專(zhuān)利名稱(chēng)：抗真菌藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下面所定義的通式(I)化合物的優(yōu)異和安全抗真菌作用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于人或動(dòng)物的抗真菌組合物(藥物)，它包含作為活性成分的至少一種所述化合物，和涉及所述化合物和抗真菌組合物或藥物用于治療人或動(dòng)物的真菌感染的用途。本發(fā)明進(jìn)一步的方面是所述抗真菌組合物的制備以及該化合物和組合物用于防止或治療人或動(dòng)物真菌感染的用途。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物 其中Y是完全或部分鹵化的C1-C6烷基或完全或部分鹵化的并有氧原子插入其中的C1-C6烷基或完全或部分鹵化的C2-C6鏈烯基；R1，R2，R3和R4彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，X1是氫或C1-C6烷基，X2是氫或C1-C6烷基，不僅對(duì)廣譜的真菌和酵母顯示出優(yōu)異和安全的抗真菌性質(zhì)，而且能夠系統(tǒng)或局部施用，并且能夠與其它抗真菌藥聯(lián)合使用來(lái)治療抵抗病原體。
取代基Y的典型和優(yōu)選的代表是CF3，C2F5，C3F7，C4F9，C5F11，C6F13，CF(CF3)2，CF(C2F5)(CF3)，CF(C2F5)(C2F5)，CF2OCF3，CF2OCF(C2F5)2，CF2CHFCF3，CH(CF3)CF2CF3，CH(CF3)CF2C2F5，CH(CH3)CF2CF3，CH(CH3)CF2C2F5，CF＝CFCF3，CF2CF＝CFCF3，CF2(CF3)CF2＝CFCF3，OCF2(CF3)-O-CF2＝CFCF3，CF2CFHOCF3，CF2CCl3，CF2CHCl2，CF2CHF2，CF2CFCl2，CF2CHBr2，CF2CHCIF，CH2CHBrCH2Br，CF2CHBrF，和CCIFCHCIF。更優(yōu)選是CF2CHFCF3，CH(CF3)CF2CF3，CH(CF3)CF2C2F5，CH(CH3)CF2CF3，CH(CH3)CF2C2F5，CF＝CFCF3，CF2CF＝CFCF3，CF2CHF2，和CF2CFHOCF3。最優(yōu)選是CF2CHFCF3。取代基R1，R2，R3和R4的典型和優(yōu)選的代表是H，F(xiàn)，Cl，Br，CH3，C2H5和CF3。最優(yōu)選地，R1是H，F(xiàn)，Cl，Br，CH3或CF3；R2是H，Cl，Br或CF3，R3是H，F(xiàn)，Cl，Br或CH3，和R4是H，Cl或Br。取代基X1和X2的典型和優(yōu)選代表是H，CH3和C2H5；最優(yōu)選是H。
由于它們的抗真菌性質(zhì)，以下1-4組中的化合物代表了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案1)通式(I)化合物，其中Y是CF3，C2F5，C3F7，C4F9，C5F11，C6F13，CF(CF3)2，CF(C2F5)(CF3)，CF(C2F5)(C2F5)，CF2OCF3，CF2OCF(C2F5)2，CF2CHFCF3，CH(CF3)CF2CF3，CH(CF3)CF2C2F5，CH(CH3)CF2CF3，CH(CH3)CF2C2F5，CF＝CFCF3，CF2CF＝CFCF3，CF2(CF3)CF2＝CFCF3，OCF2(CF3)-O-CF2＝CFCF3，CF2CFHOCF3，CF2CCl3，CF2CHCl2，CF2CHF2，CF2CFCl2，CF2CHBr2，CF2CHCIF，CH2CHBrCH2Br，CF2CHBrF或CCIFCHCIF，X1和X2彼此獨(dú)立地是H，CH3或C2H5；以及R1，R2，R3和R4如通式(I)中所定義。在這一組中最優(yōu)選的是其中R1，R2，R3和R4彼此獨(dú)立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，CH3，C2H5或CF3的那些化合物。
2)通式(I)化合物，其中Y是CF2CHFCF3，CH(CF3)CF2CF3，CH(CF3)CF2C2F5，CH(CH3)CF2CF3，CH(CH3)CF2C2F5，CF＝CFCF3，CF2CF＝CFCF3，CF2CHF2或CF2CFHOCF3；X1和X2彼此獨(dú)立地是H，CH3或C2H5；以及R1，R2，R3和R4是H，F(xiàn)，Cl，Br，CH3，C2H5或CF3。
3)通式(I)化合物，其中Y是CF2CHFCF3，CH(CF3)CF2CF3，CH(CF3)CF2C2F5，CH(CH3)CF2CF3，CH(CH3)CF2C2F5，CF＝CFCF3，CF2CF＝CFCF3，CF2CHF2或CF2CFHOCF3；X1和X2彼此獨(dú)立地是H，CH3和C2H5；R1是H，F(xiàn)，Cl，Br，CH3或CF3；R2是H，Cl，Br或CF3，R3是H，F(xiàn)，Cl，Br或CH3，并且R4是H，Cl或Br。在這一組中最優(yōu)選的是其中X1和X2是H的那些化合物。
4)優(yōu)選的單一代表是3-氯-4-(1，2，2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基)-苯胺；2-氟-3，5-二氯-4-(1-甲基-2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯胺；3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺；3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)-N-乙基-苯胺；3，5-二氯-4-反式-(1，1，2，3，4，4，4-七氟丁-2-烯氧基(enoxy))苯胺；3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺)；以及尤其是2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺。
真菌病可分成兩個(gè)主要類(lèi)型。第一種類(lèi)型包括以各種皮真菌病、皮念珠菌病等為代表的淺表真菌病。第二種類(lèi)型包含以真菌性腦膜炎、呼吸器官的真菌性傳染病、真菌血癥、尿路真菌病等為代表的深位真菌病。近年來(lái)，念珠菌病、曲霉病及其它系統(tǒng)真菌病的發(fā)病率顯示出明顯的上升趨勢(shì)，這歸因于抗癌化療劑或免疫抑制劑的頻繁使用以及HIV感染的蔓延。雖然目前正在使用幾種抗真菌劑(例如，兩性霉素B，克霉唑，咪康唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，特比萘酚和制霉菌素)，但是這些試劑并不是完全有效的。在一些情況下，這些試劑也可導(dǎo)致耐藥的生物體并可產(chǎn)生不良副作用。另外，其中一些不適于口服或系統(tǒng)給藥。因此，仍然需求可以有效抵抗引起此類(lèi)疾病的真菌的新藥物，并且尤其需求顯示出廣譜活性、并能夠與已知的抗真菌藥聯(lián)合使用，以克服耐藥性或最大程度減少耐藥性發(fā)展危險(xiǎn)的藥物。
能夠被本發(fā)明的化合物和組合物成功控制的動(dòng)物疾病的典型但非限制性例子是通常已知為癬的皮真菌病或癬。癬或皮真菌病是由某些類(lèi)型的嗜動(dòng)物真菌引起的毛發(fā)和毛囊感染，這些真菌傾向于在特定的動(dòng)物寄主上發(fā)現(xiàn)，如在貓、狗、馬和嚙齒動(dòng)物身上的犬小孢霉，在牛和羊身上的疣狀癬菌(Trichophyton Verrucosum)或在狗、貓和嚙齒動(dòng)物身上的須發(fā)癬菌。該真菌侵入皮膚的最外層會(huì)產(chǎn)生鱗片(flakiness)，并且侵入毛囊則引起毛發(fā)在皮膚表面處斷裂。侵染的動(dòng)物能夠?qū)⒋蠖鄶?shù)類(lèi)型的癬傳染給人。癬是從動(dòng)物傳染給人的最常見(jiàn)的動(dòng)物傳染病。
癬以毛發(fā)損失的圓形區(qū)域?yàn)樘卣?。?dòng)物皮膚的小區(qū)域可以受感染，或動(dòng)物皮膚大面積的感染也會(huì)發(fā)生。被癬感染的貓和狗常常在它們的頭上或臉面上經(jīng)歷毛發(fā)損失。毛發(fā)損失也可以在它們身體的其它區(qū)域上發(fā)生。保留下來(lái)的毛發(fā)常常短而粗糙。會(huì)產(chǎn)生紅斑和發(fā)癢。攜帶癬的一些動(dòng)物沒(méi)有顯示明顯的疾患，但可將感染傳染給其它動(dòng)物。其它動(dòng)物可顯示出導(dǎo)致嚴(yán)重搔癢的變應(yīng)性反應(yīng)。
獸醫(yī)和在人類(lèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的醫(yī)師能夠使用多種方法來(lái)診斷癬。最可靠的試驗(yàn)是真菌溫育。這包括溫育來(lái)自感染動(dòng)物的毛發(fā)或鱗屑，并對(duì)溫育物觀察皮膚真菌的生長(zhǎng)。其它方法包括使用熒光(Wood氏燈)檢測(cè)某些真菌或在顯微鏡下檢查毛發(fā)樣品。
癬的常規(guī)處理是耗時(shí)的并需要耐心、訓(xùn)練和許多衛(wèi)生設(shè)備。它常常花費(fèi)幾個(gè)月時(shí)間。如果環(huán)境被污染了，則它可以是持續(xù)幾年的長(zhǎng)期問(wèn)題。貓和狗的癬處理包括修剪全部的毛發(fā)(hair coat)，雖然最近的發(fā)現(xiàn)已表明在一些情況下，修剪整個(gè)貓或狗實(shí)際上會(huì)有助于癬蔓延到全身。正如1999年8月在互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)上由伊利諾斯州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院(theUniversity of Illinois College of Veterinary Medicine)的信息發(fā)布人員Kimberly Meenen所報(bào)道的，現(xiàn)在正在銷(xiāo)售癬的疫苗。然而，威斯康辛州立大學(xué)的試驗(yàn)顯示疫苗不會(huì)提供抵抗傳染的保護(hù)作用。雖然該疫苗可減少癬的紅斑或其它癥狀，但是或許需要其它的治療以清除該感染。人常?；加衅つw、毛發(fā)和指甲等幾種形式的皮真菌病，或接觸到來(lái)自諸如狗、貓和小牛之類(lèi)的動(dòng)物的癬。皮膚損害通常是圓形、微紅和扁平的。有皮膚損害的兒童或成人應(yīng)該接受醫(yī)生的診療。癬會(huì)是中度觸染性的，患者會(huì)將它傳給其它人。
因此，通式(I)的化合物用于控制或防止癬和用于制備抵抗這些疾病的藥物的用途代表了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
通式(I)的化合物的活性譜不限于真菌，還包括酵母種。出芽酵母是子囊菌門(mén)半子囊菌綱的真正真菌。該真酵母被分類(lèi)在一個(gè)主要的目Saccharomycetales中，它包括至少10個(gè)科。酵母的分類(lèi)是使用細(xì)胞、子囊孢子和菌落特性來(lái)區(qū)分屬，并使用生理特征-特別是使各種糖發(fā)酵的能力-鑒別種的專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域。
