專利名稱：含磷的乙二胺衍生物的鈣絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如權(quán)利要求書中表征的主題，即、[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氫及其鹽、包含這些絡(luò)合物的藥物組合物、在制備用于降低重金屬導(dǎo)致的作用的藥物中的應(yīng)用、以及其制備方法。
在醫(yī)藥中，配位化合物特別適用于治療重金屬中毒、病理性鐵過量以及制備成像診斷用藥物。
EP 71564描述了例如作為NMR-X射線斷層照相術(shù)造影劑的二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)的釓(III)絡(luò)合物的麥格魯明鹽。包含該絡(luò)合物的制劑已在全球獲得批準(zhǔn)，作為首個NMR造影劑，其商品名為Magnevist。該造影劑在靜脈注射后分散在細(xì)胞外，并通過腎小球分泌而由腎消除。完整細(xì)胞膜的通道實際上沒有觀察到。Magnevist特別適合于對病理區(qū)域(如炎癥、腫瘤)進(jìn)行造影。
包含DTPA或者Ca-DTPA的化合物可進(jìn)一步在臨床上用于金屬中毒。
因此，仍需要降低重金屬所導(dǎo)致的作用的藥物。
本發(fā)明的目的是提供此等化合物和藥物，還提供它們的制備方法。該目的就是通過本發(fā)明而實現(xiàn)的。
WO 96/23526描述了釓合(3-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-三氫作為血池劑(blood pool agent)的應(yīng)用，該化合物也稱為Gd-MS-325。Gd-MS-325的特征在于，其結(jié)合人血清白蛋白(HAS)，并由此保留在血管空間內(nèi)。WO 96/23526還描述了Gd-MS-325制劑的制備方法。在實施例10中，描述了用5％過量的絡(luò)合劑MS-325制備200mmol的Gd-MS-325(麥格魯明鹽)溶液。在其權(quán)利要求101中要求保護(hù)的是，在該制劑中添加鈣鹽，但沒有具體地在說明書和實施例中予以描述。
WO 96/23526描述了用5％過量的絡(luò)合劑MS-325制備Gd-MS-325制劑(實施例10)。在該制劑中試圖制備Ca-MS-325絡(luò)合物沒有成功(見實驗I-III)。
試圖使5％過量的絡(luò)合劑與氫氧化鈣或者碳酸鈣原位絡(luò)合。在此情況下，產(chǎn)生混濁，特別是在大規(guī)模制備(1-10升)時。對該混濁物質(zhì)進(jìn)行AAS分析，表明在該部分中是含釓的成分。(在絡(luò)合期間，MS-325有可能形成動力學(xué)優(yōu)選的中間產(chǎn)物，而該產(chǎn)物由于其溶解性較差導(dǎo)致混濁現(xiàn)象。假設(shè)它們是磷酸酯的鈣絡(luò)合物。如果該混濁溶液回流48小時，沉淀物溶解，而且產(chǎn)生澄清的溶液，則證實其是動力學(xué)產(chǎn)生的中間產(chǎn)物。)另外，使用HPLC已經(jīng)觀察到部分分解。因為該待過濾的混濁物質(zhì)的強度部分地取決于如何快速地在溶液中添加鈣，在制劑中沒有得到可重復(fù)含量的Ca-MS-325和Gd-MS-325。因此，此等藥物制劑的制備方法最終是不能令人接受的。
因此，本發(fā)明的目的還在于提供Gd-MS-325的制劑，其符合普通制劑要求，即、在其他物質(zhì)中沒有混濁。該目的也是通過本發(fā)明實現(xiàn)的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述目的可通過單獨制備MS-325配體的鈣絡(luò)合物來實現(xiàn)，其中基本上沒有金屬的MS-325螯合物，所述金屬可用于診斷成像，如順磁金屬和那些適合X-射線或者超聲成像的金屬，即、原子數(shù)為21-29、42、44、57-83的金屬，以及放射活性金屬，如Tc、Re、Co、Cu、Au、Ag、Pb、Bi、In、Ga，或者通常用于紫外/可見/紅外成像的金屬，任何金屬螯合物(通稱為“成像金屬”)(見WO 96/23526)。隨后在例如Gd-MS-325溶液中進(jìn)行添加。如實施例14-29所示，所產(chǎn)生的溶液都是澄清的，不是混濁的。
