專利名稱：透皮藥物送遞裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于透皮送遞(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的粘附系統(tǒng)，和包括這些系統(tǒng)的透皮藥物送遞裝置。
背景技術：
化合物(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟是一種蕈毒促效劑，它的特性使其具有多種治療可用性。例如，該化合物可用作鎮(zhèn)痛劑、助眠劑，而且還可用于治療如下病癥老年癡呆、阿爾茨海默病、亨庭頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動功能亢進、躁狂癥、或以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放降低為特征的其它病癥。Lauffer等人的美國專利No.5,306,718詳細公開了此化合物和這一類型的其它化合物。
人們設計了透皮藥物送遞裝置，通過患者的皮膚來送遞藥物，在持續(xù)的時間提供相對恒量的藥物。這種裝置有許多可能的設計，包括儲器式裝置(通常在液體儲器中含有藥物，并由速率控制膜控制藥物的送遞)和粘附性裝置(通常在包含壓力壓敏性皮膚粘合劑的固體基質(zhì)中含有藥物)。取決于皮膚對藥物的滲透性，在該基質(zhì)中還可加入其它成分如皮膚滲透增強劑。但如果皮膚能高度滲透該藥物，則必須對藥物向皮膚的擴散進行控制以提供藥物穩(wěn)定而長期的送遞。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種透皮送遞(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的粘附系統(tǒng)和包括這些系統(tǒng)的透皮藥物送遞裝置。
具體說，本發(fā)明的透皮藥物送遞裝置控制將藥物送遞到對象皮膚的速度。在本發(fā)明的一個方面，用在藥物儲器層和皮膚間的速率控制粘附層控制藥物的送遞速率。在本發(fā)明的另一方面，用位于藥物儲器層和與皮膚接觸的粘附層之間的速率控制膜控制藥物的送遞速率。
本發(fā)明還提供了一種治療以腦乙酰膽堿產(chǎn)生和釋放降低為特征的對象的病癥的方法，所述的方法包括在該對象的皮膚上施用本發(fā)明的透皮藥物送遞裝置，并讓此裝置與皮膚保持接觸一段足以向?qū)ο笏瓦f治療有效量的(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟時間。
發(fā)明詳述藥物化合物(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟(本文也稱為“藥物”或“化合物”)是一種選擇性m1/m4蕈毒促效劑，可用于治療各種以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放降低為特征的病癥。這些病癥包括老年癡呆、阿爾茨海默病、亨庭頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動功能亢進、躁狂癥等。這種化合物也可用作鎮(zhèn)痛劑和助眠劑。此化合物的結構如下 這個化合物有許多異構形式，包括立體異構體和幾何異構體。此化合物可以存在兩種可能的幾何形式，稱為E-肟和Z-肟。Z-肟有藥物活性。因此，本發(fā)明的組合物含有足夠提供所需治療效果量的Z-肟。本發(fā)明包括為任何治療有效立體化學形式或異構體的藥物的組合物。在美國專利No.5,306,718(Lauffer等人)、5,346,911(Augelli-Szafran等人)、5,514,812(Bucsh等人)和5,534,522(Ando等人)中詳細描述了這種藥物的結構、化學特性、合成及異構體性狀，本文將它們?nèi)考{入作為參考。
可將這種化合物以其游離堿或藥學上可接受的鹽的形式用于本發(fā)明的裝置。這些鹽的例子包括該化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、抗壞血酸鹽、馬來酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和乙磺酸鹽、和羥基甲磺酸鹽和羥基乙磺酸鹽(參見如J.Pharm.Sci.66(1)，第1-19頁(1977))。通常，優(yōu)選的是選擇能在與如下粘合劑聚合物混合時抵抗從活性Z-形異構化成無活性E-形的化合物形式。優(yōu)選的是該化合物的游離堿形式，主要是因為其在用于本發(fā)明的粘合劑聚合物中相對較慢的轉(zhuǎn)化速率。
粘合劑在許多情況下，將壓敏粘合劑用于本發(fā)明的裝置中。本發(fā)明裝置的藥物存儲式層由在壓敏粘合劑中的藥物混合物構成，其通過一壓敏粘附層將該裝置粘附于患者的皮膚。在本發(fā)明的一些裝置中，用粘附層來控制藥物送遞的速率和使裝置與患者皮膚粘附。
用于本發(fā)明裝置的粘合劑聚合物應該對(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟為化學上基本惰性的(如它不與此化合物反應或不降解此化合物，且較佳地還不會導致或加速Z異構體轉(zhuǎn)化成E異構體)，且較佳地為壓敏皮膚粘合劑?？梢酝ㄟ^制備本發(fā)明的裝置，并將它們于25℃和60％相對濕度保存并測試在預定保存時間中裝置中(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的濃度，以測定化學穩(wěn)定性。較佳地，在25℃、60％相對濕度保存6個月后，藥物的量高于95％，更佳地為高于約97％裝置中最初藥物的重量。更優(yōu)選的是，在25℃、60％相對濕度保存1年后，藥物的量高于95％，更佳地為高于約97％裝置中最初藥物的重量。
通過制備本發(fā)明的裝置、將它們在40℃、75％相對濕度保存，并在預定的保存時間后測定裝置中(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的濃度，以測定促進的化學穩(wěn)定性。較佳地，在40℃、75％相對濕度保存3個月后，藥物的量高于95％，更佳地為高于約97％裝置中最初藥物的重量。更優(yōu)選的是，保存6個月后，藥物的量高于90％，更佳地為高于約93％裝置中最初藥物的重量。
適合類型粘合劑的例子包括丙烯酸酯、天然橡膠、合成橡膠如聚異丁烯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯，以及本領域已知的其它壓敏皮膚粘合劑。這些粘合劑聚合物可以單獨或混合存在。
