專利名稱：結(jié)晶性1－甲基碳青霉烯化合物的制作方法
專利說明結(jié)晶性1-甲基碳青霉烯化合物 本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗菌活性以及保存穩(wěn)定性的1-甲基碳青霉烯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶、含該結(jié)晶作為有效成分的用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染疾病的組合物、該結(jié)晶在制造預(yù)防或治療細(xì)菌感染疾病的藥物中的應(yīng)用、將藥學(xué)上有效量的該結(jié)晶對溫血動物進(jìn)行給藥的細(xì)菌感染疾病的預(yù)防方法或治療方法、以及該結(jié)晶的制造方法。在特開平10-204086號和特開平11-071277號公報(bào)中，公開了式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物。該化合物(I)不僅對革蘭氏陰性菌，對革蘭氏陽性菌也顯示出優(yōu)良的抗菌活性，可望作為抗菌藥。但是，由于特開平11-071277號的實(shí)施例所記載的化合物是冷凍干燥粉末，保存穩(wěn)定性不足、使用不方便等，作為藥物特別是抗菌藥使用時存在很多問題。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q這些問題，進(jìn)行了各種研究，結(jié)果成功獲得了含有化合物(I)的結(jié)晶，特別是1/2碳酸鹽·1/2乙醇合物(I-①)的結(jié)晶、1/2乙醇合物(I-②)的結(jié)晶、化合物(I)的結(jié)晶以及1/4乙醇·3/2水合物(I-③)的結(jié)晶。這些結(jié)晶與特開平11-071277號的實(shí)施例所記載的化合物(I)的冷凍干燥粉末相比，發(fā)現(xiàn)其保存穩(wěn)定性得到了顯著改善，是作為藥物特別是抗菌藥使用的極有用的結(jié)晶，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明涉及(1)式(I) 所示1-甲基碳青霉烯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶；(2)式(I-①) 所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶；(3)式(I-②) 所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶；(4)式(I) 所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶；(5)(I-③) 所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶；(6)用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有(1)-(5)中任一項(xiàng)的1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶作為有效成分；(7)上述(1)-(5)中任一項(xiàng)的1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶的應(yīng)用，該應(yīng)用是在制造用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染疾病的藥物中的應(yīng)用；以及(8)細(xì)菌感染疾病的預(yù)防方法或治療方法，所述方法是用藥學(xué)上有效量的(1)-(5)中任一項(xiàng)的1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶對溫血動物進(jìn)行給藥。
在上述中，式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物是特開平10-204086號和特開平11-071277號公報(bào)中所公開的化合物，是對從革蘭氏陽性菌到革蘭氏陰性菌的大范圍內(nèi)的細(xì)菌具有強(qiáng)力抗菌活性的化合物。
式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物也可以是藥學(xué)上可接受的鹽。本文中藥學(xué)上可接受的鹽是指可作為藥物使用的鹽。
由于化合物(I)的分子內(nèi)具有堿性基團(tuán)即季氨基和胍基，因而可以按照常規(guī)方法通過用酸進(jìn)行處理，使其成為對應(yīng)的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。這樣的酸加成鹽的例子有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；碳酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等有機(jī)酸鹽；或者甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽。
由于化合物(I)的分子內(nèi)具有酸性基團(tuán)即羧基，因而可以按照常規(guī)方法通過用堿進(jìn)行處理，使其成為對應(yīng)的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。這樣的堿加成鹽的例子有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽之類的金屬鹽；或者銨鹽之類的季銨鹽。
化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽放置在大氣中會吸收水分，出現(xiàn)帶有吸附水、形成水合物的情況；還有吸收其它種類的溶劑，形成溶劑合物的情況，這樣的水合物或溶劑合物也包括在所述化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽中。
上述鹽、水合物和溶劑合物優(yōu)選鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、水合物或乙醇合物，最優(yōu)選碳酸鹽、水合物或乙醇合物。