酵母是異養(yǎng)的，缺乏葉綠素，并且以在自然界棲息的廣泛分散為特征。酵母最通常存在于植物葉子和花卉上，也可在皮膚表面上和在溫血?jiǎng)游锏哪c道內(nèi)見(jiàn)到，在這些地方它們可共生或作為寄生蟲(chóng)而生存。在懷孕或攝取抗生素的婦女身體中，由類(lèi)酵母真菌即白色念珠菌引起的陰道和外陰的感染是常見(jiàn)的。
因此，對(duì)用于控制在人體或動(dòng)物身上由真菌或酵母引起的淺表性以及系統(tǒng)性感染的活性成分仍然存在確實(shí)的需求。
因此，本發(fā)明的一個(gè)重要目的是提供具有高安全性和對(duì)廣泛范圍的真菌和酵母顯示出抗真菌活性的化合物。通式(I)化合物的活性譜包括但不限于在表2中列出和討論的人和動(dòng)物病原真菌和酵母。含有通式(I)化合物作為活性成分的抗真菌組合物能夠用于治療和預(yù)防性處理。通式(I)化合物和含有該化合物的抗真菌組合物不僅能夠用于治療在人體中的真菌感染，而且還具有獸醫(yī)上的用途。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的目的因此是控制在人、家畜、牲畜和寵物身體中或身體上的病原真菌和酵母的方法，該方法包括含有至少一種通式(I)化合物或它的獸藥上可接受的鹽的組合物，并以有效劑量經(jīng)口服、非腸道或植入施用于宿主動(dòng)物。這意味著，該化合物能夠以常規(guī)形式如軟膏劑、酊劑、霜?jiǎng)┑刃问骄植渴┯?，或?jīng)非腸道途徑施用。在獸醫(yī)領(lǐng)域中的局部施用包括現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員熟知的噴霧、浸涂、傾倒和散播(Spot-on)?；钚晕镔|(zhì)的濃度當(dāng)然隨所使用的化合物、所需的處理和劑型的性質(zhì)等變化。然而，一般而言，例如在局部施用劑型中以0.05-5、尤其0.1-1wt％的濃度可以獲得令人滿(mǎn)意的結(jié)果。對(duì)本發(fā)明重要的是以下事實(shí)本發(fā)明的組合物是以一種能使該組合物所包含的活性成分能夠以足夠量被攝取的方式來(lái)施用。
這可通過(guò)用本發(fā)明的組合物、采用不同的給藥形式例如通過(guò)包含活性成分的組合物的口服來(lái)實(shí)現(xiàn)。在這種情況下配制是指例如以粉劑、片劑、粒劑、膠囊劑、乳劑、泡沫劑的形式或以微膠囊密封的形式等提供制劑，雖然沒(méi)有絕對(duì)必要將制劑直接給予病人或動(dòng)物-還可以加入到飲料中或混入餐食中，或如果動(dòng)物不得不進(jìn)行治療，則在方便時(shí)將它混入動(dòng)物的飼料中。當(dāng)然，通過(guò)口服途徑給藥的所有組合物可含有連同常規(guī)的配方輔助劑的被設(shè)計(jì)來(lái)增進(jìn)它們的攝取的其它添加劑，例如合適的香料和調(diào)味料。因?yàn)樗氖┯煤?jiǎn)單性，口服給藥途徑是本發(fā)明優(yōu)選目的當(dāng)中的一個(gè)。給藥的其它形式是非腸道途徑，例如通過(guò)皮下或靜脈注射，局部施用，長(zhǎng)期的植入(儲(chǔ)存)，或微膠囊(所謂的微球體)注射。
口服給藥包括例如給予動(dòng)物飼料，例如狗或貓食品，其中已經(jīng)混入活性成分，例如以餅干、口嚼片、水溶性膠囊或片劑的形式，以能夠滴在飼料上的水可溶形式或以可與動(dòng)物飼料混溶的其它形式。植入物包括被插入動(dòng)物體內(nèi)以輸送物質(zhì)的全部器具。
經(jīng)皮給藥形式包括，例如，可注射制劑形式的皮下、表皮、肌肉內(nèi)和甚至靜脈內(nèi)的施用。除了采用針頭的常規(guī)注射器，無(wú)針頭系統(tǒng)也是適宜的。
通過(guò)合適制劑的選擇，有可能促進(jìn)活性成分通過(guò)動(dòng)物的活組織的滲透能力并保持它們的有效性。這是重要的，例如，如果使用一種或多種溶解性差的活性成分的話，需要促進(jìn)該成分的溶解度，因?yàn)閯?dòng)物的體液任何一次僅僅能夠溶解少量的活性成分。
此外，該活性成分也可存在于基質(zhì)制劑中，后者以物理方式防止活性成分的分解和保持活性成分的有效性。此基質(zhì)制劑被注射到身體內(nèi)并作為一個(gè)儲(chǔ)庫(kù)形式保留，活性成分從中連續(xù)釋放。此類(lèi)基質(zhì)制劑是所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的。它們通常是蠟狀，半固體賦形劑，例如植物蠟和高分子量的聚乙二醇或來(lái)自可降解聚酯的共聚物。
對(duì)于上述用途，給藥的劑量當(dāng)然隨所使用的化合物、給藥的方式和所需治療來(lái)變化。然而，一般而言，當(dāng)以1-100mg/kg動(dòng)物體重的每日劑量，方便地一天一次，或以分劑量每天兩次到四次，或以緩釋形式給藥時(shí)，可以獲得令人滿(mǎn)意的結(jié)果。優(yōu)選的劑量對(duì)于系統(tǒng)性給藥是1-50mg/kg動(dòng)物體重，并且對(duì)于局部給藥是0.1％-10％。對(duì)于較大的哺乳動(dòng)物，相應(yīng)的每日劑量是在70-2000mg，并且適合于口服給藥的劑型包含17.5-1000mg。本發(fā)明因此涉及使用通式(I)化合物治療由真菌引起的疾病或感染的方法。對(duì)于相同的活性成分，總的劑量可以在動(dòng)物物種之間和動(dòng)物物種內(nèi)進(jìn)行變化，因?yàn)槌似渌蛩匾酝鈩┝窟€取決于動(dòng)物的體重和體質(zhì)。
本發(fā)明的化合物能夠以游離堿形式或以藥學(xué)上可接受鹽形式(酸加成鹽或醇化物)制備和使用。一般而言，鹽形式顯示出與游離堿形式相同級(jí)別的活性。可用于制備酸加成鹽形式的酸包括例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，富馬酸和萘-1，5-二磺酸。優(yōu)選的給藥方式是局部、口服和靜脈內(nèi)。
對(duì)于施用于人、家畜、牲畜和寵物的組合物的配方而言，可以使用從醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)實(shí)踐中已知的用于口服、非腸道和植入形式的輔助劑。下面是一些例子的非詳盡清單。
合適的載體特別是填料，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，在廣義上也稱(chēng)作粘結(jié)劑，如使用例如玉米、小麥、稻米或馬鈴薯淀粉的淀粉糊劑，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素和/或，如果需要，也可為崩解劑，如上述淀粉，在廣義上說(shuō)也稱(chēng)作羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，藻酸或它的鹽，如藻酸鈉。賦形劑尤其是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸，滑石，硬脂酸或它的鹽，如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。片劑核(core)可以涂有合適的(如果合適的話，腸溶性的)涂層，尤其是使用可包含阿拉伯樹(shù)膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖液，或在合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的涂敷溶液，或?qū)τ谀c溶衣制劑，使用合適的纖維素制劑如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。染料，調(diào)味劑或顏料可加入到片劑或片劑涂層中，例如用于識(shí)別目的或指示活性成分的不同劑量。
其它可口服給藥的藥物組合物包括由明膠組成的硬膠囊以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇組成的柔軟、密封的膠囊。該硬膠囊可含有顆粒形式的活性成分，其與例如填料如乳糖，粘結(jié)劑如淀粉，和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂以及(如果合適的話)穩(wěn)定劑相混合。在軟膠囊中，該活性成分優(yōu)選被溶解或懸浮在合適的液體如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇中，同樣可添加穩(wěn)定劑。在這些形式當(dāng)中，能夠容易咀嚼和整個(gè)吞咽的膠囊劑是優(yōu)選的。
適合于非腸道給藥的制劑尤其是水可溶形式的活性成分，例如水可溶性鹽的水溶液，廣義上說(shuō)還有活性成分的懸浮液，如使用合適的親脂性溶劑或載體如油、例如芝麻油的或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或三酸甘油酯的合適的油性可注射懸浮液，或含有粘度提高劑例如羧甲基纖維素鈉鹽、山梨糖醇和/或葡聚糖以及(如果合適的話)穩(wěn)定劑的水性可注射懸浮液。
本發(fā)明組合物(藥物)能夠按照已知的方法制備，例如利用常規(guī)的混合、?；⑼糠?、溶解或凍干方法。例如口服給藥的藥物組合物可以通過(guò)以下步驟獲得，將活性成分與固體載體混合，如果合適的話將所形成的混合物?；?，以及如果希望或必要，加工該混合物或顆粒以便在添加合適的賦形劑之后形成片劑或片劑核。
本發(fā)明因此還涉及包含本發(fā)明的至少一種活性成分的抗真菌組合物，如可乳化的濃縮物，懸浮液濃縮物，直接可噴霧的或可稀釋的溶液，可涂敷的糊劑，稀乳液，噴霧粉末，可溶性粉劑，可分散性粉劑，可濕性粉劑，塵劑，顆?；虬z聚合物(根據(jù)預(yù)定的目標(biāo)和有效的情形來(lái)選擇)。
該活性成分以純凈形式和以固體活性成分形式(例如具有特定的粒度)，或優(yōu)選與通常用于現(xiàn)有配方領(lǐng)域中的至少一種輔助劑例如補(bǔ)充劑如溶劑或固體載體或表面活性化合物(表面活性劑)一起用于這些組合物中。為了在人、家畜、牲畜和寵物身體中的真菌控制，當(dāng)然僅僅可以使用生理學(xué)上可接受的輔助劑。
用于人或動(dòng)物的組合物(藥物)也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
通式(I)化合物是已知的或能夠按本身已知的方式制備，例如通過(guò)將通式(II)的合適取代的硝基苯進(jìn)行氫化 其中取代基R1，R2，R3，R4和Y與通式(I)中定義相同，即按照與在J.Org.Chem.29(1964)，1(另見(jiàn)其中所引用的文獻(xiàn))中所述類(lèi)似的方法。然而，通式(I)苯胺也能夠由通式(II)硝基化合物的化學(xué)還原反應(yīng)(例如用氯化錫(II)/HCl)獲得(另見(jiàn)Houben-Weyl，“Methoden d.org.Chemie”11/1，422)。通式(II)硝基化合物本身能夠通過(guò)將合適取代的硝基苯酚進(jìn)行鹵代烷基化來(lái)制備。制備通式(I)苯胺的其它方法包括以相應(yīng)方式將?；囊环N合適取代的苯胺進(jìn)行鹵代烷基化，并且然后除去?；?，例如通過(guò)酸水解，或用合適取代的苯胺的鹽例如鹽酸鹽(chlorohydrate)進(jìn)行鹵代烷基化。隨后，通過(guò)與已知方法類(lèi)似的方法，例如通過(guò)通式(I)苯胺與C1-C6氯代烷基反應(yīng)可以引入取代基X1和X2。通式(II)的起始原料是已知的并能夠通過(guò)與已知方法類(lèi)似的方法來(lái)制備。
