專利名稱：嘌呤衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤衍生物。更確切地，本發(fā)明涉及N-[(嘌呤-2-基)甲基]磺酰胺和這類衍生物的制備方法、制備中間體、組合物和用途。
這些衍生物是人腺苷A2a受體的選擇性、功能性激動劑，可以作為抗炎劑尤其用于呼吸道疾病的治療。
腺苷是無所不在的分子，在哺乳動物中間代謝中具有重要作用。腺苷獨立地作用于多種表面受體，產(chǎn)生各種反應(yīng)。腺苷受體的分類已經(jīng)揭示了至少四種亞型的存在A1、A2a、A2b和A3。刺激人嗜中性白細胞表面上的腺苷A2受體據(jù)報道有力抑制一定范圍的嗜中性白細胞功能?；罨氖戎行园准毎軌驌p害肺組織，因為除了其他炎性介質(zhì)以外，它釋放反應(yīng)性氧，例如超氧陰離子原子團(O2-)，和顆粒產(chǎn)物，例如人嗜中性白細胞彈性蛋白酶(HNE)。另外，活化的嗜中性白細胞進行花生四烯酸產(chǎn)物的重新合成和釋放，例如白三烯B4(LTB4)。LTB4是有力的化學(xué)引誘劑，它募集另外的嗜中性白細胞到炎性部位，然而所釋放的O2-和HNE不利地影響肺細胞外基質(zhì)。介導(dǎo)很多這些反應(yīng)(O2-與LTB4/HNE釋放和細胞粘連)的A2受體亞型被確定為A2a。介導(dǎo)其他作用的A2亞型(A2a或A2b)仍有待確定。
A2a受體的選擇性激動劑活性被認為比非選擇性腺苷受體激動劑的使用提供更大的治療益處，因為在動物模型和人組織研究中與其他亞型的相互作用與肺的有害作用有關(guān)。例如，當(dāng)吸入腺苷時，哮喘患者的支氣管收縮，但不是沒有哮喘。這種反應(yīng)至少在部分程度上是由于A1受體亞型的活化。A1受體的活化還促進嗜中性白細胞的趨化性和與內(nèi)皮細胞粘連，因而加劇肺損傷。此外，很多呼吸疾病患者同時服用β2-激動劑，動物研究顯示在異丙腎上腺素與腺苷受體之間存在負相互作用，腺苷受體是與腺苷酸環(huán)化酶負偶聯(lián)的。腺苷A2b受體的活化促進人肥大細胞的脫粒作用，因而相對A2b受體的選擇性也是有利的。
我們現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的嘌呤衍生物抑制嗜中性白細胞功能，是腺苷A2a受體的選擇性激動劑。它們還可以對腺苷A3受體具有拮抗劑活性。本發(fā)明化合物可以用于治療腺苷A2a受體激動劑對其有益的任何疾病。它們能夠用于治療牽涉白細胞(例如嗜中性白細胞、嗜曙紅細胞、嗜堿細胞、淋巴細胞、巨噬細胞)誘導(dǎo)組織損傷的疾病。它們作為抗炎劑，可用于呼吸道疾病的治療，例如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性鼻竇炎和鼻炎。本發(fā)明化合物還可以用于膿毒性休克、男性勃起障礙、高血壓、中風(fēng)、癲癇、腦缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎性腸疾病、幽門螺桿菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎、非固醇類抗炎藥誘導(dǎo)的胃腸道損傷或精神病的治療，或者用于傷口愈合。
因此，本發(fā)明提供下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是氫或可選地被1或2個取代基取代的C1-C6烷基，取代基各自獨立地選自苯基和萘基，所述苯基和萘基可選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或氰基取代；A是鍵或C1-C3亞烷基；R2是(i)氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基，所述C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基可選地被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷?；Ⅺu素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7環(huán)烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，其條件是若A是鍵，則R2不是氫，或(ii)-NR8R9、-OR3、-COOR3、-OCOR4、-SO2R4、-CN、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-CONR3R3，此時A是C2-C3亞烷基，或(iii)與C連接的4至11元單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，具有1至4個環(huán)氮原子或者1或2個氮與1個氧或1個硫原子，可選地被氧代、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷氧基、氟代-(C2-C5)-烷?；Ⅺu素、氰基、-OR5、R6、-COR5、-NR5R5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5、-CONR5R5、-NR5SO2R6或-NR5COR6C-取代，可選地被C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C2-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C2-C5)-烷?；6、-COR5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5或-CONR5R5N-取代；R3是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或苯基；R4是C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或苯基；R5是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、萘基或het；R6是C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、萘基或het；m是0、1或2；用在R5和R6定義中的“het”表示與C連接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自可選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或鹵素取代；R7是甲基、乙基或環(huán)丙基甲基；R8和R9與它們所結(jié)合的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基或四氫異喹啉基，各自可選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、-CONR3R3、-COOR3或C2-C5烷?；〈⑶铱蛇x地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被氟代-(C1-C6)-烷氧基、鹵素、-OR3、氰基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基可選地在不與A相鄰的環(huán)氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R3R3N-(C2-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR4、C3-C8環(huán)烷基、-SO2R4、-SO2NR3R3或-CONR3R3取代，或者R8是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基或芐基，R9是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、氟代-(C1-C6)-烷基、-CONR3R3、-COOR4、C2-C5烷?；?SO2NR3R3。
上述定義中，鹵素表示氟、氯、溴或碘，含有必要碳原子數(shù)的烷基、亞烷基、烷?；屯檠趸梢允遣环种Щ蚍种У逆?。如上第(iii)部分R2中所定義的雜環(huán)可以是芳族的或者完全或部分飽和的。用在R2和“het”定義中的措辭“與C連接”表示該基團是通過環(huán)碳原子與相鄰原子連接的。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亞烷基的實例包括亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基和1，2-亞丙基。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
適合的酸加成鹽是從生成無毒鹽的酸生成的，實例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。
適合的堿鹽是從生成無毒鹽的堿生成的，實例是鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅和二乙醇胺鹽。
關(guān)于適合的鹽，參見Berge等，J.Pharm.Sci.(藥物科學(xué)雜志)，1977，66，1-19。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其水合物。
在式(I)化合物的范圍內(nèi)還包括其多晶型。
式(I)化合物可以含有另外一個或多個不對稱的碳原子，因此存在兩種或多種立體異構(gòu)型。本發(fā)明包括式(I)化合物的單獨立體異構(gòu)體及其混合物。
立體異構(gòu)體的分離可以通過常規(guī)工藝實現(xiàn)，例如式(I)化合物或其適合的鹽或衍生物的立體異構(gòu)混合物的分步結(jié)晶、色譜或HPLC。式(I)化合物的單獨對映體還可以從相應(yīng)的光學(xué)純中間體制備，或者使用適合的手性載體通過相應(yīng)的外消旋物的拆分加以制備，例如通過HPLC，或者通過非對映異構(gòu)鹽的分步結(jié)晶加以制備，該鹽是通過相應(yīng)的外消旋物與適合的旋光性酸或堿的反應(yīng)而生成的，視情況而定。
優(yōu)選地，R1是C1-C6烷基，可選地被1或2個苯基取代，所述苯基可選地被C1-C6烷氧基取代。
優(yōu)選地，R1是被1或2個苯基取代的C1-C6烷基，所述苯基可選地被C1-C6烷氧基取代。
優(yōu)選地，R1是被1或2個苯基取代的C1-C4烷基，所述苯基可選地被C1-C4烷氧基取代。
優(yōu)選地，R1是被1或2個苯基取代的C1-C2烷基，所述苯基可選地被C1-C4烷氧基取代。
優(yōu)選地，R1是二苯基乙基或(甲氧基苯基)甲基。
優(yōu)選地，R1是2，2-二苯基乙基或(4-甲氧基苯基)甲基。
優(yōu)選地，R1是2，2-二苯基乙基。
優(yōu)選地，A是鍵。
優(yōu)選地，A是C1-C3亞烷基。
優(yōu)選地，A是C2-C3亞烷基。
優(yōu)選地，A是C2亞烷基。
優(yōu)選地，A是-CH2CH2-。
優(yōu)選地，R2是C1-C6烷基、苯基、萘基或-NR8R9，所述-NR8R9優(yōu)選地是哌啶-1-基，所述苯基可選地被苯基取代。
優(yōu)選地，R2是C1-C4烷基、苯基、萘基或哌啶-1-基，所述苯基可選地被苯基取代。
優(yōu)選地，R2是甲基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、萘基或哌啶-1-基，所述苯基可選地被苯基取代。
優(yōu)選地，R2是甲基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、4-苯基苯基、1-萘基、2-萘基或哌啶-1-基。
優(yōu)選地，-A-R2是甲基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、4-苯基苯基、苯甲基、1-萘基、2-萘基或2-(哌啶-1-基)乙基。
優(yōu)選地，R7是乙基。
式(I)化合物的優(yōu)選實例包括下文實施例一節(jié)的那些，包括其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
所有式(I)化合物都可以通過常規(guī)途徑制備，例如下列通用方法所述操作或?qū)嵤├还?jié)所述具體方法，或其相似方法。本發(fā)明還涵蓋任意一種或多種這些用于制備式(I)化合物的方法，以及任意用在其中的新穎的中間體。在所述通用方法中，R1、R2、R7和A是如先前所定義的，另有規(guī)定除外。
