專利名稱：通過給水系統(tǒng)將水不溶性藥物對目標(biāo)動(dòng)物給藥的獸醫(yī)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備獸醫(yī)組合物的方法，該組合物含有水不溶性獸醫(yī)活性化合物、特別是苯并咪唑驅(qū)腸蟲劑，該組合物適于通過給水系統(tǒng)對目標(biāo)動(dòng)物給藥以達(dá)到治療和預(yù)防的目的。
有3組主要的產(chǎn)品用于豬的生產(chǎn)*咪唑類(左旋咪唑)。
*阿凡曼菌素類(伊維菌素、doramectin、…)。
*苯并咪唑類(氟苯噠唑、芬苯達(dá)唑、甲苯咪唑、奧芬達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑、帕苯達(dá)唑、奧苯達(dá)唑和環(huán)苯達(dá)唑)和原-苯并咪唑類(非班太爾、thipophanate和奈托比胺)。
因?yàn)榫哂刑厥獾亩拘裕⒎猜仡惐慌懦诩仪蒺B(yǎng)殖業(yè)之外，因此選擇性受到很大的限制，可供選擇的只限于左旋咪唑和少數(shù)苯并咪唑化合物。
迄今為止，苯并咪唑化合物僅限于放在飼料的上面或與飼料摻混在一起對豬和家禽經(jīng)口服給藥。苯并咪唑類不溶于水，因此其通過飲用水給藥事實(shí)上是不可能的。
通過飲用水給藥是預(yù)防和治療密集型飼養(yǎng)動(dòng)物感染疾病的常規(guī)途徑。與其他非腸道或飼料內(nèi)給藥相比，通過水進(jìn)行的用藥治療所提供的增加的靈活性使其成為具有吸引力的替代方法。
用飲用水治療可以避免飼料內(nèi)投藥的主要缺陷·當(dāng)動(dòng)物生病時(shí)，加入藥物的飼料可能不能被直接利用·混合不均勻·在運(yùn)輸過程中從飼料中離析出來
·可變的個(gè)體攝取·需要大量貯存·不同批料的飼料在飼料攪拌中交叉污染(轉(zhuǎn)入下一批)·難以控制撤藥時(shí)間·治療與劑量方案不具有彈性·生病的動(dòng)物停止進(jìn)食，因此停止取用所需量的藥物。
通過飲用水進(jìn)行藥物治療的效力很大程度上取決于制劑的質(zhì)量和藥物的適口性。該制劑應(yīng)該提供·最大的藥物可利用性·活性化合物在給水系統(tǒng)、藥物治療泵、奶嘴、杯子等中的最小離析·非常精確的給藥和在水中均勻的分布·無論所用水的質(zhì)量如何，確?；钚曰衔锏姆€(wěn)定性。
許多養(yǎng)豬場和家禽飼養(yǎng)場已經(jīng)安裝了必需的通過飲用水投藥的裝置。該飼養(yǎng)場給水系統(tǒng)是包括槽、管道、盤管、禽畜飲水器和奶嘴的復(fù)雜系統(tǒng)。一般的畜舍可能包括數(shù)百米帶有許多盤管的管道和數(shù)百個(gè)杯子和/或奶嘴。豬舍和禽舍中給水系統(tǒng)中的水遵從流經(jīng)管道和盤管的層流原理，并且受到影響流速的所謂的“剪切力”的作用。在該復(fù)雜的管道系統(tǒng)中，存在著藥物離析或沉淀的顯著危險(xiǎn)，當(dāng)涉及到水不溶性化合物時(shí)一定如此。
飲水質(zhì)量隨著地區(qū)的不同而明顯不同，一些養(yǎng)殖場甚至可能使用自供水。這可能對藥物進(jìn)入飲用水的溶解度或分散性有非常重大的影響。
目前用于飲用水的某些產(chǎn)品(例如土霉素)不是非常易溶，并且經(jīng)常需要使用溶解度增強(qiáng)劑如檸檬酸來增加其溶解度。然而，已知使用檸檬酸鹽為基礎(chǔ)的化合物可能造成沉淀，并堵塞奶嘴或飲水器。例如，阿莫西林的低溶解度會(huì)導(dǎo)致在主要的高位槽中飄浮著未利用的均勻粉末塊，或者導(dǎo)致水配比器的堵塞(L.Reeve-Lolinson，The Pig Journal1998，42，74-86)。