式(I-①)所示化合物是式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物的1/2碳酸鹽·1/2乙醇合物，式(I-②)所示化合物是式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物的1/2乙醇合物，式(I-③)所示化合物是式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物的1/4乙醇·3/2水合物。
本發(fā)明的結(jié)晶是指內(nèi)部構(gòu)造由構(gòu)成原子(或原子的集團(tuán))立體地有規(guī)則重復(fù)而形成的固體，區(qū)別于不具備所述有規(guī)則內(nèi)部構(gòu)造的非晶形固體。
即使是相同化合物的結(jié)晶，根據(jù)結(jié)晶化條件的不同，也會生成多種具有不同內(nèi)部構(gòu)造和物理化學(xué)性質(zhì)的結(jié)晶(同質(zhì)多晶)，不過本發(fā)明的結(jié)晶可以是這些同質(zhì)多晶的任何形態(tài)，還可以是2種或2種以上同質(zhì)多晶的混合物。
式(I-①)所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶，在用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射所獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面距離d＝6.65，5.68，4.86，4.57和4.03埃處顯示出主峰。這里的主峰是將表示晶面距離d＝4.57埃的峰的強(qiáng)度定為100時，其相對強(qiáng)度等于或大于74的峰。
式(I-②)所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶，在用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射所獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面距離d＝10.57，7.12，5.34，5.23，4.91和4.26埃處顯示出主峰。這里的主峰是將表示晶面距離d＝4.91埃的峰的強(qiáng)度定為100時，其相對強(qiáng)度等于或大于56的峰。
式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶，在用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射所獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面距離d＝8.07，5.08，4.89，4.44，4.39和4.19埃處顯示出主峰。這里的主峰是將表示晶面距離d＝5.08埃的峰的強(qiáng)度定為100時，其相對強(qiáng)度等于或大于48的峰。
式(I-③)所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶，在用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射所獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面距離d＝7.02，4.90，4.64，4.59和4.03埃處顯示出主峰。這里的主峰是將表示晶面距離d＝7.02埃的峰的強(qiáng)度定為100時，其相對強(qiáng)度等于或大于65的峰。
式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物可以按照特開平10-204086號和特開平11-071277號公報(bào)中所公開的方法或以其為參照的方法進(jìn)行制造。
例如，可以通過將化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?良好溶劑)中，根據(jù)需要進(jìn)行濃縮，根據(jù)需要加入弱溶劑，根據(jù)需要進(jìn)行冷卻等，使化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽成為過飽和狀態(tài)，使其結(jié)晶析出，接下來將析出的結(jié)晶分離、干燥，制得本發(fā)明的結(jié)晶。
結(jié)晶的析出可以在反應(yīng)容器中自然開始，但是也可以通過晶種的接種、超聲波刺激、給予摩擦反應(yīng)器的表面等機(jī)械刺激使其開始結(jié)晶或促進(jìn)結(jié)晶。
優(yōu)選化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽，最優(yōu)選碳酸鹽?？梢酝ㄟ^向化合物(I)的溶液中加入形成所需鹽的必要量的酸或堿，使其生成藥學(xué)上可接受的鹽。
當(dāng)使用化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶液時，為了抑制化合物(I)的分解，通常優(yōu)選在0-60℃的溫度使用。
使其結(jié)晶的冷卻溫度優(yōu)選0-10℃。
作為濃縮化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶液的方法，例如有用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在常壓或減壓下邊加溫邊使溶劑蒸發(fā)進(jìn)行濃縮的方法、用反滲透膜進(jìn)行濃縮的方法等。用于濃縮水溶液的反滲透膜例如可選自聚丙烯腈系膜、聚乙烯醇系膜、聚酰胺系膜、醋酸纖維素系膜等。
化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的良好溶劑例如有水、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲醇，優(yōu)選水。
化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的弱溶劑例如有乙醇、丙醇、丁醇之類碳原子數(shù)為2-4的醇類；丙酮、丁酮之類的酮類；二乙醚、四氫呋喃之類的醚類；乙酸甲酯、乙酸乙酯之類的酯類。優(yōu)選乙醇或丙酮，最優(yōu)選乙醇。
原料化合物(I)可以用作為冷凍干燥粉末已經(jīng)被分離的化合物，由于也可以通過結(jié)晶化進(jìn)行精制，因而也可以使用含有化合物(I)的合成反應(yīng)粗制產(chǎn)物的溶液。
例如可以通過將化合物(I)的水溶液在30-60℃的加溫下濃縮至飽和狀態(tài)，再緩慢冷卻至0-10℃，或者向飽和狀態(tài)的水溶液中慢慢加入乙醇或丙酮之類的弱溶劑，根據(jù)需要進(jìn)行冷卻，得到過飽和狀態(tài)。