所有式(I)化合物都可以通過下式化合物的去保護加以制備 其中P1和P2代表適合的保護基團，它們可以是相同或不同的，或者P1和P2可以可選地構(gòu)成同一保護基團的一部分。適合的保護基團的實例對技術(shù)人員來說將是顯而易見的(例如參見“Protecting Groups inOrganic Synthesis(Second Edition)”(有機合成中的保護基團(第二版))，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley andSons，1991)。優(yōu)選的單獨的保護基團是甲硅烷基(被三個獨立地選自芳基和烷基的基團取代)、烷?；头减；?。優(yōu)選的其中P1和P2構(gòu)成同一保護基團的一部分的保護基團是其中P1和P2一起構(gòu)成C1-C6亞烷基。特別優(yōu)選的單獨的保護基團是苯甲?；鸵阴；?。特別優(yōu)選的其中P1和P2構(gòu)成同一保護基團的一部分的保護基團是其中P1和P2一起構(gòu)成二甲基亞甲基。用于實現(xiàn)去保護的條件是本領(lǐng)域熟知的(例如參見“Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)”(有機合成中的保護基團(第二版))，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的P1和P2都是苯甲?；牟僮髦?，保護基團可以這樣除去，通常在室溫下，將式(II)化合物在適合的溶劑、例如甲醇中的溶液用堿、例如碳酸鉀處理。在典型的P1和P2一起構(gòu)成二甲基亞甲基的操作中，去保護可以在適合的酸的存在下進行，例如含水無機酸，如鹽酸。在有些情況下，根據(jù)保護基團P1和P2的性質(zhì)和可利用的除去方法，不是在前步反應(yīng)之后分離式(II)化合物而是原位去保護它們可能是權(quán)宜之計。在典型的P1和P2一起構(gòu)成二甲基亞甲基的情況下，在20至100℃的溫度下，使用鹽酸，在適合的溶劑中，例如乙醇，式(II)化合物是原位去保護的。
可以在單一步驟中一起或者按任意順序除去保護基團P1和P2。
式(II)化合物可以按照流程1所示途徑加以制備，其中X是離去基團，優(yōu)選為氯，Ac是乙?；?。
流程1
流程1(續(xù))
按照已知方法，通過式(III)化合物與式(IV)化合物的甲硅烷基衍生物的反應(yīng)可以制備式(II)化合物。在典型的操作中，在氮氣氛下加熱式(IV)化合物在1，1，1，3，3，3-六甲基硅氮烷中的懸液，直至形成溶液。將混合物濃縮至干，使殘余物在適合溶劑(例如乙腈)中的溶液與式(III)化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，得到式(II)化合物。通過式(V)化合物的水解作用可以制備式(IV)化合物。通常，將式(V)化合物溶于適合的溶劑，例如乙醇，用酸處理，例如鹽酸。反應(yīng)可以在0至100℃下進行，優(yōu)選為20至50℃。通過式(VI)化合物與式(VII)化合物的磺?；饔每梢灾苽涫?V)化合物。在典型的操作中，將式(VI)化合物在適合的惰性溶劑、例如二氯甲烷中的溶液用磺?；瘎┨幚??？梢钥蛇x地加入酸性接受體，例如三乙胺。通過式(VIII)化合物的還原作用可以制備式(VI)化合物。還原作用可以利用任意適合的氫化物還原劑或者通過氫化作用進行。在典型的操作中，將式(VIII)化合物在適合溶劑、例如乙醇中的溶液用氨氣飽和，用適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┨幚?，例如Pearlmann氏催化劑，用氫加壓，優(yōu)選至414kPa(60psi)。使式(IX)化合物與氰化物陰離子源反應(yīng)，例如氰化鉀，可以制備式(VIII)化合物。反應(yīng)通常在高溫下、在溶劑中進行，例如N，N-二甲基甲酰胺。通過式(X)化合物的氧化作用可以制備式(IX)化合物。在典型的操作中，將過硫酸鉀的水溶液加入到式(X)化合物與碳酸氫鈉在適合溶劑中的溶液中，例如水與丙酮的混合物。通過用硫代甲醇鹽代替式(XI)化合物中的氯可以制備式(X)化合物。通常，反應(yīng)在高溫和氮過濾層下、在極性溶劑中進行，例如N，N-二甲基甲酰胺。硫代甲醇鹽可以使用其堿金屬鹽的形式，例如硫代甲醇鈉。通過式(XII)化合物與適當(dāng)伯胺的反應(yīng)可以制備式(XI)化合物。通常，將二氯嘌呤(XII)在適合溶劑、例如異丙醇中的溶液用這樣一種胺處理，并優(yōu)選在回流下加熱?？梢钥蛇x地加入酸性接受體，例如N-乙基-N-異丙基-2-丙胺。通常在高溫下，在酸性催化劑的存在下，例如4-甲苯磺酸，在適合的溶劑中，例如乙酸乙酯，通過2，6-二氯-9H-嘌呤(XIII)與2，3-二氫吡喃的反應(yīng)可以制備式(XII)化合物。
式(II)化合物也可以通過式(XIV)胺與式(VII)磺酰化劑的反應(yīng)加以制備，如流程2所示，其中X是離去基團，優(yōu)選為氯，Ac是乙?；?，P1和P2是如上所定義的。
流程2
在典型的操作中，將式(XIV)化合物在適合的惰性溶劑、例如二氯甲烷中的溶液用式(VII)化合物處理。可以可選地加入酸性接受體，例如三乙胺。例如通過式(XV)化合物的還原作用可以制備其中P1和P2一起構(gòu)成二甲基亞甲基的式(XIV)化合物。反應(yīng)可以利用任意適合的氫化物還原劑或者通過氫化作用進行。在典型的其中P1和P2一起構(gòu)成二甲基亞甲基的程序中，將式(XV)化合物在適合溶劑、例如乙醇中的溶液用氨氣飽和，用適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┨幚?，例?％w/w披鈀碳，用氫加壓，優(yōu)選至約1034kPa(150psi)。按照已知方法通過式(III)化合物與式(XVI)化合物的反應(yīng)可以制備式(XV)化合物。在典型的操作中，在減壓下、在約150℃下加熱式(XVI)化合物、式(III)化合物與碘的混合物。關(guān)于在后面步驟中所采用的條件，可以適當(dāng)?shù)馗淖兪?XV)化合物中的保護基團P1和P2。或者，適合的保護基團是技術(shù)人員所熟知的(例如“Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)”(有機合成中的保護基團(第二版))，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的情況下，如果式(XV)化合物中的P1和P2都是苯甲酰基，那么這些保護基團易受在下一步中所采用的還原條件的影響。在這種情況下，可以將其中P1和P2都是苯甲?；氖?XV)化合物在適合溶劑、例如乙醇中的溶液用氨飽和，得到其中P1和P2被H代替的式(XV)化合物，后者可以隨后用更適當(dāng)?shù)墓倌芏燃右栽俦Ｗo。例如，可以將其中P1和P2被H代替的式(XV)化合物溶于丙酮，將所得溶液用2，2-二甲氧基丙烷和10-樟腦磺酸處理，得到其中P1和P2一起構(gòu)成二甲基亞甲基的式(XV)化合物。通過式(VIII)化合物的水解作用可以制備式(XVI)化合物。通常，將式(VIII)化合物溶于適合的溶劑，例如乙醇，用酸處理，例如鹽酸。
用在流程1和2中的式(III)化合物可以如流程3所示加以制備，其中Ac是乙?；?，P1和P2是如上所定義的。
流程3 優(yōu)選地在冷卻(通常至-10℃)下，將式(XVII)化合物用乙酸、乙酸酐與強酸、例如鹽酸的混合物處理，可以制備式(III)化合物。例如通過活化式(XVIII)酸為酰氯，并將這種活化的中間體用適當(dāng)?shù)牟诽幚恚梢灾苽涫?XVII)化合物。在典型的操作中，將式(XVIII)化合物溶于適合的惰性溶劑(例如二氯甲烷)，用草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺處理。通過在減壓下蒸發(fā)除去過量溶劑和試劑后，將殘余物溶于適合的溶劑，例如無水二氯甲烷，用適當(dāng)?shù)牟诽幚?。關(guān)于在后面步驟所采用的條件，可以適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)換式(XVII)化合物中的保護基團P1和P2?；蛘?，適合的保護基團是技術(shù)人員所熟知的(例如“Protecting Groups in Organic Synthesis(SecondEdition)”(有機合成中的保護基團(第二版))，Theodora W.Green andPeter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1991)。在典型的情況下，可以將其中P1和P2一起構(gòu)成二甲基亞甲基的式(XVII)化合物在適合溶劑、例如甲醇中的溶液用酸處理，例如對-甲苯磺酸吡啶鎓，得到其中P1和P2都被H代替的式(XVII)化合物，后者可以隨后用其他官能度加以再保護。例如，可以將其中P1和P2都被H代替的式(XVII)化合物溶于適合的溶劑，例如二氯甲烷，可以將所得溶液用酸接受體處理，例如吡啶和苯甲酰氯，得到其中P1和P2各自是苯甲酰基的式(XVII)化合物。式(XVIII)化合物是本領(lǐng)域已知的(例如參見J.Amer.Chem.Soc.(美國化學(xué)會志)，1958，80，5168)。
所有式(II)化合物也可以通過式(XIX)化合物與式(VII)化合物的磺?；饔眉右灾苽?，如流程4所示，其中X是離去基團，優(yōu)選為Cl，P1和P2是如先前所定義的。
流程4 在典型的操作中，將式(XIX)化合物在適合的惰性溶液、例如二氯甲烷中的溶液用式(VII)磺?；瘎┨幚怼？梢钥蛇x地加入酸接受體，例如三乙胺。通過式(XIV)化合物的去保護作用可以制備式(XIX)化合物。用于實現(xiàn)去保護作用的條件是本領(lǐng)域熟知的(例如參見“ProtectingGroups in Organic Synthesis(Second Edition)”(有機合成中的保護基團(第二版))，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，JohnWiley and Sons，1991)。在典型的其中P1和P2都是苯甲?；牟僮髦校ǔＴ谑覝叵?，將式(II)化合物在適合溶劑、例如甲醇中的溶液用堿處理，例如碳酸鉀，可以除去保護基團。在典型的其中P1和P2一起構(gòu)成二甲基亞甲基的操作中，去保護作用可以在適合酸的存在下進行，例如含水無機酸，如鹽酸。
其中A是-CH2CH2-且R2是-NR8R9的式(I)化合物也可以這樣制備，式(XIX)化合物與2-氯乙磺酰氯反應(yīng)得到下式中間體 然后將式(XX)中間體用下式化合物處理R8R9NH(XXI)其中R8和R9是如上所定義的，得到式(I)化合物。分離式(XX)中間體與否均可進行這兩個步驟。在典型的不分離式(XX)中間體的操作中，將式(XIX)化合物在適合溶劑、例如乙腈中的溶液用氯乙磺酰氯和堿處理，例如吡啶。當(dāng)反應(yīng)基本上已經(jīng)進行完全時(根據(jù)薄層色譜法判斷)，加入式(XXI)化合物，優(yōu)選地在回流下加熱該混合物。式(XXI)化合物是商業(yè)上可得到的或者容易按照技術(shù)人員熟知的工藝制備。
利用常規(guī)的官能團相互轉(zhuǎn)換工藝，也可以相互轉(zhuǎn)換式(I)化合物。
用在前述方法中的新原料的所有反應(yīng)和制備都是常規(guī)的，參考在先文獻和下面實施例和制備例，適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件以及用于分離所需產(chǎn)物的操作對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是熟知的。
將式(I)化合物的溶液與所需的酸或堿混合在一起，視情況而定，可以容易地制備式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。鹽可以從溶液中沉淀出來，通過過濾收集，或者可以通過蒸發(fā)溶劑回收。
式(I)化合物抑制嗜中性白細胞功能的能力說明具有A2a受體激動劑活性，證明了它們的抗炎性質(zhì)。評價方法是在一種測定法中測定化合物的表現(xiàn)，其中測量從被fMLP激活的嗜中性白細胞產(chǎn)生的超氧化物。對人外周血液進行葡聚糖沉降，然后通過Ficoll-Hypaque溶液離心，分離嗜中性白細胞。通過冰冷的蒸餾水溶解除去粒細胞沉淀中的任何污染性紅細胞。在基本濃度細胞松弛素B的存在下，fMLP誘導(dǎo)嗜中性白細胞產(chǎn)生超氧化物。在測定中包括腺苷脫氨酶，以除去可能抑制超氧化物產(chǎn)生的任何內(nèi)源性產(chǎn)生的腺苷。根據(jù)測定緩沖液內(nèi)細胞色素C的減少，用比色法監(jiān)測化合物對fMLP誘導(dǎo)反應(yīng)的作用。通過與對照fMLP反應(yīng)相比產(chǎn)生50％抑制作用的濃度(IC50)評估化合物的效力。