按照該方式產(chǎn)生的制劑在大批量時還表現(xiàn)出恒定而且可重復(fù)的分析數(shù)據(jù)。另外，它們比原始的Gd-MS-325制劑具有更好的相容性、更完全的金屬排泄、以及更好的心血管系統(tǒng)性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氫的鈣絡(luò)合物、其制備方法、以及這些絡(luò)合物與生理相容性無機(jī)和/或有機(jī)陽離子的鹽，所述陽離子例如是鈉、鈣、鉀、麥格魯明、乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、二甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸和/或鳥氨酸。本發(fā)明還涉及包含由此制得的Gd-MS-325的制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及Ca-MS-325及其鹽在制備藥物組合物中的應(yīng)用，特別是作為對抗重金屬中毒的解毒藥的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備絡(luò)合劑通過與氫氧化鈣溶液、氧化鈣、碳酸鈣、或者碳酸氫鈣的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為鈣絡(luò)合物(Ca-MS-325)。如果需要，酸基中存在的酸性氫原子用無機(jī)和/或有機(jī)堿或者氨基酸取代。
在此情況下，中和反應(yīng)借助于如鈉、鉀、鋰或者鈣的無機(jī)堿(如氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽)和/或有機(jī)堿如伯、仲和叔胺(如乙醇胺、葡糖胺、N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺)以及堿性氨基酸(如賴氨酸、精氨酸或者鳥氨酸)來進(jìn)行。
因為鈣絡(luò)合物包含四個游離酸基，建議產(chǎn)生中性混合鹽，其包含無機(jī)和有機(jī)陽離子作為平衡離子。
這可例如如下進(jìn)行使Ca-MS-325在含水溶液中與所希望金屬的氧化物或鹽以及任選中和需要量的無機(jī)或者有機(jī)堿反應(yīng)，分離所形成的絡(luò)合物鹽，然后任選進(jìn)行純制。堿的添加順序是任意的。
根據(jù)本發(fā)明之Gd-MS-325制劑如下制備任選添加制劑中常規(guī)使用的添加劑，將根據(jù)本發(fā)明的鈣配位化合物與Gd-MS-325溶解在含水介質(zhì)中，然后任選地對該溶液進(jìn)行滅菌。該制劑也可有利地如下制備根據(jù)本發(fā)明的鈣配位化合物與游離絡(luò)合劑MS-325、化學(xué)計量量的釓氧化物或者鹽以及中和釓絡(luò)合物所需要量的無機(jī)或者有機(jī)堿在含水介質(zhì)中反應(yīng)。合適的添加劑例如是生理上無害的緩沖劑(如tromethamine)、電解質(zhì)(如氯化鈉)、以及抗氧劑(如抗壞血酸)。
根據(jù)本發(fā)明的藥物包含1μmol/l-1mol/l的釓絡(luò)合物鹽，優(yōu)選0.5mmol/l-500mmol/l和0.05-15mol％、優(yōu)選0.5-5mol％的Ca-MS-325。該藥物的劑量通常為0.005-2mmol/kg體重，優(yōu)選為50-500μmol/kg。
以下實施例用于更為詳細(xì)地說明本發(fā)明。用5mol％的Ca-MS-325原位制備Gd-MS-325的實驗I、用5％Ca-MS-325過量絡(luò)合劑原位制備MS-325之釓絡(luò)合物的麥格魯明鹽(200mmol)制劑在3500ml去離子水中添加181.25g(0.5mol)的氧化釓、815.35g(1.05mol/95％含量(根據(jù)重量))的MS-325(配體)和683.25g(3.5mol)的N-甲基葡糖胺，然后添加3.70g(50mmol)的氫氧化鈣。在95℃下攪拌6小時。形成混濁溶液。冷卻后，溶液中添加去離子水至5000ml的體積，并過濾出混濁物質(zhì)(2μ過濾器)。
混濁沉淀在真空(60℃)下干燥(產(chǎn)量2.86g)，然后溶解在硝酸/過氧化氫(微波)中用于AAS分析。測得釓含量為8.1％(相對于固體物質(zhì))。II、用5％Ca-MS-325過量絡(luò)合劑原位制備MS-325之釓絡(luò)合物的麥格魯明鹽(200mmol)制劑在3500ml去離子水中添加181.25g(0.5mol)的氧化釓、815.35g(1.05mol/95％含量(根據(jù)重量))的MS-325(配體)和683.25g(3.5mol)的N-甲基葡糖胺，然后添加5.00g(50mmol)的碳酸鈣。在95℃下攪拌6小時。形成混濁、不透明的溶液。冷卻后，溶液中添加去離子水至5000ml的體積，并過濾出混濁物質(zhì)(2μ過濾器)。過濾出的混濁沉淀進(jìn)行干燥(真空中、60℃)，產(chǎn)量3.14g。(溶解在硝酸/過氧化氫(微波)中用于AAS分析)。測得釓含量為9.6％(相對于固體物質(zhì))。III、用5％Ca-MS-325過量絡(luò)合劑原位制備MS-325之釓絡(luò)合物的麥格魯明鹽(200mmol)制劑在350ml去離子水中添加18.12g(50mmol)的氧化釓、81.54g(105mmol/95％含量(根據(jù)重量))的MS-325(配體)和68.3g(350mmol)的N-甲基葡糖胺，然后添加0.37g(5mmol)的氫氧化鈣。回流48小時(在此情況下，初始混濁無色溶液緩慢變得透明/淡黃色)，然后冷卻，添加去離子水至500ml的體積。過濾淡黃色溶液，并用HPLC進(jìn)行分析。用100％方法(外標(biāo)經(jīng)HPLC純制的Gd-MS-325)測量Gd-MS-325的含量。含量為96.3％。低的含量以及變黃表明已分解。
