專利名稱：包含苯甲酰胺衍生物作為活性成分的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其涉及包含苯甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物制劑，它可用作藥物，尤其是抗癌藥。
不過，盡管本發(fā)明的苯甲酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽本身是穩(wěn)定的，但當(dāng)與添加劑混合時(shí)會(huì)變得不穩(wěn)定，隨著時(shí)間的推移顯著分解，這些添加劑例如輕質(zhì)硅酸酐、乳糖、玉米淀粉、羧甲基纖維素、硅酸鋁鎂、二氧化鈦、聚乙二醇和聚山梨酸酯，它們常用于制備適合于口服、經(jīng)皮或組織給藥的劑型。
此外，濕法造粒是制備固體制劑最常用的造粒方法，當(dāng)用該方法配制片劑時(shí)，它們變得更不穩(wěn)定，產(chǎn)生大量不同于簡單水解產(chǎn)物的分解產(chǎn)物，導(dǎo)致在藥物制劑中活性成分的比例因其顯著分解而低達(dá)約0.001至25％，因此作為固體藥物制劑不適合用作藥物。而且，采用液體制劑常用成分如聚山梨酸酯、聚乙二醇和甘油的藥物制劑是不穩(wěn)定的。因而，作為藥物難以使用含有約0.001至25％苯甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物制劑。
發(fā)明公開本發(fā)明意欲提高含有藥學(xué)上有用的苯甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的組合物的穩(wěn)定性，以及有效使用它們作為藥物制劑。
為了解決上述問題，針對(duì)溫度、濕度和物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)溶液、粉劑和固體形狀產(chǎn)品的影響而進(jìn)行了廣泛研究，在這些產(chǎn)品中已經(jīng)加入了苯甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。其結(jié)果是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過在藥物制劑常用添加劑中選擇性使用那些不易誘導(dǎo)苯甲酰胺衍生物分解的添加劑，加入有機(jī)酸鹽、氨基化合物和無機(jī)堿性物質(zhì)等作為穩(wěn)定劑，利用干法造?；蛘哒{(diào)節(jié)pH在4-12的范圍內(nèi)，優(yōu)選在7-11的范圍內(nèi)，可以解決活性成分不穩(wěn)定的問題，并且可以生產(chǎn)穩(wěn)定、優(yōu)異的藥物制劑，從而完成了本發(fā)明。
因而，本發(fā)明涉及[1]一種藥物制劑，包含式(1)所示的苯甲酰胺衍生物 其中A代表由式(2)中任意一種所示結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種或多種選自賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑和溶劑的添加劑；[2]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]的藥物制劑，其中所述苯甲酰胺衍生物由式(3)所示 作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]或[2]的藥物制劑，其中所述賦形劑是D-甘露糖醇；[4]作為另一優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[3]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述崩解劑選自部分預(yù)膠凝淀粉、羧甲基纖維素(carmellose)鈣和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；[5]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[4]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述粘合劑是羥丙基纖維素；[6]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[5]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述潤滑劑是選自硬脂酸鎂和滑石中的一種或一種以上；[7]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[6]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述包衣劑是羥丙基甲基纖維素；[8]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[7]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述溶劑選自丙二醇、二甲基乙酰胺和聚乙二醇中的一種或多種；[9]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[8]