在許多出版物中描述了通式(I)化合物，主要作為中間體或作為起始原料用于不同用途的活性成分的生產(chǎn)WO9825466描述了3-氯-4-(1，2，2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基)-苯胺；WO9819995描述了2-氟-3，5-二氯-4-(1-甲基-2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-苯胺；WO9819543描述了3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺和3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)-N-乙基-苯胺；EP-179，022描述了2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺；WO98/19994描述了3，5-二氯-4-反式-(1，1，2，3，4，4，4-七氟丁-2-烯氧基)苯胺；WO9819542描述了3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺)；在EP-127,990和EP-318,781中描述了作為起始原料的通式(I)的其它苯胺衍生物。Chemical Abstracts，97卷，no.11(1982)描述了作為抵抗Piriculada orizae(稻瘟)的植物保護(hù)化合物的攜帶三氯鏈烯氧基的在氨基部分?；谋桨费苌?，Abstract no.91203。
從以上敘述，所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠容易地確定本發(fā)明的基本特征，并且在沒(méi)有脫離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，能夠?qū)Ρ景l(fā)明作各種變化和修改，以使它適應(yīng)于各種用途和條件。因此其它實(shí)施方案也在權(quán)利要求的范圍中。
無(wú)需進(jìn)一步說(shuō)明，可以相信，所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠根據(jù)這里的敘述來(lái)最大程度地利用本發(fā)明。因此，下面的特定實(shí)施例僅僅被認(rèn)為是舉例而已，但絕對(duì)不以任何方式限制本公開(kāi)的其余部分。這里提及的出版物被引入供參考。化學(xué)實(shí)施例表1式(I)化合 物的典型代表No. R1R2R3R4X1X2Ym.p.[℃]1H H Br HHHC2F5液體2H ClCl HHHCF2CHFCF3液體3H ClFHHHCF2CHFCF3液體4H BrFHHHCF2CHFCF3液體5ClCF3HCl HHCF2CHFCF3液體6F H FHHHCF2CHFCF3液體7H ClCl HHHC3F7-n 液體8F ClHCl HHCF2CHFCF3液體9ClClHCl HHCF2CHFCF3液體10 F F FFHHCF2CHFCF3液體11 H ClCl HHHCF＝CFCF3液體12 H ClCl HHHCF2CHFBr 液體13 H ClCl HHHCF2CH2F 33-3414 H ClCl HHHCF2CHF2液體15 H ClCl HHHC3F7-n 液體16 H ClCl HHHCF2CH348-5117 ClClCl Cl HHCF2CHCl266-6718 CF3H HHHHCF2CHFCF3液體19 ClCF3HHHHCF2CHFCF3液體20 CH3H CH3HHHCF2CHFCF3液體21 ClH HCl HHCF2CHFCF3液體22 CF3H Cl HHHCF2CHFCF3液體23 CF3ClHCl HHCF2CHFCF3液體24 ClCF3HCl HHCF2CHFCF3液體25 CF3ClHHHHCF2CHFCF3液體26 BrCF3HHHHCF2CHFCF3液體27 H H HHHHCF2CHFCF3液體28 F H HHHHCF2CHFCF3液體29 ClClHCl HHCF2CHFCF3液體30 H ClHH HH CF2CHFCF3液體31 ClClCl Cl HH C2F532 ClBrCl Br HH C2F533 H ClCl Cl CH3CH3CF2CHFCF334 H ClFCl CH3CH3CF2CHFCF335 H BrFCl CH3CH3CF2CHFCF336 ClCF3HCl CH3CH3CF2CHFCF337 F H FH HC3H7-n CF2CHFCF338 F ClHCl HC3H7-n CF2CHFCF339 ClClHCl HC4H9-n CF2CHFCF340 F F FF HC4H9-n CF2CHFCF341 CF3H HH HC4H9-s CF2CHFCF342 ClCF3HH HH CF2CHFCF343 CH3H CH3H HH CF2CHFCF344 ClH HCl HH CF2CHFCF345 CF3H Cl H HH CF2CHFCF346 CF3ClHCl HH CF2CHFCF347 ClCF3HCl HH CF2CHFCF348 CF3ClHH HH CF2CHFCF349 BrCF3HH HH CF2CHFCF350 H H HH HH CF2CHFCF351 F H HH HH CF2CHFCF352 ClClHCl HH CF2CHFCF353 H ClHH HH CF2CHFCF354 ClH Cl H HH CF2CHFCF355 H ClCl H HH CH(CH3)C2F556 H ClFH HH CH(CH3)C2F557 H BrFH HH CH(CH3)C2F558 ClCF3HCl HH CH(CH3)C2F559 F H FH HH CH(CH3)C2F560 F ClHCl HH CH(CH3)C2F561 ClClHCl HH CH(CH3)C2F562 F F FF HH CH(CH3)C2F563CF3H H HH HCH(CH3)C2F564ClCF3H HH HCH(CH3)C2F565CH3H CH3HH HCH(CH3)C2F566ClH H Cl H HCH(CH3)C2F567CF3H ClHH HCH(CH3)C2F568CF3ClH Cl H HCH(CH3)C2F569ClCF3H Cl H HCH(CH3)C2F570CF3ClH HH HCH(CH3)C2F571BrCF3H HH HCH(CH3)C2F572H H H HH HCH(CH3)C2F573F H H HH HCH(CH3)C2F574ClClH Cl H HCH(CH3)C2F575H ClH HH HCH(CH3)C2F576ClH ClHH HCH(CH3)C2F577H ClClHH HCH(CH3)C2F4CF378H ClF HH HCH(CH3)C2F4CF379H BrF HH HCH(CH3)C2F4CF380ClCF3H Cl H HCH(CH3)C2F4CF381F H F HH HCH(CH3)C2F4CF382F ClH Cl H HCH(CH3)C2F4CF383ClClH Cl H HCH(CH3)C2F4CF384F F F FH HCH(CH3)C2F4CF385CF3H H HH HCH(CH3)C2F4CF386ClCF3H HH HCH(CH3)C2F4CF387CH3H CH3HH HCH(CH3)C2F4CF388ClH H Cl H HCH(CH3)C2F4CF389CF3H ClHH HCH(CH3)C2F4CF390CF3ClH Cl H HCH(CH3)C2F4CF391ClCF3H Cl H HCH(CH3)C2F4CF392CF3ClH HH HCH(CH3)C2F4CF393BrCF3H HH HCH(CH3)C2F4CF394H H H HH HCH(CH3)C2F4CF395F H H HH HCH(CH3)C2F4CF396 Cl ClH ClHHCH(CH3)C2F4CF397 H ClH H HHCH(CH3)C2F4CF398 Cl H ClH HHCH(CH3)C2F4CF399 H ClF H HHCF＝CFCF3100 H BrF H HHCF＝CFCF3101 Cl CF3H ClHHCF＝CFCF3102 F H F H HHCF＝CFCF3103 F ClH ClHHCF＝CFCF3104 Cl ClH ClHHCF＝CFCF3105 F F F F HHCF＝CFCF3106 CF3H H H HHCF＝CFCF3107 Cl CF3H H HHCF＝CFCF3108 CH3H CH3H HHCF＝CFCF3109 Cl H H ClHHCF＝CFCF3110 CF3H ClH HHCF＝CFCF3111 CF3ClH ClHHCF＝CFCF3112 Cl CF3H ClHHCF＝CFCF3113 CF3ClH H HHCF＝CFCF3114 Br CF3H H HHCF＝CFCF3115 H H H H HHCF＝CFCF3116 F H H H HHCF＝CFCF3117 Cl ClH ClHHCF＝CFCF3118 H ClH H HHCF＝CFCF3119 Cl H ClH HHCF＝CFCF3120 H ClClH HHCF2CF2＝CFCF3121 H ClF H HHCF2CF2＝CFCF3122 H BrF H HHCF2CF2＝CFCF3123 Cl CF3H ClHHCF2CF2＝CFCF3124 F H F H HHCF2CF2＝CFCF3125 F ClH ClHHCF2CF2＝CFCF3126 Cl ClH ClHHCF2CF2＝CFCF3127 F F F F HHCF2CF2＝CFCF3128 CF3H H H HHCF2CF2＝CFCF3129ClCF3H H HHCF2CF2＝CFCF3130CH3H CH3H HHCF2CF2＝CFCF3131ClH H ClHHCF2CF2＝CFCF3132CF3H ClH HHCF2CF2＝CFCF3133CF3Cl H ClHHCF2CF2＝CFCF3134ClCF3H ClHHCF2CF2＝CFCF3135CF3Cl H H HHCF2CF2＝CFCF3136BrCF3H H HHCF2CF2＝CFCF3137H H H H HHCF2CF2＝CFCF3138F H H H HHCF2CF2＝CFCF3139ClCl H ClHHCF2CF2＝CFCF3140H Cl H H HHCF2CF2＝CFCF3141ClH ClH HHCF2CF2＝CFCF3142H Cl ClH HHCF2CFHOCF3143H Cl F H HHCF2CFHOCF3144H Br F H HHCF2CFHOCF3145ClCF3H ClHHCF2CFHOCF3146F H F H HHCF2CFHOCF3147F Cl H ClHHCF2CFHOCF3148ClCl H ClHHCF2CFHOCF3149F F F F HHCF2CFHOCF3150CF3H H H HHCF2CFHOCF3151ClCF3H H HHCF2CFHOCF3152CH3H CH3H HHCF2CFHOCF3153ClH H ClHHCF2CFHOCF3154CF3H ClH HHCF2CFHOCF3155CF3Cl H