在本發(fā)明的裝置中丙烯酸酯共聚物是優(yōu)選的壓敏粘合劑。合適的用于粘附層的丙烯酸酯共聚物較佳地含有約45％到95％重量，更佳地為55到95％重量(占共聚物中單體的總重)的一種或多種A單體，所述的A單體選自烷基中含有4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯和烷基中含有4-10個碳原子的甲基丙烯酸烷基酯。合適的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷酯的例子包括丙烯酸和甲基丙烯酸的n-丁酯、n-戊酯、n-己酯、異庚酯、n-壬酯、n-癸酯、異己酯、2-乙基辛酯、異辛酯和2-乙基己酯。優(yōu)選的丙烯酸烷基酯包括丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸n-丁酯、和丙烯酸環(huán)己酯。丙烯酸異辛酯是特別優(yōu)選的A單體。
丙烯酸酯共聚物還包含約5到55％(重量)，較佳地為約5到40％(重量)(基于共聚物中單體的總重)的一種或多種B單體。合適的B單體包括那些含有官能團的單體，所述的官能團選自羧酸基、磺胺基、脲基、氨基甲酸酯基、甲酰胺基(carboxamide)、羥基、氨基、氧基、氧代和氰基。B單體的例子包括丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、羥烷基上含有2-4個碳原子的丙烯酸羥烷基酯、羥烷基上含有2-4個碳原子的甲基丙烯酸羥烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烷基上含1-8個碳原子的烷基取代的丙烯酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基戊內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸縮水甘油酯、乙酸乙烯酯、烷氧基上含有1-4個碳原子的丙烯酸烷氧基乙酯、烷氧基上含有1-4個碳原子的甲基丙烯酸烷氧基乙酯、丙烯酸2-乙氧基乙氧基乙基酯、丙烯酸糠酯、甲基丙烯酸糠酯、丙烯酸四氫糠酯、甲基丙烯酸四氫糠酯、丙二醇單甲基丙烯酸酯、環(huán)氧丙烷甲醚丙烯酸酯、丙烯酸二(低級)烷基氨基乙酯、甲基丙烯酸二(低級)烷基氨基乙基酯、二(低級烷基)氨基丙基甲基丙烯酰胺、丙烯腈和異丁烯腈。優(yōu)選的B單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。
共聚物可任選地含有可與A和B單體共聚的基本線性的大單體，平均分子量范圍約為500到500,000，較佳地為2,000到100,000，更佳地為5,000到30,000。當使用時，這種大單體的存在量不超過20％，較佳地不超過10％(共聚物中所有單體的總重)。合適的大單體包括聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯/丙烯腈、聚醚和聚苯乙烯大單體。Krampe等人的美國專利No.4,693,776描述了可用的大單體的例子和它們的制備方法，本文將其納入作為參考。
可以用本領域技術人員已知的方法和例如美國專利No.RE 24,906(Ulrich)、美國專利No.4,732,808(Krampe等人)和國際申請No.WO 96/08229(Garbe等人)(本文將它們?nèi)考{入作為參考)所述的方法來制備上述共聚物。
當用于本發(fā)明的裝置時，共聚物的特性粘度會最終提供合適的壓敏粘性。較佳地，共聚物的特性粘度范圍約為0.2dl/g到2dl/g，更佳地為0.5dl/g到1.6dl/g。
如果需要，粘附層可以含有改善粘合劑聚合物特性的成分，如增塑劑、增粘劑等，且本領域技術人員易確定其量。
裝置本發(fā)明的一種優(yōu)選透皮藥物送遞裝置使用兩個壓成薄片的彼此相對的粘附層。第一個粘附層，不與對象的皮膚接觸，其含有共聚物和藥物作為藥物存儲層。第二粘附層，與對象的皮膚接觸，用于控制將藥物送遞到對象的速率并將此裝置粘附于對象的皮膚。第二粘附層含有速率控制的聚合物。因此，與那些第二粘附層的組成與第一粘附層相同的裝置相比，裝置中這種第二粘附層的存在改變了裝置對皮膚的滲透特性，這種滲透特性可用如下所述的方法測定。藥物送遞速率的控制可能是因為藥物對這兩種不同粘附層親和力的不同以及藥物擴散通過這兩種不同粘附層速率的不同。藥物對這兩種粘附層親和力和/或擴散的差異，以及各粘附層的相對厚度的不同，使得可以控制藥物的送遞速率。將這種系統(tǒng)稱為“粘合劑控速系統(tǒng)”。
在粘合劑控速系統(tǒng)的一個特別優(yōu)選的實施例中，選擇用于兩個層的粘合劑，使制成第二粘附層所用的粘合劑聚合物對藥物的親和力比第一粘合劑層低。“親和力較低”指藥物擇優(yōu)保留在存儲層中，從而當系統(tǒng)達到平衡時存儲層中藥物的重量百分比高于控速層中的藥物百分比。兩種聚合物對藥物親和力的不同以及各粘附層的相對厚度的不同，使得可以控制藥物的送遞速率。
粘合劑控速裝置中的第一粘附層(也稱為存儲層)較佳地包括上述類型的丙烯酸共聚物。優(yōu)選的共聚物是約60到80wt％(較佳地為約65到75wt％)(占單體總重)丙烯酸異辛酯、約4％到15wt％(較佳地為約5到10wt％)(占單體總重)丙烯酰胺和約15到35wt％(較佳地為約15到25wt％)(占單體總重)的乙酸乙烯酯的三元共聚物，特別優(yōu)選的單體比例為75/5/20丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯。另一種優(yōu)選的共聚物是約54到77wt％(占單體總重)的丙烯酸異辛酯、約18到39wt％乙酸乙烯酯和約2到10wt％聚甲基甲基丙烯酸酯大單體(PMMA)，優(yōu)選的重量比例約為59/38/3丙烯酸異辛酯/乙酸乙烯酯/PMMA。
本發(fā)明裝置的存儲層包含充足的藥物，足以在送遞時間內(nèi)將治療有效量的藥物送遞給對象。藥物的治療有效量指足以減輕所治療的疾病的癥狀的量。其精確的量取決于所治療病癥的特性、患者的狀況和本領域技術人員已知的其它因素，但通常所施用的劑量為0.07到700mg/天，較佳地約為0.1到50mg/天，更佳地為1到30mg/天。為了送遞這些量的藥物，存儲層較佳地含有約5到45wt％藥物(基于存儲層的總重)。更佳地，存儲層含有約20到35wt％藥物。
本發(fā)明的裝置在一段延長的時間內(nèi)提供治療有效劑量的化合物，較佳地約為1到14天，更佳地約為1天以上，最佳地為約7天。
本發(fā)明的裝置在送遞過程中能向?qū)ο筇峁┲委熡行а逅降乃幬铩Ｋ幬锏闹委熡行а逅街缸阋跃徑馑委煹募膊〉陌Y狀的量。精確的量取決于所治療病癥的特性、患者的狀況和本領域技術人員已知的其它因素，但通常血清水平約為0.2到100ng/ml，較佳地為20到60ng/ml。
同樣優(yōu)選的是，在本發(fā)明裝置用于提供治療有效劑量化合物的持續(xù)時間內(nèi)，透皮藥物的送遞是相對恒定的。透皮藥物送遞速率(也稱為透皮流通量)的定義為藥物穿透皮膚的速率。在以下的皮膚穿透測試中，通過測定受體液體中藥物的量(即穿透皮膚的藥物量)，除以皮膚的面積和除去和更換受體液體之前藥物穿透皮膚所需的時間，來計算流通量。以整個時間間隔的平均流通量表示各時間間隔的流通量。當一個實驗中包括多個時間間隔時，則可以確定整個實驗中時間間隔的最大和最小流通量(如當時間間隔為3、6、12和24小時時，得到時間間隔0-3、3-6、6-12和12-24小時的流通量值)。優(yōu)選的是，最大流通量與最小流通量的比例在約1.0到4.0之間，較佳地約為1.0到2.0之間。