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含選自有機(jī)酸鹽、氨基化合物和無機(jī)堿性物質(zhì)中的一種或多種；[10]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[9]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述有機(jī)酸鹽選自富馬酸一鈉、藻酸鈉、脫氫乙酸鈉、異抗壞血酸鈉和檸檬酸三鈉中的一種或多種；[11]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[9]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述氨基化合物選自三(羥甲基)氨基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、氨基乙酸二羥基鋁、精氨酸、肌酸酐、谷氨酸鈉、甘氨酸、L-精氨酸L-谷氨酸鹽和碳酰膽堿中的一種或多種；[12]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[9]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述無機(jī)堿性物質(zhì)選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉和氨中的一種或多種；[13]作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[12]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中該制劑是包含通過干法造粒制備的顆粒的固體制劑；和作為優(yōu)選實(shí)施方案的上述[1]至[13]中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中該制劑是液體制劑且pH被調(diào)節(jié)在4-12的范圍內(nèi)。實(shí)施本發(fā)明的方式下面將更加詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
本文所用的藥物制劑一般是指這樣的制劑，其通過將一種或多種添加劑與一種活性成分或幾種活性成分配制而成，并且已被配制成適用于各種藥物劑型的形狀。
按照本發(fā)明，固體制劑，尤其是粉劑可以這樣制備，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法，向活性成分中加入一種或多種不易誘導(dǎo)分解的添加劑。不易誘導(dǎo)分解的添加劑實(shí)例包括作為賦形劑的D-甘露糖醇；作為崩解劑的部分預(yù)膠凝淀粉、羧甲基淀粉鈉和羧甲基纖維素鈣；作為粘合劑的羥丙基纖維素；作為潤滑劑的硬脂酸鎂和滑石；和作為包衣劑的羥丙基甲基纖維素?？梢允褂盟鼈冎械囊环N或多種。
按照本發(fā)明，固體制劑，尤其是顆粒劑、片劑和膠囊劑可以通過干法造粒制備，其中向活性成分中加入不易誘導(dǎo)分解的添加劑，在搖動(dòng)器如造粒機(jī)和V-型混合機(jī)內(nèi)混合，這之后用輥壓機(jī)壓塑混合物，進(jìn)一步用電動(dòng)磨壓碎，從而形成顆粒。
此外，更穩(wěn)定的顆粒劑、片劑和膠囊劑可以這樣獲得，向活性成分中加入一種或多種選自下組的成分有機(jī)酸鹽，例如富馬酸一鈉、藻酸鈉、脫氫乙酸鈉、異抗壞血酸鈉和檸檬酸三鈉；氨基化合物，例如三(羥甲基)氨基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、氨基乙酸二羥基鋁、精氨酸、肌酸酐、谷氨酸鈉、甘氨酸、L-精氨酸L-谷氨酸鹽和碳酰膽堿；無機(jī)堿性物質(zhì)，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鍶、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鍶、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉和氨，再按干法造粒進(jìn)行造粒。
當(dāng)加入有機(jī)酸鹽、氨基化合物或無機(jī)堿性物質(zhì)時(shí)，可以沒有限制地使用添加劑，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和包衣劑。實(shí)例包括作為賦形劑的乳糖、乳糖酐、D-甘露糖醇、玉米淀粉和結(jié)晶性纖維素；作為粘合劑的羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、甘油和水；作為崩解劑的羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素和部分預(yù)膠凝淀粉；作為潤滑劑的硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和滑石；和作為包衣劑的羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