ClHHCF2CFHOCF3156ClCF3H ClHHCF2CFHOCF3157CF3Cl H H HHCF2CFHOCF3158BrCF3H H HHCF2CFHOCF3159H H H H HHCF2CFHOCF3160F H H H HHCF2CFHOCF3161ClCl H ClHHCF2CFHOCF3162H ClH HHHCF2CFHOCF3163ClH ClHHHCF2CFHOCF3164H ClClHHHCF3165H ClF HHHCF3166H BrF HHHCF3167ClCF3H Cl HHCF3168F H F HHHCF3169F ClH Cl HHCF3170ClClH Cl HHCF3171F F F FHHCF3172CF3H H HHHCF3173ClCF3H HHHCF3174CH3H CH3HHHCF3175ClH H Cl HHCF3176CF3H ClHHHCF3177CF3ClH Cl HHCF3178ClCF3H Cl HHCF3179CF3ClH HHHCF3180BrCF3H HHHCF3181H H H HHHCF3182F H H HHHCF3183ClClH Cl HHCF3184H ClH HHHCF3185ClH ClHHHCF3186H ClClHHHCF2CHClF187H ClF HHHCF2CHClF188H BrF HHHCF2CHClF189ClCF3H Cl HHCF2CHClF190F H F HHHCF2CHClF191F ClH Cl HHCF2CHClF192ClClH Cl HHCFF2HClF193F F F FHHCF2CHClF194CF3H H HHHCF2CHClF195ClCF3H HHHCF2CHClF196CH3H CH3HHHCF2CHClF197ClH H Cl HHCF2CHClF198CF3H ClHHHCF2CHClF199CF3ClH Cl HHCF2CHClF200ClCF3H Cl HHCF2CHClF201CF3ClH HHHCF2CHClF202BrCF3H HHHCF2CHClF203H H H HHHCF2CHClF204F H H HHHCF2CHClF205ClClH Cl HHCF2CHClF206H ClH HHHCF2CHClF207ClH ClHHHCF2CHClF208H ClClHHHCF2CHCHCl2209H ClF HHHCF2CHCHCl2210H BrF HHHCF2CHCHCl2211ClCF3H Cl HHCF2CHCHCl2212F H F HHHCF2CHCHCl2213F ClH Cl HHCF2CHCHCl2214ClClH Cl HHCF2CHCHCl2215F F F FHHCF2CHCHCl2216CF3H H HHHCF2CHCHCl2217ClCF3H HHHCF2CHCHCl2218CH3H CH3HHHCF2CHCHCl2219ClH H Cl HHCF2CHCHCl2220CF3H ClHHHCF2CHCHCl2221CF3ClH Cl HHCF2CHCHCl2222ClCF3H Cl HHCF2CHCHCl2223CF3ClH HHHCF2CHCHCl2224BrCF3H HHHCF2CHCHCl2225H H H HHHCF2CHCHCl2226F H H HHHCF2CHCHCl2227ClClH Cl HHCF2CHCHCl2228H ClH HHHCF2CHCHCl2229Cl H ClHHHCF2CHCHCl2230H ClClHHHCF2CHCFBr231H ClF HHHCF2CHCFBr232H BrF HHHCF2CHCFBr234Cl CF3H Cl HHCF2CHCFBr235F H F HHHCF2CHCFBr236F ClH Cl HHCF2CHCFBr237Cl ClH Cl HHCF2CHCFBr238F F F FHHCF2CHCFBr230CF3H H HHHCF2CHCFBr240Cl CF3H HHHCF2CHCFBr241CH3H CH3HHHCF2CHCFBr242Cl H H Cl HHCF2CHCFBr243CF3H ClHHHCF2CHCFBr244CF3Cl H Cl HHCF2CHCFBr245ClCF3H Cl HHCF2CHCFBr246CF3Cl H HHHCF2CHCFBr247BrCF3H HHHCF2CHCFBr248H H H HHHCF2CHCFBr249F H H HHHCF2CHCFBr250ClCl H Cl HHCF2CHCFBr251H Cl H HHHCF2CHCFBr252ClH ClHHHCF2CHCFBr253H Cl ClHHHCF2CHFCF3254H Cl F HHHCF2CHFCF3255H Br F HHHCF2CHFCF3256ClCF3H Cl HHCF2CHFCF3257F H F HHHCF2OCF3258F Cl H Cl HHCF2OCF3259ClCl H Cl HHCF2OCF3260F F F FHHCF2OCF3261CF3H H HHHCF2OCF3262ClCF3HHH HCF2OCF3263CH3H CH3HH HCF2OCF3264ClH HCl H HCF2OCF3265CF3H Cl HH HCF2OCF3266CF3ClHCl H HCF2OCF3267ClCF3HCl H HCF2OCF3268CF3ClHHH HCF2OCF3269BrCF3HHH HCF2OCF3270H H HHH HCF2OCF3271F H HHH HCF2OCF3272ClClHCl H HCF2OCF3273H ClHHH HCF2OCF3274ClH Cl HH HCF2OCF3275H H Br HCH3HC2F5276H ClCl HCH3HC2F5277H ClFHCH3HC2F5278H BrFHCH3HC2F5279ClCF3HCl CH3HC2F5280F H FHCH3HC2F5281H ClCl HCH3HC3F7-n282F ClHCl CH3HC2F5283ClClHCl CH3HC2F5284F F FFCH3HC2F5285H ClCl HCH3HCF＝CFCF3286H ClCl HCH3HCF2CHFBr287H ClCl HCH3HCF2CH2F289H ClCl HCH3HCF2CHF2290H ClCl HCH3HC3F7-n291H ClCl HCH3HCF2CH3292ClClCl Cl CH3HCF2CHCl2293CF3H HHCH3HC2F5294ClCF3HHCH3HC2F5295CH3H CH3HCH3HC2F5296ClH HCl CH3HC2F5297CF3H Cl HCH3HC2F5298CF3ClHCl CH3HC2F5299ClCF3HCl CH3HC2F5300CF3ClHHCH3HC2F5301BrCF3HHCH3HC2F5302H H HHCH3HC2F5303F H HHCH3HC2F5304ClClHCl CH3HC2F5305H ClHHCH3HC2F5306ClClCl Cl CH3HC2F5307ClBrCL Br CH3HC2F5308H ClCl HCH3HCF2CHFCF3309H ClFHCH3HCF2CHFCF3310H BrFHCH3HCF2CHFCF3311ClCF3HCl CH3HCF2CHFCF3312F H FHCH3HCF2CHFCF3313F ClHCl CH3HCF2CHFCF3314ClClHCl CH3HCF2CHFCF3315F F FFCH3HCF2CHFCF3316CF3H HHCH3HCF2CHFCF3317ClCF3HHCH3HCF2CHFCF3318CH3H CH3HCH3HCF2CHFCF3319ClH HCl CH3HCF2CHFCF3320CF3H Cl HCH3HCF2CHFCF3321CF3ClHCl CH3HCF2CHFCF3322ClCF3HCl CH3HCF2CHFCF3323CF3ClHHCH3HCF2CHFCF3324BrCF3HHCH3HCF2CHFCF3325H H HHCH3HCF2CHFCF3326F H HHCH3HCF2CHFCF3327ClClHCl CH3HCF2CHFCF3328H ClHHCH3HCF2CHFCF3329Cl H ClHCH3H CF2CHFCF3330HClClHCH3H CH(CH3)C2F5331HH BrHCH3C2H5C2F5332HClClHCH3CH3C2F5333HClF HCH3CH3C2F5334HBrF HCH3CH3C2F5335Cl CF3H Cl CH3CH3C2F5336FH F HCH3C2H5C2F5337HClClHCH3CH3C3F7-n338FClH Cl CH3CH3C2F5339Cl ClH Cl CH3C2H5C2F5340FF F FCH3CH3C2F5341HClClHCH3CH3CF＝CFCF3342HClClHCH3CH3CF2CHFBr343HClClHCH3C2H5CF2CH2F344HClClHCH3CH3CF2CHF2345HClClHCH3C2H5C3F7-n346HClClHCH3CH3CF2CH3347Cl ClClCl CH3CH3CF2CHCl2348CF3H H HCH3CH3C2F5349Cl CF3H HCH3C2H5C2F5350CH3H CH3HCH3C2H5C2F5351Cl H H Cl CH3CH3C2F5352CF3H ClHCH3C2H5C2F5353CF3ClH Cl CH3CH3C2F5354Cl CF3H Cl CH3CH3C2F5355CF3ClH HCH3CH3C2F5356Br CF3H HCH3CH3C2F5357HH H HCH3C2H5C2F5358FH H HCH3CH3C2F5359Cl ClH Cl CH3C2H5C2F5360HClH HCH3CH3C2F5361Cl ClClCl CH3CH3C2F5362Cl BrCL BrCH3CH3C2F5363HClCl H CH3CH3CF2CHFCF3364HClFH CH3C2H5CF2CHFCF3365HBrFH CH3CH3CF2CHFCF3366Cl CF3HClCH3C2H5CF2CHFCF3367FH FH CH3CH3CF2CHFCF3368FClHClCH3CH3CF2CHFCF3369Cl ClHClCH3CH3CF2CHFCF3370FF FF CH3CH3CF2CHFCF3371CF3H HH CH3CH3CF2CHFCF3372Cl CF3HH CH3CH3CF2CHFCF3373CH3H CH3H CH3CH3CF2CHFCF3374Cl H HClCH3CH3CF2CHFCF3375CF3H Cl H CH3CH3CF2CHFCF3376CF3ClHClCH3CH3CF2CHFCF3377Cl CF3HClCH3CH3CF2CHFCF3378CF3ClHH CH3CH3CF2CHFCF3379Br CF3HH CH3CH3CF2CHFCF3380HH HH CH3CH3CF2CHFCF3381FH HH CH3CH3CF2CHFCF3382Cl ClHClCH3CH3CF2CHFCF3383HClHH CH3CH3CF2CHFCF3384Cl H Cl H CH3CH3CF2CHFCF3385HClCl H CH3CH3CH(CH3)C2F5
在下列用于人、家畜、牲畜和寵物的配方實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“活性成分”被理解為指通式(I)的一種或多種活性成分或其鹽，以及優(yōu)選3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺。