一些情況中，開始施用的一段時間透皮流通量很低，將這段時間稱為“滯后時間”。如果在滲透實驗的起始選擇短時間間隔，則透皮流通量的初始值可能會因為滯后時間而非常低，且使得最大流通量與最小流通量之比的計算值非常大。應該理解，為了確定最大流通量與最小流通量的比例，在確定最小流通量時應不包括滲透實驗最初的24小時內(nèi)的流通量值，除非它們達到了最大流通量的半值。一旦在任何時間間隔流通量達到最大流通量的半值以上，則可將該值和其后的流通量值用于測定最小流通量。
第二粘附層(也稱為速率控制層)包括與第一粘附層不同的聚合物，從而與第二粘附層中組成與第一粘附層相同的裝置相比，這種第二粘附層改變了裝置的皮膚滲透特性。第一粘附層和第二粘附層中的聚合物可以在，例如單體的類型和數(shù)量、反應程度、交聯(lián)、分支和共聚物的序列上不相同。較佳地，粘合劑控速裝置的聚合物是聚異丁烯(PIB)，因為已發(fā)現(xiàn)這種聚合物對該藥物的親和力比上述丙烯酸酯共聚物的低。更佳的，使用低分子量PIB和高分子量PIB的混合物。通常低分子量PIB的粘均分子量約為40,000到900,000；高分子量PIB的粘均分子量約為900,000到2,000,000。以低MW高MW約為5/1到1/1(較佳地為約3/1)的比例混合低分子量和高分子量的聚合物。也可使用PIB與丙烯酸酯共聚物的混合物。優(yōu)選的組合包括一種或多種聚異丁烯和比例約為75/5/20的丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯的共聚物的混合物，PIB丙烯酸酯的比例約為95∶5。
本發(fā)明另一優(yōu)選的透皮藥物送遞裝置包括至少三個不同的層。第一層含有作為藥物存儲器的粘合劑。第二層含有速率控制膜，其粘附于第一層的一個表面上。第三層含有粘附于上述膜與接觸第一層表面相對的另一表面的粘合劑。當使用該裝置時第三層與對象的皮膚接觸。這種類型的這種稱為“膜控速裝置”。
與粘合劑控速裝置相同，膜控速裝置的優(yōu)選存儲層含有丙烯酸共聚物和藥物的組合。優(yōu)選的共聚物是約60到80wt％(較佳地為約65到75wt％)(占單體總重)丙烯酸異辛酯、約4％到15wt％(較佳地為約5到10wt％)(占單體總重)丙烯酰胺和約15到35wt％(較佳地為約15到25wt％)(占單體總重)的乙酸乙烯酯的三元共聚物，特別優(yōu)選的單體比例為75/5/20丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯。另一種優(yōu)選的共聚物是約54到77wt％(占單體總重)的丙烯酸異辛酯、約18到39wt％乙酸乙烯酯和約2到10wt％聚甲基甲基丙烯酸酯大單體(PMMA)，優(yōu)選的重量比例約為59/38/3丙烯酸異辛酯/乙酸乙烯酯/PMMA。存儲層通常含有約5到45wt％藥物(基于存儲層的總重)，較佳地為20到35wt％。
選擇能控制速率的膜。當用如下測試方法程度時，與不含膜的裝置相比，裝置中膜的存在改變了裝置的皮膚滲透特性。合適的膜包括連續(xù)膜和微孔膜。特別優(yōu)選的膜是從含有約2到28wt％乙酸乙烯酯的乙烯乙酸乙烯酯共聚物制備的連續(xù)膜。最優(yōu)選的膜是用含有約9％乙酸乙烯酯的乙烯乙酸乙酯共聚物制備的連續(xù)膜。通常膜的厚度為約25μm到100μm，優(yōu)選的厚度約為50μm。
由于膜控制藥物的送遞速率，用于第二(與皮膚接觸)粘附層的聚合物可選自各種對該藥物有親和力的粘合劑聚合物。用于該層的聚合物可以和用于存儲層的聚合物相同或不同。較佳地，用于第二粘附層的聚合物對藥物具有較高的親和力，更佳的是該聚合物是如上所述類型的丙烯酸酯共聚物。特別優(yōu)選的共聚物是丙烯酸異辛酯、丙烯酰胺和乙酸乙烯酯的共聚物，其中丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯的單體比例約為75/5/20。
與皮膚接觸的層最初可以不含藥物，如所預計的在一段時間后藥物可從存儲層滲透到與皮膚接觸的層，或者最初所含的藥物濃度與存儲層的類似。
本領域技術人員已知透皮藥物送遞裝置理想的特性。例如，理想的是本發(fā)明裝置的低溫流動很低，從而在存儲時很穩(wěn)定不易流動。較佳地，其很好地附著于皮膚，且可以從皮膚上干凈地剝落下來。為了實現(xiàn)對低溫流動的耐受，較好的皮膚粘附和干凈剝落的水平，選擇共聚物中共聚單體的量和結構、共聚物的比濃對數(shù)粘度、和佐劑或添加劑的量和類型，使粘附層的這些特性達到理想的平衡。
本發(fā)明的透皮藥物送遞裝置還包括襯底。襯底是韌性的從而使本發(fā)明的裝置適應皮膚。合適的襯底材料包括常規(guī)的用于壓敏粘合劑膠皮帶的韌性襯底材料，如聚乙烯，尤其是低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、茂金屬聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯如聚對苯二甲酸乙二酯、無規(guī)定向尼龍纖維、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚氨基甲酸酯、天然纖維如人造絲等。分層的襯底如聚對苯二甲酸乙二酯-鋁-聚乙烯的襯底也是合適的。襯底應對粘附層中的成分充分惰性。
用本領域已知的制備多層裝置的方法可制備本發(fā)明的透皮藥物送遞裝置。例如，可以將粘附層共擠出到襯底或脫模襯墊上，各層可以順序擠出或涂敷在襯底或脫模襯墊上，或各粘附層可以分別涂敷在襯底或脫模襯墊上，然后再將兩個粘附層層壓在一起。合適的脫模襯墊包括常規(guī)的脫模襯墊，包含已知的片材如聚酯卷、聚乙烯卷、聚苯乙烯卷、或用合適的氟代聚合物涂層的聚乙烯-涂層的紙或聚硅酮基涂層。
較佳地，分別制備存儲層和皮膚接觸層來制備本發(fā)明的粘合劑控速系統(tǒng)。通常通過將粘合劑共聚物與藥物和合適的有機溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯等)混合制備存儲層。攪拌此混合物直至獲得均勻的涂料制劑。然后用常規(guī)涂層方法(如刀片涂布或壓擠涂布)將存儲層制劑涂在脫模襯墊上，濕厚度約為880μm到2200μm，這足以提供存儲層的干厚度約為14.7mg/cm2到37.5mg/cm2。讓涂層的剝落襯底干燥，然后層壓到襯底上。通過將控速粘合劑與合適的有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷等)混合并攪拌直至均勻，來制備與皮膚接觸的層。然后用常規(guī)涂層方法(如刀片涂布或壓擠模頭涂布)將此制劑涂在脫模襯墊上。與皮膚接觸的粘附層的涂層的厚度應足以使干的與皮膚接觸的粘附層的厚度約為10μm到40μm。讓涂層的襯底干燥，然后除去存儲層上的脫模襯墊，將暴露的粘合劑表面層壓到與皮膚接觸的粘附層的粘合劑表面上。然后從得到的層制品上切下適當尺寸的貼片。在制備的另一方法中，可以將粘合劑聚合物涂布在襯墊上，將藥物添加到涂層的粘合劑共聚物上則可作為制備中的另一步驟(例如，用Garbe等人的美國專利No.5,688,523中所公開的方法)。
