專利名稱：細(xì)胞因子抑制性抗炎藥在鼻病毒感染中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及CSBP/p38抑制劑在CSBP/p38介導(dǎo)疾病治療中的用途。
背景技術(shù)：
人的鼻病毒(HRV)是感冒的最常見病因，逐漸引起更嚴(yán)重的后遺癥，包括哮喘、慢性支氣管炎、COPD、中耳炎和鼻竇炎的加重(Gern等《臨床微生物評論》12(1)9-18(1999)；Pitkaranta和Hayden《醫(yī)學(xué)紀(jì)事》30(6)529-537(1998)；Seemungal等《ATS文摘》“鼻病毒與COPD的加重有關(guān)”(1998))。最近公布的利用PCR幫助病毒檢測的成人與青少年研究顯示，高達(dá)50至80％的哮喘加重與上呼吸道病毒感染有關(guān)，而鼻病毒是最普遍的病毒(Atmar等《內(nèi)科醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)》158(22)2453-9(1998)；Johnston，SL.《英國醫(yī)學(xué)雜志》3101225-9(1995))。HRV感染鼻上皮細(xì)胞；最近有證據(jù)提示，病毒還可能感染支氣管上皮。感冒前期的癥狀在感染后24小時內(nèi)是明顯的，在第2至5天達(dá)到高峰，在七至十四天內(nèi)消散；但是在有些個體中可能拖延更長時間。有些癥狀被認(rèn)為更多地是由宿主對感染的反應(yīng)而引起的，而非急性細(xì)胞毒作用，因為僅有小部分上呼吸道上皮細(xì)胞可證明被感染，并且存在最少限度的上皮細(xì)胞損傷(Winther等《美國醫(yī)學(xué)會志》2561763-1767(1986)。在被鼻病毒感染的正常個體中發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)激肽、IL-1、IL-8、IL-6、IL-11與嗜中性白細(xì)胞水平增加。在若干最近的研究中已經(jīng)證明了鼻分泌物中的IL-8濃度及局部脊髓過氧化物酶水平與癥狀嚴(yán)重性之間的相互關(guān)系(Grieff等《歐洲呼吸雜志》1341-47(1999)；Teren等《美國呼吸危急護(hù)理醫(yī)學(xué)雜志》1551362-1366(1997)；Turner等《臨床傳染病》26840-846(1998))。鼻內(nèi)IL-1與IL-6濃度也與癥狀嚴(yán)重性有相互關(guān)系(Proud等《傳染病雜志》1691007-1013(1994)；Zhu等《臨床檢查雜志》97421-430(1996))。實驗性鼻病毒感染也導(dǎo)致速發(fā)型與晚期變態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)，T淋巴細(xì)胞與嗜曙紅細(xì)胞浸潤到下氣道內(nèi)增加。在特異反應(yīng)和哮喘中，這些作用持續(xù)長達(dá)感染后2個月(Gern和Busse《美國呼吸危急護(hù)理醫(yī)學(xué)雜志》152S40-S45(1995))。人支氣管上皮細(xì)胞系已經(jīng)顯示由鼻病毒感染的反應(yīng)而產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8、IL-11和GM-CSF(Subauste等《臨床檢查雜志》96549-557(1995)；Gern等，出處同上，1999)。鼻病毒感染的上皮細(xì)胞早期產(chǎn)生細(xì)胞因子因此可能負(fù)責(zé)觸發(fā)嗜中性白細(xì)胞、T細(xì)胞和活化的嗜曙紅細(xì)胞募集到上氣道和下氣道中。
另外，IL-1、IL-6和IL-8也在其他呼吸病毒(流感、呼吸合胞體病毒)感染的反應(yīng)中產(chǎn)生，這可以導(dǎo)致感冒和有關(guān)后遺癥。
通過干擾由病毒感染所導(dǎo)致的上皮細(xì)胞的生物化學(xué)過程，CSBP/p38的抑制劑代表一類新的有效治療目標(biāo)。本發(fā)明就是針對這種治療目標(biāo)而作的新的探索。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及CSBP/p38激酶抑制劑的用途，包括用于治療、包括預(yù)防人的由人鼻病毒(HRV)感染、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒感染所導(dǎo)致的感冒或呼吸病毒感染，該用途包括給需要治療或預(yù)防的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。
本發(fā)明的另一方面是治療、包括預(yù)防人的流感誘發(fā)肺炎的方法，該方法包含給需要治療或預(yù)防的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。
本發(fā)明還涉及CSBP/p38激酶抑制劑的用途，用于治療、包括預(yù)防與由人鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒的病毒感染有關(guān)的炎癥。
附圖的簡要說明

圖1證明鼻病毒感染的BEAS-2B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。BEAS-2B細(xì)胞被鼻病毒-39(MOI 1)感染后72小時收集培養(yǎng)上清液。未感染的細(xì)胞充當(dāng)對照。用ELISA(R&D Systems)測定上清液中的蛋白質(zhì)濃度。結(jié)果代表得自6次實驗的平均濃度值。
圖2證明細(xì)胞因子受CSAID的抑制作用。在不同濃度藥物的存在下培養(yǎng)被鼻病毒-39感染的BEAS-2B培養(yǎng)物。利用商業(yè)上可得到的ELISA試劑盒測定感染后72小時上清液中的細(xì)胞因子水平。結(jié)果以對感染而未治療的培養(yǎng)物的抑制％表示。感染的對照培養(yǎng)物中的細(xì)胞因子濃度為4902pg/ml IL-6、4520pg/ml IL-8和28pg/ml GM-CSF。
圖3證明鼻病毒感染引起p38激酶的酪氨酸磷酸化。BEAS-2B細(xì)胞與鼻病毒-39培養(yǎng)不同時間。用10％ SDS-聚丙烯酰胺凝膠分離溶胞產(chǎn)物，轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上，用特異性抗體探針探查磷酸化的p38激酶(A)或總p38激酶(B)。用圖象分析儀量化p38激酶的量，以基于密度計掃描的體積表示。