優(yōu)選通過濃縮含化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液，根據(jù)需要加入弱溶劑，根據(jù)需要進(jìn)行冷卻來析出本發(fā)明的結(jié)晶。
更優(yōu)選通過濃縮含化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液，根據(jù)需要加入乙醇或丙酮，根據(jù)需要進(jìn)行冷卻來析出本發(fā)明的結(jié)晶。
最優(yōu)選通過濃縮化合物(I)的水溶液，用碳酸氣使其飽和，加入乙醇，冷卻來析出化合物(I-①)的結(jié)晶；通過濃縮化合物(I)的水溶液，加入乙醇，冷卻(優(yōu)選加上超聲波刺激)來析出化合物(I-②)的結(jié)晶；通過濃縮化合物(I)的水溶液、冷卻來析出化合物(I)的結(jié)晶；通過濃縮化合物(I)的水溶液，加入乙醇，冷卻來析出化合物(I-③)的結(jié)晶。
析出的結(jié)晶可以通過例如過濾、離心分離或傾析法來進(jìn)行離析。離析后的結(jié)晶根據(jù)需要可以用適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行洗滌。優(yōu)選洗滌首先用結(jié)晶化中所用的溶劑來進(jìn)行，然后用乙醇、丙酮、醚等溶劑來進(jìn)行。
將離析后的結(jié)晶在通常10-50℃的溫度，優(yōu)選20-30℃的溫度進(jìn)行干燥，使其達(dá)到大致一定的重量。結(jié)晶的干燥根據(jù)需要可以在硅膠、氯化鈣之類干燥劑的存在下，或者在減壓下進(jìn)行。
由此得到的化合物(I-①)、(I-②)、(I)和(I-③)的結(jié)晶是實(shí)際應(yīng)用時使用方便的穩(wěn)定的結(jié)晶，與特開平11-071277號公報(bào)中所記載的化合物(I)的冷凍干燥粉末相比，可確認(rèn)前者的保存穩(wěn)定性得到了顯著改善。
本發(fā)明的結(jié)晶對于革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌，也包括產(chǎn)生頭孢菌素酶的細(xì)菌，具有寬幅的抗菌譜，表現(xiàn)出強(qiáng)力抗菌活性。用瓊脂平板稀釋法測定其抗菌活性，對于包括例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、二甲氧基苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌(Enterococcus)等革蘭氏陽性菌；大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、痢疾志賀氏菌(Bacillusdysenteriae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、普通變形菌(Proteus vulgaris)、沙雷氏菌(Serratia)、腸桿菌(Enterobacter)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)等革蘭氏陰性菌以及脆弱擬桿菌(bacteroides fragilis)之類厭氧菌的大范圍內(nèi)的病原菌，顯示出強(qiáng)力的抗菌活性。而且，對于在慢性胃炎、消化性潰瘍中經(jīng)常檢測出的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)也具有強(qiáng)力的抗菌活性。
將本發(fā)明的結(jié)晶溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，對小鼠進(jìn)行給藥，與過去的同系列藥物相比，表現(xiàn)出長的血中濃度半衰期，表現(xiàn)出高的尿中回收率。
本發(fā)明的結(jié)晶對于被金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希氏菌或銅綠假單胞菌全身感染的小鼠，通過皮下給藥，顯示出優(yōu)良的感染治療效果。因此，本發(fā)明的結(jié)晶作為藥物(特別是抗菌藥)及藥物的制造原料粉末(原末)是有用的。
當(dāng)將本發(fā)明的結(jié)晶用作藥物(特別是抗菌藥)時，可以將其本身或者與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑等混合，制成用于經(jīng)口給藥的片劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿等，用于非經(jīng)口給藥的注射劑等；用于局部給藥的軟膏等進(jìn)行給藥。
這些制劑可以使用賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇之類的糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉之類的淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉之類的纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；プルラン；輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鋁鎂之類的硅酸鹽衍生物；磷酸鈣之類的磷酸鹽衍生物；碳酸鈣之類的碳酸鹽衍生物；硫酸鈣之類的硫酸鹽衍生物等)、結(jié)合劑(例如上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解劑(例如上述賦形劑；クロスカルメロ一スナトリウム、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮之類的化學(xué)改性淀粉、纖維素衍生物等)、潤滑劑(例如滑石；硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂之類的硬脂酸金屬鹽；膠態(tài)硅石；蜂膠(bee gum)；蜂蠟、鯨油之類的蠟；硼酸；乙二醇；富馬酸、己二酸之類的羧酸；苯甲酸鈉之類的羧酸鈉鹽；硫酸鈉之類的硫酸類鹽；亮氨酸；十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂之類的十二烷基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物之類的硅酸類；上述賦形劑中的淀粉衍生物等)、穩(wěn)定劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之類的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇之類的醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚之類的酚類；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸等)、矯味矯臭劑(例如通常所用的甜味料、酸味料、香料等)、懸浮劑(例如聚山梨醇酯80、羧甲基纖維素鈉等)、稀釋劑、制劑用溶劑(例如水、乙醇、甘油等)、助溶劑(非離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸甲哌卡因等)等添加物按照已知方法進(jìn)行制造。
