專利名稱：可食用的mcc/pga包衣組合物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求享有先前于1999年10月29日提交的在先臨時(shí)申請(qǐng)60/162514、1999年11月24日提交的在先臨時(shí)申請(qǐng)60/167407、1999年12月17日提交的在先臨時(shí)申請(qǐng)60/172526、2000年3月15日提交的在先臨時(shí)申請(qǐng)60/189588和2000年7月11日提交的在先臨時(shí)申請(qǐng)60/217499的利益。
發(fā)明技術(shù)本發(fā)明涉及可食用、可硬化的包衣組合物，該組合物含有微晶纖維素(MCC)、膜形成量的藻酸丙二酯(PGA)和補(bǔ)強(qiáng)聚合物，視需要，該組合物還可含有增塑劑、表面活性劑、填充物、著色劑或這些可任選的成分的混合物。本發(fā)明的包衣可用于人用〔包括中藥(neutraceutical)〕和獸用固體劑型以及糖果和食物，其中，所述固體基質(zhì)如種子、動(dòng)物飼料、肥料、殺蟲劑藥片和顆粒。它們易于分散在水性介質(zhì)中，并且當(dāng)用作包衣時(shí)，能產(chǎn)生高光澤包衣，這不會(huì)延遲或延長(zhǎng)活性成分從包被的物質(zhì)中釋放。
背景技術(shù)：
常常給人用和獸用藥片包衣，以使這些藥劑和藥片獲得一些優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)之一是改進(jìn)藥片的表面特征，使它們更易于吞咽、減少可能潛在地使活性成分降解或者促進(jìn)其它一些不希望的藥片結(jié)構(gòu)改變的對(duì)水或水分的吸收，以及使藥片更上等。
人用或獸用藥片包衣的另一非常重要的功能是改進(jìn)藥片自身的完整性。未包衣的藥片常常易于磨損或碎裂，這導(dǎo)致在加工過(guò)程中活性成分的損失。更引人注目的是，它們可能會(huì)斷裂成兩片或多片。有用的包衣的一個(gè)量度是它防止藥片結(jié)構(gòu)的這些物理降解的能力。通過(guò)脆性實(shí)驗(yàn)測(cè)定包衣物質(zhì)防止藥片磨損、碎裂或斷裂的有效性。
可使用某種制劑包衣糖果和食物，以保護(hù)糖果或食物不會(huì)由于與空氣中的氧氣和水分接觸而變質(zhì)。包衣還可給食物提供改進(jìn)的外觀和需要的感官特性以及防止香味的損失。
可將種子包衣，以通過(guò)抗水分保護(hù)使其保持發(fā)育能力。也可以以增加粒徑的方式給它們包衣，以使其有利于機(jī)械種植。在包衣制劑中可含有染料，以從質(zhì)量、類型或其它一些指標(biāo)上識(shí)別種子。通常，殺蟲劑如殺真菌劑被加到該包衣制劑中，以保護(hù)種子以及由此種子長(zhǎng)出的苗。在所有的情況中，這種包衣不能降低這種的發(fā)育能力，或者在將種子種到土壤后干擾了它們的萌芽。
可給動(dòng)物飼料包衣，以改進(jìn)其流動(dòng)性、外觀和抗粉末或塵土性。這這些應(yīng)用中，可將包衣制成含有維生素、激素、抗生素等的包衣，以使食用該食物的牲畜獲益。
肥料，不論是顆粒形式還是片狀，都可以包衣，以保持該形式的完整性，尤其是可保護(hù)該肥料在保存期不受能導(dǎo)致結(jié)塊的水分的作用，這種結(jié)塊作用能快速形成，甚至使給土壤使用該肥料造成困難或不方便。
給片狀殺蟲劑包衣，使該藥片或顆粒保持它們的完整性，直到它們被放到使它們快速分散、形成用于土壤或植物的溶液或漿液的水之中。含有殺蟲劑的藥片的包衣的又一同樣重要的功能是防止人接觸該殺蟲劑，從而增加了處理和使用該殺蟲劑的安全性。