可以用上述方法制備存儲層來制備本發(fā)明的模式控速裝置。可以將存儲層制劑涂布到脫模襯墊上、干燥、然后層壓到襯底上。存儲層的濕厚度約為880μm到2200μm。按與存儲涂料制劑相同的方式，用相同的粘合劑聚合物或不同的粘合劑聚合物或粘合劑的混合物，制備與皮膚接觸的粘合劑涂料制劑。然后用常規(guī)涂層方法(如刀片涂布或壓擠模頭涂布)將這種制劑涂在脫模襯墊上，使干厚度約為5μm到50μm。讓涂層的襯墊干燥。然后層壓到膜上。通過除去存儲層上的脫模襯墊，將裸露的存儲層的粘合劑表面層壓到與皮膚接觸的粘附層的膜表面上，裝配此裝置。然后從這種層制品切下適當尺寸的貼片。
提供以下實施例來進一步說明本發(fā)明。
實施例皮膚滲透的體外測試方法用如下測試方法獲得以下實施例的皮膚滲透數(shù)據(jù)。使用裝有人尸體皮膚的垂直擴散池。
當要評估透皮藥物送遞裝置時，從2.0cm2的貼片上除去脫模襯墊，將此貼片粘于皮膚上，壓緊從而與皮膚接觸均勻。將得到的貼片/皮膚層制品貼片側朝上置于擴散池下端的孔口上。裝配擴散池，用10ml溫(32℃)受體液體(0.1M磷酸鹽緩沖液，pH6)灌注底部，使受體流體與皮膚接觸。用磁性攪拌器攪拌受體流體。除使用時以外，覆蓋此測樣口。
然后將池置于恒定溫度(32±2℃)和濕度(50±10％相對濕度)的培養(yǎng)箱內(nèi)。在整個實驗過程中用磁性攪拌器攪拌此受體流體，以確保溶液均勻并減少皮膚表皮側的擴散屏障。在特定時間間隔抽出全部體積的受體液體，并立即用新鮮液體替代。將抽出的液體用0.45μm的過濾器過濾。然后用高效液相色譜(柱Zorbax SB-CN，50X 2.1mm ID； 流動相用三乙胺將pH調(diào)節(jié)至3.0的87％磷酸鹽緩沖液，13v％乙腈；流速2ml/分鐘；檢測器UV，240nm；跑樣時間1分鐘；注射體積5μl)分析(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟。計算滲透皮膚的(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的累積量。
測定藥物含量穩(wěn)定性的方法將透皮藥物送遞裝置(20cm2貼片)密封在袋(BAREXTM/鋁/聚酯或BAREXTM/鋁/紙層制品)中，并在如下的一個或多個條件儲存溫度25℃/60％相對濕度(25℃/60％RH)、溫度40℃/75％相對濕度(40℃/75％RH)、室溫(RT，約22℃)、溫度40℃和溫度50℃。在儲存前和儲存預定時間后，測試貼片中藥物的含量。將1.0g對羥基苯甲酸乙酯加到1000ml四氫呋喃(THF)中制備內(nèi)標溶液。從10張20cm2貼片除去襯墊，并將這些貼片置于1夸脫(0.95l)的容器內(nèi)。用500ml內(nèi)標溶液提取襯墊和涂層。振蕩樣品至少24小時。然后將5ml得到的溶液置于4盎司(118.3ml)的容器中，并在容器中加入100ml 50∶50(v∶v)乙腈/水，振蕩約60分鐘制備樣品稀釋液。然后將1等份的稀釋液置于自動進樣瓶中進行分析。用高效液相色譜(柱Zorbax SB-CN 5μm顆粒尺寸，25cm×4.6mm；流動相82∶18(v/v)pH 3緩沖液/乙腈；緩沖液為7.7×10-4摩爾三乙胺的磷酸鉀溶液，用磷酸將pH調(diào)節(jié)至3.0；流速2.0ml/分鐘；探測器240nm的UV；注射體積5μl；跑樣時間15分鐘)分析樣品。以剩下的藥物量占初始藥物量的百分比顯示結果。
粘合劑的制備一般按如下所述的方法制備在以下實施例中所用的粘合劑。
制備丙烯酸異辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯(75∶5∶20)共聚物通過將丙烯酸異辛酯(621.0g)、丙烯酰胺(41.4g)、乙酸乙烯酯(165.6g)、2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈(pentanenitrile))(1.656g)、乙酸乙酯(884.5g)和甲醇(87.48g)混合制備母料。將一部分(400g)如此制備的溶液置于1夸脫(0.95ml)琥珀色玻璃瓶中。以1L/分鐘的流速用氮氣凈化此瓶。將瓶密封，并置于45℃的旋轉(zhuǎn)水浴中24小時，基本完成聚合。用乙酸乙酯甲醇(250g，90∶10 v∶v)稀釋此共聚物，得到26.05％固體。
制備丙烯酸異辛酯∶乙酸乙烯酯∶聚甲基丙烯酸甲酯大單體(59∶38∶3)共聚物將乙酸乙烯酯(80.37g)、聚甲基丙烯酸甲酯大單體(6.345g，從ICI Acrylics購得的ELVACITETM1010)、乙酸乙酯(271.95g)和甲醇(8.41g)裝入1夸脫(0.95l)琥珀色玻璃瓶中，在滾筒上混合直到形成溶液。在此溶液中加入丙烯酸異辛酯(124.875g)和2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.3173g)。以1L/分鐘的流速將氮氣通入此瓶2分鐘。密封此瓶，置于57℃的旋轉(zhuǎn)水浴中23小時。用乙酸乙酯(62.78g)和甲醇(1.94g)稀釋此共聚物，得到約38％固體。
制備丙烯酸異辛酯∶乙酸乙烯酯∶聚甲基丙烯酸甲酯大單體(55∶38∶7)共聚物將乙酸乙烯酯(80.37g)、聚甲基丙烯酸甲酯大單體(14.80g，從ICI Acrylics購得的ELVACITETM1010)和乙酸乙酯(370.80g)裝入1夸脫(0.95l)琥珀色玻璃瓶中，在滾筒上混合直到形成溶液。在此溶液中加入丙烯酸異辛酯(116.32g)和2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.3173g)。以1L/分鐘的流速將氮氣通入此瓶2分鐘。密封此瓶，置于57℃的旋轉(zhuǎn)水浴中23小時。得到的共聚物為28.5％固體的乙酸乙酯溶液。
制備聚異丁烯粘合劑溶液混合低分子量的聚異丁烯(74.99g從BASF購得的OPPANOLTMB10聚異丁烯)、高分子量的聚異丁烯(24.96g，OPPANOLTMB100聚異丁烯)、庚烷(270.0)和乙酸乙酯(180.0g)，混合至所有聚異丁烯都溶解。
制備“干粘合劑”用刀片涂布法將丙烯酸粘合劑共聚物溶液涂布到脫模襯墊上，來制備干粘合劑。烘干有粘合劑涂層的脫模襯墊，以除去溶劑并降低殘留的單體的水平。然后將干燥的粘合劑從脫模襯墊上剝下，存儲在容器中直到使用。
膜在以下實施例中使用的一些膜是可以購得的(如COTRANTM 9702、COTRANTM 9717、COTRANTM 9726和COTRANTM 9728EVA控制的測徑膜，都可從3M Company購得)。其它膜則是通過常規(guī)的壓涂法(如在急冷輥上熱擠壓)用購得的樹脂制備的。合適的樹脂例子包括從DuPont購得的ELVAXTM乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物。在以下的實施例中，名稱“X％EVA”指用含X重量％乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物制備的膜。