研究工作證明使用一種非常堅(jiān)固的載體系統(tǒng)可以通過飲用水施用苯并咪唑化合物。在下文中描述的本發(fā)明證明具有特定選擇的賦形劑的″水包油包固體″乳液為所述問題提供了優(yōu)良的載體。
通常，水不溶性獸藥以干燥的形式通過下列途徑之一給藥-與干飼料摻合物混合、造?；虿辉炝?，然后以加藥飼料的形式給目標(biāo)動(dòng)物喂食-與特殊成分的組合物混合，其可造?；虿辉炝?，為加藥預(yù)混合物形式。該預(yù)混合物由農(nóng)夫放到喂飼動(dòng)物的正常飼料上面對動(dòng)物給藥。
由于在生產(chǎn)設(shè)施、通常是飼料磨機(jī)中，在摻混與傳送設(shè)備中其他飼料摻合物可能被活性化合物污染，這些給藥途徑變得不再受歡迎。有關(guān)這些給藥途徑的其他問題是對于最終使用者、通常是農(nóng)夫，難以控制每一動(dòng)物的活性化合物劑量。對于糊狀物形式的加藥飼料或粉末形式的加藥預(yù)混物，農(nóng)夫可能會(huì)與活性化合物接觸而對健康構(gòu)成危險(xiǎn)。
對于水不溶性獸藥的液體劑型，僅對不重要的分批液體劑型的制劑有所描述，其穩(wěn)定性有限。這些制劑不適于在給水系統(tǒng)中可靠并且可再現(xiàn)地給藥。問題是不能將這些不溶的活性化合物直接加入飲水供給系統(tǒng)中、而在通過飲用水系統(tǒng)給藥正常施用的3-12小時(shí)的實(shí)際時(shí)間內(nèi)不發(fā)生活性化合物在貯存容器或水管中的沉淀或乳油化(creaming)。直到本發(fā)明之前，對于水不溶性獸藥的這種養(yǎng)殖動(dòng)物投藥途徑尚無適當(dāng)?shù)慕鉀Q方法可以采用。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種制備穩(wěn)定的獸藥制劑的方法，該制劑適于控制水不溶性獸藥或水溶性與水不溶性獸藥混合物在動(dòng)物飼養(yǎng)所用飲水分配系統(tǒng)中的劑量。該方法包括將活性化合物與水不混溶性液體以下列方式混合，即活性化合物和水不混溶性液體的混合物的密度與水的密度接近，并將該混合物懸浮在含水載體中。該方法進(jìn)一步被所附權(quán)利要求書中所述的特征表征。本發(fā)明還提供了可以按照本發(fā)明方法制備、并適于通過飲水供給給藥的乳液。
通過這種新的制劑，可以將獸藥或獸藥混合物，或者稱作“活性化合物”通過以下途徑對目標(biāo)動(dòng)物給藥-裝有活性化合物的水罐，該水罐與公共的或單個(gè)的給動(dòng)物供水的水分配器連接，或者
-通過帶有單個(gè)供水奶嘴的高壓或低壓水路。
通過在中央水槽或獨(dú)立的水槽中將制劑與水混合或用水稀釋，可以將活性化合物投至所選擇的水系中?；蛘?，可以使用劑量分配器將制劑連續(xù)地注射到供水的高壓或低壓水系中。該制劑具有高達(dá)兩年的重要的貯存穩(wěn)定性，并且在每一種給水系統(tǒng)中均顯示了出人意料的良好“使用中”的穩(wěn)定性。對于水槽給藥系統(tǒng)，可以將濃縮活性化合物制劑直接加入到水槽中，得到在給水系統(tǒng)中給藥所需的濃度水平。對于管道內(nèi)給藥系統(tǒng)，原制劑的預(yù)稀釋液在分配器單元中以及在高剪切注入到給水網(wǎng)絡(luò)中的過程中和之后始終保持穩(wěn)定，直到最終被目標(biāo)動(dòng)物攝取。使用這種新的制劑未發(fā)現(xiàn)其污染和堵塞水分配系統(tǒng)，并且在出水口測得非常恒定的活性化合物含量，這是目標(biāo)動(dòng)物適當(dāng)攝取的先決條件。