式(I)化合物可以單獨給藥，不過一般將與適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥，它們根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐加以選擇。
例如，式(I)化合物可以通過口服、頰或舌下給藥，劑型為片劑、膠囊劑、卵狀小體、酏劑、溶液或懸液，它們可以含有矯味或著色劑，用于立即-、延遲-、持續(xù)-、脈沖-或控制-釋放。
這類片劑可以含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸，崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選為玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽，和造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
也可以采用相似類型的固體組合物作為明膠膠裳中的填充劑。這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子聚乙二醇。關(guān)于水懸液和/或酏劑，式(I)化合物可以與各種甜味或矯味劑、色素或染劑結(jié)合，與乳化和/或懸浮劑結(jié)合，以及與稀釋劑結(jié)合，例如水、乙醇、丙二醇或甘油，和它們的組合。
式(I)化合物也可以通過腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下，或者它們可以通過輸注工藝給藥。它們最好使用無菌水溶液的形式，其中可以含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖，使溶液與血液等滲。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選為pH從3至9)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)工藝容易完成適合的腸胃外制劑在無菌條件下的制備。
關(guān)于對人類患者口服和腸胃外給藥，式(I)化合物的每日劑量水平將通常從0.01至100mg/kg，優(yōu)選從0.1至100mg/kg(分一次或多次給藥)。
因而式(I)化合物的片劑或膠囊劑可以含有5至500mg活性化合物，用于在一定時間內(nèi)分一次或兩次或多次給藥，視情況而定。無論如何，醫(yī)師將決定最適合于任意個體患者的實際劑量，它將因特定患者的年齡、體重和反應(yīng)而異。上述劑量是一般情況的例證。當(dāng)然可以存在這樣的具體情況，其中更高或更低的劑量范圍都是值得的，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)化合物還可以通過鼻內(nèi)或吸入方式給藥，適宜以干粉吸入劑或氣霧劑的形式從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(atomiser)或霧化器(nebuliser)內(nèi)釋放出來，在釋放時利用或不利用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)]))、二氧化碳或其它適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供釋放計量的閥門加以確定。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(atomiser)或霧化器(nebuliser)可以含有活性化合物的溶液或懸液，例如使用乙醇與推進劑的混合物作為溶劑，還可以另外含有潤滑劑，例如脫水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器內(nèi)的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以配制成含有式(I)化合物與適合的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
氣霧劑或干粉制劑優(yōu)選地這樣安排，以便每計量單位的劑量或“每撳”含有20至4000μg用于釋放給患者的式(I)化合物。氣霧劑的全部每日劑量將在20μg至20mg的范圍內(nèi)，可以一次給藥，或者更通常地在全天內(nèi)分多次給藥。
或者，式(I)化合物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們可以以洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或撒布粉劑的形式局部用藥。式(I)化合物還可以利用皮膚貼劑透皮給藥。
關(guān)于皮膚局部用藥，式(I)化合物可以配制成適合的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在例如下列一種或多種的混合物中的活性化合物礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，它們可以配制成適合的洗劑或霜劑，懸浮或溶解在例如下列一種或多種的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
式(I)化合物還可以與環(huán)糊精結(jié)合使用。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包埋和非包埋的復(fù)合物。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物的形成可以修飾藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性性質(zhì)。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物一般可用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。作為直接與藥物復(fù)合的替代選擇，環(huán)糊精也可以用作輔助性添加劑，例如載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最常用的，適合的實例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
不言而喻，本文所有關(guān)于治療的提法包括治療、減輕和預(yù)防性處理。
因而本發(fā)明提供(i)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(ii)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法；(iii)藥物組合物，包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；(iv)作為藥物使用的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物；(v)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物的用途，用于制備治療疾病的藥物，A2a受體激動劑有益于該疾??；(vi)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物的用途，用于制備抗炎劑；(vii)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物的用途，用于制備治療呼吸疾病的藥物；(viii)根據(jù)(vii)的用途，其中該疾病選自由成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性鼻竇炎和鼻炎組成的組；(ix)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物的用途，用于制備治療膿毒性休克、男性勃起障礙、高血壓、中風(fēng)、癲癇、腦缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎性腸疾病、幽門螺桿菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎、非固醇類抗炎藥誘導(dǎo)的胃腸道損傷或精神病或者用于傷口愈合的藥物；(x)哺乳動物、包括人的治療方法，以治療A2a受體激動劑對其有益的疾病，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；(xi)哺乳動物、包括人的治療方法，以治療炎性疾病，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；(xii)哺乳動物、包括人的治療方法，以治療呼吸疾病，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；(xiii)根據(jù)(xii)的方法，其中該疾病選自由成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性鼻竇炎和鼻炎組成的組；(xiv)哺乳動物、包括人的治療方法，以治療膿毒性休克、男性勃起障礙、高血壓、中風(fēng)、癲癇、腦缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎性腸疾病、幽門螺桿菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎、非固醇類抗炎藥誘導(dǎo)的胃腸道損傷或精神病或者用于傷口愈合，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；和(xv)本文公開的某些新穎的中間體。
下列實施例闡述式(I)化合物的制備。
1H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下均與所建議的結(jié)構(gòu)一致。特性化學(xué)漂移以從四甲基硅烷向下的百萬分之份數(shù)給出，使用常規(guī)的縮寫表示主要的峰，例如s單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰，br寬峰。質(zhì)譜(m/z)是按熱噴射電離模式記錄的。下列縮寫用于表示常用溶劑CDCl3氘代氯仿，DMSO二甲基亞砜?？s寫TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，psi表示每平方英寸的磅數(shù)，Et表示乙基。使用薄層色譜法(TLC)，它指的是使用硅膠60 F254板的硅膠TLC，Rf是TLC板上化合物的展開距離除以前面溶劑的展開距離。
實施例1(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[(芐磺?；?氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例10)(120mg，0.21mmol)與三乙胺(0.04ml，0.29mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液用苯甲基磺酰氯(45mg，0.24mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(1ml)。向溶液中加入鹽酸(1M，1ml)，將混合物在60℃下加熱8小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用乙醇共沸(x2)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到固體，用二乙醚研制，用戊烷稀釋，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(92mg)。1H-NMR(CDCl3+2滴DMSO-d6)δ7.79(1H，br s)，7.13-7.38(16H，m)，5.94(1H，br s)，5.81(2H，m)，4.87(1H，br m)，4.70(1H，q)，4.60(1H，m)，4.49(1H，d)，4.42(1H，d)，4.16-4.36(7H，m)，3.31(1H，m)，3.12(1H，m)，1.02(3H，t).