圖4證明鼻病毒感染引起p38激酶的酪氨酸磷酸化。將BEAS-2B細(xì)胞與不同劑量(MOI)鼻病毒-39培養(yǎng)30分鐘。用10％ SDS-聚丙烯酰胺凝膠分離溶胞產(chǎn)物，轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上，用特異性抗體探針探查磷酸化的p38激酶或總p38激酶。用圖象分析儀量化p38激酶的量，以相對于單用培養(yǎng)基培養(yǎng)的對照細(xì)胞而言的總p38激酶或磷酸化p38激酶相對量表示(成倍增加)。
圖5證明遞增劑量的化合物VI、即1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]咪唑?qū)Ψ喂δ芨纳频淖饔谩ALB/c小鼠在感染后第3-8天用亞致死劑量的甲型流感病毒處理。利用全體體積描記法測定肺循環(huán)阻力。
圖6證明化合物V、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑和化合物VI對體內(nèi)流感模型動物體重喪失的預(yù)防作用。
圖7證明化合物V和VI在治療后提高動脈血氧水平(％SpO2)的功效。SpO2是利用每日脈沖式血氧定量法測定的。
發(fā)明的詳細(xì)說明IL-1、TNF和其他細(xì)胞因子影響多種細(xì)胞和組織，這些細(xì)胞因子以及其他源于白細(xì)胞的細(xì)胞因子是多種疾病狀態(tài)與條件的重要而關(guān)鍵的炎性介質(zhì)。對這些細(xì)胞因子的抑制作用有利于控制、減少和減輕很多這些疾病狀態(tài)。
確切地說，本發(fā)明針對人病毒感染的治療，該感染是由人鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒所導(dǎo)致的。確切地說，本發(fā)明是針對呼吸病毒感染，該感染加重了哮喘(由該感染誘發(fā)的)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、中耳炎和鼻竇炎。盡管人們認(rèn)為抑制IL-8或其他細(xì)胞因子可以有利于治療鼻病毒是已知的，但p38激酶抑制劑治療引起感冒的HRV或其他呼吸病毒感染的用途是新的。
應(yīng)當(dāng)注意，本文所治療的呼吸病毒感染還可能與繼發(fā)性細(xì)菌感染有關(guān)，例如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。
本文所用的治療可以包括用在對感染敏感的治療組中的預(yù)防。它還可以包括使患者降低癥狀、減輕癥狀、減少嚴(yán)重性、減少發(fā)病率或者改善治療結(jié)果的任何其他情況變化。
細(xì)胞因子抑制性抗炎藥(CSAID)抑制細(xì)胞因子的作用機(jī)理與抑制病毒誘發(fā)氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8的作用機(jī)理被認(rèn)為是不同的。在鼻病毒系統(tǒng)中，IL-8的產(chǎn)生和CSAID對IL-8合成的抑制不依賴于IL-1和TNF的產(chǎn)生，而已公布的研究都集中于IL-1與TNF誘發(fā)的IL-8產(chǎn)生。
應(yīng)當(dāng)注意，本文治療不是涉及病毒生物本身的消除或治療，而是針對呼吸病毒感染的治療，該感染加重其他疾病或疾病癥狀，例如哮喘(由該感染誘發(fā))、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、中耳炎和鼻竇炎。
本發(fā)明將證明，CSAID抑制劑可用于治療與HRV有關(guān)的癥狀，包括正在發(fā)生疾病的加重，尤其例如哮喘、COPD、鼻竇炎和中耳炎。
本文優(yōu)選治療的病毒是人鼻病毒(HRV)或呼吸合胞體病毒(RSV)。
本發(fā)明的另一方面是在必要時治療、包括預(yù)防需要治療或預(yù)防的人中由流感誘發(fā)的肺炎的方法，該方法包含給所述的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。因此，關(guān)于這種用途，優(yōu)選治療的病毒是流感病毒。
最后，本發(fā)明的另一方面涉及CSBP/p38激酶抑制劑的用途，用于治療、包括預(yù)防與下列病毒感染有關(guān)的炎癥人鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒。該病毒感染優(yōu)選是HRV或RSV感染，或流感病毒或副流感病毒感染。
適合的CSAID化合物是本領(lǐng)域熟知的，用于測定CBSP/p38抑制作用的測定法也是容易得到的，可采用下述專利或申請所公開的測定法。例如參見美國專利US 5,716,972、US 5,686,455、US 5,656,644、US5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO公布的WO 98/25619、WO 97/25048、WO 99/01452、WO 97/25047、WO99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833、JP 2000 86657和De Laszlo等《生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)快報》8(1998)2689-2694，它們?nèi)囊迷诖俗鳛閰⒖嘉墨I(xiàn)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括WO 99/01131所述那些，下面描述有代表性的一類。本文還優(yōu)選的是公開在Scios，Inc.的WO 99/61426中的化合物；和公開在WO 98/27098中的那些化合物，含有已知為VX-745的化合物(也已知為5-(2，6-二氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苯硫基)-1，7，8a-三氮雜-萘-6-酮)；公開在WO 98/47899中的Johnson & Johnson化合物RWJ-68354；公開在WO 99/15164中的RPR化合物RPR-200765A、Zeneca化合物ZM336372；公開在WO 98/50356中的Sugen化合物SU4984。Boehm等《Exp.Opin.Ther.Patents》10(1)25-37(2000)對各種p38激酶抑制劑進(jìn)行了評論。