按照本發(fā)明，穩(wěn)定的液體制劑、糖漿劑、注射劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、其內(nèi)容物為液體的軟膠囊劑或其內(nèi)容物為液體的硬膠囊劑等可以這樣制備，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法，將活性成分溶于不易誘導(dǎo)該活性成分分解的溶劑，例如丙二醇和二甲基乙酰胺。
更穩(wěn)定的液體制劑、糖漿劑、注射劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、其內(nèi)容物為液體的軟膠囊劑或其內(nèi)容物為液體的硬膠囊劑等可以這樣制備，在溶劑中溶解一種或多種選自下組的成分有機(jī)酸鹽，例如富馬酸一鈉、藻酸鈉、脫氫乙酸鈉、異抗壞血酸鈉和檸檬酸三鈉；氨基化合物，例如三(羥甲基)氨基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、氨基乙酸二羥基鋁、精氨酸、肌酸酐、谷氨酸鈉、甘氨酸、L-精氨酸L-谷氨酸鹽和碳酰膽堿；無機(jī)堿性物質(zhì)，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鍶、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鍶、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉和氨，再用酸或堿調(diào)節(jié)pH在4-12的范圍內(nèi)。
本文所用的酸或堿是指能夠用作藥物的有機(jī)堿、無機(jī)堿、有機(jī)酸或無機(jī)酸。有機(jī)堿是指三(羥甲基)氨基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、精氨酸等。無機(jī)堿是指氫氧化鈉、氨水、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。有機(jī)酸是指檸檬酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、乳酸等。無機(jī)酸是指鹽酸、硫酸、磷酸等。
按照本發(fā)明，為了生產(chǎn)凍干制劑，將活性成分與公知的溶劑混合，例如一種或多種選自純凈水、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酸酯和二甲基乙酰胺的溶劑；向所得組合物中進(jìn)一步加入一種或多種選自下組的添加劑糖；明膠；糊精；有機(jī)酸鹽，例如富馬酸一鈉、藻酸鈉、谷氨酸鈉、脫氫乙酸鈉、異抗壞血酸鈉、檸檬酸三鈉和精氨酸-谷氨酸鹽；胺化合物，例如三(羥甲基)氨基甲烷、氨水、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、氨基乙酸二羥基鋁、精氨酸、肌酸酐、甘氨酸和碳酰膽堿；無機(jī)堿性物質(zhì)，例如碳酸銨、磷酸氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；然后根據(jù)需要用酸或堿調(diào)節(jié)所得組合物的pH為4-12，再在減壓下冷凍干燥該組合物。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過任何方法給藥，這取決于不同的劑型、患者的年齡與性別、疾病的嚴(yán)重性和其他條件。例如，片劑、丸劑、液體制劑、糖漿劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑和膠囊劑可以口服給藥，注射劑可以靜脈內(nèi)給藥，單獨(dú)或者與常規(guī)補(bǔ)充物如葡萄糖和氨基酸混合，根據(jù)需要還可以通過肌內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)方式單獨(dú)給藥。用溶劑如鹽水和純凈水再生的凍干制劑可以靜脈內(nèi)給藥，單獨(dú)或者與常規(guī)補(bǔ)充物如葡萄糖和氨基酸等混合，根據(jù)需要還可以通過肌內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)方式單獨(dú)給藥。栓劑可以直接通過直腸內(nèi)方式給藥。
酌情選擇本發(fā)明藥物制劑的劑量，這取決于給藥的方法、患者的年齡與性別、疾病的嚴(yán)重性等。一般來說，活性成分化合物的每日劑量優(yōu)選地在約0.0001至100mg/kg的范圍內(nèi)，對(duì)單位劑型的藥物制劑來說，活性成分化合物優(yōu)選為約0.001至1,000mg。
作為本發(fā)明活性成分的苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽例如可以通過日本未審專利公報(bào)(公開)No.10-152462所述方法加以制備。
本文所用的藥物除了抗癌藥以外還指用于治療和/或改善自體免疫疾病、皮膚疾病、感染、血管疾病、變應(yīng)性疾病、胃腸紊亂、激素疾病、糖尿病等的藥劑和基因療法效果增強(qiáng)劑或免疫抑制劑。
下面將參照實(shí)施例和參照例中的下列化合物N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧羰基]氨基甲基苯甲酰胺(化合物1)以更加詳細(xì)地解釋本發(fā)明。不過請(qǐng)注意，本發(fā)明無論如何也不局限于這些實(shí)例?；衔?