分析實測C，60.67；H，5.63；N，14.30％；C34H37N7O6S要求C，60.79；H，5.55；N，14.60％.
實施例2(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(丙磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 實施例3(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(異丙磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例10)(140mg，0.25mmol)與三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液用2-丙磺酰氯(40mg，0.28mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，在此期間使溶劑自由蒸發(fā)除去。將殘余物溶于乙醇(1ml)，用鹽酸(1M，1ml)處理，在60℃下加熱4小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用乙醇共沸(x2)。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到固體，用二乙醚研制，用戊烷稀釋，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(28mg)。1H-NMR(CDCl3+1滴DMSO-d6)δ7.79(1H，br s)，7.13-7.38(10H，m)，5.90(2H，m)，5.64(1H，t)，4.78(2H，m)，4.70(1H，br m)，4.52(1H，m)，4.31(6H，m)，3.38(1H，m)，3.20(2H，m)，1.37(6H，d)，1.06(3H，t).MS623(M+)將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例10)(140mg，0.25mmol)與三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液用1-丙磺酰氯(40mg，0.28mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，在此期間使溶劑自由蒸發(fā)除去。將殘余物溶于乙醇(1ml)，用鹽酸(1M，1ml)處理，在60℃下加熱4小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用乙醇共沸(x2)。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到固體，用二乙醚研制，用戊烷稀釋，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(90mg)。1H-NMR(CDCl3+1滴DMSO-d6)δ7.80(1H，br s)，7.15-7.35(10H，m)，5.91(2H，m)，5.75(1H，t)，4.77(3H，m)，4.52(1H，m)，4.18-4.44(5H，m)，3.39(1H，m)，3.22(1H，m)，2.99(2H，t)，1.83(2H，m)，1.06(3H，t)，0.98(3H，t).
分析實測C，57.51；H，6.00；N，15.54％；C30H37N7O6S要求C，57.77；H，5.98；N，15.72％.
實施例4(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(苯磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例10)(140mg，0.25mmol)與三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液用苯磺酰氯(50mg，0.28mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，在此期間使溶劑自由蒸發(fā)除去。將殘余物溶于乙醇(1ml)，用鹽酸(1M，1ml)處理，在60℃下加熱8小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用乙醇共沸(x2)。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到固體，用二乙醚/戊烷研制，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(85mg)。1H-NMR(CDCl3+1滴DMSO-d6)δ7.81(2H，d)，7.76(1H，br s)，7.12-7.44(13H，m)，6.10(1H，t)，5.83(2H，m)，5.00(1H，br m)，4.69(1H，m)，4.61(1H，brm)，4.53(1H，m)，4.45(1H，d)，4.32(1H，m)，4.20(4H，m)，3.35(1H，m)，3.18(1H，m)，1.04(3H，t).
分析實測C，59.84；H，5.37；N，14.68％；C33H35N7O6S.0.25H2O要求C，59.85；H，5.40；N，14.80％.
實施例5(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例10)(140mg，0.25mmol)與三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液用[1，1’-聯(lián)苯]-4-磺酰氯(J.Pharm.Sci.(藥物科學(xué)雜志)，1964，53，73)(71mg，0.28mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，在此期間使溶劑自由蒸發(fā)除去。將殘余物溶于乙醇(1ml)，用鹽酸(1M，1ml)處理，在60℃下加熱15小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用乙醇共沸(x2)。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到固體，用二乙醚研制，用戊烷稀釋，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(110mg)。1H-NMR(CDCl3+1滴DMSO-d6)δ7.83(2H，d)，7.74(1H，br s)，7.13-7.59(17H，m)，6.18(1H，t)，5.84(2H，m)，5.02(1H，br m)，4.72(1H，m)，4.58(1H，brm)，4.48(2H，m)，4.20(4H，m)，3.35(1H，m)，3.20(1H，m)，1.05(3H，t).
分析實測C，63.55；H，5.38；N，13.12％；C39H39N7O6S要求C，63.83；H，5.36；N，13.36％.
實施例6(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(1-萘磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例10)(140mg，0.25mmol)與三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液用1-萘磺酰氯(63mg，0.28mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，在此期間使溶劑自由蒸發(fā)除去。將殘余物溶于乙醇(1ml)，用鹽酸(1M，1ml)處理，在60℃下加熱5.5小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用乙醇共沸(x2)。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到固體，用二乙醚研制，用戊烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(98mg)。1H-NMR(CDCl3+1滴DMSO-d6)δ8.65(1H，d)，8.22(1H，d)，7.93(1H，d)，7.81(1H，d)，7.72(1H，s)，7.15-7.53(13H，m)，6.28(1H，t)，5.78(1H，d)，5.72(1H，br m)，4.91(1H，m)，4.62(2H，m)，4.50(1H，m)，4.30(2H，m)，4.08(4H，m)，3.35(1H，m)，3.17(1H，m)，1.00(3H，t).
分析實測C，62.58；H，5.29；N，13.58％；C37H37N7O6S要求C，62.79；H，5.27；N，13.85％.
實施例7(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(2-萘磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例10)(140mg，0.25mmol)與三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液用2-萘磺酰氯(63mg，0.28mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，在此期間使溶劑自由蒸發(fā)除去。將殘余物溶于乙醇(1ml)，用鹽酸(1M，1ml)處理，在60℃下加熱15小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用乙醇共沸(x2)。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到固體，用二乙醚研制，用戊烷稀釋，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(88mg)。1H-NMR(CDCl3+1滴DMSO-d6)δ8.34(1H，s)，7.79(4H，m)，7.67(1H，brs)，7.52(2H，m)，7.12-7.39(10H，m)，6.20(1H，t)，5.79(1H，d)，5.73(1H，br s)，4.99(1H，m)，4.63(1H，m)，4.56(1H，m)，4.47(2H，m)，4.17(5H，m)，3.34(1H，m)，3.16(1H，m)，0.99(3H，t).
分析實測C，62.43；H，5.28；N，13.64％；C37H37N7O6S要求C，62.79；H，5.27；N，13.85％.