該新的液體劑型懸浮乳液的制劑技術(shù)所具有的其他優(yōu)點(diǎn)是簡單并且因此制劑成本低，在此制劑中可以將不同的活性化合物組合并且易于摻入其他輔劑(液體或固體)。此外，不含將水不溶性活性化合物加溶所用的不希望的溶劑如N-甲基吡咯烷酮[EP427582，Crook，M.J.]也是有利的。制備該懸浮乳液所需的所有成分均符合指導(dǎo)性注解中所述的建議Development of Pharmaceutics for Veterinary MedicinalProducts in Europe[Directive 81/852/EEC]。
可以如下得到本發(fā)明的懸浮乳液制劑所需的水不溶性活性化合物(或活性化合物的混合物)通?？梢砸跃哂行×６确植嫉姆勰┬问将@得，優(yōu)選的粒度是0-100μm，更優(yōu)選的粒度是約1μm至約30μm，尤其是4-20μm，粒度可以通過常規(guī)技術(shù)如靜態(tài)光散射測量法測定。令人感興趣的活性化合物的實(shí)例是驅(qū)腸蟲劑，尤其是苯并咪唑衍生物，它們通常具有非常有限的水溶解度。通過供水系統(tǒng)給藥的水平通常為0.01-1重量％活性化合物，該濃度可以通過由上述不同的供水系統(tǒng)稀釋濃縮的懸浮乳液獲得。
在本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，可以將活性化合物懸浮在適當(dāng)?shù)乃换烊芤后w中，以達(dá)到1-90重量％活性化合物、更優(yōu)選10-30重量％的濃度。所選擇的水不混溶液體通常顯示出對活性化合物的固體顆粒具有良好的親合性，因而有助于固體顆粒的良好潤濕性。如果活性化合物粉末具有有限的可潤濕性，可以使用潤濕劑例如木素磺酸鹽類和非離子乙氧化物。對于優(yōu)選的制劑方法，通常不需要這些化合物。
根據(jù)活性化合物的密度，水不混溶液體優(yōu)選具有補(bǔ)償活性化合物密度所需的密度。這就導(dǎo)致固體-不混溶液體聚集體的組合比密度(specific density)差不多等于水的密度(即1000kg/m3)。如此可以在貯存和使用過程中減緩活性化合物的乳油化或沉淀。對于平均密度大于1000kg/m3的活性化合物，優(yōu)選使用平均密度小于1000kg/m3的水不混溶液體。對于密度為1420kg/m3的驅(qū)腸蟲劑例如氟苯噠唑(Flubendazole)，可以選擇密度約為920kg/m3的油如葵花油。對于密度低于1000kg/m3的活性化合物，可以選擇密度大于1000kg/m3的不混溶液體，例如蔗糖乙酸酯異丁酸酯、硅油或溴化植物油。為了得到1000kg/m3的總密度所需的水不混溶液體的優(yōu)選體積可以由式1計(jì)算Vwil＝(1000/ρa(bǔ)c-1)*Mac/(ρwil-1000) (1)Vwil＝所需的水不混溶液體的體積(m3)。
Mac＝活性化合物的質(zhì)量(kg)。
ρa(bǔ)c＝活性化合物的密度(kg/m3)。
ρwil＝水不混溶液體的密度(kg/m3)。
由式1得到的水不混溶液體與活性化合物的比例(用于描述密度補(bǔ)償原理)對于制劑中所用實(shí)際水平的選擇不是必要的。它們還取決于所選擇商業(yè)制劑規(guī)定的實(shí)際需求。例如，法定的藥物或其他要求以及水不溶性活性化合物的混合物的存在可能會(huì)阻止使用上述密度補(bǔ)償原理。水不溶混液相甚至可能與一種或多種所選擇的活性化合物一樣具有比水相低或高的密度。在這種情況下，可以使用下文所述的適當(dāng)乳化劑和/或增稠劑成分保護(hù)所需懸浮乳液，以對抗物理去穩(wěn)定作用。通常，根據(jù)需要使用合適的乳化劑和/或增稠劑等，可以調(diào)和-15％至+20％、特別是±5％的單位密度偏差。