式(I)化合物是由下式代表的 其中R1是4-吡啶基、嘧啶基、4-噠嗪基x、1，2，4-三嗪-5-基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉-4-基的環(huán)，該環(huán)是被Y-Ra取代的，并且可選地被另外獨立的取代基取代，該取代基選自C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、CH2OR12、氨基、單與二C1-6烷基取代的氨基、N-雜環(huán)基的環(huán)，該環(huán)具有5至7個成員，并且可選地含有另外的雜原子，選自氧、硫、NR15、N(R10)C(O)Rb或NHRa；Y是氧或硫；R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基、或雜芳基，它可選地被一個或兩個取代基取代，取代基是各自獨立地加以選擇的，對于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，取代基是鹵素、氰基、硝基、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、鹵代-C1-4烷基、C1-4烷基、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，對于其他取代位置，取代基是鹵素、氰基、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、鹵代-C1-4烷基、C1-4烷基、(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、NR10S(O)m’R8、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R3或(CR10R20)m”NR13R14；Z是氧或硫；n是整數(shù)1至10；m是0或整數(shù)1或2；m’是整數(shù)1或2；m”是整數(shù)1至5；v是0或整數(shù)1或2；R2是-C(H)(A)(R22)；A是可選被取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基的環(huán)，或者A是取代的C1-10烷基；
R22是可選被取代的C1-10烷基；Ra是芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基，其中這些部分各自可以是可選被取代的；Rb是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-4烷基，其中這些部分各自可以是可選被取代的；R3是雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基或R8；R5是氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或NR7R17，而SR5是SNR7R17和SOR5是SOH的這些部分除外；R6是氫、藥學(xué)上可接受的陽離子、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、芳?；駽1-10烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫或C1-4烷基，或者R7和R17與它們所連接的氮一起構(gòu)成5至7元雜環(huán)的環(huán)，該環(huán)可選地含有另外的雜原子，選自氧、硫或NR15；R8是C1-10烷基、鹵代-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基可以是可選被取代的；R9是氫、C(Z)R11或可選被取代的C1-10烷基、S(O)2R18、可選被取代的芳基或可選被取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11是氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基，其中這些部分可以是可選被取代的；R12是氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或可選被取代的C1-4烷基、可選被取代的芳基或可選被取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮一起構(gòu)成5至7元雜環(huán)的環(huán)，該環(huán)可選地含有另外的雜原子，選自氧、硫或NR9；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；
R16是C1-4烷基、鹵代-C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R18是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
R2是取代的烷基衍生物。公認(rèn)的是該鏈中第一個亞烷基碳是叔碳，它將含有一個氫部分。該亞烷基還將具有另外兩個取代基R22部分和A部分，即-C(H)(A)(R22)。A和R22都不可能是未取代的C1-10烷基部分。
在優(yōu)選的實施方式中，R2是-C(AA1)(A)部分，其中AA1是R22部分，但是具體地是氨基酸的側(cè)鏈殘基(R)，本文對此有進(jìn)一步描述。
適合的A是可選被取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)的環(huán)，或者A是取代的C1-10烷基部分。
若A是芳基、雜芳基和雜環(huán)的環(huán)，則該環(huán)可以被下列取代基獨立地取代一次或多次、優(yōu)選為1至3次C1-10烷基；鹵素；鹵代C1-10烷基，例如CF3；(CR10R20)tOR11；(CR10R20)tNR13R14，尤其是氨基或者單-或二-C1-4烷基氨基；(CR10R20)tS(O)mR18，其中m是0、1或2；SH；NR10C(Z)R3(例如NHCO(C1-10烷基))；或NR10S(O)mR8(例如NHSO2(C1-10烷基))。
適合的t是0或整數(shù)1至4。
若A是可選被取代的環(huán)烷基，則它是如下關(guān)于R22取代所定義的。
若A是可選被取代的雜環(huán)的環(huán)，則該環(huán)優(yōu)選地是嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基環(huán)。
若A是可選被取代的芳基部分，則它優(yōu)選地是苯基環(huán)。
若A是可選被取代的雜芳基環(huán)，則它是如下定義一節(jié)所定義的。