實施例8(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(甲磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例10)(140mg，0.25mmol)與三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液用甲磺酰氯(32mg，0.28mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，在此期間使溶劑自由蒸發(fā)除去。將殘余物溶于乙醇(1ml)，用鹽酸(1M，1ml)處理，在60℃下加熱4小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用乙醇共沸(x2)。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到固體，用二乙醚研制，用戊烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(80mg)。1H-NMR(CDCl3+1滴DMSO-d6)δ7.81(1H，br s)，7.13-7.37(10H，m)，5.90(3H，m)，4.94(1H，m)，4.75(1H，m)，4.65(1H，m)，4.50(2H，m)，4.32(4H，m)，3.38(1H，m)，3.22(1H，m)，2.90(3H，s)，1.06(3H，t).MS596(MH+)實施例9(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(異丁磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺
將(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(異丁磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-5-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備例14)(290mg，0.34mmol)的甲醇(10ml)溶液用碳酸鉀(190mg，1.37mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后過濾混合物，在減壓下除去濾液中的溶劑。使殘余物在二氯甲烷與水之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(170mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(1H，s)，8.25(1H，m)，7.90(1H，br m)，7.49(1H，brm)，7.40(4H，d)，7.29(4H，dd)，7.18(2H，dd)，6.00(1H，m)，5.67(1H，m)，5.52(1H，m)，4.64(2H，m)，4.13-4.35(5H，m)，3.20(2H，m)，2.97(2H，d)，2.12(1H，m)，1.06(3H，t)，0.94(6H，d).
分析實測C，57.53；H，6.11；N，14.94％；C31H39N7O6S.0.5H2O要求C，57.57；H，6.23；N，15.16％.
實施例10(2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羥基-5-{2-{[(異丁磺?；?氨基]甲基}-(6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫-2-呋喃甲酰胺 將(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-2-{2-{[(異丁磺?；?氨基]甲基}-6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備例22)(40mg，0.05mmol)的甲醇(2ml)溶液用碳酸鉀(28mg，0.20mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后有沉淀生成。向混合物中加入二氯甲烷(10ml)以溶解沉淀。然后過濾混合物，在減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(21mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45(2H，m)，8.26(1H，m)，7.34(3H，m)，6.84(2H，d)，6.00(1H，d)，5.69(1H，m)，5.53(1H，m)，4.65(2H，m)，4.30(1H，m)，4.18(3H，m)，3.70(3H，s)，3.18(1H，m)，2.85(1H，m)，2.03(1H，m)，1.04(3H，t)，0.89(6H，d).
實施例11(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[-(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]磺?；鶀氨基)甲基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 向(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺(制備例27)(600mg，1.16mmol)的吡啶(2.5ml)與乙腈(10ml)溶液中加入2-氯乙磺酰氯(0.12ml，1.16mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后加入哌啶(1.0ml，10mmol)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時。反應(yīng)混合物然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水(30ml)洗滌。將乙酸乙酯層干燥(無水硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5體積比)極性遞增至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1體積比)洗脫。在減壓下除去溶劑，殘余物再次經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5體積比)極性遞增至乙酸乙酯∶甲醇∶氨(90∶10∶1體積比)洗脫。在減壓下除去溶劑，殘余物再次經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5體積比)極性遞增至乙酸乙酯∶甲醇(90∶10體積比)、然后用乙酸乙酯∶甲醇∶氨(90∶10∶1體積比)洗脫。在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(21mg)。MS693(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ8.30(1H，s)，7.35-7.10(10H，m)，6.35-6.30(1H，m)，5.85-5.80(1H，m)，4.55-4.50(2H，m)，4.30(2H，br s)，3.90(2H，br s)，3.45-3.40(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.80-2.70(1H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.35-2.25(4H，m)，1.65-1.50(4H，m)，1.45-1.35(2H，m)，1.10-1.05(3H，m).
下列制備例描述用在前述實施例中的某些中間體的制備。
制備例12，6-二氯-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤 將2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，0.11mol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.2g)溶于乙酸乙酯(300ml)，將混合物加熱至50℃，歷經(jīng)30分鐘緩慢加入2，3-二氫吡喃(12.6ml，0.14mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(100ml)，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至7。分離有機層，按順序用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物從戊烷中共沸(x2)，得到標(biāo)題化合物，為略微不純的白色固體(30.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.30(1H，s)，5.75(1H，dd)，4.25-4.15(1H，m)，3.85-3.70(1H，m)，2.20-1.60(6H，m).
制備例22-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 將2，6-二氯-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤(制備例1)(30.9g，0.11mol)的異丙醇(600ml)溶液用N-乙基-N-異丙基-2-丙胺(47.5ml，0.27mol)和2，2-二苯基乙胺(24.8g，0.13mol)處理，將所得混合物在回流下加熱3小時。在減壓下除去溶劑，殘余物從乙酸乙酯中共沸。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(40∶60體積比)逐漸變?yōu)橐宜嵋阴ァ眉和?60∶40體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫(49.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.95-7.75(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，5.80-5.70(1H，brs)，5.65(1H，d)，4.35(1H，m)，4.30-4.18(1H，br s)，4.10(1H，d)，3.70(1H，t)，2.05-1.95(2H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.80-1.55(3H，m).
制備例3N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲硫基(methylsulfanyl))-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 將2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備例2)(49.7g，0.11mol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液用硫代甲醇鈉(10g，0.14mol)處理，將所得混合物在100℃和氮氣氛下加熱90分鐘。然后將混合物在室溫下攪拌72小時，然后再次在100℃下加熱另外2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用水(1000ml)稀釋。形成懸液，用二乙醚萃取(x2)。合并有機層，按順序用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物從二乙醚然后是戊烷中共沸，得到標(biāo)題化合物，為泡沫(48.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.20-7.10(10H，m)，5.70-5.55(2H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.05(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.60(3H，s)，2.15-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制備例4N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺?；?-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 歷經(jīng)2小時向N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲硫基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備例3)(25g，56.2mmol)與碳酸氫鈉(20g，238mmol)的丙酮(1000ml)與水(250ml)溶液中滴加Oxone[商標(biāo)](過硫酸鉀)(44g，71.7mmol)的水(200ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌24小時，過濾，殘余物用丙酮洗滌。在減壓下除去濾液中的丙酮，所得含水殘余物用乙酸乙酯然后是二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物用二乙醚研制，過濾，用二乙醚和戊烷洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(20.32g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.05-5.95(1H，br s)，5.75(1H，d)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.20(2H，br s)，4.15-4.05(1H，m)，3.75(1H，t)，3.30(3H，s)，2.18-2.05(1H，m)，2.05-1.98(1H，m)，1.98-1.80(1H，m)，1.80-1.60(3H，m).
制備例56-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈 將N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺?；?-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備例4)(20.1g，42.1mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液用氰化鉀(5.5g，84.6mmol)處理，將混合物在120℃和氨氣氛下加熱24小時。然后將混合物冷卻至室溫，用水(1000ml)稀釋，攪拌另外1小時。緩慢過濾所得固體，用水洗滌若干次。將固體溶于二氯甲烷，所得溶液用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物從二乙醚中共沸兩次，得到標(biāo)題化合物，為油(17g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，br s)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.20-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制備例66-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈 將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈(制備例5)(17.0g，40.1mmol)的乙醇(850ml)溶液用鹽酸(2N，50ml)處理，將混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下除去溶劑，殘余物從乙醇中共沸兩次。殘余物用二乙醚研制，過濾所得固體，用二乙醚和戊烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(14.3g)。MS341(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，s)，8.05-8.20(1H，br s)，7.10-7.40(10H，m)，4.40-4.60(1.4H，m)，4.00-4.20(1.6H，m).
制備例7(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(制備例6)(5.00g，14.7mmol)、(2S，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備例26)(6.50g，14.7mmol)與碘(0.38g，15.0mmol)的混合物在150℃和減壓下加熱2.5小時，然后在室溫下放置18小時。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60體積比)逐漸變?yōu)榧円宜嵋阴サ奶荻认到y(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫(4.95g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(3H，m)，7.79(3H，m)，7.63(1H，m)，7.50(3H，m)，7.16-7.38(11H，m)，6.35(2H，m)，6.10(1H，t)，6.03(1H，d)，4.94(1H，m)，4.35(3H，m)，3.57(2H，m)，1.30(3H，t).
制備例8(2S，3S，4R，5R)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酯(制備例7)(4.75g，6.59mmol)的乙醇(200ml)溶液用氨氣飽和，在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體(2.80g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(1H，s)，8.54(1H，brt)，8.18(1H，br m)，7.13-7.42(10H，m).5.98(1H，m)，5.65(1H，m)，5.57(1H，m)，4.59(2H，m)，4.32(1H，m)，4.08-4.28(3H，m)，3.20(2H，m)，1.05(3H，t).
制備例9(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺 將(2S，3S，4R，5R)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺(制備例8)(2.80g，5.46mmol)與2，2-二甲氧基丙烷(8.93g，85.87mmol)的丙酮(70ml)懸液用10-樟腦磺酸(1.33g，5.73mmol)處理。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二乙醚∶二氯甲烷∶乙酸乙酯(66∶44∶0體積比)逐漸變?yōu)?100∶0∶0體積比)然后變?yōu)?0∶0∶100體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫。然后將殘余物溶于二乙醚與乙酸乙酯的混合物，所得溶液按順序用飽和含水碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。分離有機相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為固體(2.85g)。MS554(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.20-7.40(10H，m)，6.82(1H，m)，6.00(2H，m)，5.26(2H，m)，4.75(1H，m)，4.33(3H，m)，3.28(2H，m)，1.63(3H，s)，1.39(3H，s)，1.02(3H，t).