對比HPLC/95℃(6小時)后的含量98.9％。根據(jù)本發(fā)明的實施例產(chǎn)量12.40g(定量)，水含量10.3％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 45.89/H 4.43/N 4.87/Ca 4.64/Na 10.65/P 3.59實測C 46.01/H 4.52/N 4.99/Ca 4.53/Na 10.77/P 3.70
產(chǎn)量12.25g(定量)，水含量9.8％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 46.21/H 4.47/N 4.90/Ca 9.34/Na 5.36/P 3.61實測C 46.32/H 4.55/N 5.00/Ca 9.22/Na 5.45/P 3.73
產(chǎn)量11.91g(定量)，水含量7.9％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 46.53/H 4.50/N 4.93/Ca 14.11/P 3.64實測C 46.41/H 4.61/N 5.02/Ca 14.22/P 3.75
產(chǎn)量22.27g(定量)，水含量10.0％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 47.07/H 7.12/N 6.30/Ca 2.57/P 1.99實測C 47.20/H 7.21/N 6.43/Ca 2.69/P 2.10
產(chǎn)量17.06g(定量)，水含量9.1％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 46.88/H 6.19/N 5.82/Ca 6.66/P 2.57實測C 47.01/H 6.29/N 5.93/Ca 6.58/P 2.69實施例6鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，鈣，二氫將10.0g(12.88mmol/95％含量(根據(jù)重量))的MS-325配體、和1.91g(25.76mmol)的氫氧化鈣溶解在200ml的去離子水中，然后在95℃下攪拌5小時。使之冷卻，用2μ過濾器過濾，然后通過凍干由濾液中分離標(biāo)題產(chǎn)物，其為無色、無定形的粉末。
產(chǎn)量11.30g(定量)，水含量7.3％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 51.09/H 5.46/N 5.42/Ca 5.17/P 3.99實測C 51.21/H 5.55/N 5.53/Ca 5.08/P 4.10
產(chǎn)量8.76g(理論值的87％)的無色晶體粉末水含量7.6％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 51.09/H 5.46/N 5.42/Ca 5.17/P 3.99實測C 50.87/H 5.64/N 5.28/Ca 5.01/P 3.72
產(chǎn)量11.70g(定量)，水含量9.8％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 48.35/H 4.92/N 5.13/Ca 4.89/Na 5.61/P 3.78實測C 48.49/H 5.01/N 5.24/Ca 5.00/Na 5.50/P 3.90
將10.0g(12.88mmol/95％含量(根據(jù)重量))的MS-325配體、0.954g(12.88mmol)的氫氧化鈣、和1.546g(38.64mmol)的氫氧化鈉溶解在200ml的去離子水中，然后在95℃下攪拌5小時。使之冷卻，用2μ過濾器過濾，然后通過凍干由濾液中分離標(biāo)題產(chǎn)物，其為無色、無定形的粉末。
產(chǎn)量12.14g(定量)，水含量10.7％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 47.09/H 4.67/N 4.99/Ca 4.76/Na 8.19/P 3.68實測C 47.22/H 4.78/N 5.12/Ca 4.70/Na 8.27/P 3.80
產(chǎn)量17.22g(定量)，水含量12.8％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 48.41/H 6.57/N 6.01/Ca 3.44/P 2.66實測C 48.28/H 6.69/N 6.12/Ca 3.52/P 2.77