此外，在選擇水不混溶液相時(shí)，對于在約0-10℃的低溫貯存穩(wěn)定性也需采取措施以防止該液體可能的結(jié)晶作用。結(jié)晶會(huì)導(dǎo)致懸浮乳液系統(tǒng)的去穩(wěn)定作用。對于植物油，這意味著應(yīng)該選擇含有較高水平低鏈長度的甘油三酯的油。對于所制備的懸浮乳液，甚至可以觀察到一個(gè)凍融循環(huán)的凍融穩(wěn)定性。
為了得到活性化合物在水不混溶液體中的適當(dāng)懸浮液，可以使用數(shù)種攪拌器，例如與槽并聯(lián)的泵、膠體磨機(jī)、高壓均化器和其他工業(yè)相關(guān)的配置。
為了得到其中的顆粒用適當(dāng)量水不混溶液體涂覆的最終制劑，使用能提供足夠能量以適當(dāng)潤濕固體的混合裝置，將新制備的懸浮液乳化到水相中，得到平均比密度約為1000kg/m3的水不混溶液體-活性化合物聚集體。為此，可以再使用與制備懸浮液所用相同的儀器配置。事實(shí)上，固相-水不混溶液相乳化到水中，形成所謂的懸浮乳液[Knowles，D.A.，Chemistry and Technology ofAgrochemical Formulations，Dordrecht，Kluwer Academic Publishers，1998，440p.ISBN 0-7514-0443-8]。通常使用升高的能量密度，優(yōu)選10-50MJ/m3，采用一級(jí)或多級(jí)混合處理。該均化處理不會(huì)引起水不溶性活性化合物粒度分布的變化。固體、水不混溶液體和水的比例可以根據(jù)劑量和飲水系統(tǒng)所需的流變學(xué)要求以及上述密度補(bǔ)償原理進(jìn)行選擇。通常是使制劑最佳化，達(dá)到實(shí)際可能的最高活性化合物水平。
為了使新制備的懸浮乳液穩(wěn)定以防止異相絮凝和凝結(jié)，根據(jù)系統(tǒng)固有的穩(wěn)定性和所需的貯存與“使用中”穩(wěn)定性，可以任選地加入乳化劑。對于乳化劑，可以選擇很寬范圍的適當(dāng)成分和市售的成分混合物，包括蛋白質(zhì)產(chǎn)品如酪蛋白或乳清蛋白分離物及其水解產(chǎn)物、糖基乳化劑如阿拉伯膠或小分子乳化劑如檸檬酸乳化的單-或二脂肪酸甘油酯。正確乳化劑的選擇取決于所需水不混溶液體的準(zhǔn)確性質(zhì)和固相周圍所需液滴的大小。通常，在處理之前將乳化劑以供應(yīng)商建議的劑量水平加溶到水相或水不溶的液相中。
通過加入適當(dāng)?shù)脑龀韯├缃宦?lián)聚丙烯酸、化學(xué)改性的淀粉或水膠體如黃原膠、角叉菜膠或其他膠、丙二醇藻酸酯、甲基纖維素和許多其他市售增稠劑，所得懸浮乳液甚至可以更穩(wěn)定，從而對抗由于物理過程如凝結(jié)、異相絮凝、乳油化或沉淀導(dǎo)致的去穩(wěn)定作用。根據(jù)獸醫(yī)藥物制劑所需的結(jié)構(gòu)要求和需要以及穩(wěn)定性性能，專業(yè)人員可以選擇增稠劑或增稠劑的混合物。對于活性化合物例如驅(qū)腸蟲劑，優(yōu)選的增稠劑是黃原膠，它可以在優(yōu)選的占總產(chǎn)物0.2-0.4重量％的劑量水平下賦予產(chǎn)品高屈服應(yīng)力，由此防止固體顆粒在實(shí)際貯存條件下絮凝、乳油化或沉淀。
根據(jù)需要，通過選擇穩(wěn)定的水不混溶液體，可以改善對抗化學(xué)降解的長期穩(wěn)定性。如果是植物油，這意味著該油在脂肪酸鏈中具有低含量不飽和鍵以及高含量抗氧化化合物，如生育酚。此外，可以將抗氧化添加劑加入水相和/或水不混溶液相中以改善不同組分的穩(wěn)定性?？杉尤胨嘀械南拗蒲趸奶砑觿┑姆窍拗菩詫?shí)例是乙二胺四乙酸(EDTA)的鹽，其含量通常為40-200ppm，例如100ppm，以及檸檬酸(0.1-0.5％)。還可以在加工前，向水不混溶相中加入單檸檬酸甘油酯(20-100ppm)或生育酚、丁化羥基甲苯和叔丁對甲氧酚(100-200ppm)。