將化合物1(1g)與各為1g的D-甘露糖醇、部分預(yù)膠凝淀粉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂和滑石混合，制得粉末制劑。類似地，將乳糖、玉米淀粉、結(jié)晶性纖維素、羧甲基纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、硅酸鋁鎂和二氧化鈦混合，制得供比較的對(duì)照樣本。將這些制劑在60℃氣密條件下貯存4周并且在40℃和相對(duì)濕度75％的開放條件下貯存3個(gè)月后，進(jìn)行HPLC分析。相對(duì)于活性成分而言的降解產(chǎn)物百分比(％)如表1所示。按1∶1與D-甘露糖醇、部分膠凝淀粉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂或滑石混合制得的粉末制劑是穩(wěn)定的。
表(1)各種粉劑的穩(wěn)定性貯存條件添加劑 60℃氣密4周 40℃75％ RH開放3個(gè)月供比較的對(duì)照樣本無0.18 0.19乳糖 0.55 0.44玉米淀粉 0.39 0.34結(jié)晶性纖維素 0.25 0.61羧甲基纖維素 0.43 0.41輕質(zhì)硅酸酐5.87 0.01硅酸鋁鎂 17.94 5.45二氧化鈦 1.75 0.82實(shí)施例D-甘露糖醇0.21 0.21部分膠凝淀粉 0.21 0.34羧甲基纖維素鈣0.30 0.21羥丙基纖維素 0.20 0.20硬脂酸鎂 0.22 0.20羥丙基甲基纖維素 0.27 0.21滑石 0.36 0.23表中數(shù)據(jù)代表由化合物1分解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總量(％)。
表(2)片劑的配方(單位mg)成分/數(shù)量本發(fā)明的樣本a b c d e f活性成分5.01.01.01.01.01.0D-甘露糖醇 56.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0羧甲基淀粉鈉3.33.33.33.33.33.3硬脂酸鎂0.70.70.70.70.70.7三(羥甲基)氨基甲烷 - - 0.5- - -碳酸氫鉀- - - 0.5- -碳酸鈉 - - - - 0.5-碳酸鉀 - - - - - 0.5總計(jì)65.0 65.0 65.5 65.5 65.5 65.5參照例1通過濕法造粒按照表(3)所示配方造粒D-甘露糖醇、部分膠凝淀粉、羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、在與化合物1混合物時(shí)比較穩(wěn)定的聚乙烯吡咯烷酮K30等，用壓片機(jī)制成片劑，得到樣本g-i。
表(3)片劑的配方(單位mg)成分/數(shù)量 樣本ghi活性成分1.0 1.0 1.0D-甘露糖醇 40.6 40.6 40.6部分膠凝淀粉17.4 17.4 17.4羥丙基纖維素2.0 2.0 -聚乙烯吡略烷酮 --2.0羧甲基纖維素鈣 3.3 -3.3硬脂酸鎂0.7 0.7 0.7總計(jì)65.0 65.0 65.0將實(shí)施例2和參照例1所得樣本在60℃氣密條件下貯存4周，和在80℃氣密條件下貯存3天，然后進(jìn)行HPLC分析，得到化合物1的降解產(chǎn)物百分比(％)如表4所示。通過參照例1所示濕法造粒所得含有1mg活性成分的藥物制劑是不穩(wěn)定的，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生不同于水解產(chǎn)物的降解產(chǎn)物，而實(shí)施例2所示含有5.0mg和1.0mg的本發(fā)明樣本都是穩(wěn)定的，因?yàn)榻到猱a(chǎn)物的產(chǎn)生維持在較低水平。
表(4)含有化合物1的片劑的穩(wěn)定性樣本 貯存條件含量(mg) 60℃氣密4周(％) 80℃氣密3天(％)本發(fā)明樣本a 5.0 0.40.4b 1.0 1.01.3c 1.0 0.70.5d 1.0 - 0.4e 1.0 - 0.4f 1.0 - 0.4參照樣本 g 1.0 4.13.0h 1.0 4.52.1i 1.0 5.85.3表中數(shù)據(jù)代表由化合物1分解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總量(％)。
表(5)溶干不同溶劑中的穩(wěn)定性添加劑 降解產(chǎn)物的量(％)聚山梨酸酯80 18.1聚乙二醇40041.4二甲基乙酰胺 4.1丙二醇 3.6表中數(shù)據(jù)代表由化合物1分解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總量(％)。
表6在化合物1的20mg/ml聚乙二醇400溶液中摻入0.05M各添加劑的液體制劑的穩(wěn)定性(貯存條件80℃氣密，貯存期3天)添加劑降解產(chǎn)物的量(％) pH供比較的對(duì)照樣本 無 41.4 5.3本發(fā)明樣本富馬酸鈉 21.6 7.0藻酸鈉 23.7 6.7脫氫乙酸鈉 13.0 8.6異抗壞血酸鈉 13.2 7.3檸檬酸三鈉 28.2 8.0三(羥甲基)氨基甲烷 2.9 10.1單乙醇胺 4.3 11.5二乙醇胺 3.9 11.7三乙醇胺 9.6 9.4二異丙醇胺 4.7 9.9三異丙醇胺 16.5 8.3氨基乙酸二羥基鋁 7.3 6.4L-精氨酸 10.6 11.5肌酸酐 18.6 7.0谷氨酸鈉 23.1 -甘氨酸 26.7 -L-精氨酸L-谷氨酸鹽 29.4 6.5碳酰膽堿 32.3 5.4碳酸銨 3.6 10.7磷酸氫二鈉 10.8 7.6碳酸鈉 16.8 10.1碳酸氫鈉 25.0 6.5碳酸氫鉀 15.5 7.0氨 4.6 11.7表中數(shù)據(jù)代表由化合物1分解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總量(％)。