制備例10(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-6-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例9)(2.70g，4.88mmol)的乙醇(150ml)溶液用氨氣飽和，用5％w/w披鈀碳(1.00g)處理，在密封容器內(nèi)用氫加壓至1034kPa(150psi)，在室溫下攪拌18小時。TLC分析顯示剩余一些原料，因此加入另外5％w/w披鈀碳(1.00g)，再次在密封的容器內(nèi)向溶液用氫加壓至1034kPa(150psi)，在室溫下攪拌24小時。然后通過Arbocel[商標(biāo)]墊過濾混合物，在減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫(2.50g)。MS558(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，br s)，7.14-7.40(10H，m)，6.08(1H，m)，6.00(1H，t)，5.66(2H，m)，5.47(1H，d)，4.66(1H，s)，4.33(3H，m)，3.95(2H，m)，2.98(1H，m)，2.71(1H，m)，2.40(2H，br m)，1.62(3H，s)，1.41(3H，s)，0.63(3H，t).
制備例11N-[2-(氨基甲基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-基]-N-(2，2-二苯基乙基)胺 將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈(制備例5)(5.70g，13.18mmol)的乙醇(200ml)溶液用氨氣飽和，用Pearlmann氏催化劑(1.00g)處理，在密封的容器內(nèi)用氫加壓至414kPa(60psi)，在室溫下攪拌30小時。通過Arbocel[商標(biāo)]墊過濾混合物，在減壓下除去溶劑。殘余物從二氯甲烷中共沸(x2)，然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状肌?.88氨(90∶10∶0.5體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.34g)。MS429(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ7.84 (1H，s)，7.14-7.36(10H，m)，5.70(1H，d)，5.60(1H，brs)，4.20-4.42(3H，m)，4.14(1H，d)，3.95(2H，s)，3.78(1H，t)，1.90-2.20(5H，m)，1.50-1.88(3H，m).
制備例12N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺 將N-[2-(氨基甲基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-基]-N-(2，2-二苯基乙基)胺(制備例11)(3.70g，8.63mmol)與三乙胺(2.20g，21.78mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液用2-甲基-1-丙磺酰氯(J.Prakt.Chem.，1979，321，107-111)(1.48g，9.46mmol)處理，將混合物在室溫下攪拌18小時。TLC分析顯示仍然剩余一些原料，因此加入另外的2-甲基-1-丙磺酰氯(0.2g，1.28mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫(4.4g)。MS549(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.16-7.36(10H，m)，5.74(1H，br s)，5.64(1H，d)，5.57(1H，t)，4.18-4.46(5H，m)，4.14(1H，d)，3.77(1H，t)，2.92(2H，d)，2.28(1H，m)1.92-2.10(3H，m)，1.58-1.88(3H，m)，1.03(6H，d).
制備例13N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺鹽酸鹽 將N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺(制備例12)(4.30g，7.84mmol)的乙醇(100ml)溶液加熱至37℃，然后用鹽酸(2N，5ml)處理。將混合物在室溫下放置18小時，然后濾出結(jié)晶性沉淀，用乙醇(10ml)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(3.0g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(1H，br s)，7.75(1H，br s)，7.37(4H，d)，7.27(4H，dd)，7.16(2H，dd)，4.56(1H，t)，4.20-4.40(4H，m)，2.95(2H，d)，2.10(1H，m)，0.95(6H，d).
制備例14(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(異丁磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-5-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 將N-({6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺鹽酸鹽(制備例13)(0.25g，0.50mmol)的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(10ml)懸液在回流和氮氣氛下加熱90分鐘，直至得到溶液。使溶液冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。殘余物從二氯甲烷然后是乙腈中共沸。將殘余物溶于乙腈(5ml)，用(2S，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備例26)(0.26g，0.59mmol)的乙腈(5ml)溶液和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.1ml，0.59mmol)處理。然后將所得溶液在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?99∶1體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(0.29g)。MS846(MH+)，868(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ8.05(2H，d)，7.94(1H，br s)，7.84(2H，d)，7.60(1H，dd)，7.54(1H，dd)，7.46(2H，dd)，7.20-7.40(11H，m)，7.00(1H，m)，6.33(3H，m)，5.92(1H，m)，5.75(1H，m)，4.92(1H，d)，4.20-4.52(5H，m)，3.47(1H，m)，3.33(1H，m)，2.97(2H，m)，2.29(1H，m)，1.15(3H，t)，1.06(6H，d).
制備例152-氯-N-(4-甲氧基芐基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 將2，6-二氯-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤(制備例1)(30.0g，110mmol)的丙-2-醇(600ml)懸液用4-甲氧基芐胺(15.8ml，121mmol)和N，N-二異丙基乙胺(45.6ml，264mmol)處理。將所得混合物加熱至60℃，在此溫度下得到溶液。在隨后的30分鐘內(nèi)從反應(yīng)混合物中沉淀出白色固體。冷卻混合物至室溫后，濾出沉淀，用丙-2-醇洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(36.3g)。MS374(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.28(2H，d)，6.97(2H，d)，6.24(1H，br m)，5.69(1H，dd)，4.78(2H，br m)，4.15(1H，dd)，3.77(4H，m)，1.40-2.16(6H，m).
制備例16N-(4-甲氧基芐基)-2-(甲硫基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 將2-氯-N-(4-甲氧基芐基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備例15)(37.4g，100mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)懸液用甲硫醇鈉(8.75g，125mmol)處理，將混合物在100℃和氮氣氛下加熱17小時。TLC分析顯示仍然剩余一些原料，因此加入另外的甲硫醇鈉(3.5g，50mmol)，將混合物在100℃下加熱1小時。冷卻混合物，在減壓下除去溶劑。使殘余物在二氯甲烷與水之間分配。分離有機相，按順序用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(40.5g)。MS386(MH+)，408(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H，s)，7.28(2H，d)，6.85(2H，d)，6.10(1H，br m)，5.64(1H，dd)，4.78(2H，br m)，4.13(1H，dd)，3.77(4H，m)，2.58(3H，s)，1.60-2.17(6H，m).
制備例17N-(4-甲氧基芐基)-2-(甲磺?；?-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 歷經(jīng)1小時向攪拌著的N-(4-甲氧基芐基)-2-(甲硫基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備例16)(40g，104mmol)與碳酸氫鈉(32g，381mmol)的丙酮(1000ml)與水(50ml)懸液中滴加Oxone[商標(biāo)](過硫酸鉀)(82.93g，135mmol)的水(400ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，過濾，殘余物用丙酮洗滌。在減壓下除去濾液中的丙酮，所得含水殘余物用二氯甲烷萃取。分離有機相，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為奶油狀泡沫(39.28g)。MS418(MH+)，440(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.29(2H，d)，6.86(2H，d)，6.51(1H，br m)，5.78(1H，dd)，4.78(2H，br m)，4.16(1H，dd)，3.80(4H，m)，3.33(3H，s)，1.60-2.20(6H.m).
制備例186-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈 將N-(4-甲氧基芐基)-2-(甲磺酰基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備例17)(20.0g，47.9mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液用氰化鉀(6.24g，95.8mmol)處理，將所得混合物在100℃和氮氣氛下加熱48小時。然后將混合物冷卻至室溫，用水(1000ml)稀釋，攪拌2小時。濾出所得固體，用水洗滌若干次。然后將固體溶于二氯甲烷，按順序用水和鹽水洗滌。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。所得固體用二乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(14.76g)。MS365(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.27(2H，d)，6.86(2H，d)，6.28(1H，br m)，5.70(1H，dd)，4.75(2H，br m)，4.17(1H，dd)，3.80(4H，m)，1.60-2.20(6H，m).
制備例192-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基芐基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺 將6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-甲腈(制備例18)(3.20g，8.78mmol)的乙醇(250ml)懸液用氨氣飽和，小心地加熱，直至得到溶液。然后將該溶液用Raney[商標(biāo)]鎳(0.64g)處理，在密封的容器內(nèi)用氫加壓至414kPa(60psi)，在60℃下攪拌18小時。TLC分析顯示仍然剩余一些原料，因此加入另外的Raney[商標(biāo)]鎳(0.15g)，將混合物再次在密封的容器內(nèi)用氫加壓至414kPa(60psi)，在60℃下攪拌18小時。冷卻混合物，通過Arbocel[商標(biāo)]墊過濾，在減壓下除去溶劑。將殘余物用二氯甲烷共沸(x2)，然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶2.5∶0.5體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為奶油狀泡沫(1.65g)。MS369(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，s)，7.28(2H，d)，6.85(2H，d)，6.00(1H，br s)，5.72(1H，dd)，4.80(2H，br m)，4.16(1H，dd)，3.98(2H，d)，3.76(4H，m)，2.33(2H，brm)，1.60-2.15(6H，m).