產(chǎn)量19.70g(定量)，水含量11.0％元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 47.64/H 6.89/N 6.17/Ca 2.94/P 2.28實測C 47.80/H 6.97/N 6.28/Ca 3.00/P 2.40
產(chǎn)量12.01g(定量)的無色粉末，水含量8.6％按照3.5鈉鹽計算的元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 46.68/H 4.55/N 4.93/Ca 4.70/Na 9.44/P 3.63實測C 46.61/H 4.43/N 5.02/Ca 4.81/Na 9.51/P 3.71
產(chǎn)量20.82g(定量)的無色粉末，水含量9.7％按照3.5麥格魯明鹽計算的元素分析(相對于無水物質(zhì))計算C 47.32/H 7.04/N 6.24/Ca 2.75/P 2.12實測C 47.48/H 7.15/N 6.36/Ca 2.87/P 2.17
在350ml的Tris-HCl緩沖液(10mmol/l，pH為7.4)中于95℃下攪拌18.12g(50mmol)的氧化釓、77.65g(100mmol/95％含量(根據(jù)重量))的MS-325、1.08g(1.25mmol)實施例1的標(biāo)題化合物、和11.2g(280mmol)的氫氧化鈉共6小時。使之冷卻至室溫，然后用20％氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)為7.4。添加Tris-HCl緩沖液(10mmol/l/pH7.4)至500ml的總體積。用2μ過濾器過濾溶液，然后將濾液傾析至小瓶中。
1H化學(xué)位移用相對于溶劑(D2Oδ＝4.8ppm)的δ(ppm)表示。
31P化學(xué)位移用相對于外標(biāo)H3PO4(85％，δ＝0ppm)的δ(ppm)表示。
實施例1和2的標(biāo)題化合物溶解在D2O中，而且光譜測量是在室溫下進(jìn)行的。結(jié)果實施例1的標(biāo)題化合物1H1.4-1.7(m，2H)，1.8-2.1(m，3H)，2.15-2.25(m，2H)，2.32(t 12Hz，1H)，2.5-2.92(m，7H)，2.95-3.4(m，8H)，3.45(d 16Hz，1H)，3.66(d 16Hz，1H)，3.8-3.95(m，2H)，4.23(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.25-7.5(m，8H)31P0.38(q，6Hz)，0.51(q，6Hz)實施例2的標(biāo)題化合物1H1.20-1.45(br，2H)，1.5-1.7(br，2H)，1.75-2.05(m，3H)，2.1-2.5(m，6H)，2.65-3.20(m，8H)，3.24(d 16Hz，b 1H)，3.45(d 16Hz，1H)，3.50-3.80(m，4H)，4.02(m，1H)，6.75-7.20(m，10H)31P0.25(q，6Hz)，0.10(q，5H)
權(quán)利要求
1.[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-六氫的鈣絡(luò)合物(MS-325)或者其與生理相容性陽離子的鹽，其基本上不包含Gd-MS-325。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一個所述生理相容性陽離子是鈉、鈣、鉀、麥格魯明、乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、二甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、或者鳥氨酸。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四鈉鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，鈣，二鈉鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二鈣鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四麥格魯明鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，鈣，二麥格魯明鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，鈣，二氫鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，四氫鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