在用于噴灑的包衣制劑的制備過(guò)程中，通常將形成膜的物質(zhì)與制劑的其它成分一起溶解或分散在溶劑如水之中。在水性系統(tǒng)中，由于許多聚合物需要有效的時(shí)間來(lái)完成完全的水合，所以包衣制劑通常在用于藥片之前制備。常規(guī)的方法是在進(jìn)行包衣操作前的一天制備這些包衣制劑，以確保使用于它們之中的聚合物能進(jìn)行足夠的水合。
羥丙基甲基纖維素(HPMC)基的包衣的一個(gè)特別的缺點(diǎn)是該包衣可能隨著時(shí)間而硬化，從而增加了藥片分散的時(shí)間。分散時(shí)間的增加延遲了活性成分的生物利用率，這種延遲至少與分散時(shí)間的增加成比例。在包衣組合物中使用的許多其它試劑同樣也延遲藥劑的釋放，如使用了不溶于水或胃液的聚合物膜形成材料的腸溶包衣，這些制劑中的一些被特別地選擇，以使它們穿過(guò)胃和小腸，而在結(jié)腸中釋放。
本發(fā)明的包衣滿足美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的活性成分從藥片或它們所包衣的其它固體劑型中快速或立即崩解(美國(guó)藥典第23篇)的要求。它們提供了與正常從未包衣藥片或其它物質(zhì)獲得的釋放速率一致的快速釋放或崩解。因而，它們并不不利地影響或延遲活性成分從它們所包被的物質(zhì)中的釋放。此外，本發(fā)明的包衣易于分散，并且在用于包衣基質(zhì)的水性介質(zhì)中快速水合，并且本發(fā)明包衣是上等的包衣，具有現(xiàn)在商業(yè)用途的包衣所具備的所有優(yōu)點(diǎn)而不具有它們通常所具有的缺點(diǎn)。
發(fā)明概要已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)使用含有在放到水性介質(zhì)中或被攝取時(shí)特別適用于快速釋放的物質(zhì)的獨(dú)特的混合物的包衣組合物，可以實(shí)現(xiàn)上述這些或其它優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的包衣組合物含有微晶纖維素、膜形成量的藻酸丙二酯和補(bǔ)強(qiáng)聚合物，視需要，可在該組合物中加入增塑劑、表面活性劑、填充物、著色劑或這些額外成分的混合物。更具體而言，本發(fā)明提供了快速釋放、可食用、可硬化的包衣組合物，以及其干包衣和水性分散液和用這些包衣包被的固體劑型。
發(fā)明的詳細(xì)描述在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“可食用的”指經(jīng)管理局批準(zhǔn)的可用于藥品或食物的食用級(jí)物質(zhì)。用來(lái)描述本發(fā)明包衣組合物的術(shù)語(yǔ)“可硬化的”僅包括那些能從其水性溶液或分散液中干燥成固體包衣、具有抗研磨力的包衣組合物，即硬化的包衣，它與糖果上的“包被”包衣不同，后者是能被處理和包裝但是不能明顯抵抗研磨力的軟包衣。用來(lái)描述本發(fā)明包衣組合物或被本發(fā)明包衣組合物包衣的藥片的崩解速率或時(shí)間的術(shù)語(yǔ)“立即”、“快速”或“即時(shí)”，指本發(fā)明包衣滿足美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的活性成分從藥片或它們所包衣的其它固體劑型中快速或立即崩解(美國(guó)藥典第23篇)的要求。因而，本發(fā)明包衣提供了與正常從未包衣的藥品或其它物質(zhì)獲得的釋放速率一致的速釋和崩解。當(dāng)將本發(fā)明包衣放到水中或者被攝取時(shí)，它們并不不利地影響或延遲它們所包衣的藥品或其它劑型的釋放或崩解。本發(fā)明包衣在被攝取或放到水性介質(zhì)中后，在少于10分鐘之內(nèi)基本上或完全分解或崩解。除非清楚地指出其相反的意思，否則這些定義在本申請(qǐng)中通用。