最后，通過向水相和/或水不混溶相中加入抗微生物添加劑和/或通過改變pH至最佳生長抑制水平，可以改善獸藥制劑抗微生物損壞的穩(wěn)定性。某些抗微生物活性化合物的實(shí)例是對羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉和山梨酸鉀，它們可以在加工前以其活性水平溶解在水相中。
實(shí)施例1.制備氟苯噠唑懸浮乳液選擇驅(qū)腸蟲劑氟苯噠唑作為水不溶性活性化合物，制備獸藥制劑。選擇熔點(diǎn)為0℃的高油酸葵花油(HOZOL)作為水不混溶液體。在用超渦流攪拌器攪拌下，將氟苯噠唑加入油中，以使100克氟苯噠唑分散到384ml HOZOL油中。通過配制1升含水緩沖液制備水相，該緩沖液具有以下組成(劑量以重量％表示)檸檬酸(1重量％)、山梨酸鉀(0.1重量％)、苯甲酸鈉(0.1重量％)、二乙胺四乙酸二鈉(0.01重量％)和2M氫氧化鈉溶液；將pH調(diào)節(jié)至5。
將365ml含水緩沖液與150克阿拉伯膠和2.5克黃原膠在攪拌下混合，并在超渦流攪拌器攪拌下，將該混合物加至含有氟苯噠唑的油相中。加入含水緩沖液，得到總體積為1升的懸浮乳液，其中氟苯噠唑的總含量為10％(w/v)。最后，將粗制的懸浮乳液在三個(gè)接續(xù)的循環(huán)中通過高壓均化器于500巴均化。
如實(shí)施例2所述對該制劑在貯存條件和“使用中”情形下的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。實(shí)施例2.獨(dú)立的懸浮乳液在貯存條件和“使用中”情形下的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)為了評(píng)價(jià)如實(shí)施例1所述制備的懸浮乳液的穩(wěn)定性，分別對懸浮液本身以及基于氟苯噠唑含量的在自來水中的0.01重量％稀釋液的貯存穩(wěn)定性和“使用中”穩(wěn)定性進(jìn)行測定。該0.01重量％稀釋液與懸浮乳液在給水系統(tǒng)中的稀釋情形有關(guān)，通常情況下，懸浮乳液在其中的駐留時(shí)間估計(jì)最大為3小時(shí)。
借助Formulaction(France)提供的所謂″Turbiscan″宏觀光學(xué)掃描裝置測量去穩(wěn)定作用現(xiàn)象如乳油化或沉淀，來檢測兩種制劑的穩(wěn)定性隨時(shí)間的變化。在0.3-17小時(shí)測量該0.01重量％氟苯噠唑稀釋懸浮乳液。
此外，通過使用45mm透鏡和自來水進(jìn)行靜態(tài)光散射測量，測定原始懸浮乳液的粒度分布。通過靜態(tài)光散射測量對未稀釋懸浮乳液穩(wěn)定性進(jìn)行為期8個(gè)月的監(jiān)測。以圖解方式評(píng)估由Turbiscan掃描測量得到的結(jié)果。這些結(jié)果表明，與未穩(wěn)定化的10重量％氟苯噠唑懸浮液相比，如上所述的10重量％氟苯噠唑懸浮液沒有顯示可檢測的去穩(wěn)定作用。與游離的0.01重量％稀釋的氟苯噠唑懸浮乳液相比，0.01重量％稀釋的懸浮乳液在17小時(shí)以內(nèi)沒有顯示出顯著的乳油化或沉淀。這意味著稀釋產(chǎn)物在靜態(tài)條件下與在例如自動(dòng)注射系統(tǒng)的配藥罐中一樣保持穩(wěn)定。
粒度測量的結(jié)果匯總在表I中。表I也支持非稀釋懸浮乳液是非常穩(wěn)定的制劑、在8個(gè)月內(nèi)未顯示凝結(jié)或異相絮凝的發(fā)現(xiàn)。表I.含氟苯噠唑(Fb)懸浮乳液的粒度分布隨時(shí)間的變化。