適于經(jīng)口給藥的劑型有例如片劑、包衣劑、膠囊、含片、粉末劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、干糖漿等固體制劑；或者糖漿等液體制劑。適于非經(jīng)口給藥的劑型有例如注射劑、點(diǎn)滴劑、栓劑等。適于局部給藥的劑型有例如軟膏、酊劑、乳膏、凝膠等。這些制劑可以用藥劑學(xué)領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行配制。
本發(fā)明的結(jié)晶性1-甲基碳青霉烯化合物特別優(yōu)選以注射劑或點(diǎn)滴劑的形式進(jìn)行非經(jīng)口給藥。其給藥量根據(jù)年齡、體重、癥狀等不同而不同，通常對于成人可以每天最少10mg(優(yōu)選50mg)、最多6000mg(優(yōu)選4000mg)、分1-4次進(jìn)行給藥。下面舉出實(shí)施例、參考例、測試?yán)椭苿├龑Ρ景l(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。在實(shí)施例和參考例的核磁共振波譜中，當(dāng)在重水中測定時用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，當(dāng)在其它溶劑中測定時用3-(三甲代甲硅烷基)丙酸鈉作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式中使用了下面的簡寫符號。
PNB4-硝基芐基PNZ4-硝基芐氧羰基(實(shí)施例1)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·1/2碳酸鹽·1/2乙醇 向(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-雙(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(9.4g)的四氫呋喃(235ml)-水(140ml)溶液中加入7.5％披鈀碳(9.4g，含水53.1％)，在35℃邊攪拌邊使其吸收氫2小時。濾出催化劑，用醚洗滌濾液，然后在減壓下餾去醚和四氫呋喃。用反相柱色譜法對殘余物進(jìn)行層析[コスモシ一ル75C18PREP(ナカライテスク制造)]，用乙腈-水進(jìn)行洗脫。將含有所需化合物的部分合并，減壓濃縮至約50ml，加入乙醇(100ml)和干冰，在冰冷卻條件下靜置。過濾得到析出的結(jié)晶，用乙醇∶水＝2∶1、乙醇、醚依次進(jìn)行洗滌，干燥，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(3.15g)。
熔點(diǎn)228-233℃(分解)紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13331，2968，2875，2791，1755，1669，1637，1453，1386，1339，1312，1283，1254.
核磁共振波譜(400MHz，D2O)δppm1.13-1.24(4.5H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57-1.72(1H，m)，1.93-2.10(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.27，2.29(3H，s×2)，2.68-2.88(2H，m)，3.09(1H，d，J＝10.6 Hz)，3.29-3.73(7H，m)，3.75-3.93(2H，m)，4.01(2H，s)，4.12-4.30(2H，m)，4.38-4.50(1H，m).
元素分析按C23H35N7O6S·1/2H2CO3·1/2C2H6O計(jì)算計(jì)算值C 49.73％；H 6.64％；N 16.57％；S 5.42％；實(shí)測值C 49.57％；H 6.86％；N 16.68％；S 5.47％粉末X射線衍射圖用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射圖如

圖1所示。粉末X射線衍射圖的縱軸表示以每秒計(jì)數(shù)(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度2θ的值。晶面距離d可以用2d sinθ＝nλ中λ＝1算出。(實(shí)施例2)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·1/2乙醇 向(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-雙(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(10.00g)的四氫呋喃(250ml)-水(150ml)溶液中加入7.5％披鈀碳(10.00g，含水53.1％)，在35℃邊攪拌邊使其吸收氫2小時。濾出催化劑，用醚洗滌濾液，然后用膜濾器過濾，減壓濃縮至約50ml。向殘余物中加入乙醇100ml，用超聲波刺激使結(jié)晶析出后，在冰冷卻條件下靜置。過濾得到析出的結(jié)晶，用乙醇∶水＝2∶1、乙醇、醚依次進(jìn)行洗滌，干燥，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(3.30g)。
熔點(diǎn)235-250℃(分解)紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13405，3344，3273，3207，2969，2883，2795，1760，1673，1644，1591，1553，1452，1415，1381，1370，1341，1311，1283，1255.