實施例1如下制備具有兩個被膜分開的不同粘附層的透皮藥物送遞裝置。
制備涂料制劑通過將干粘合劑(8.84g丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20)、(R)-(Z)-1-偶氮二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟(1.17g)和溶劑(30g乙酸乙酯/甲醇90/10 v/v)混合，混合至獲得均勻的涂料制劑。
如下制備儲存粘附層。用刀片涂布法將涂料制劑以60mil(1524μm)的濕厚度涂布在脫模襯墊(Daubert 164P聚硅酮涂布的脫模襯墊)上。讓得到的涂布襯墊在室溫中干燥5小時，然后層壓到襯底上(SCOTCHPAKTM1109聚酯膜層制品；從3M Company購得)。
如下制備與皮膚接觸的粘附層。用刀片涂布法將涂料制劑以10mil(254μm)的濕厚度涂布在脫模襯墊(Daubert 164P聚硅酮涂層的脫模襯墊)上。讓得到的涂層襯墊在室溫中干燥至少1小時，然后將裸露的粘合劑表面層壓到膜上(12％EVA膜，2mil/51μm)。
從存儲層除去脫模襯墊，然后將裸露出的粘合劑表面層壓到與皮膚接觸的粘合劑層的膜表面上。從得到的層制品上用模頭切下貼片。各貼片各有5層襯底、含11.7重量％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的存儲式粘附層；膜；含11.7重量％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的與皮膚接觸的粘附層；和脫模襯墊。用上述測試方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表2列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各值為3次獨立測定的平均值。
實施例2-20用實施例1的方法制備一系列透皮藥物送遞裝置，其中粘附層中(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的濃度、存儲式粘附層的涂層重量和膜中EVA的百分比各不相同。下表1列出了這些組成。在各實施例中，所用的粘合劑是丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20，涂料制劑含有25％固體，兩個粘附層中(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的濃度相同，與皮膚接觸的粘附層有濕厚度為10mil(254μm)的涂層，且膜為2mil(51μm)厚。用上述方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表2列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各數(shù)據(jù)為3次獨立測定的平均值。

實施例21制備涂料制劑通過將干粘合劑(13.7g丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20)、(R)-(Z)-1-偶氮二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟(1.54g)和溶劑(45g乙酸乙酯/甲醇90/10 v/v)混合，混合至獲得均勻的涂料制劑。
如下制備儲存粘附層。用刀片涂布法將涂料制劑以30mil(762μm)的濕厚度涂布在脫模襯墊(SCOTCHPAKTM9742含氟聚合物涂層的脫模襯墊，可從3MCompany購得)上。讓得到的涂層襯墊在室溫中干燥60到90分鐘，然后將涂層的襯墊兩部分裸露的粘附表面彼此層壓在一起。從一個表面除去脫模襯墊，并將裸露的粘合劑表面層壓到襯底上(SCOTCHPAKTM1109聚酯膜層制品)。
如下制備與皮膚接觸的粘附層。用刀片涂布法將涂料制劑以7mil(178μm)的濕厚度涂布在脫模襯墊(SCOTCHPAKTM9742含氟聚合物涂層的脫模襯墊)上。讓得到的涂層襯墊在室溫中干燥60-90分鐘，然后將裸露的粘合劑表面層壓到膜上(45％ EVA膜，2mil/51μm)。
從存儲層除去脫模襯墊，然后將裸露出的粘合劑表面層壓到與皮膚接觸的粘合劑層的膜表面上。從得到的層制品上用模頭切下貼片。各貼片各有5層襯底、含10重量％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的存儲式粘附層；膜；含10重量％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的與皮膚接觸的粘附層；和脫模襯墊。用上述測試方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表4列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各值為3次獨立測定的平均值。
實施例22-38用實施例21的方法制備一系列透皮藥物送遞裝置，其中粘附層中(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的濃度、所用的粘合劑和膜中EVA的百分比各不相同。下表3列出了這些組成。在各實施例中，兩層中使用的粘合劑相同，兩個粘附層中(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的濃度相同，且膜的厚度為2mil(51μm)。用上述方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表4列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各數(shù)據(jù)為3次獨立測定的平均值。
IOA＝丙烯酸異辛酯ACM＝丙烯酰胺VOAc＝乙酸乙烯酯PMMAMac＝聚甲基丙烯酸甲酯大單體
實施例39制備涂料制劑通過將干粘合劑(5200g丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20)、乙酸乙酯(17.56kg)、甲醇(1.96kg)和(R)-(Z)-1-偶氮二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟(1300g)混合，混合至獲得均勻的涂料制劑。靜置此制劑直到所有起泡都消失。
如下制備儲存粘附層。用模頭涂層法(選擇泵速度和?？陂g隙以提供13mg/cm2±4％的干涂層重量)將涂料制劑涂布在脫模襯墊(SCOTCHPAKTM1022含氟聚合物涂層的脫模襯墊)上。讓得到的涂層襯墊在140°F(60℃)烘箱中干燥2分鐘，在190°F(88℃)干燥2分鐘和在240°F(116℃)干燥2分鐘。然后將涂層的襯墊的第一個部分的粘附表面層壓到襯底(SCOTCHPAKTM1109聚酯膜層制品)上，除去脫模襯墊并將裸露的粘附表面層壓到涂層的脫模襯墊第二部分的粘合劑表面上。得到的存儲式粘附層的干涂層重量為26mg/cm2±4％。