片劑含有通式(I)活性成分中的一種，其可如下制備組成(對(duì)于1000個(gè)片劑)通式(I)活性成分 25g乳糖100.7g小麥淀粉6.25g聚乙二醇60005.0g滑石5.0g硬脂酸鎂1.8g去離子水適量制備所有固體成分首先用具有0.6mm篩目的篩子進(jìn)行過(guò)篩。然后將該活性成分、乳糖、滑石和一半淀粉混合在一起。然后將另一半淀粉懸浮在40ml的水中，并且將此懸浮液加入到聚乙二醇在100ml水中的沸騰溶液中。將所獲得的淀粉糊劑加入到該混合物中，然后?；绻线m的話添加水。該顆粒在35°下干燥過(guò)夜，用具有1.2mm篩目的篩子進(jìn)行過(guò)篩，與硬脂酸鎂混合，壓縮形成了在兩面凹進(jìn)并具有6mm直徑的片劑。
片劑各含有總共0.0183g活性成分，其可如下制備組成(對(duì)于10,000個(gè)片劑)通式(I)活性成分 183.00g乳糖290.80g馬鈴薯淀粉 274.70g硬脂酸 10.00g滑石217.00g
硬脂酸鎂 2.50g膠態(tài)二氧化硅 32.00g乙醇 適量活性成分、乳糖和274.70g馬鈴薯淀粉的混合物用硬脂酸的乙醇溶液潤(rùn)濕和通過(guò)篩子粒化。干燥后，添加其余的馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，混合物被壓縮形成每片0.1g重的片劑，如果需要，其能夠通過(guò)刻痕(scored)來(lái)對(duì)劑量作微細(xì)調(diào)節(jié)。
膠囊劑各含有總共0.022g活性成分，其能夠如下制備組成(對(duì)于1000個(gè)膠囊)通式(I)活性成分 22.00g乳糖 249.80g明膠 2.00g玉米淀粉 10.00g滑石 15.00g水適量將活性成分與乳糖混合，該混合物用明膠的水溶液均勻潤(rùn)濕，并通過(guò)1.2-1.5mm篩目的篩子粒化。顆粒與干燥玉米淀粉和滑石混合，將300mg一份填充到硬明膠膠囊(1號(hào))中。
預(yù)混物(原料添加劑)0.16重量份的活性成分4.84重量份的二代磷酸鈣，氧化鋁，aerosil，碳酸鹽或碳酸鈣與以下組分混合到均勻?yàn)橹?5重量份的動(dòng)物飼料或0.41 重量份的活性成分5.00 重量份的aerosil/碳酸鈣(1∶1)與以下組分混合到均勻?yàn)橹?4.59 重量份的市售飼料。
BoliI 活性成分 33.00％甲基纖維素 0.80％硅酸，高度分散 0-80％玉米淀粉 8.40％II 乳糖，晶體 22.50％玉米淀粉 17.00％微晶纖維素 16.50％硬脂酸鎂 1.00％首先將甲基纖維素?cái)嚢栌谒?。在物質(zhì)已溶脹之后，將硅酸攪拌進(jìn)去，混合物均勻懸浮。將活性成分和玉米淀粉混合。將水懸浮液加入此混合物中并且捏成面團(tuán)。所獲得的物料通過(guò)12M篩子?；⒓右愿稍?。在進(jìn)一步的步驟中，將所有4種輔助劑徹底混合。最后，將從最初的兩個(gè)分步驟中獲得的預(yù)混物進(jìn)行混合，并經(jīng)過(guò)壓縮形成boli。
可注射劑A.油性載體(緩釋)活性成分 0.1-1.0g花生油 加至100ml或活性成分 0.1-1.0g芝麻油 加至100ml制備在攪拌下將活性成分溶于一部分油中，并且如果合適的話進(jìn)行溫和加熱，然后補(bǔ)償至所需體積并通過(guò)具有0.22微米孔徑大小的合適膜濾器進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。
下面的制備和應(yīng)用實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，但不將本發(fā)明限于這些溶液(用于用飲用水稀釋)在2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)中15％的活性成分在二甘醇單乙醚中10％的活性成分在聚乙二醇(分子量300)中10％的活性成分在甘油中5％的活性成分可溶性粉劑25份的活性成分1份十二烷基硫酸鈉3份的膠態(tài)二氧化硅71份的尿素將各組分混合，并且該混合物在合適的磨機(jī)中進(jìn)行細(xì)磨。對(duì)活性成分表現(xiàn)惰性并為待治療的人或動(dòng)物可接受的其它殺生物活性成分或試劑或礦物鹽或維生素可以混入到所述的組合物中。
生物試驗(yàn)實(shí)施例 方法和材料病原體測(cè)試真菌是設(shè)計(jì)用來(lái)代表真菌病原體主要組的測(cè)試板。表2表示一些簡(jiǎn)要的細(xì)節(jié)。皮膚癬菌是皮膚和指甲感染的主要原因，念珠菌屬和隱球菌是重要的酵母型系統(tǒng)性病原體，特別在免疫受損病人體內(nèi)。念珠菌屬在粘膜和生殖器感染(非常常見(jiàn))中也是很重要的。曲霉屬代表了絲狀病原體，并且是中性白細(xì)胞減少癥病人(例如癌癥治療，BMT)體內(nèi)最嚴(yán)重的危及生命的感染中的一種。還包括酵母屬，因?yàn)檫@是有用的生物學(xué)工具。
用表2中列出的包括3個(gè)酵母種和3個(gè)絲狀種的一組參考菌株進(jìn)行試驗(yàn)。表1中的化合物No.2用來(lái)作為通式(I)化合物的典型代表。化合物的純度(根據(jù)GLP標(biāo)準(zhǔn)分析)是98.5％。特比萘酚HCl用來(lái)作為抗真菌試驗(yàn)的參考標(biāo)準(zhǔn)。
表2在本研究中使用的真菌菌株
抗真菌試驗(yàn)根據(jù)在先前報(bào)告(2)中詳細(xì)記錄的略微修改的NCCLS M27-A協(xié)議(1)，在肉湯大量稀釋分析(broth macrodilution assays)中測(cè)定MIC(最小抑制濃度)。從冷凍在-80℃下的貯備液通過(guò)在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中稀釋達(dá)到2.5×103CFU(菌落構(gòu)成單位)/ml的最終活細(xì)胞計(jì)數(shù)，從而制備供分析的接種物。用雙系列藥物稀釋物進(jìn)行各試驗(yàn)。簡(jiǎn)言之，在已用MOPS(3-[N-嗎啉代]丙烷磺酸)緩沖液緩沖到PH值7.0的RPMI 1640(RoswellPark Memorial Institute)介質(zhì)中進(jìn)行分析，在35℃下溫育48小時(shí)。隱球菌屬和曲霉屬在同樣的試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，只是溫育時(shí)間是72小時(shí)。該皮膚癬菌類(lèi)須發(fā)癬菌和犬小孢霉在30℃下溫育7天。MIC(80％)被定義為與未處理的對(duì)照物相比，引起真菌生長(zhǎng)80％抑制的藥物的最低濃度。MIC(100％)被定義為引起真菌生長(zhǎng)完全抑制(沒(méi)有可見(jiàn)的生長(zhǎng))的藥物的最低濃度。為了測(cè)定最低殺真菌劑濃度(MFC)，在溫育結(jié)束后從分析管中取出樣品(0.1ml)。對(duì)于絲狀真菌，通過(guò)在已于30℃下溫育7天的Sabouraud 2％右旋糖瓊脂平板上劃線來(lái)檢查細(xì)胞生存能力。對(duì)于酵母，樣品被接種到5ml RPMI 1640介質(zhì)(與用于MIC的相同)中并在35℃下溫育48小時(shí)(新型隱球菌是72小時(shí))。MFC被定義為沒(méi)有可見(jiàn)的真菌生長(zhǎng)進(jìn)展的最低藥物濃度。
結(jié)果表3.通式(I)的典型代表化合物和作為內(nèi)標(biāo)的特比萘酚
討論如表3中所示，參考用藥物特比萘酚在這些菌株中顯示了與先前數(shù)據(jù)相符的預(yù)期活性。表1的化合物No.2顯示出對(duì)酵母和絲狀真菌的廣譜抗真菌活性，其中在大多數(shù)場(chǎng)合下主要具有殺真菌作用。最小抑制濃度在0.5-32ug/ml之間。除新型隱球菌外，該化合物引起生長(zhǎng)的100％抑制并顯示出主要的殺真菌作用。
參者文獻(xiàn)(1)全國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(National Committee forClinical Laboratory Standards)。酵母的肉湯培養(yǎng)基稀釋抗真菌敏感性試驗(yàn)的參考方法；獲授權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)。(Reference method for brothdilution antifungal susceptibility testing of yeasts；approved standard)。NCCLS Document M27-A。NCCLS，Wayne，Pa，U.S.A.1997；(2).Ryder NS，Wagner S，Leitner I。特比萘酚抵抗白色念珠菌的皮膚剝落物和其它致病酵母的活體外活性(In vitro activitiesof特比萘酚against cutaneous isolates of Candida albicansand other pathogenic yeasts)。Antimicrob.Agents Chemother.1998；421057-61。
本發(fā)明的通式(I)化合物能夠單獨(dú)使用或與其它殺蟲(chóng)劑結(jié)合使用。它們還可與具有同樣活性范圍的物質(zhì)聯(lián)合使用，例如為了提高活性，或與具有另外活性范圍的物質(zhì)聯(lián)合使用，例如加寬活性范圍。它還對(duì)添加所謂的驅(qū)除劑比較敏感。如果活性范圍延伸到體內(nèi)寄生蟲(chóng)，則通式(I)化合物適宜與具有所需內(nèi)寄生蟲(chóng)殺滅性能的物質(zhì)聯(lián)合使用。當(dāng)然，它們還可以與抗菌組合物聯(lián)合使用。許多聯(lián)合使用也可以導(dǎo)致協(xié)同效應(yīng)，也就是說(shuō)能夠減少活性成分的總量，這從生態(tài)學(xué)角度考慮是人們所希望的。聯(lián)合使用伙伴(partner)的優(yōu)選組和特別優(yōu)選的結(jié)合使用伙伴將在下面提及，因此，這些聯(lián)合使用除了通式(I)化合物外還含有這些伙伴中的一種或多種。
在混合物中，合適伙伴可以是殺蟲(chóng)劑，例如具有不同的活性機(jī)理的殺昆蟲(chóng)劑和殺螨劑，它們?cè)谝韵铝斜碇袑⒈惶峒?，并且長(zhǎng)期以來(lái)為所屬技術(shù)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員已知，例如殼多糖合成抑制劑，生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑；用作幼稚激素的活性成分；用作殺成蟲(chóng)劑(adulticides)的活性成分；廣譜殺昆蟲(chóng)劑，廣譜殺螨劑和殺線蟲(chóng)劑；以及眾所周知的抗蠕蟲(chóng)劑和昆蟲(chóng)-和/或螨蟲(chóng)-驅(qū)避物質(zhì)，所述的驅(qū)除劑或脫離劑(detachers)。