核磁共振波譜(400MHz，D2O)δppm1.15-1.25(4.5H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57-1.72(1H，m)，1.93-2.13(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.27，2.29(3H，s×2)，2.68-2.88(2H，m)，3.08(1H，d，J＝10.7Hz)，3.29-3.73(7H，m)，3.75-3.93(2H，m)，4.01(2H，s)，4.16-4.31(2H，m)，4.37-4.49(1H，m).
元素分析按C23H35N7O6S·1/2C2H6O計(jì)算計(jì)算值C 51.41％；H 6.83％；N 17.49％；S 5.72％；實(shí)測值C 51.13％；H 6.96％；N 17.17％；S 5.72％粉末X射線衍射圖用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射圖如圖2所示。粉末X射線衍射圖的縱軸表示以每秒計(jì)數(shù)(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度2θ的值。晶面距離d可以用2d sinθ＝nλ中λ＝1算出。(實(shí)施例3)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·1/2乙醇
向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(112mg)的四氫呋喃(2.2ml)-水(2.2ml)溶液中加入7.5％披鈀碳(112mg，含水53.1％)，在35℃邊攪拌邊使其吸收氫2小時。濾出催化劑，用醚洗滌濾液，然后用膜濾器過濾，減壓濃縮至約1ml。向殘余物中加入乙醇2ml，用超聲波刺激使結(jié)晶析出后，在冰冷卻條件下靜置。過濾得到析出的結(jié)晶，用乙醇∶水＝2∶1、乙醇、醚依次進(jìn)行洗滌、干燥，得到無色粉末結(jié)晶的標(biāo)題化合物(45mg)。該物質(zhì)的熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、核磁共振波譜、元素分析以及粉末X射線衍射圖均與實(shí)施例2所得到的化合物一致。(實(shí)施例4)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸 (1)將(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·1/2乙醇(680mg)溶解在水(35ml)中，用膜濾器過濾，將濾液減壓濃縮至約3ml，在0℃靜置一夜。過濾得到析出的結(jié)晶，用少量冷水洗滌之后干燥，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(294mg)。
熔點(diǎn)235-250℃(分解)紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13327，3177，3068，2970，2904，2880，2820，1751，1681，1654，1629，1594，1572，1536，1481，1440，1423，1382，1336，1314，1286，1264.
核磁共振波譜(400MHz，D2O)δppm1.20(3H，dd，J＝7.2，2.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57-1.72(1H，m)，1.93-2.13(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.27，2.29(3H，s×2)，2.68-2.88(2H，m)，3.09(1H，d，J＝10.5Hz)，3.29-3.73(6H，m)，3.75-3.93(2H，m)，4.01(2H，s)，4.16-4.31(2H，m)，4.37-4.49(1H，m).
元素分析按C23H35N7O6S計(jì)算計(jì)算值C 51.38％；H 6.56％；N 18.24％；S 5.96％；實(shí)測值C 51.14％；H 6.85％；N 18.26％；S 6.04％粉末X射線衍射圖用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射圖如圖3所示。粉末X射線衍射圖的縱軸表示以每秒計(jì)數(shù)(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度2θ的值。晶面距離d可以用2d sinθ＝nλ中λ＝1算出。
(2)按與實(shí)施例3相同規(guī)模(scale)進(jìn)行同樣的反應(yīng)，向所得濃縮液(約1ml)中加入實(shí)施例4-(1)中制得的少量無色結(jié)晶，在0℃靜置一夜。過濾得到析出的結(jié)晶，用少量冷水洗滌之后干燥，得到標(biāo)題化合物(20mg)。(實(shí)施例5)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·1/4乙醇·3/2水合物
向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-甲基-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫代]-1-碳青霉-2-烯-羧酸4-硝基芐基酯(220g)的四氫呋喃(2200ml)-水(2200ml)溶液中加入7.5％披鈀碳(220g，含水53.1％)，在30℃邊攪拌邊使其吸收氫2小時。濾出催化劑，用乙酸乙酯洗滌濾液，然后用膜濾器過濾，濃縮至約600ml。向殘余物中加入乙醇1800ml，在攪拌下使結(jié)晶析出后，在冰冷卻條件下靜置。過濾得到析出的結(jié)晶，用乙醇∶水＝3∶1、乙醇依次進(jìn)行洗滌，干燥，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(40.0g)。
熔點(diǎn)226-245℃(分解)紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13409，3345，3275，3185，2967，2884，1761，1674，1644，1586，1551，1452，1415，1380，1369，1340，1282，1254.