如下制備與皮膚接觸的粘附層。用模頭涂層法(選擇泵速度和?？陂g隙以提供2.5mg/cm2±4％的干涂層重量)將涂料制劑涂布在脫模襯墊(SCOTCHPAKTM1022含氟聚合物涂層的脫模襯墊)上。讓得到的涂層襯墊在140°F(60℃)烘箱中干燥2分鐘，在190°F(88℃)干燥2分鐘和在240°F(116℃)干燥2分鐘，然后將粘附表面層壓到9％EVA(2mil/51μm)模(COTRANTM9702EVA控制的測徑模)上。
從存儲層除去脫模襯墊，然后將裸露出的粘合劑表面層壓到與皮膚接觸的粘合劑層的膜表面。從得到的層制品上用模頭切下貼片。各貼片各有5層襯底、含20重量％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的存儲式粘附層；膜；含20重量％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的與皮膚接觸的粘附層；和脫模襯墊。用上述測試方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表5列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各值為15次獨立測定的平均值。下表6列出了藥物含量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

實施例40如下所述，制備具有直接粘附在一起的兩個不同粘附層的透皮藥物送遞裝置。
如下制備儲存粘附層。將干粘合劑(35.0g丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20)、乙酸乙酯(135.0g)、甲醇(15.1g)和(R)-(Z)-1-偶氮二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟(15.0g)混合，混合至獲得均勻的涂料制劑。用刀片涂布法將涂料制劑以60mil(1524μm)的濕厚度涂布在脫模襯墊(SCOTCHPAKTM1022含氟聚合物涂層的脫模襯墊)上。讓得到的涂層襯墊在室溫中干燥3小時，然后層壓到襯底上(SCOTCHPAKTM1109聚酯膜層制品)。
如下制備與皮膚接觸的粘附層。用刀片涂布法將涂料制劑以7mil(178μm)的濕厚度涂布在脫模襯墊上。讓得到的涂層襯墊在室溫中干燥?！案伞闭掣綄雍穸燃s為0.7mil(17.8μm)。
從存儲層除去脫模襯墊，然后將裸露出的粘合劑表面層壓到與皮膚接觸的含粘合劑的粘合劑表面。從得到的層制品上用模頭切下貼片。各貼片各有4層襯底、含30重量％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20的存儲式粘附層；含聚異丁烯粘合劑的皮膚接觸層；和脫模襯墊。用上述測試方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表8列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各值為3次獨立測定的平均值。
實施例41-58
用實施例40的方法制備一系列透皮藥物送遞裝置，其中存儲層中(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的濃度和皮膚接觸層的干厚度各不相同。下表7列出了這些組成。在各實施例中，儲存層的粘合劑是丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20。存儲層涂層的濕厚為60mil(1524μm)。與皮膚接觸的層是聚異丁烯(PIB)。用上述方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表8和10列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各數(shù)據(jù)為3次獨立測定的平均值。
實施例59-61用實施例40的一般方法，制備一系列透皮藥物送遞裝置，其中與皮膚接觸的粘合劑中的組成各不相同。下表9列出了這些組成。通過將溶劑化的丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20與上述聚異丁烯粘合劑溶液混合制備與皮膚接觸的粘合劑組合物。皮膚接觸層的涂料制劑含有約19％固體，并以8mil(203μm)的濕厚度涂層。在各實施例中，儲存層的粘合劑是丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20，且存儲層含有25％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟。存儲層涂料制劑含有25％固體且其涂層的濕厚為60mil(1524μm)。用上述方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表10列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各數(shù)據(jù)為3次獨立測定的平均值。
IOA＝丙烯酸異辛酯ACM＝丙烯酰胺VOAc＝乙酸乙烯酯PIB＝聚異丁烯
實施例62如下制備儲存粘附層。將干粘合劑(4200g丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20)、乙酸乙酯(16200g)、甲醇(1800g)和(R)-(Z)-1-偶氮二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟(1800g)混合，混合至獲得均勻的涂料制劑。將制劑靜置直到起泡完全消失。用模頭涂層法(選擇泵速度和模口間隙以提供13mg/cm2±4％的干涂層重量)將涂料制劑涂布在脫模襯墊(SCOTCHPAKTM1022含氟聚合物涂層的脫模襯墊)上。讓得到的涂層襯墊在140°F(60℃)烘箱中干燥2分鐘，在190°F(88℃)干燥2分鐘和在240°F(116℃)干燥2分鐘。然后將涂層的襯墊的第一個部分的粘附表面層壓到襯底(SCOTCHPAKTM1109聚酯膜層制品)上，除去脫模襯墊并將裸露的粘附表面層壓到涂層的脫模襯墊第二部分的粘合劑表面上。得到的存儲式粘附層的干涂層重量為26mg/cm2±4％。
如下制備與皮膚接觸的粘附層。制備涂料制劑通過將低分子量聚異丁烯(900g OPPANOL B-10)、高分子量聚異丁烯(300g OPPANOL B-100)和庚烷(3006g)混合，混合直到形成均勻的涂料制劑。將制劑放置直到起泡消失。用模頭涂層法(選擇泵速度和模口間隙以提供1.53mg/cm2±4％的干涂層重量)將涂料制劑涂布在脫模襯墊(一面有聚硅酮涂層的脫模襯墊)上。讓得到的涂層襯墊在125°F(52℃)烘箱中干燥2分鐘，在185°F(85℃)干燥2分鐘和在225°F(107℃)干燥2分鐘。