二鈉，二氫鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，三鈉，單氫鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，二麥格魯明，二氫鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，三麥格魯明，單氫鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，鈉3.5，氫0.5，或者鈣(4-)，[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，麥格魯明3.5，氫0.5，它們基本上都不含Gd-MS-325。
4.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-3之一所述的生理相容性化合物，并任選包含制劑中常規(guī)使用的添加劑。
5.制備Gd-MS-325制劑的方法，其中，氧化釓、[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氫、生理相容性緩沖液和無機(jī)堿與如權(quán)利要求1所述的鈣絡(luò)合物反應(yīng)。
6.制備Gd-MS-325制劑的方法，其中，氧化釓、[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氫、生理相容性緩沖液和有機(jī)堿與如權(quán)利要求1所述的鈣絡(luò)合物反應(yīng)。
7.制備Gd-MS-325制劑的方法，其中，氧化釓與[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-，六氫Tris緩沖液的鹽和氧化鈉反應(yīng)形成釓(3-)，[[4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]，然后與如權(quán)利要求1所述的鈣絡(luò)合物混合。
8.藥物組合物，其包括Gd-MS-325和單獨形成的如權(quán)利要求1所述的鈣絡(luò)合物，鈣絡(luò)合物的量相對于Gd-MS-325的量為0.05-15mol％，而且該絡(luò)合物不是混濁的。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述鈣絡(luò)合物的量相對于Gd-MS-325的量為0.5-5mol％。
10.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其為溶液，而且Gd-MS-325的濃度為200mmol。
11.如權(quán)利要求1所述的至少一種生理相容性化合物在制備用于降低重金屬所產(chǎn)生的作用的藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求1所述的至少一種生理相容性化合物在制備用于NMR診斷和/或診斷放射學(xué)的藥物中的應(yīng)用。
13.增強患者中MRI圖象的方法，其包括向所述患者給藥有效量的如權(quán)利要求8所述的藥物組合物。
14.[[(4R)-4-[二[(羧基-.kappa.O)甲基]氨基-.kappa.N]-6，9-二[(羧基.kappa.O)甲基]-1-[(4，4-二苯基環(huán)己基)氧基]-1-羥基-2-氧雜-6，9-二氮雜-1-磷雜十一烷-11-基酸-.kappa.N6，.kappa.N9，.kappa.011]1-oxidato(6-)]-六氫的鈣絡(luò)合物(MS-325)或者其與生理相容性陽離子的鹽，其基本上不包含成像金屬與MS-325的鰲合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及[[(4R)－4－[二[(羧基－.kappa.O)甲基]氨基－.kappa.N]－6,9－二[(羧基.kappa.O)甲基]－1－[(4,4－二苯基環(huán)己基)氧基]－1－羥基－2－氧雜－6,9－二氮雜－1－磷雜十一烷－11－基酸－.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1－oxidato(6－)]－,四氫的鈣絡(luò)合物(MS－325)及其鹽、包含這些絡(luò)合物的藥物、在制備用于降低重金屬導(dǎo)致的作用的藥物中的應(yīng)用、以及其制備方法。
文檔編號A61K49/08GK1373765SQ00812687
公開日2002年10月9日 申請日期2000年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月9日
發(fā)明者約翰內(nèi)斯·普拉策克, 烏爾里?！つ岬掳蜖? 京特·米歇爾 申請人:舍林股份公司