簡(jiǎn)單地與藻酸丙二酯混合的微晶纖維素給上等包衣提供了重要的膜特性，這種上等包衣特別有用于含有活性成分、需要在放到水性介質(zhì)中或被攝取后速釋的包衣人用和獸用藥片、囊片、顆粒和球體中。
微晶纖維素是純化的、部分去聚合化的纖維素，通常通過(guò)用無(wú)機(jī)酸、較佳是鹽酸處理纖維素來(lái)源、較佳是得自纖維植物的漿的形式的α纖維素而得到。該酸選擇性攻擊纖維素聚合物鏈的低序區(qū)，從而使微晶位點(diǎn)暴露和游離出來(lái)，形成組建微晶纖維素的微晶集合體。然后從反應(yīng)混合物中分離出這些微晶集合體，將其洗滌，去除降解的副產(chǎn)物。所得的濕物質(zhì)一般含有40-60％的水分，在本領(lǐng)域中有幾種名稱，包括水解的纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素濕塊狀物或簡(jiǎn)單地稱為濕塊狀物?？梢栽诒景l(fā)明中直接使用這樣狀態(tài)的微晶纖維素濕塊狀物，或者將其進(jìn)一步修飾，例如，使其磨碎和/或干燥。
還可使用蒸氣爆發(fā)處理生產(chǎn)用于本發(fā)明的微晶纖維素。在這個(gè)方法中，將木塊或其它的纖維素材料放到注入了非常熱的蒸氣的容器中。維持約1-5分鐘后，快速打開出口，爆發(fā)性地釋放出內(nèi)容物，獲得微晶纖維素。由于可認(rèn)為木塊中的酸性物質(zhì)和高溫和壓力使纖維素水解并使其降解，所以不需要將額外的酸注入該反應(yīng)混合物中。除了微晶纖維素這種特殊的形式外，本發(fā)明還打算使用其它的纖維素衍生物，包括微網(wǎng)狀纖維素(也稱為微網(wǎng)狀的微晶纖維素)和粉末狀纖維素(如以“Solka Floc”出售的商品)。
如下面的更詳細(xì)的描述，用于本發(fā)明的微晶纖維素較佳是平均粒徑約為100微米以下的微晶纖維素，較佳的是該微晶纖維素已經(jīng)被研磨或者具有1-50微米、更佳是1-30微米的平均粒徑。
可以任何合適的方式混合微晶纖維素和藻酸丙二酯，如干混。已發(fā)現(xiàn)，干混合的平均粒徑為20微米的微晶纖維素如AvicelPH-105和藻酸丙二酯產(chǎn)生的包衣組合物，至少等于目前市售的包衣組合物，并且在大多數(shù)情況中優(yōu)于后者。
藻酸丙二酯本身是種膜，當(dāng)其水性分散液在表面上擴(kuò)散并且干燥時(shí)它形成水狀膠體。但是，據(jù)認(rèn)為這種膜不太結(jié)實(shí)，不能產(chǎn)生令人滿意的包衣。但是，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明將膜形成量的藻酸丙二酯與粒徑低于100微米、較佳約為1-50微米、更佳約為1-30微米的微晶纖維素以及補(bǔ)強(qiáng)聚合物混合時(shí)，可以獲得上等的高性能的包衣制劑。
在本發(fā)明中，藻酸丙二酯的膜形成量可以約占包衣組合物干重的10-50％、更具體約占12-50％。用于本發(fā)明的藻酸丙二酯的粘度可有大范圍的變化。典型的高粘度的藻酸丙二酯是那種其2％的水溶液在25℃時(shí)粘度為700-1800mPa·s的藻酸丙二酯，商業(yè)上有Pronova/FMC公司的Protonal酯SD-LB。典型的低粘度的藻酸丙二酯是那種其2％的水溶液在25℃時(shí)粘度為20-30mPa·s的藻酸丙二酯，商業(yè)上有Pronova/FMC公司的Profoam。
如下面的實(shí)施例1-6所述，高粘度的藻酸丙二酯的用量一般比低粘度的藻酸丙二酯少，一般約占包衣組合物的干重的10-20％。高粘度藻酸丙二酯的使用量太高，可導(dǎo)致包衣溶液太粘，使包衣設(shè)備傾向于被堵住，并且流動(dòng)可能不足，從而不能獲得令人滿意的包衣。如實(shí)施例7-30所述，低粘度藻酸丙二酯的使用量一般較高，通常約占包衣組合物干重的20-50％。
可使藻酸丙二酯與其它膜形成材料混合，如角叉菜聚糖和纖維素聚合物(如HPMC和羥丙基纖維素)。