若A是取代的C1-10烷基部分，則該烷基鏈可以是直鏈或支鏈的。該鏈被下列取代基獨立地取代一次或多次、優(yōu)選為1至3次鹵素，例如氟、氯、溴或碘；鹵代C1-10烷基，例如CF3；C3-7環(huán)烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羥基取代的C1-10烷氧基；鹵代C1-10烷氧基，例如OCF2CF2H；OR11；S(O)mR18(其中m是0、1或2)；C(Z)NR13R14；S(O)m’NR13R14；NR23C(Z)R11；NHS(O)2R18；C(Z)R11；OC(Z)R11；C(Z)OR11；C(Z)NR11OR9；N(OR6)C(Z)NR13R14；N(OR6)C(Z)R11；C(＝NOR6)R11；NR23C(＝NR19)NR13R14；OC(Z)NR13R14；NR23C(Z)NR13R14；或NR23C(Z)OR10。
優(yōu)選的A是C3-7環(huán)烷基或C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-2烷基，也就是亞甲基或亞乙基部分，更優(yōu)選為亞甲基部分，它被上述基團(tuán)之一取代。
優(yōu)選的是，若A是C1-10烷基，則它是被OR11、NR13R14、OC(Z)R11或C(Z)OR11取代的，其中R11優(yōu)選地是氫、芳基或芳基烷基。
更優(yōu)選的A是被OR11取代的，其中R11是氫。
適合的R22是C1-10烷基鏈，該鏈可以是直鏈或支鏈的，并且可以可選地被下列取代基獨立地取代一次或多次、優(yōu)選為1至3次鹵素，例如氟、氯、溴或碘；鹵代C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羥基取代的C1-10烷氧基；鹵代C1-10烷氧基，例如OCF2CF2H；OR11；S(O)mR18；NR13R14；C(Z)NR13R14；S(O)m’NR13R14；NR23C(Z)R11；NHS(O)2R18；C(Z)R11；OC(Z)R11；C(Z)OR11；C(Z)NR11OR9；N(OR6)C(Z)NR13R14；N(OR6)C(Z)R11；C(＝NOR6)R11；NR23C(＝NR19)NR13R14；OC(Z)NR13R14；NR23C(Z)NR13R14；NR23C(Z)OR10；可選被取代的C3-7環(huán)烷基；可選被取代的芳基，例如苯基；可選被取代的雜芳基；或可選被取代的雜環(huán)。在這些環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分上的可選取代或不取代的取代基是如下所定義的。
注意到含有碳作為首先進(jìn)行連接的基團(tuán)的那些R22取代基、即C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14和C(＝NOR6)R11可以是烷基鏈中唯一的碳。因此，R22基團(tuán)例如可以是羧基、醛或酰胺，以及去掉亞甲基單元的取代基，例如氨基甲?；谆蛞阴０被谆?yōu)選的R22是C1-6未取代或取代的烷基，例如C1-3亞烷基，例如甲基、乙基或異丙基，或被上述部分之一取代的亞甲基或亞乙基部分，或者如上所述含有碳的那些取代基可以取代烷基鏈的第一亞甲基單元，例如羧基、C(O)OR11、C(O)NR13R14，或者R22是可選被取代的芳基，例如芐基或苯乙基。換句話說，R22可以是可選被取代的烷基，或者R22可以是C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14或C(＝NOR6)R11。
優(yōu)選的R22是C1-6未取代或取代的烷基，更優(yōu)選為C1-2亞烷基鏈，例如亞甲基或亞乙基部分，更優(yōu)選為亞甲基。
優(yōu)選的烷基鏈?zhǔn)潜幌铝腥〈〈腛R11，其中R11優(yōu)選為氫、芳基或芳基烷基；S(O)mR18，其中m是0，R18是C1-6烷基；或可選被取代的芳基，也就是芐基或苯乙基部分。
更優(yōu)選地，R22是苯基、芐基、CH2OH或CH2-O-芳基。
優(yōu)選的是，A和R22之一或二者都含有羥基部分，例如在C1-6烷基OR11中，其中R11是氫，也就是CH2CH2OH。
適合地，若AA1是氨基酸的(R)側(cè)鏈殘基，則它是C1-6烷基，可以是直鏈或支鏈的。這表示結(jié)構(gòu)R-C(H)(COOH)(NH2)去掉核心氨基酸的R基團(tuán)。術(shù)語R殘基是例如丙氨酸的CH3，纈氨酸的(CH3)2CH-，亮氨酸的(CH3)2CH-CH2-，苯丙氨酸的苯基-CH2-，甲硫氨酸的CH3-S-CH2-CH2-等。所有公認(rèn)的伯氨基酸都包括在這類中，例如但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、羥基賴氨酸、甲基組氨酸和其他天然存在但未在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的氨基酸，例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、刀豆氨酸、黎豆氨酸和β-氰基丙氨酸，或其他天然存在的非哺乳動物氨基酸。
優(yōu)選的AA1是苯丙氨酸或丙氨酸的殘基。優(yōu)選的A是羥基取代的C1-10烷基，而R22是C1-10烷基或羥基取代的C1-10烷基。
關(guān)于進(jìn)一步的定義，請參照說明書WO 99/01131或WO 99/01136，出處同上。
優(yōu)選使用的化合物是1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其他適用的化合物包括但不限于反式-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑；或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑。
使用方法和劑量與上文所引用的參考文獻(xiàn)所公開的相同。例如參見Adams等的美國專利5,756,499，頒布于1998年5月26日。為了在治療中使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實踐將其配制成藥物組合物。
關(guān)于本文所公開的所有使用方法(或式(I)化合物和其他CSAID化合物)，每日口服劑量方案適合從約0.1至約80mg/kg總體重，優(yōu)選地從約0.2至30mg/kg，更優(yōu)選地從約0.5mg至15mg。每日腸胃外劑量方案從約0.1至約80mg/kg總體重，優(yōu)選地從約0.2至約30mg/kg，更優(yōu)選地從約0.5mg至15mg/kg。每日局部劑量方案將優(yōu)選地從0.1mg至150mg，每日給藥一至四次，優(yōu)選為兩或三次。每日吸入劑量方案將優(yōu)選地從約0.01mg/kg至約1mg/kg每天。
本文中CSAID化合物的新用途還可以與除人以外的哺乳動物的獸醫(yī)治療結(jié)合使用，其需要抑制CSBP/p38或細(xì)胞因子的產(chǎn)生，用于治療流感性肺炎和與病毒感染有關(guān)的其他后遺癥。