核磁共振波譜(400MHz，D2O)δppm1.17-1.21(4.7H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57-1.70(1H，m)，1.95-2.08(1H，m)，2.18-2.31(1H，m)，2.27，2.29，(3H，s×2)，2.70-2.87(2H，m)，3.08(1H，d，J＝10.8Hz)，3.31-3.72(7H，m)，3.76-3.92(2H，m)，4.00(2H，S)，4.18-4.28(2H，m)，4.39-4.48(1H，m).
元素分析按C23H35N7O6S·1/4C2H6O·3/2H2O計(jì)算計(jì)算值C 48.99％；H 6.91％；N 17.02％；S 5.56％；實(shí)測值C 48.35％；H 6.47％；N 17.23％；S 5.67％粉末X射線衍射圖用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射線衍射圖如圖4所示。粉末X射線衍射圖的縱軸表示以每秒計(jì)數(shù)(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度2θ的值。晶面距離d可以用2d sinθ＝nλ中λ＝1算出。(參考例1)(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-雙(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯 向(2S，4S)-4-乙酰基硫代-2-[(3S)-3-[2-[2，3-雙(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷(4.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(86ml)溶液中加入肼·乙酸(652mg)，在室溫下攪拌4小時。向反應(yīng)混合物中加入(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-二苯基磷?；趸?1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(3.53g)和N，N-二異丙基乙基胺(1.34ml)，在-30℃反應(yīng)3天。將反應(yīng)混合物加入到1％碳酸氫鈉水溶液中，過濾得到析出的結(jié)晶，用水洗滌。將得到的粉末溶解在四氫呋喃和乙酸乙酯(3∶7)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥之后，減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法(10％甲醇/乙酸乙酯、接著用20％甲醇/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，再將其溶解在四氫呋喃中，通過用乙酸乙酯∶醚＝1∶1進(jìn)行再沉淀，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(4.02g)。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13336，1772，1741，1688，1643，1610，1522，1447，1378，1347.
核磁共振波譜(270MHz，CDCl3)δppm1.17-1.40(6H，m)，1.64-2.40(4H，m)，2.33(3H，s)，2.47-2.80(2H，m)，3.00-3.38(3H，m)，3.46-3.83(5H，m)，3.93-4.60(5H，m)，5.12-5.54(6H，m)，7.21(1H，d，J＝6.5Hz)，7.46-7.70(6H，m)，8.10-8.28(6H，m)，8.80-9.10(1H，br)，11.60(1H，br).(參考例2)(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯 (1)在室溫下向(2S，4S)-4-乙?；虼?1-甲基-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.5g)的甲醇(30ml)溶液中加入28％甲醇鈉·甲醇溶液(0.5ml)，攪拌1小時。反應(yīng)后，向反應(yīng)液中加入1N鹽酸(2.73ml)，減壓濃縮。用反相柱色譜法對殘余物進(jìn)行層析[コスモシ一ル75C18PREP(ナカライテスク制造)]，用乙腈-水進(jìn)行洗脫。將含有所需化合物的部分合并，減壓濃縮。用乙酸乙酯-異丙醚將殘余物粉末化，過濾得到粉末狀(2S，4S)-4-巰基-1-甲基-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(806mg)。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13391，3307，3112，3078，2949，2877，2786，1732，1639，1548，1522，1448，1380，1347，1291，1211，1154，1109.
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm1.64-2.15(3H，m)，2.20-2.86(5H，m)，2.93-3.93(9H，m)，4.16-4.35(1H，m)，5.12(2H，s)，6.70-6.90(1H，br)，7.00-7.85(1H，br)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，8.23(2H，d，J＝8.5Hz)，8.18-8.40(1H，br).