表(7)化合物1的10mg/ml聚乙二醇400溶液在不同pH下的穩(wěn)定性(貯存條件80℃氣密，貯存期3天)pH 降解產(chǎn)物的量(％)3.8 98.613.248.87.3 11.97.7 8.28.5 5.89.5 5.610.14.4表中數(shù)據(jù)代表由化合物1分解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總量(％)。
表(8)將化合物1以20mg/ml溶于聚乙二醇400中，然后向其中加入氫氧化鈉所得液體制劑的pH與穩(wěn)定性之間的關(guān)系(貯存條件80℃氣密，貯存期1天或7天)氫氧化鈉的 pH降解產(chǎn)物的量(％)濃度(mM)80℃1天 80℃7天0 5.3 16.0 63.70.015.9 14.1 60.60.1 6.1 14.3 56.01.0 7.3 9.733.72.0 8.9 4.612.43.0 9.4 5.09.84.0 10.4 6.09.75.0 10.8 9.711.410.013.1 71.5 90.6
表中數(shù)據(jù)代表由化合物1分解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總量(％)。
工業(yè)實(shí)用性將藥學(xué)上有用的苯甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與不易產(chǎn)生降解產(chǎn)物的添加劑混合，摻入有機(jī)酸鹽、胺化合物或無機(jī)堿性物質(zhì)，通過干法造粒制成固體制劑，進(jìn)一步調(diào)節(jié)液體制劑的pH為4-12，可以得到產(chǎn)生極少降解產(chǎn)物并且足夠穩(wěn)定以用作藥物的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，包含式(1)所示的苯甲酰胺衍生物 其中A代表由式(2)中任意一項(xiàng)所示結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種或多種選自賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑和溶劑的添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述苯甲酰胺衍生物由式(3)所示
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其中所述賦形劑是D-甘露糖醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述崩解劑選自部分預(yù)膠凝淀粉、羧甲基纖維素鈣和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述粘合劑是羥丙基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述潤滑劑是選自硬脂酸鎂和滑石中的一種或一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述包衣劑是羥丙基甲基纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述溶劑選自丙二醇、二甲基乙酰胺和聚乙二醇中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含選自有機(jī)酸鹽、氨基化合物和無機(jī)堿性物質(zhì)中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述有機(jī)酸鹽選自富馬酸一鈉、藻酸鈉、脫氫乙酸鈉、異抗壞血酸鈉和檸檬酸三鈉中的一種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述氨基化合物選自三(羥甲基)氨基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、氨基乙酸二羥基鋁、精氨酸、肌酸酐、谷氨酸鈉、甘氨酸、L-精氨酸L-谷氨酸鹽和碳酰膽堿中的一種或多種。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述無機(jī)堿性物質(zhì)選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉和氨中的一種或多種。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中該制劑是包含通過干法造粒制備的顆粒的固體制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中該制劑是液體制劑且pH被調(diào)節(jié)在4-12的范圍內(nèi)。
全文摘要
將藥學(xué)上有用的苯甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與不易產(chǎn)生降解產(chǎn)物的添加劑混合,摻入有機(jī)酸鹽、胺化合物和無機(jī)堿性物質(zhì),通過干法造粒制成固體制劑,進(jìn)一步調(diào)節(jié)液體制劑的pH為4－12,可以得到穩(wěn)定的藥物制劑?？梢缘玫疆a(chǎn)生極少降解產(chǎn)物并且足夠穩(wěn)定以用作藥物的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1370068SQ00811718
公開日2002年9月18日 申請(qǐng)日期2000年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月16日
發(fā)明者鈴木常司, 安藤知行, 石橋正彥, 坂部雅弘, 酒井郁朗 申請(qǐng)人:舍林股份公司