CSBP/p38抑制劑還可以與第二種治療劑一起給藥。第二種治療劑可以是抗病毒劑，例如利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；它還可以是諸如流感神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑等抗病毒劑，例如zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201；它可以是抗組胺劑，例如苯那君、氯苯那敏及其鹽、溴苯那敏或其鹽，和普遍被接受的非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑，例如氯雷他定(Claritin)、脫羧乙氧基氯雷他定(DCL)、fexofenadine(Allegra)和鹽酸西替利嗪(Zyrtec)等；減充血劑，例如苯丙醇胺及其鹽、偽麻黃堿或其鹽；類固醇，例如地塞米松、潑尼松或潑尼松龍等；各種抗生素，例如喹諾酮、頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等；抗炎劑，例如NSAID、COX-1或COX-2抑制劑、ASA或消炎痛等。公認(rèn)的是上述藥物可以給以立即釋放或延續(xù)釋放的劑型，與適合的CSAID化合物一起或單獨給藥。組合物可以與CSAID藥物按順序、相結(jié)合或同時給藥。第二種藥物的給藥途徑也可以不同于CSAID藥物，因此給藥方案相應(yīng)也可以是不同的。
鹽酸西替利嗪的生產(chǎn)和給藥描述在美國專利US 4,525,358中，fexofenadine的生產(chǎn)和給藥描述在美國專利US 4,524,129、US 5,375,693、US 5,578,610、US 5,855,912、US 5,932,247和US 6,037,353中。氯雷他定和DCL的生產(chǎn)和給藥描述在美國專利US 4,282,233、US 4,371,516、US4,659,716、US 4,863,931、US 5,314,697和US 5,595,997中。
zamanivar的給藥公開在美國專利US 4,627,432、US 4,778,054、US4,811,731、US 5,035,237、US 5,360,817和US 5,648,379中。oseltamivir的給藥公開在美國專利US 5,763,483、US 5,866,601和US 5,952,375中。
CSBP/p38抑制劑可以系統(tǒng)給藥或非系統(tǒng)給藥，例如口服、頰部、局部(鼻內(nèi))或經(jīng)吸入作用(氣霧劑)，或者既口服又經(jīng)由吸入作用。如上所述，第二種治療劑可以通過任意適合的方式給藥，包括腸胃外、栓劑等，其給藥方式不必通過相同途徑，也不必同時進(jìn)行。
本文所用的“局部”應(yīng)當(dāng)包括非系統(tǒng)給藥。這包括化合物外用于表皮或頰腔，和/或這樣一種化合物滴注到耳、眼和鼻內(nèi)。
本文所用的“系統(tǒng)給藥”指的是口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)或陰道內(nèi)給藥。
將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)可的是，CSBP/p38抑制劑的個別劑量的最佳量和間隔將取決于所治療疾病的性質(zhì)和程度、給藥的劑型、途徑和部位、和所治療的特定患者，這些最佳選擇可以通過常規(guī)工藝加以確定。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)的療程測定試驗?zāi)軌虼_定最佳療程，也就是CSBP/p38抑制劑每天給藥次數(shù)和規(guī)定的天數(shù)。
方法細(xì)胞系、即鼻病毒血清型39和流感病毒A/PR/8/34購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)。按照ATCC所提供的指導(dǎo)，利用購自Clonetics Corp.的BEGM(支氣管上皮生長培養(yǎng)基)培養(yǎng)BEAS-2B細(xì)胞。用含有10％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺和10mM HEPES緩沖劑的Eagle氏極限必需培養(yǎng)基(MEM)供養(yǎng)HELA細(xì)胞培養(yǎng)物，用于病毒的檢測和滴定。
在這些研究中使用的是由Subauste等(出處同上)所報道的體外用鼻病毒感染的人支氣管上皮細(xì)胞的改進(jìn)方法。在用鼻病毒感染之前，將BEAS-2B細(xì)胞培養(yǎng)在涂有膠原的小孔(2×105/孔)達(dá)24小時。向細(xì)胞培養(yǎng)物中加入鼻病毒血清型39，在34℃下培養(yǎng)一小時，然后用新鮮培養(yǎng)基代替接種物，在34℃下培養(yǎng)另外72小時。感染72小時后收集上清液，利用商業(yè)上可得到的試劑盒(R&D Systems)通過ELISA法測定細(xì)胞因子蛋白質(zhì)濃度。在HELA細(xì)胞培養(yǎng)物中還利用微量滴定測定法測定培養(yǎng)物上清液的病毒收率(Subauste等，出處同上1995)。在用p38激酶抑制劑處理的培養(yǎng)物中，在感染之前30分鐘加入藥物。制備化合物在DMSO中的儲備溶液(10mM藥物)，貯存在-20℃下。
關(guān)于p38激酶的檢測，將培養(yǎng)物培養(yǎng)在不含生長因子和添加劑的基礎(chǔ)培養(yǎng)基中，以減少內(nèi)源性活化p38激酶的水平。在加入鼻病毒后的不同時間點收獲細(xì)胞。通過免疫印跡法檢測酪氨酸磷酸化p38激酶，按照廠商的指導(dǎo)用商業(yè)上可得到的試劑盒進(jìn)行分析(PhosphoPlus p38 MAPKAntibody KitNew England BioLabs Inc.)。
在有些實驗中，用流感病毒(A/PR/8/34毒株)代替鼻病毒感染BEAS-2B細(xì)胞。在感染48和72小時后收獲細(xì)胞，如上所述通過ELISA法試驗細(xì)胞因子。
細(xì)胞和病毒使流感A/PR/8/34亞型H1N1(VR-95，美國典型培養(yǎng)物保藏中心，Rockville，MD)生長在10日齡雞蛋尿囊腔內(nèi)。在37℃下培養(yǎng)、在4℃下冷藏2.5小時后，收獲尿囊液，匯集，離心(1,000rcf；15min；4℃)除去細(xì)胞。等分上清液，貯存在-70℃下。病毒儲備培養(yǎng)物的效價是1.0×1010組織培養(yǎng)物感染劑量/ml(TCID50)。