合適的殺昆蟲(chóng)劑和殺螨劑的非限制性例子是(I)涕滅威；(XVI)氟脲殺； (XXXIII)抗蚜威；(II)谷硫磷； (XVII)硫丹； (XXXIV)殘殺威；(III)丙硫克百威； (XVIII)苯蟲(chóng)威；(XXXV)伏蟲(chóng)隆；(IV)氟氯菊酯； (XIX)殺螟松； (XXXVI)特丁磷；(V)噻嗪酮；(XX)丁苯威； (XXXVII)唑蚜威；(VI)蟲(chóng)滿(mǎn)威； (XXI)殺滅菊酯；(XXXVIII)阿維菌素(Abamectin)；(VII)Dibutylaminothio；(XXII)安果； (XXXIX)丁苯威；(VIII)巴丹； (XXIII)滅蟲(chóng)威；(XL)雙苯酰肼；(IX)定蟲(chóng)??； (XXIV)庚蟲(chóng)磷； (XLI)銳勁特；(X)滅蠅胺；(XXV)吡蟲(chóng)啉； (XLII)β-氟氯氰菊酯；(XI)氟氯氰菊酯； (XXVI)異丙威； (XLIII)滅蟲(chóng)硅醚；(XII)λ-氯氟氰菊酯； (XXVII)甲胺磷；(XLIV)唑螨酯；(XIII)α-氯氰菊酯；(XXVIII)滅多蟲(chóng)； (XLV)噠螨酮；(XIV)ζ-氯氰菊酯； (XXIX)速滅磷； (XLVI)喹螨醚；(XV)溴氰菊酯； (XXX)對(duì)硫磷； (XLVII)蚊蠅醚；(XXXI)甲基對(duì)硫磷； (XLVIII)嘧胺苯醚；(XXXII)伏殺磷；(XLIX)硝胺烯啶；(L)NI-25，吡蟲(chóng)清；(LI)齊墩螨素(Avermectin B1)；(LII)源自植物的昆蟲(chóng)活性提取物；(LIII)含有昆蟲(chóng)活性的線蟲(chóng)制劑；(LIV)從枯草芽孢桿菌獲得的制劑；(LV)含有昆蟲(chóng)活性的真菌制劑；(LVI)含有昆蟲(chóng)活性的病毒制劑；(LVII)氟唑蟲(chóng)清 (LXII)蟲(chóng)螨脒； (LXVII)噁蟲(chóng)威；(LVIII)高滅磷；(LXIII)AZ 60541；(LXVIII)殺蟲(chóng)磺；(LIX)氟酯菊酯；(LXIV)谷硫磷A； (LXIX)β-氟氯氰菊酯；(LX)棉鈴?fù)?(LXV)谷硫磷M； (LXX)丁苯威；(LXI)甲體氯氰菊酯(LXVI)唑環(huán)錫； (LXXI)Brofenprox；(LXXII)溴硫磷A； (CIV)克線磷； (CXXXVII)Oxydemethon M；(LXXIII)合殺威； (CV)殺螨錫； (CXXXVIII)異砜磷；(LXXIV)丁叉威； (CVI)苯硫威； (CXXXIX)氯菊酯；(LXXV)丁基噠螨靈 (CVII)甲氰菊酯； (CXL)稻豐散；(Butylpyridaben)；(LXXVI)硫線磷； (CVIII)Fenpyrad； (CXLI)甲拌磷；(LXXVII)胺甲萘； (CIX)倍硫磷； (CXLII)亞胺硫磷；(LXXVIII)三硫磷；(CX)氟啶胺； (CXLIII)腈肟磷；(LXXIX)Chloethocarb；(CXI)氟螨脲； (CXKIV)蟲(chóng)螨磷M；(LXXX)壤蟲(chóng)氯磷； (CXII)氟氰戊菊酯； (CXLV)蟲(chóng)螨磷A；(LXXXI)氯甲磷； (CXIII)氟蟲(chóng)脲；(CXLVI)猛殺威；(LXXXII)cis-Res-methrin；(CXIV)氟丙芐醚； (CXLVII)丙蟲(chóng)磷；(LXXXIII)Clocythrin；(CXV)地蟲(chóng)磷； (CXLVIII)丙硫磷；(LXXXIV)四螨嗪； (CXVI)噻唑酮磷； (CXLIX)發(fā)果；(LXXXV)殺螟腈； (CXVII)Fubfenprox；(CL)吡唑硫磷(Pyrachlophos)；(LXXXVI)乙氰菊酯； (CXVIII)六六六； (CLI)Pyrada-phenthion；(LXXXVII)三環(huán)錫；(CXIX)氟鈴脲； (CLII)反滅蟲(chóng)菊；(LXXXVIII)內(nèi)吸磷M； (CXX)噻螨酮； (CLIII)除蟲(chóng)菊；(LXXXIX)內(nèi)吸磷S；(CXXI)異稻瘟凈； (CLIV)雙苯酰肼；(XC)內(nèi)吸磷-S-甲基； (CXXII)丙胺磷；(CLV)沙抗松；(XCI)除線磷；(CXXIII)異噁唑磷； (CLVI)硫線磷；(XCII)Dicliphos；(CXXIV)齊墩螨素(CLVII)硫特普；(Ivermectin)；(XCIII)乙硫磷； (CXXV)λ-氯氟氰菊酯； (CLVIII)乙丙硫磷；(XCIV)樂(lè)果； (CXXVI)馬拉松；(CLIX)吡螨胺；(XCV)甲基毒蟲(chóng)畏；(CXXVII)滅蚜磷； (CLX)嘧丙磷；(XCVI)敵殺磷； (CXXVIII)甲亞砜磷；(CLXI)七氟菊酯；(XCVII)克瘟散； (CXXIX)蝸牛敵；(CLXII)雙硫磷；(XCVIII)Emamectin； (CXXX)速滅威； (CLXIII)叔丁威；(XCIX)高氰戊菊酯； (CXXXI)米爾螨素；(CLXIV)殺蟲(chóng)畏；(C)乙硫磷； (CXXXII)Moxidectin； (CLXV)Thiafenox；(CI)醚菊酯；(CXXXIII)二溴磷；(CLXVI)硫雙滅多威；(CII)滅克磷； (CXXXIV)NC 184； (CLXVII)特氨叉威；(CIII)氧嘧啶磷；(CXXXV)氧化樂(lè)果；(CXXXVI)甲氨叉威；(CLXVIII)硫磷嗪；(CLXIX)敵貝特；(CLXX)四溴菊酯；(CLXXI)苯螨噻(Triarthen)；(CLXXII)三唑磷；(CLXXIII)Triazuron；(CLXXIV)敵蟲(chóng)隆；(CLXXV)殺蟲(chóng)隆；(CLXXVI)混殺威；(CLXXVII)蚜滅多；(CLXXVIII)滅殺威；(CLXXIX)YI 5301/5302；(CLXXX)Zetamethrin；(CLXXXI)噁二唑蟲(chóng)；(CLXXXII)甲氧基酰肼；(CLXXXIII)聯(lián)苯肼酯；(CLXXXIV)XMC(3，5-二甲苯基甲基氨基甲酸酯)(CLXXXV)氟丙氧；(CLXXXVI)氟啶蜱脲；(CLXXXVII)蒙五一五；(CLXXXVIII)蒙五一二；(CLXXXIX)雙氧威；(CXC)氟唑蟲(chóng)清或(CXCI)艾克敵105
合適的抗蠕蟲(chóng)劑的非限制實(shí)例是以下所提及的，一些實(shí)例除了具有抗蠕蟲(chóng)劑活性外，還具有殺昆蟲(chóng)和殺螨活性，并且部分地已列于上述清單中(A1)吡喹酮＝2-環(huán)己基羰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-α]異喹啉(A2)氯生太爾＝3，5-二碘-N-[5-氯-2-甲基-4-(a-氰基-4-氯芐基)苯基]水楊酰胺(A3)三氫苯噠唑＝5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑(A4)左旋咪唑＝L-(-)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑(A5)甲苯噠唑＝(5-苯甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(Carbaminic acid methylester)(A6)Omphalotin＝在WO 97/20857中描述的真菌Omphalotusolearius的大環(huán)發(fā)酵產(chǎn)品(A7)阿維菌素＝avermectin B1(A8)齊墩螨素(Ivermectin)＝22，23-二氫齊墩螨素(dihydroavermectin B1)(A9)莫昔克汀＝5-O-去甲基-28-脫氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧基-23-(甲氧基亞氨基)-milbemycin B(A10)多拉克汀＝25-環(huán)己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-avermectin Ala(A11)米爾螨素＝milbemycin A3和milbemycin A4的混合物(A12)Milbemycinoxim＝米爾螨素的5-肟合適的驅(qū)除藥和移除劑(detachers)的非限制性實(shí)例是(R1)DEET(N，N-二乙基-m-甲苯甲酰胺)(R2)KBR 3023 N-丁基-2-氧基羰基-(2-羥基)-哌啶(R3)Cymiazole＝N，-2，3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-亞基(lylidene)-2，4-二甲苯胺所述的混合伙伴對(duì)于所屬領(lǐng)域的專(zhuān)家是熟知的。大多數(shù)被描述在農(nóng)藥手冊(cè)的各種版本中，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)(The British CropProtection Council)，倫敦，并且其它一些被描述在Merck索引(Merck& Co.，Inc.，Rahway，美國(guó)新澤西州)的各種版本中或?qū)＠墨I(xiàn)中。因此，下面的清單通過(guò)實(shí)例的方式限于能夠找到它們的幾處。
(I)2-甲基-2-(甲硫基)丙醛-O-甲基氨甲?；?涕滅威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，26頁(yè)；(II)S-(3，4-二氫-4-氧代苯并[d]-[1，2，3]-三嗪-3-基甲基)O，O-二甲基二硫代磷酸酯(谷硫磷)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，67頁(yè)；(III)N-[2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧基羰基-(甲基)氨基硫基]-N-異丙基-β-丙氨酸乙酯(丙硫克百威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，96頁(yè)；(IV)2-甲基聯(lián)苯基-3-基甲基-(Z)-(1RS)-順-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(氟氯菊酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，118頁(yè)；(V)2-叔丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪(thiadiazine)-4-酮(噻嗪酮)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，157頁(yè)；(VI)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-甲基氨基甲酸酯(蟲(chóng)螨威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，186頁(yè)；(VII)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-(二丁基氨基硫基)甲基氨基甲酸酯(丁硫克百威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，188頁(yè)；(VIII)S，S’-(2-二甲基氨基三亞甲基)-雙(硫代氨基甲酸酯)(巴丹)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，193頁(yè)；(IX)1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?