制備例20N-({6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺 向2-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基芐基)-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-6-胺(制備例19)(1.65g，4.48mmol)與三乙胺(1.25ml，8.96mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中緩慢加入2-甲基-1-丙磺酰氯(J.Prakt.Chem.，1979，321，107-111)(0.84g，5.36mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，將所得混合物在室溫和氮氣氛下攪拌2小時?；旌衔锇错樞蛴蔑柡秃妓釟溻c和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫(1.55g)。MS489(MH+)1H-NMR (CDCl3)δ7.92(1H.s)，7.25(2H，d)，6.84(2H，d)，6.16(1H，br s)，5.68(1H，dd)，5.60(1H，t)，4.73(2H，br m)，4.40(2H，d)，4.15(1H，dd)，3.78(4H，m)，2.97(2H，d)，2.25(1H，m)，2.05(3H，m)，1.78(3H，m)，1.04(6H，d).
制備例21N-({6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺鹽酸鹽 將N-({6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9-四氫-2H-吡喃-2-基-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺(制備例20)(1.55g，3.17mmol)的乙醇(100ml)溶液用鹽酸(2N，4.5ml)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后濾出結(jié)晶性沉淀，用乙醇洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.03g)。MS405(MH+)，427(MNa+)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(1H，br s)，7.68(1H，br m)，7.35(2H，d)，6.87(2H，d)，4.80(2H，br m)，4.31(2H，d)，3.72(3H，s)，2.91(2H，d)，2.06(1H，m)，0.93(6H，d).
制備例22(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-2-{2-{[(異丁磺?；?氨基]甲基}-6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 將N-({6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}甲基)-2-甲基-1-丙磺酰胺鹽酸鹽(制備例21)(0.25g，0.57mmol)的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(10ml)懸液在回流和氮氣氛下加熱90分鐘，直至得到溶液。使溶液冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。殘余物從二氯甲烷然后是乙腈中共沸。將殘余物溶于乙腈(5ml)，用(2S，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備例26)(0.30g，0.68mmol)的乙腈(5ml)溶液和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.12ml，0.68mmol)處理。將所得溶液在室溫和氮氣氛下攪拌19小時。TLC分析顯示仍然剩余一些原料，因此加入另外的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.03ml，0.17mmol)，繼續(xù)攪拌3小時?；旌衔镉靡宜嵋阴?20ml)稀釋，用飽和含水碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤眉状?99∶1體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(245mg)。MS786(MH+)，808(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H，d)，8.00(1H，s)，7.84(2H，d)，7.61(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.45(2H，dd)，7.33(4H，m)，7.05(1H，m)，6.89(2H，d)，6.26(4H，m)，5.71(1H，t)，4.93(1H，d)，4.75(2H，br m)，4.44(2H，d)，3.80(3H，s)，3.47(1H，m)，3.34(1H，m)，2.91(2H，t)，2.27(1H，m)，1.15(3H，t)，1.04(6H，d).
制備例23(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺 向攪拌著的(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-羧酸(J.Amer.Chem.Soc.(美國化學(xué)會志)，1958，80，5168-5173)(23.30g，107mmol)的無水二氯甲烷(120ml)與N，N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液中滴加草酰氯(14.0ml，160mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時，直至氣體停止放出。TLC分析顯示仍然剩余一些原料，因此加入另外的N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，繼續(xù)攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用無水二氯甲烷共沸(x2)。然后將殘余物溶于無水二氯甲烷(200ml)，向所得溶液滴加乙胺(2M四氫呋喃溶液，140ml，280mmol)。將該溶液在室溫下放置48小時。加入二乙醚(250ml)，將混合物攪拌15分鐘，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤靡宜嵋阴?44∶66體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(24.70g)。MS246(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ6.53(1H，br m)，5.12(1H，dd)，5.07(1H，d)，4.60(1H，d)，4.54(1H，dd)，3.46(3H，s)，3.32(2H，m)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)，1.15(3H，t).
制備例24(2S，3S，4R)-N-乙基-3，4-二羥基-5-甲氧基四氫-2-呋喃甲酰胺 將(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊環(huán)-4-甲酰胺(制備例23)(24.60g，100mmol)與對-甲苯磺酸吡啶鎓(2.50g，10mmol)的甲醇(500ml)溶液在回流下加熱18小時。NMR分析顯示仍然剩余一些原料。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于甲醇(500ml)，在回流下加熱8小時。NMR分析顯示仍然剩余一些原料。再一次在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于甲醇(500ml)，在回流下加熱24小時。然后在減壓下除去溶劑，將殘余物用二氯甲烷共沸(x3)，得到標(biāo)題化合物，為油(20.50g)。1H-NMR(CDCl3)δ6.58(1H，br m)，4.99(0.25H，d)，4.94(0.75H，d)，4.46(0.25H，d)，4.37(1.5H，m)，4.24(0.25H，dd)，4.05(1H，m)，3.52(0.75H，s)，3.47(2.25H，s)，3.30(2H，m)，1.16(3H，m)制備例25(3R，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-2-甲氧基四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 向(2S，3S，4R)-N-乙基-3，4-二羥基-5-甲氧基四氫-2-呋喃甲酰胺(制備例24)(20.50g，100mmol)與吡啶(33.0ml，409mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中緩慢加入苯甲酰氯(30.0ml，259mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，將所得混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，使殘余物在二乙醚與鹽酸(1M，300ml)之間分配。分離各層，含水層用二乙醚反萃取。合并有機層，按順序用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶二乙醚(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤枚颐?80∶20體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為油，是α與β端基異構(gòu)體的混合物(37.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.16(0.5H，d)，7.95(1.5H，d)，7.88(1.5H，d)，7.81(0.5H，d)，7.25-7.66(6H，m)，6.65(1H，br m)，5.88(1H，m)，5.60(0.75H，dd)，5.46(0.25H，d)，5.23(0.75H，d)，5.17(0.25H，t)，4.80(1H，m)，3.59(2.25H，s)，3.49(0.75H，s)，3.39(2H，m)，1.23(3H，t).
制備例26(2S，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 將(3R，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-2-甲氧基四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備例25)(37.0g，89.6mmol)的乙酸(330ml，5.77mol)與乙酸酐(67ml，709mmol)溶液冷卻至-10℃，滴加鹽酸(12N，7.0ml，132mmol)。將混合物攪拌18小時，在此期間加溫至室溫。再次冷卻混合物至0℃后，緩慢加入水(1000ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×500ml)。合并有機層，按順序用水、飽和含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二乙醚∶戊烷(66∶44)逐漸變?yōu)槎颐选梦焱?100∶0)的梯度系統(tǒng)洗脫。殘余物進一步經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶二乙醚(95∶5體積比)逐漸變?yōu)槎燃淄椤枚颐?90∶10體積比)的梯度系統(tǒng)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為α與β端基異構(gòu)體的混合物(15.40g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(0.8H，d)，7.97(1.2H，d)，7.92(1.2H，d)，7.79(0.8H，d)，7.24-7.65(6H，m)，6.73(0.4H，d)，6.62(0.4H，br m)，6.46(0.6H，br m)，6.42(0.6H，d)，6.07(0.4H，dd)，5.95(0.6H，t)，5.72(0.6H，d)，5.44(0.4H，t)，4.94(0.4H，d)，4.86(0.6H，d)，3.36(2H，m)，2.17(1.8H，s)，2.10(1.2H，s)，1.20(3H，m).
制備例27(2S，3S，4R，5R)-5-{2-(氨基甲基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 向用氨飽和的(2S，3S，4R，5R)-4-(苯甲酰氧基)-5-{2-氰基-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酯(制備例7)(2.0g，2.70mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％w/w披鈀碳(400mg)。將反應(yīng)混合物在室溫和氫氣氛(414kPa，60psi)下攪拌16小時，通過Arbocel[商標(biāo)]過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88濃氨水(95∶5∶0.5體積比逐漸變?yōu)?0∶10∶1體積比)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體(1.2g)。1H-NMR(D6-DMSO)δ8.55(1H，s)，8.45-8.30(1H，br s)，7.45-7.10(10H，m)，6.10-6.00(1H，m)，4.70-4.50(2H，m)，4.35-4.10(6H，m)，3.20-3.05(2H，m)，1.10-0.95(3H，m).