接種程序從Charles River，Raleigh，NC得到四至六周齡雌性Balb/cAnNcrlBr小鼠。用鼻內(nèi)方式感染動物。腹膜內(nèi)注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，F(xiàn)ort Dodge，Ia)和賽拉嗪(5mg/kg；Miles，Shawnee Mission，Ks)使小鼠麻醉，然后接種在PBS中稀釋為20μl的100 TCID50 PR8。每日觀察動物的感染跡象。所有動物研究均獲得SmithKline Beecham藥學(xué)機(jī)構(gòu)動物保護(hù)與使用委員會的許可。
病毒滴定在感染后的不同時間點，處死動物，無菌收獲肺臟。在小瓶內(nèi)勻化組織，小瓶含有1微米玻璃珠粒(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1ml Eagles極限必需培養(yǎng)基。在1,000rcf和4℃下離心15分鐘廓清細(xì)胞碎片，在Madin-Darby犬腎(MDCK)細(xì)胞上連續(xù)稀釋上清液。在37℃(5％ CO2)下培養(yǎng)5天后，每孔加入50μl 0.5％雞紅細(xì)胞，1小時后在室溫下讀取凝集結(jié)果。病毒效價以通過對數(shù)回歸計算的50％組織培養(yǎng)物感染劑量(TCID50)表示。
ELISA利用商業(yè)上可得到的試劑盒通過定量ELISA法測量細(xì)胞因子水平。在PBS中利用組織minser勻化耳樣本。在14,000rpm下離心5分鐘廓清細(xì)胞碎片。如廠商所述測定細(xì)胞因子濃度和域值IL-6、IFN-γ和KC(R&D Systems，Minneapolis，MN)。
髓過氧化物酶測定如Bradley等(1982)所述用動力學(xué)方法測定髓過氧化物酶(MPO)活性。簡言之，將十六基三甲基溴化銨(HTAB)(SigmaChemical Co.St.Louis，Mo)溶于0.5m磷酸鉀緩沖液(J.T.Baker Scientific，Phillipsburg，NJ)，在該溶液中勻化兔角膜。勻化后，使樣本受到冷凍-融化-超聲處理(Cole-Parmer 8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，Il)3次。然后在12,500xg和4℃下離心15分鐘廓清懸液。通過O-聯(lián)茴香胺二鹽酸鹽(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)與0.0002％過氧化氫(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)反應(yīng)期間的吸光度比色變化，測定MPO酶活性。利用裝有溫度控制裝置的Beckman Du 640分光光度計(Fullerton，Ca)進(jìn)行測量。向950μl ODI中加入50μl待測定材料，在25℃和460nm波長下測量吸光度達(dá)2分鐘。
全體體積描記法將流感病毒感染的小鼠放置在內(nèi)容量大約350ml的全體體積描記箱內(nèi)。向箱內(nèi)施加一個l/min偏氣流，用Buxco XA數(shù)據(jù)獲取與呼吸分析系統(tǒng)(Buxco Electronics，Sharon，CT)測量和記錄流量變化。在記錄氣流數(shù)據(jù)之前使動物適應(yīng)體積描記箱2分鐘。計算氣道測量結(jié)果，以Penh(增強(qiáng)性間歇)表示。Penh以前曾被表示為氣道梗阻的指標(biāo)，與胸膜內(nèi)壓力增加有相互關(guān)系。Penh計算的算法如下Penh＝[(呼氣時間/松弛時間)-1]×(峰呼氣流量/峰吸氣流量)，其中松弛時間是呼出潮汐體積的70％所需時間量。
動脈氧飽和度的測定如Sidwell等，1992《抗微生物劑與化學(xué)療法》36473-476所述，使用帶有舌傳感器的Nonin獸醫(yī)用手持式脈沖血氧計8500V(Nonin Medical，Inc.，Plymouth MN)測定每日動脈氧飽和度％SpO2。
結(jié)果p38 MAP激酶抑制劑對細(xì)胞因子產(chǎn)生的特異性抑制作用與文獻(xiàn)報道一致，用鼻病毒-39感染BEAS-2B細(xì)胞后72小時檢測IL-6、IL-8和GM-CSF(感染的多重性；MOI 1.0)(圖1)。由鼻病毒感染反應(yīng)產(chǎn)生的IL-1或TNF沒有介導(dǎo)IL-6、IL-8和GM-CSF的產(chǎn)生，因為向感染的培養(yǎng)物中加入IL-1與TNF中和抗體沒有減少IL-6、IL-8或GM-CSF的產(chǎn)生量(沒有顯示)。在HELA單細(xì)胞層上滴定BEAS-2B細(xì)胞中的感染性上清液，確認(rèn)細(xì)胞的產(chǎn)生感染。在72小時培養(yǎng)期間存在低水平而一致的病毒復(fù)制，導(dǎo)致比最初輸入接種物增加1.22±0.3log10TCID50(n＝6次實驗)。為了調(diào)查由上皮細(xì)胞在鼻病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生中所起的p38激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用，試驗了特異性p38激酶抑制劑SB203580、化合物II、化合物III和無活性類似物SKF106978抑制鼻病毒感染的BEAS-2B細(xì)胞培養(yǎng)物產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力?；衔?4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺酰苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑又稱SB203580，可以在美國專利5,656,644中找到?；衔锓词?1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑也已知為化合物II，可以在WO 97/25048中找到。化合物4-(4-氟苯基)-5-[(2-苯氨基)嘧啶-4-基]-1-(哌啶-4-基)咪唑也已知為化合物III，可以在美國專利5,658,903中找到?；衔?-(4-甲基亞磺?；?-3-[4-(2-甲基吡啶基)]-6，7-二氫[5H]吡咯并[1，2-a]咪唑也已知為SB106978。用抑制劑處理過的感染細(xì)胞培養(yǎng)物上清液中的IL-8、IL-6和GM-CSF濃度都低于未處理的感染培養(yǎng)物(圖2)。用低達(dá)30nM濃度的SB203580觀察到IL-6對抑制作用最敏感，抑制作用顯著(40％)。GM-CSF對SB203580抑制最不敏感，IC50大約4μM。