(2)在冰冷卻條件下，向參考例2-(1)的化合物(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(0.17ml)和(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰基氧基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(585mg)，在0℃反應(yīng)一夜。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和四氫呋喃，用10％氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮。用反相柱色譜法對殘余物進(jìn)行層析[コスモシ一ル75C18PREP(ナカライテスク)]，用乙腈-水進(jìn)行洗脫。將含有所需化合物的部分合并，減壓濃縮。用異丙醚將殘余物粉末化，過濾得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(524mg)。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-13384，3113，3080，2970，2875，2789，1770，1643，1609，1522，1450，1379，1346，1322，1287，1209，1181，1136，1109.
核磁共振波譜(400MHz，CDCl3)δppm1.08-2.22(6H，m)，1.75-2.26(6H，m)，2.44-2.76(2H，m)，2.89-3.00(1H，m)，3.03-3.15(1H，m)，3.18-3.65(6H，m)，3.68-3.90(3H，m)，3.93-4.06(1H，m)，4.13-4.35(2H，m)，5.05-5.15(2H，m)，5.30，5.45(各為1H，d，J＝14.1)，7.58(2H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，8.18-8.33(4H，m).(參考例3)(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯 向(2S，4S)-4-乙?；虼?1-甲基-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(500mg)的乙醇(5ml)溶液中加入4N鹽酸/乙酸乙酯(2.7ml)，在50℃攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入醚，將析出的粉末用傾析法進(jìn)行分離，減壓干燥。將得到的粉末溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷卻條件下，加入N，N-二異丙基乙基胺(0.63ml)和(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-二苯基磷?；趸?1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(541mg)，反應(yīng)一夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物中加入到1％碳酸氫鈉水溶液中，過濾得到析出的粉末，將其水洗、干燥。將得到的粗制粉末通過硅膠柱色譜法(30％甲醇/乙酸乙酯，接著用50％甲醇/乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(446mg)。該物質(zhì)的紅外吸收光譜以及核磁共振波譜與參考例2-(2)所得到的化合物一致。(參考例4)(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯 在0℃，向(2S，4S)-4-乙?；虼?1-甲基-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基芐氧羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.00g)的甲醇(20ml)溶液中加入甲醇鈉(98.3mg)，攪拌1小時。反應(yīng)后，向反應(yīng)液中加入4N鹽酸/乙酸乙酯(0.46ml)，減壓濃縮。將殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷卻條件下，加入到(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-二苯基磷?；趸?1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐基酯(1.08g)和N，N-二異丙基乙基胺(0.32ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，在0℃反應(yīng)一夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物中加入到1％碳酸氫鈉水溶液中，過濾得到析出的粉末，將其水洗、干燥。將得到的粗制粉末通過硅膠柱色譜法(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶3，接著用甲醇∶乙酸乙酯＝1∶2)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(975mg)。該物質(zhì)的紅外吸收光譜以及核磁共振波譜與參考例2-(2)所得到的化合物一致。(測試?yán)?)穩(wěn)定性測試將用本發(fā)明的方法制造的實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例4和實(shí)施例5的化合物的結(jié)晶以及作為對照的用特開平11-071277中所述方法制造的非晶形粉末(冷凍干燥品)在40℃、相對濕度75％的干燥器中以及60℃的硅膠干燥器中進(jìn)行保存，測定其隨時間的殘存率。結(jié)果如表1-4所示。
從用高效液相色譜法(HPLC)測定的化合物的殘存量求出化合物的殘存率(％)。
柱化學(xué)品檢查協(xié)會制造的L-Column ODS(4.6mmφ×150mm)流動相20mM KH2PO4(pH7.0)∶CH3CN＝96∶4流量1.0mL/分鐘檢測UV 300nm柱溫60℃[表1]在40℃、相對濕度75％干燥器中的穩(wěn)定性(1)化合物 化合物的殘存率(％)20天 56天實(shí)施例1所得結(jié)晶 98.5 92.9實(shí)施例2所得結(jié)晶 95.8 87.3實(shí)施例4所得結(jié)晶 99.4 94.3非晶形粉末(冷凍干燥品) 30.2 0.3在60℃、硅膠干燥器中的穩(wěn)定性(1)化合物 化合物的殘存率(％)21天 56天實(shí)施例1所得結(jié)晶98.5 96.4實(shí)施例2所得結(jié)晶100.196.8實(shí)施例3所得結(jié)晶100.4100.9非晶形粉末(冷凍干燥品) 74.1 56.5[表3]在40℃、相對濕度75％干燥器中的穩(wěn)定性(2)化合物 化合物的殘存率(％)7天 28天56天實(shí)施例5所得結(jié)晶 98.994.683.2[表4]在60℃、硅膠干燥器中的穩(wěn)定性(2)化合物化合物的殘存率(％)7天 28天56天實(shí)施例5所得結(jié)晶 98.397.097.6從表1和表3可知，化合物(I)的非晶形粉末(冷凍干燥品)在40℃、潮濕狀態(tài)下穩(wěn)定性極低，20天后含量降至30.2％，56天后含量降至0.3％。與之相對，本發(fā)明的結(jié)晶在相同條件下殘存率為83％或83％以上。