-脲(定蟲(chóng)隆)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，213頁(yè)；(X)O，O-二乙基-O-3，5，6-三氯-2-吡啶基-二硫代磷酸酯(毒死蜱)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，235頁(yè)；(XI)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基-(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(氟氯氰菊酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，293頁(yè)；(XII)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的混合物(λ-氯氟氰菊酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，300頁(yè)；(XIII)由(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1R，3R)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1S，3S)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯組成的外消旋物(α-氯氰菊酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，308頁(yè)；(XIV)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基(1RS，3RS，1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的立體異構(gòu)體的混合物(ζ-氯氰菊酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，314頁(yè)；(XV)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(溴氰菊酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，344頁(yè)；(XVI)(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(氟脲殺)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，395頁(yè)；(XVII)(1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-三降冰片(trinorborn)-5烯-2，3-亞基雙亞甲基)-亞硫酸酯(硫丹)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，459頁(yè)；(XVIII)α-乙硫基-鄰-甲苯基-甲基氨基甲酸酯(苯蟲(chóng)威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，479頁(yè)；(XIX)O，O-二甲基-O-4-硝基-間-甲苯基二硫代磷酸酯(殺螟松)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，514頁(yè)；(XX)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(丁苯威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，516頁(yè)；(XXI)(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(RS)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸酯(殺滅菊酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，539頁(yè)；(XXII)S-[甲酰基(甲基)氨基甲?；谆鵠-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(安果)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，625頁(yè)；(XXIII)4-甲硫基-3，5-二甲苯基-甲基氨基甲酸酯(滅蟲(chóng)威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，813頁(yè)；(XXIV)7-氯雙環(huán)[3.2.0]庚-2，6-二烯-6-基-二甲基磷酸酯(庚蟲(chóng)磷)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，670頁(yè)；(XXV)1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-硝基咪唑烷-2-亞基胺(吡蟲(chóng)啉)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，706頁(yè)；(XXVI)2-異丙基苯基-甲基氨基甲酸酯(異丙威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，729頁(yè)；(XXVII)O，S-二甲基-硫代氨基磷酸酯(phosphoramidothioate)(甲胺磷)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，808頁(yè)；(XXVIII)S-甲基-N-(甲基氨基甲酰氧基)硫代亞氨基乙酸酯(thioacetimidate)(滅多蟲(chóng))，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，815頁(yè)；
(XXIX)3-(二甲氧基亞磷酰氧基)丁-2-烯酸甲酯(速滅磷)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，844頁(yè)；(XXX)O，O-二乙基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(對(duì)硫磷)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，926頁(yè)；(XXXI)O，O-二甲基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(甲基對(duì)硫磷)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，928頁(yè)；(XXXII)S-6-氯-2，3-二氫-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基甲基-O，O-二乙基-二硫代磷酸酯(伏殺磷)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，963頁(yè)；(XXXIII)2-二甲基氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基-二甲基氨基甲酸酯(抗蚜威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，985頁(yè)；(XXXIV)2-異丙氧基苯基-甲基氨基甲酸酯(殘殺威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1036頁(yè)；(XXXV)1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(伏蟲(chóng)隆)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1158頁(yè)；(XXXVI)S-叔丁基硫代甲基-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(特丁磷)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1165頁(yè)；(XXXVII)(3-叔丁基-1--二甲基氨基甲酰基-1H-1，2，4-三唑-5-基-硫基)-乙酸乙酯(唑蚜威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1224頁(yè)；(XXXVIII)阿維菌素，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，3頁(yè)；(XXXIX)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(丁苯威)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，516頁(yè)；(XL)N-叔丁基-N’-(4-乙基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酰肼(benzohydrazide)(雙苯酰肼)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1147頁(yè)；(XLI)(±)-5-氨基-1-(2，6-二氯-α，α，α-三氟-對(duì)-甲苯基)-4-三氟甲基-亞硫?；吝?3-腈(銳勁特)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，545頁(yè)；(XLII)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(β-氟氯氰菊酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，295頁(yè)；(XLIII)(4-乙氧基苯基)-[3-(4-氟-3-苯氧基苯基)丙基](二甲基)硅烷(滅蟲(chóng)硅醚)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1105頁(yè)；(XLIV)(E)-α-(1，3-二甲基-5-苯氧基吡唑-4-基-亞甲基氨基氧基)-對(duì)-甲苯甲酸叔丁酯(唑螨酯)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，530頁(yè)；(XLV)2-叔丁基-5-(4-叔丁基芐基硫基)-4-氯噠嗪-3(2H)-酮(噠螨酮)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1161頁(yè)；(XLVI)4-[[4-(1，1-二甲基苯基)苯基]乙氧基]-喹唑啉(喹螨醚)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，507頁(yè)；(XLVII)4-苯氧基苯基-(RS)-2-(吡啶氧基)丙基醚(蚊蠅醚)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1073頁(yè)；(XLVIII)5-氯-N-{2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基}-6-乙基嘧啶-4-胺(嘧胺苯醚)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1070頁(yè)；(XLIX)(E)-N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-乙基-N’-甲基-2-硝基乙烯亞基二胺(nitroyinylidenediamine)(硝胺烯啶)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，880頁(yè)；(L)(E)-N1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙脒(NI-25，吡蟲(chóng)清)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，9頁(yè)；(LI)齊墩螨素(Avermectin