另一種p38激酶抑制劑化合物II抑制GM-CSF的效力略強(qiáng)，其IC50大約1μM?；衔颕I抑制IL-6與IL-8產(chǎn)生的作用可以與SB203580比較?；谶@些化合物與p38激酶特異性結(jié)合的相對效力(數(shù)據(jù)如圖所示)，預(yù)期化合物III的細(xì)胞因子抑制作用最大，對IL-6的IC50值＜10nM，而SKF106978在所有試驗濃度下都是無活性的。任意p38激酶抑制劑對任意三種細(xì)胞因子所得最大作用是抑制50％-70％。CSAID對細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制作用不是由于用標(biāo)準(zhǔn)XTT測定法所測定的一般細(xì)胞毒性(關(guān)于全部所試驗的化合物CC50＞40μM)(Roehm等《免疫學(xué)方法雜志》142257-265(1991))。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)HELA細(xì)胞抗病毒測定法(關(guān)于全部所試驗的化合物MIC50＞10μM)(Andries等《病毒學(xué)雜志》64(3)1117-1123(1990))或者測量RV直接感染的BEAS-2B培養(yǎng)物中的病毒收率(沒有顯示)，這些化合物也不表現(xiàn)直接的抗病毒活性。
鼻病毒感染對p38激酶的活化作用在向BEAS-2B培養(yǎng)物中加入病毒后的不同時間，用免疫印跡法測量酪氨酸磷酸化p38激酶的存在。BEAS-2B細(xì)胞的鼻病毒感染導(dǎo)致磷酸化p38激酶增加，這種增加是劑量與時間依賴性的。暴露于鼻病毒-39(MOI 10)15分鐘后，磷酸化p38激酶的增加是明顯的，加入病毒后30分鐘達(dá)到峰值，感染后60分鐘保持上升(圖3)。另外，鼻病毒誘導(dǎo)的p38激酶的酪氨酸磷酸化作用是劑量依賴性的(圖4)。當(dāng)在沒有病毒的存在下培養(yǎng)細(xì)胞時，p38激酶的酪氨酸磷酸化量在任意所試驗的時間點都沒有增加。所有組之間的總體p38激酶蛋白質(zhì)水平是相當(dāng)?shù)?，說明病毒感染導(dǎo)致p38激酶磷酸化，且沒有蛋白質(zhì)的重新合成(圖3和4)。
對體外流感病毒感染的作用感染48-72小時測量到BEAS-2B細(xì)胞暴露于流感病毒(A/PR/8/34；MOI 1.0)也導(dǎo)致IL-8和IL-6升高，盡管所分泌的蛋白質(zhì)水平低于鼻病毒感染。與在鼻病毒感染細(xì)胞中的觀察結(jié)果一致，用p38激酶抑制劑化合物IV、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基]咪唑，和化合物II、即1-(反式-4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑處理流感病毒感染的BEAS-2B細(xì)胞，也有效地抑制IL-6和IL-8的產(chǎn)生。
對體內(nèi)流感病毒感染的作用五(5)項獨立的和可再現(xiàn)性研究證明，治療劑量的化合物V、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑，和化合物VI、即1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]咪唑在鼠流感性肺炎模型中對改善臨床疾病有效。在流感病毒A/PR8感染后3-8天對BALB/c小鼠口服給藥，每日監(jiān)測重量減少、肺功能和動脈血氧水平％SpO2。使用抗病毒藥Tamiflu作為對照，證明肺功能提高47％(第5-12天p＜0.01)，％SpO2提高64％(第5-18天p＜0.01)，相對于安慰劑而言，防止了重量減少?；衔颲I的最佳劑量為10mg/kg，引起肺功能提高39％(第5-12天p＜0.01)，％SpO2提高30％(第5-13天p＜0.01，第14-15天p＜0.05)，對重量減少的作用類似于Tamiflu治療。在低至1mg/kg的劑量下也觀察到功效肺功能提高27％(第6-9天p＜0.01)，％SpO2提高11.6％(第7-13天p＜0.01)。在0.1mg/kg下，我們觀察到肺功能提高19％(第7、8天p＜0.05)，但是對％SpO2或體重減少沒有作用。在10mg/kg下，化合物VI等效于30mg/kg下的化合物V。收集樣本，進(jìn)行病毒效價和肺勻漿細(xì)胞因子的評價。觀察到肺細(xì)胞因子IL-6、KC、IFN-γ和RANTES抑制的非顯著性趨勢。對肺病毒效價沒有消極作用。
對繼發(fā)流感病毒感染的免疫性沒有消極作用在兩項研究中，在急性PR/8(H1N1)流感感染期間用化合物VI或化合物V治療小鼠，100％存活率和正常肺功能證明了保護(hù)小鼠免受相同病毒的致命攻擊。所有原發(fā)感染的對照動物在第7天都已死亡。因而，CSAID對同種攻擊的免疫性沒有作用。
本說明書所涉及的全部出版物、包括但不限于專利和專利申請都引用在此作為參考文獻(xiàn)，如同每份出版物具體和單獨引用在此作為參考文獻(xiàn)。
上述說明充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方式。本文具體公開的實施方式的變動和改進(jìn)都在下列權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。毋庸進(jìn)一步贅述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員使用前述說明能夠利用本發(fā)明至其最完全的程度。因此，本文實施例被解釋為僅供例證，無論如何也不是本發(fā)明范圍的限制。其中要求保護(hù)排他權(quán)或特權(quán)的發(fā)明實施方案如權(quán)利要求定義。
權(quán)利要求
1.一種治療由人鼻病毒(HRV)、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞體病毒、或腺病毒所導(dǎo)致的感冒或呼吸病毒感染的方法，該方法包含給需要治療的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重哮喘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重慢性支氣管炎。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重慢性阻塞性肺疾病。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重中耳炎。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染加重鼻竇炎。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該呼吸病毒感染是中耳炎、鼻竇炎或肺炎這樣的與繼發(fā)細(xì)菌感染有關(guān)的感染。