權(quán)利要求
1.制備適于通過給水系統(tǒng)對目標(biāo)動(dòng)物給藥的含有水不溶性活性化合物的獸醫(yī)組合物的方法，該方法包括將活性化合物與水不混溶液體以活性化合物與水不混溶液體混合物具有0.85-1.2的密度的方式混合，并將所述混合物懸浮在含水載體中。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性化合物包括一種或多種驅(qū)腸蟲劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述驅(qū)腸蟲劑包括苯并咪唑類或原苯并咪唑類。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的方法，其中活性化合物和水不混溶液體以10∶90至75∶25的重量比使用。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中活性化合物和水不混溶液體之一具有小于水的密度，而另一個(gè)具有大于水的密度。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的方法，其中所述混合物或其在含水載體中的懸浮液含有一種或多種穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑屬于乳化劑、表面活性劑、增稠劑、抗氧化劑和抗微生物劑。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述水不混溶液體是植物油。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的方法，其中活性化合物的平均粒度為1-30μm。
9.懸浮乳液，其適于，任選地在稀釋后，將獸醫(yī)活性化合物通過給水系統(tǒng)對目標(biāo)動(dòng)物給藥，該懸浮乳液含有活性化合物和水不混溶液體的混合物在水中的均勻懸浮液，所述混合物的密度為0.85-1.2。
10.權(quán)利要求9的懸浮乳液，包括一種或多種下列特征a)所用活性化合物與水不混溶液體的重量比為10∶90至75∶25；b)活性化合物是苯并咪唑類驅(qū)腸蟲劑；c)水不混溶液體是植物油；d)該懸浮乳液含有一種或多種選自乳化劑、表面活性劑、增稠劑、抗氧化劑和抗微生物劑的穩(wěn)定劑；e)所述活性化合物和水不混溶液體的混合物與所述水的重量比為80∶20至10∶90；f)活性化合物與水不混溶液體混合物的密度為0.95至1.05。
全文摘要
本發(fā)明涉及懸浮乳液制劑的制備方法,該制劑易于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn),并且可以通過給水系統(tǒng)將一種或多種水不溶性獸藥再現(xiàn)地有效施用。該細(xì)磨形式的水不溶性獸藥分散在水不混溶液體中,然后將該系統(tǒng)在水相中均化。為了便于制備穩(wěn)定的制劑,可以使用一種或多種穩(wěn)定劑如乳化劑、增稠劑、抗氧化劑和抗微生物劑。所得懸浮乳液顯示出優(yōu)良的長期貯存穩(wěn)定性,并且在容器中稀釋后和在所有操作與在給水系統(tǒng)中的輸送過程中顯示出良好的“使用中”穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1372462SQ00812337
公開日2002年10月2日 申請日期2000年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月3日
發(fā)明者P·F·?？斯? M·范萬德倫, J·M·耶滕 申請人:詹森藥業(yè)有限公司