從表2和表4可知，化合物(I)的非晶形粉末(冷凍干燥品)在60℃、干燥狀態(tài)下穩(wěn)定性也低，21天后含量降至74.1％，56天后含量降至56.5％左右。與之相對，本發(fā)明的結(jié)晶在相同條件下殘存率為96％或96％以上。
從上述結(jié)果可知，本發(fā)明的結(jié)晶與先有技術(shù)的非晶形粉末(冷凍干燥品)相比，具有極優(yōu)良的保存穩(wěn)定性。(測試?yán)?)抗菌活性測試通過瓊脂平板稀釋法測定本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例4和實(shí)施例5中所得到的化合物的結(jié)晶對各種病原菌的抗菌活性(最小生長抑制濃度MICμ/ml)。結(jié)果如表5所示?？咕钚?MIC，μ/ml)病原菌化合物的結(jié)晶實(shí)施例1 實(shí)施例2實(shí)施例4實(shí)施例5金黃色葡萄球菌209P ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01金黃色葡萄球菌535(MRSA) 1.5 1.51.51.5大腸埃希氏菌NIHJ ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01大腸埃希氏菌609 0.02≤0.01 0.02 ≤0.01肺炎克雷伯氏菌806≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01肺炎克雷伯氏菌846≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01陰溝腸桿菌(Enterobacter0.050.05 0.05 0.05cloacae)963粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia≤0.01 ≤0.01 ≤0.01 ≤0.01marcescens)1184銅綠假單胞菌1001 0.2 0.20.20.39(制劑例1)注射劑在無菌條件下將250mg實(shí)施例1的化合物結(jié)晶裝入管形瓶中并用塞子封上?？梢愿鶕?jù)需要向該制劑中加入鹽酸利多卡因等局部麻醉劑等已知的藥物添加物。該制劑在給藥時用注射用蒸餾水等溶劑溶解后使用。[圖1]圖1是用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·1/2碳酸鹽·1/2乙醇(I-①)的結(jié)晶得到的粉末X射線衍射圖。粉末X射線衍射圖的縱軸表示以每秒計(jì)數(shù)(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度2θ的值。圖2是用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·1/2乙醇(I-②)的結(jié)晶得到的粉末X射線衍射圖。粉末X射線衍射圖的縱軸表示以每秒計(jì)數(shù)(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度2θ的值。圖3是用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(I)得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。粉末X射線衍射圖的縱軸表示以每秒計(jì)數(shù)(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度2θ的值。圖4是用銅的Kα射線(波長λ＝1.54埃)照射(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-吡咯烷-4-基硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·1/4乙醇·3/2水合物(I-③)的結(jié)晶得到的粉末X射線衍射圖。粉末X射線衍射圖的縱軸表示以每秒計(jì)數(shù)(cps)為單位的衍射強(qiáng)度，橫軸表示衍射角度2θ的值。
權(quán)利要求
1.式(I) 所示1-甲基碳青霉烯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶。
2.式(I-①) 所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶。
3.式(I-②) 所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶。
4.式(I) 所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶。
5.式(I-③) 所示1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶。
6.用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的1-甲基碳青霉烯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶作為有效成分。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的1-甲基碳青霉烯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶的應(yīng)用，該應(yīng)用是在制造用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.細(xì)菌感染疾病的預(yù)防方法或治療方法，所述方法是用藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的1-甲基碳青霉烯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶對溫血動物進(jìn)行給藥。
全文摘要
[課題]提供具有優(yōu)異抗菌活性、可用作抗菌藥的具有保存穩(wěn)定性和使用便利性的1－甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶。[解決方法]式所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶。
文檔編號A61P31/04GK1372560SQ00812455
公開日2002年10月2日 申請日期2000年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月6日
發(fā)明者川本勛, 下地康雄, 福原浩 申請人:三共株式會社