B1)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，3頁(yè)；(LII)來(lái)自植物的昆蟲(chóng)活性提取物，尤其是(2R，6aS，12aS)-1，2，6，6a，12，12a-六氫-2-異丙烯基-8，9-二甲氧基-色烯并[3，4-b]呋喃并[2，3-h]色烯-6-酮(魚(yú)藤酮)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1097頁(yè)；以及來(lái)自Azadirachta indica的提取物，尤其是Azadirachtin，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，59頁(yè)；和(LIII)含有昆蟲(chóng)活性的線蟲(chóng)制劑，優(yōu)選嗜異小桿線蟲(chóng)和大異小桿線蟲(chóng)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，671頁(yè)；夜蛾斯氏線蟲(chóng)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1115頁(yè)；和螻蛄斯氏線蟲(chóng)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1116頁(yè)；(LIV)可從枯草芽孢桿菌獲得的制劑，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，72頁(yè)；或從蘇云金芽孢桿菌菌株獲得的制劑，但從GC91或從NCTC11821分離出的化合物除外；來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，73頁(yè)；(LV)含昆蟲(chóng)活性的真菌制劑，優(yōu)選Verticillium lecanii，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1266頁(yè)；Beauveria brogniartii，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，85頁(yè)；和蠶白僵菌，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，83頁(yè)；(LVI)含有昆蟲(chóng)活性的病毒制劑，優(yōu)選Neodipridon SertiferNPV，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1342頁(yè)；Mamestra brassicae NPV，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，759頁(yè)；和Cydiapomonella granulosis病毒，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，291頁(yè)；(CLXXXI)7-氯-2，3，4a，5-四氫-2-[甲氧基羰基(4-三氟甲氧基苯基)氨基甲?；鵠吲哚[1，2e]噁唑啉-4a-羧酸酯(DPX-MP062，噁二唑蟲(chóng))，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，453頁(yè)；(CLXXXII)N’-叔丁基-N’-(3，5-二甲基苯甲酰基)-3-甲氧基-2-甲基苯甲酰肼(RH-2485，甲氧苯酰肼)，來(lái)自農(nóng)藥手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)理事會(huì)，倫敦，1094頁(yè)；和(CLXXXIII)(N’-[4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基]-肼羧酸異丙基酯(D2341)，來(lái)自Brighton Crop Protection Conference，1996，487-493；(R2)摘要集，212th ACS National Meeting Orlando，F(xiàn)L，8月25-29日(1996)，AGRO-020。出版商美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)，華盛頓，D.C.CONEN63BFAF。
根據(jù)以上詳細(xì)的描述，本發(fā)明的再一個(gè)重要方面涉及用于控制溫血?jiǎng)游锷眢w上寄生蟲(chóng)的結(jié)合物制劑，其特征在于除了通式(I)化合物外，它還含有具有相同或不同的活性范圍的至少一種其它活性成分以及至少一種生理學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明不局限于雙組分的結(jié)合物。
權(quán)利要求
1.包含通式(I)化合物作為活性成分的抗真菌藥 其中Y是完全或部分鹵化的C1-C6烷基或完全或部分鹵化的并有氧原子插入其中的C1-C6烷基或完全或部分鹵化的C2-C6鏈烯基；R1，R2，R3和R4彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，X1是氫或C1-C6烷基，X2是氫或C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求1所述的抗真菌藥，它包含作為活性成分的通式(I)化合物，其中Y是CF3，C2F5，C3F7，C4F9，C5F11，C6F13，CF(CF3)2，CF(C2F5)(CF3)，CF(C2F5)(C2F5)，CF2OCF3，CF2OCF(C2F5)2，CF2CHFCF3，CH(CF3)CF2CF3，CH(CF3)CF2C2F5，CH(CH3)CF2CF3，CH(CH3)CF2C2F5，CF＝CFCF3，CF2CF＝CFCF3，CF2(CF3)CF2＝CFCF3，OCF2(CF3)-O-CF2＝CFCF3，CF2CFHOCF3，CF2CCl3，CF2CHCl2，CF2CHF2，CF2CFCl2，CF2CHBr2，CF2CHCIF，CH2CHBrCH2Br，CF2CHBrF或CCIFCHCIF，X1和X2彼此獨(dú)立地是H，CH3或C2H5；以及R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求1所述的抗真菌藥，其包含作為活性成分的通式(I)化合物，其中Y是CF2CHFCF3，CH(CF3)CF2CF3，CH(CF3)CF2C2F5，CH(CH3)CF2CF3，CH(CH3)CF2C2F5，CF＝CFCF3，CF2CF＝CFCF3，CF2CHF2或CF2CFHOCF3；X1和X2彼此獨(dú)立地是H，CH3和C2H5；R1是H，F(xiàn)，Cl，Br，CH3或CF3；R2是H，Cl，Br或CF3，R3是H，F(xiàn)，Cl，Br或CH3，并且R4是H，Cl或Br。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中所述的抗真菌藥，其包含作為活性成分的其中X1和X2是H的通式(I)化合物。
5.權(quán)利要求1所述的抗真菌藥，其包含作為活性成分的通式(I)化合物，該化合物選自3-氯-4-(1，2，2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基)-苯胺；2-氟-3，5-二氯-4-(1-甲基-2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯胺；3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺；3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)-N-乙基-苯胺；3，5-二氯-4-反式-(1，1，2，3，4，4，4-七氟丁-2-烯氧基)苯胺；3，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺)；和2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯胺。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中所述的抗真菌藥，其包含作為活性成分的通式(I)化合物和至少一種其它殺蟲(chóng)劑。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中所定義的通式(I)化合物用于治療人或動(dòng)物體內(nèi)真菌感染的用途。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中所定義的抗真菌藥用于防止或治療人或動(dòng)物體內(nèi)真菌感染的用途。
9.用于控制人、家畜、牲畜和寵物體內(nèi)和身體上病原真菌和酵母的方法，其包含含有至少一種權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中所定義的通式(I)化合物或其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽的抗真菌組合物，并且以有效劑量經(jīng)口服、非腸道或植入途徑施用于宿主動(dòng)物。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于被控制的疾病是癬。
11.用于制備抗真菌藥的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中所定義的通式(I)化合物。
12.用于人或動(dòng)物體內(nèi)真菌感染治療方法的權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所定義的通式(I)的化合物。
全文摘要
這里描述了通式(I)化合物的優(yōu)異和安全的抗真菌作用,其中Y是完全或部分鹵化的C
文檔編號(hào)A61K45/00GK1372465SQ00812323
公開(kāi)日2002年10月2日 申請(qǐng)日期2000年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月31日
發(fā)明者R·史恩克, R·F·斯泰戈, N·S·萊德, O·弗羅里奇 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司