藥理學(xué)活性按照第13頁所述方法，通過抑制嗜中性白細胞功能的能力(說明A2a受體激動劑活性)試驗了全部實施例1-11化合物的抗炎活性，所有的IC50都小于1微摩爾。
權(quán)利要求
1.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是氫或可選地被1或2個取代基取代的C1-C6烷基，取代基各自獨立地選自苯基和萘基，所述苯基和萘基可選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或氰基取代；A是鍵或C1-C3亞烷基；R2是(i)氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基，所述C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基可選地被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷?；?、鹵素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7環(huán)烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，其條件是若A是鍵，則R2不是氫，或(ii)-NR8R9、-OR3、-COOR3、-OCOR4、-SO2R4、-CN、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-CONR3R3，此時A是C2-C3亞烷基，或(iii)與C連接的4至11元單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，具有1至4個環(huán)氮原子或者1或2個氮與1個氧或1個硫原子，可選地被氧代、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷氧基、氟代-(C2-C5)-烷?；?、鹵素、氰基、-OR5、R6、-COR5、-NR5R5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5、-CONR5R5、-NR5SO2R6或-NR5COR6C-取代，可選地被C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C2-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷?；?、R6、-COR5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5或-CONR5R5N-取代；R3是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或苯基；R4是C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或苯基；R5是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、萘基或het；R6是C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、萘基或het；m是0、1或2；用在R5和R6定義中的“het”表示與C連接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自可選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或鹵素取代；R7是甲基、乙基或環(huán)丙基甲基；R8和R9與它們所結(jié)合的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基或四氫異喹啉基，各自可選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R3R3N-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、-CONR3R3、-COOR3或C2-C5烷?；〈?，并且可選地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被氟代-(C1-C6)-烷氧基、鹵素、-OR3、氰基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基可選地在不與A相鄰的環(huán)氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R3R3N-(C2-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷?；?COOR4、C3-C8環(huán)烷基、-SO2R4、-SO2NR3R3或-CONR3R3取代，或者R8是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基或芐基，R9是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、氟代-(C1-C6)-烷基、-CONR3R3、-COOR4、C2-C5烷酰基或-SO2NR3R3。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物，其中R1是氫或可選地被1或2個取代基取代的C1-C6烷基，取代基各自獨立地選自苯基和萘基，所述苯基和萘基可選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或氰基取代；A是鍵或C1-C3亞烷基；R2是(i)氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基，所述C3-C7環(huán)烷基、苯基或萘基可選地被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷?；Ⅺu素、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7環(huán)烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4取代，其條件是若A是鍵，則R2不是氫，或(ii)-NR3R3、-OR3、-COOR3、-OCOR4、-SO2R4、-CN、-SO2NR3R3、-NR3COR4或-CONR3R3，此時A是C2-C3亞烷基，或(iii)與C連接的4至11元單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，具有1至4個環(huán)氮原子或者1或2個氮與1個氧或1個硫原子，可選地被氧代、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷氧基、氟代-(C2-C5)-烷?；?、鹵素、氰基、-OR5、R6、-COR5、-NR5R5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5、-CONR5R5、-NR5SO2R6或-NR5COR6C-取代，可選地被C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C2-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C2-C5)-烷酰基、R6、-COR5、-COOR5、-S(O)mR6、-SO2NR5R5或-CONR5R5N-取代，或(iv)與N連接的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可選地被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷氧基、C2-C5烷?；?、鹵代、-OR3、氰基、-COOR3、C3-C7環(huán)烷基、-S(O)mR4、-NR3R3、-SO2NR3R3、-CONR3R3、-NR3COR4或-NR3SO2R4C-取代，并且可選地被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基-(C2-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷?；?、-COOR3、C3-C7環(huán)烷基、-S(O)mR4、-SO2NR3R3或-CONR3R3N-取代，此時A是C2-C3亞烷基；R3是H、C1-C6烷基或苯基；R4是C1-C6烷基或苯基；R5是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、萘基或het；R6是C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、萘基或het；m是0、1或2；用在R5和R6定義中的“het”表示與C連接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并噁唑基或喹喔啉基，各自可選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或鹵素取代；R7是甲基、乙基或環(huán)丙基甲基。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求保護的化合物，其中A是鍵。
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求保護的化合物，其中A是C1-C3亞烷基。
5.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物，其中A是C2-C3亞烷基。
6.如權(quán)利要求5所要求保護的化合物，其中A是-CH2CH2-。
7.如在先權(quán)利要求任意一項所要求保護的化合物，其中R2是C1-C6烷基、苯基或萘基，所述苯基可選地被苯基取代。
8.如權(quán)利要求7所要求保護的化合物，其中R2是甲基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、4-苯基苯基、1-萘基或2-萘基。
9.如權(quán)利要求5或6所要求保護的化合物，其中R2是-NR8R9，其中的R8和R9是如權(quán)利要求1所定義的。
10.如權(quán)利要求9所要求保護的化合物，其中R8和R9與它們所結(jié)合的氮一起代表哌啶基。
11.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物，其中-A-R2是甲基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、苯基、4-苯基苯基、苯甲基、1-萘基、2-萘基或2-(哌啶-1-基)乙基。
12.如在先權(quán)利要求任意一項所要求保護的化合物，其中R1是被1或2個苯基取代的C1-C6烷基，所述苯基可選地被C1-C6烷氧基取代。
13.如權(quán)利要求12所要求保護的化合物，其中R1是2，2-二苯基乙基或(4-甲氧基苯基)甲基。
14.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物，選自由下列化合物組成的組(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[(芐磺酰基)氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(丙磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(異丙磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(苯磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{2-{[([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]甲基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(1-萘磺酰基)氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(2-萘磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(甲磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-{[(異丁磺?；?氨基]甲基}-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；(2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羥基-5-{2-{[(異丁磺酰基)氨基]甲基}-(6-[(4-甲氧基芐基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫-2-呋喃甲酰胺；和(2S，3S，4R，5R)-5-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]磺酰基}氨基)甲基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
15.藥物組合物，包括如在先權(quán)利要求任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
16.作為藥物使用的分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
17.分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物的用途，用于制備治療需要A2a受體激動劑的疾病。
18.分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物的用途，用于制備抗炎劑。
19.分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物的用途，用于制備治療呼吸疾病的藥物。
20.如權(quán)利要求19所要求保護的用途，其中該疾病選自由成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性鼻竇炎和鼻炎組成的組。
21.分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物的用途，用于制備治療膿毒性休克、男性勃起障礙、高血壓、中風(fēng)、癲癇、腦缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎性腸疾病、幽門螺桿菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎、非固醇類抗炎藥誘導(dǎo)的胃腸道損傷或精神病或者用于傷口愈合的藥物。
22.治療哺乳動物、包括人的需要A2a受體激動劑的疾病的方法，包括用有效量的分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
23.治療哺乳動物、包括人的炎性疾病的方法，包括用有效量的分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
24.治療哺乳動物、包括人的呼吸疾病的方法，包括用有效量的分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
25.如權(quán)利要求24所要求保護的方法，其中該疾病選自由成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性鼻竇炎和鼻炎組成的組。
26.治療哺乳動物、包括人的膿毒性休克、男性勃起障礙、高血壓、中風(fēng)、癲癇、腦缺血、外周血管疾病、缺血后再灌注損傷、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、變應(yīng)性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎性腸疾病、幽門螺桿菌性胃炎、非幽門螺桿菌性胃炎、非固醇類抗炎藥誘導(dǎo)的胃腸道損傷或精神病或者用于傷口愈合的方法，包括用有效量的分別如權(quán)利要求1至14和15任意一項所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
27.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，包括(a)下式化合物的去保護 其中R1、R2、R7和A是如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所定義的，P1和P2是單獨的保護基團，或者P1和P2一起構(gòu)成一個保護基團，當(dāng)P1和P2是單獨的保護基團時，它們是一起或按順序被除去的；或者(b)下式化合物 其中R1和R7是如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所定義的，用下式化合物磺?；疪2-A-SO2X (VII)其中X是離去基團，優(yōu)選為氯，R2和A是如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所定義的；在所述方法(a)或(b)任意一種之后都可選地轉(zhuǎn)化式(I)化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.如權(quán)利要求1所要求保護的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，其中A是-CH2CH2-，R2是NR7R8，該方法包括下式化合物 其中R1和R7是如權(quán)利要求1所定義的，與下式化合物的反應(yīng)R8R9NH (XXI)其中R8和R9是如權(quán)利要求1所定義的；所述方法之后可選地轉(zhuǎn)化式(I)化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.下式化合物 其中P1和P2是單獨的保護基團，或者一起構(gòu)成一個保護基團；或 其中P1和P2是單獨的保護基團，或者一起構(gòu)成一個保護基團；或 其中P1和P2是單獨的保護基團，或者一起構(gòu)成一個保護基團；或 基團R1、R2、R7和A是如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所定義的。
30.下式化合物 基團R1被定義為C1-C6烷基，可選地被1或2個取代基取代，取代基各自獨立地選自苯基和萘基，所述苯基和萘基可選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或氰基取代。
31.下式化合物 基團R1和R7是如權(quán)利要求1所定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、這些化合物的制備方法、用在這些化合物制備中的中間體和含有這些化合物的組合物以及這些化合物作為腺苷A2a受體激動劑的用途。
文檔編號A61P17/06GK1378551SQ00814176
公開日2002年11月6日 申請日期2000年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月14日
發(fā)明者S·M·默納戈罕 申請人:輝瑞大藥廠