8.根據(jù)任意權(quán)利要求1至7之一的方法，其中該CSBP/p38抑制劑是與第二治療劑一起給藥的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中該第二治療劑是一種抗病毒劑，選自利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗組胺劑；減充血劑；類固醇；抗生素；抗炎劑，選自NSAID、COX-1或COX-2抑制劑、ASA或消炎痛；流感神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，選自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
10.根據(jù)任意權(quán)利要求1至7之一的方法，其中該治療劑是口服、局部(鼻內(nèi))或經(jīng)吸入作用(氣霧劑)或者既局部又經(jīng)吸入作用給藥的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中該CSBP/p38抑制劑是與第二治療劑一起給藥的。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中該第二治療劑可以通過不同于該CSBP/p38抑制劑的途徑給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該第二治療劑是抗病毒劑利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗組胺劑；減充血劑；類固醇；抗生素；抗炎劑，選自NSAID、COX-1或COX-2抑制劑、ASA或消炎痛；或流感神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，選自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該CSBP/p38抑制劑選自公開在下列文獻(xiàn)中的一種化合物美國專利US 5,716,972、US 5,686,455、US5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO出版的WO 98/25619、WO 97/25048、WO 99/01452、WO 97/25047、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833或JP 200086657。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或14的方法，其中該化合物是1-( 1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或14的方法，其中該化合物是反式-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑、1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑、或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺酰苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或14的方法，其中該化合物是VX-745、RWJ67657、RWJ-68354、ZM 336372、SU 4984或RPR-200765A。
18.治療人的流感誘發(fā)肺炎的方法，該方法包含給需要治療的人服用有效量的CSBP/p38抑制劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該CSBP/p38抑制劑是與第二治療劑一起給藥的。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中該第二治療劑是抗病毒劑利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗組胺劑；減充血劑；類固醇；抗生素；抗炎劑，選自NSAID、COX-1或COX-2抑制劑、ASA或消炎痛；或流感神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，選自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該治療劑是口服、局部(鼻內(nèi))或經(jīng)吸入作用(氣霧劑)或者既局部又經(jīng)吸入作用給藥的。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中的第二治療劑可以通過不同于CSBP/p38抑制劑的途徑給藥。
23.根據(jù)任意權(quán)利要求18至22之一的方法，其中該CSBP/p38抑制劑選自公開在下列文獻(xiàn)中的化合物美國專利US 5,716,972、US5,686,455、US 5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO出版的WO 98/25619、WO 97/25048、WO99/01452、WO 97/25047、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833或JP 2000 86657。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該化合物是1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該化合物是反式-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑、1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑、或(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺酰苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及CSBP/p38抑制劑的新用途,用于治療人的感冒癥狀和與之有關(guān)癥狀的加重。
文檔編號A61P27/16GK1382044SQ00813012
公開日2002年11月27日 申請日期2000年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月17日
發(fā)明者蘇珊·B·狄龍, 桑德拉·D·格里戈 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司