從存儲層除去脫模襯墊，然后將裸露出的粘合劑表面層壓到與皮膚接觸的含粘合劑的粘合劑表面。用含氟聚合物脫模襯墊(SCOTCHPAKTM 1022含氟聚合物涂層的脫模襯墊)替代聚硅酮襯墊。從得到的層制品上用模頭切下貼片。各貼片各有4層襯底、含30重量％(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟和70重量％粘合劑(丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20)的存儲式粘附層；含聚異丁烯粘合劑的皮膚接觸層；和脫模襯墊。安置樣品至少約12小時，讓藥物從存儲層擴散到皮膚接觸層。用上述測試方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表11列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各值為15次獨立測定的平均值。下表12列出了藥物含量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
實施例63-75用實施例21的方法制備一系列透皮藥物送遞裝置，其中與皮膚接觸粘附層和存儲層的涂層重量各不相同(參見表13)。在各實施例中，兩層中使用相同的粘合劑(丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20)，且(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的濃度為20％。在各實施例中，膜的厚度為2mil(51μm)，EVA百分比為9％。用上述方法確定通過人尸體皮膚的皮膚滲透。下表14列出了皮膚滲透數(shù)據(jù)，其中各數(shù)據(jù)為5次獨立測定的平均值。
實施例76制備涂料制劑通過將干粘合劑(18.0g丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75/5/20)、(R)-(Z)-1-偶氮二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟(2.0g)和溶劑(70g乙酸乙酯/甲醇90/10v/v)混合，混合至獲得涂料制劑。用刀片涂布法將涂料制劑以25mil(635μm)的濕厚度涂布在脫模襯墊(Daubert 164P聚硅酮涂層的脫模襯墊)上。干燥得到的涂層襯墊，然后層壓到襯底上(SCOTCHPAKTM1109聚酯膜層制品；從3M Company購得)。下表15列出了藥物含量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
實施例77制備涂料制劑通過將干粘合劑(18.0g丙烯酸異辛酯/乙酸乙烯酯/聚甲基丙烯酸甲酯大單體55/38/7)、(R)-(Z)-1-偶氮二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟(2.0g)和溶劑(70g乙酸乙酯/甲醇90/10 v/v)混合，混合至獲得均勻的涂料制劑。用刀片涂布法將涂料制劑以25mil(635μm)的濕厚度涂布在脫模襯墊(Daubert 164P聚硅酮涂層的脫模襯墊)上。干燥得到的涂層襯墊，然后層壓到襯底上(SCOTCHPAKTM1109聚酯膜層制品；從3M Company購得)。下表16列出了藥物含量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
已參考本文的這些實施例描述了本發(fā)明。提供上述詳盡的描述和實施例僅是為說明本發(fā)明而非對本發(fā)明的任何限制。本領域技術人員可以理解在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對本文所述的實施例進行許多改變。因此，本發(fā)明的范圍不受本文詳細描述的組合物和結構的限制，而僅受本文所附權利要求的限制。
權利要求
1.一種用于透皮送遞藥物(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的裝置，其特征在于，所述的裝置包括(a)藥物存儲層，其包含治療有效量的藥物和第一種壓敏粘合劑和(b)皮膚接觸層，其粘附于所述藥物存儲層的一個表面上，并包含藥物和第二種壓敏粘合劑。
2.如權利要求1所述的裝置，其特征在于，所述的第一種壓敏粘合劑包含丙烯酸共聚物，其包括如下物質(zhì)的共聚物(a)一種或多種A單體，選自由烷基中含4-10個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯，和(b)一種或多種烯式不飽和的B單體，它含有選自以下的官能團羧酸基、磺胺基、脲基、氨基甲酸酯基、甲酰胺基、羥基、氨基、氧基、氧代和氰基。
3.如權利要求2所述的裝置，其特征在于，所述的A單體選自丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸環(huán)己酯。
4.如權利要求2所述的裝置，其特征在于，所述的B單體選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯和甲基丙烯酰胺。
5.如權利要求2所述的裝置，其特征在于，所述的丙烯酸共聚物還包括一種或多種基本上線性的、可與A和B單體共聚的大單體。
6.如權利要求1所述的裝置，其特征在于，所述的第二種壓敏粘合劑包括聚硅氧烷、丙烯酸酯、天然橡膠或合成橡膠。
7.如權利要求6所述的裝置，其特征在于，所述的第二種壓敏粘附層包括聚異丁烯。
8.如權利要求1所述的裝置，其特征在于，在存儲層中所述藥物的存在量約占存儲層總重的5wt％到45wt％。
9.一種用于透皮送遞藥物(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的裝置，其特征在于，所述的裝置包括(a)藥物存儲層，其包含治療有效量的藥物和第一種壓敏粘合劑；(b)控速膜，其粘附于藥物存儲層的一個表面上；和(c)皮膚接觸層，其粘附于膜與存儲層接觸的表面相反的表面上，并包含第二種壓敏粘合劑。
10.如權利要求9所述的裝置，其特征在于，所述的第一種和第二種壓敏粘合劑各獨立含有丙烯酸共聚物。
11.如權利要求9所述的裝置，其特征在于，所述的皮膚接觸層還包含藥物。
12.如權利要求10所述的裝置，其特征在于，各丙烯酸共聚物各含有以下物質(zhì)形成的共聚物(a)一種或多種A單體，選自由烷基中含4-10個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯，和(b)一種或多種烯式不飽和的B單體，它含有選自以下的官能團羧酸基、磺胺基、脲基、氨基甲酸酯基、甲酰胺基、羥基、氨基、氧基、氧代和氰基。
13.如權利要求12所述的裝置，其特征在于，所述的A單體選自丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸環(huán)己酯。
14.如權利要求12所述的裝置，其特征在于，所述的B單體各選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯和甲基丙烯酰胺。
15.如權利要求12所述的裝置，其特征在于，至少一個所述的丙烯酸共聚物還包括一種或多種基本上線性的、可與A和B單體共聚的大單體。
16.如權利要求9所述的裝置，其特征在于，所述的控速膜包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
17.如權利要求9所述的裝置，其特征在于，在存儲層中所述藥物的存在量約占存儲層總重的5wt％到45wt％。
18.一種治療哺乳動物以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放減少為特征的病癥的方法，其特征在于，所述的方法包括對所述的哺乳動物施用權利要求1所述的裝置，讓所述的裝置與皮膚接觸足以向所述哺乳動物送遞治療有效量(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的時間。
19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述的病癥是阿爾茨海默病。
20.一種治療哺乳動物以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放減少為特征的病癥的方法，其特征在于，所述的方法包括對所述的哺乳動物施用權利要求9所述的裝置，讓所述的裝置與皮膚接觸足以向所述哺乳動物送遞治療有效量(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的時間。
21.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述的病癥是阿爾茨海默病。
22.一種治療哺乳動物以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放減少為特征的病癥的方法，其特征在于，所述的方法包括用透皮藥物送遞裝置，以約0.1到50.0mg/20cm2貼片/天的量，向所述哺乳動物送遞(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟，使所述哺乳動物血清的(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟濃度在約2到14天的時間內(nèi)約為0.2到100ng/ml。
23.如權利要求22所述的方法，其特征在于，(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟是以1.0到30.0mg/20cm2貼片/天的量送遞的，所述哺乳動物的血清(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟濃度約為20到60ng/ml，時間約為7天。
24.一種治療哺乳動物以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放減少為特征的病癥的方法，其特征在于，所述的方法包括用透皮藥物送遞裝置，以約0.1到50.0mg/20cm2貼片/天的量，向所述哺乳動物送遞(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟，其中最大流量與最小流量的比例在約1.0到4.0之間，持續(xù)時間約為2到14天。
25.如權利要求24所述的方法，其特征在于，所述的最大流量與最小流量的比例為約1.0到2.0之間。
26.一種治療哺乳動物以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放減少為特征的病癥的方法，其特征在于，所述的方法包括在約1-14天的過程中，用透皮藥物送遞裝置，以約7.5到50.0mg/20cm2貼片/天的量，向所述哺乳動物送遞(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟。
27.一種治療哺乳動物以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放減少為特征的病癥的方法，其特征在于，所述的方法包括在約2-14天的過程中，用透皮藥物送遞裝置，以治療有效量向所述哺乳動物送遞(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟。
28.一種治療哺乳動物以腦乙酰膽堿產(chǎn)生或釋放減少為特征的病癥的方法，其特征在于，所述的方法包括用透皮藥物送遞裝置，向所述哺乳動物送遞(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟，使所述哺乳動物血清的(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟濃度在約1到14天的時間內(nèi)約為0.2到100ng/ml。
29.如權利要求28所述的方法，其特征在于，所述的血清濃度為約20到60ng/ml之間。
30.一種透皮送遞藥物(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的裝置，其特征在于，所述的裝置包括含有治療有效量藥物的壓敏粘附層，當在25℃、60％相對濕度儲存至少6個月時，裝置中藥物的含量高于約95wt％藥物的初始含量。
31.如權利要求30所述的裝置，所述的儲存時間為1年。
32.一種透皮送遞藥物(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的裝置，其特征在于，所述的裝置包括含有治療有效量藥物的壓敏粘附層，當在40℃、75％相對濕度儲存6個月時，裝置中藥物的含量高于約90wt％藥物的初始含量。
33.一種透皮送遞藥物(R)-(Z)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮O-[3(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟的裝置，其特征在于，所述的裝置包括含有治療有效量藥物的壓敏粘附層，當在40℃、75％相對濕度儲存3個月時，裝置中藥物的含量高于約95wt％藥物的初始含量。
全文摘要
本文公開了用于透皮送遞化合物(R)－(Z)－1－氮雜二環(huán)[2.2.1]庚－3－酮O－[3(3－甲氧基苯基)－2－丙炔基]肟的系統(tǒng)和裝置。這些裝置包括在粘附存儲層中的藥物和皮膚接觸層,其中皮膚接觸層作為控速膜。這些裝置還包括在粘附存儲層中的藥物和皮膚接觸粘合劑,其中膜在這兩個粘附層之間?；衔锸怯糜谥委煾鞣N識知紊亂包括阿爾茨海默病的蕈毒促效劑。
文檔編號A61P25/00GK1384738SQ00815015
公開日2002年12月11日 申請日期2000年10月27日 優(yōu)先權日1999年10月28日
發(fā)明者S·J·德雷爾 申請人:3M創(chuàng)新有限公司