可適當(dāng)?shù)貙⒔遣娌司厶?、較佳是極小量的角叉菜聚糖與約占包衣組合物干重3-20％的藻酸丙二酯作為多功能成分。當(dāng)在組合物中使用的角叉菜聚糖的濃度約為3-8％時(shí)，據(jù)認(rèn)為它主要起到增加所得包衣的光澤的作用，即它是光澤增加劑。當(dāng)以此目的使用時(shí)，藻酸丙二酯與角叉菜聚糖的比例適當(dāng)?shù)丶s為2∶1到10∶1。
還可以以高于約9％的水平使用角叉菜聚糖，例如，以約9-20％、更特殊地約為10-15％的濃度使用。據(jù)認(rèn)為，這樣的水平不僅增加了包衣的光澤，而且還給所得的膜包衣貢獻(xiàn)了膜形成特性和強(qiáng)度以及完整性。根據(jù)藻酸丙二酯與角叉菜聚糖的比例，可認(rèn)為角叉菜聚糖以包衣組合物中的膜共同形成物或補(bǔ)充的或次要的膜形成物起作用。藻酸丙二酯與角叉菜聚糖的這樣的重量比約為2∶1到0.8∶1。例如像實(shí)施例15-21和25-30所述，當(dāng)藻酸丙二酯與角叉菜聚糖的重量比約為1.5∶1到2∶1時(shí)，藻酸丙二酯是主要的膜形成物，而角叉菜聚糖是次要的膜形成物。當(dāng)使用大約相等量的藻酸丙二酯和角叉菜聚糖時(shí)，即當(dāng)藻酸丙二酯與角叉菜聚糖的重量比約為如1∶0.8到1∶1.2時(shí)，如實(shí)施例18和20-24所述，可認(rèn)為它們對(duì)所形成的膜包衣貢獻(xiàn)了相對(duì)相等的膜形成特性，從而認(rèn)為它們是膜共同形成物。
本發(fā)明組合物中微晶纖維素與藻酸丙二酯的重量比可依其用途而變化，但一般約為90∶10到20∶80，更特殊約為80∶20到20∶80。干的實(shí)物混合物的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是采用混合技術(shù)而非生產(chǎn)不同比例的協(xié)同處理材料可容易地改變?cè)摫壤?。因而，這種干的實(shí)物混合物給不同需求的特殊應(yīng)用提供了極大的適應(yīng)性。
在本發(fā)明包衣制劑中存在微晶纖維素、膜形成量的藻酸丙二酯和補(bǔ)強(qiáng)聚合物〔較佳是羥乙基纖維素(HEC)〕的干的實(shí)物混合物，有利的是該制劑中混合有其它可任選的成分如增塑劑、表面活性劑、填充物或著色劑、其它方便的賦形劑或它們的混合物。能產(chǎn)生相同的益處并且可用來(lái)替換HEC的其它的補(bǔ)強(qiáng)聚合物包括HPMC、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，但是，在使用這些替換物質(zhì)時(shí)得小心地避免活性成分和/或生物利用率的延遲釋放。
補(bǔ)強(qiáng)聚合物的量較佳小于組合物中微晶纖維素和藻酸丙二酯的總量。根據(jù)所需的包衣的硬度，組合物中所用的補(bǔ)強(qiáng)聚合物可以約為0.5-30％，有利地約為5-30％，以產(chǎn)生強(qiáng)度并改進(jìn)包衣的外觀。通過(guò)在平整、非粘附的表面上燒注包衣制劑的膜、從鑄型薄膜上切下一致寬度的條帶并在如Instron張力測(cè)試機(jī)上對(duì)該條帶進(jìn)行張力實(shí)驗(yàn)，從而證明了這種強(qiáng)度。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，當(dāng)制劑中含有HEC或其它補(bǔ)強(qiáng)聚合物時(shí)，膜的張力強(qiáng)度有非常顯著的增加，脆性下降。適合用于本發(fā)明且不延遲從藥片或其它固體劑型的釋放的補(bǔ)強(qiáng)聚合物，是那些其2％的水溶液在20℃的粘度等于或小于20mPa·s的聚合物。當(dāng)在組合物中沒(méi)有增塑劑時(shí)使用補(bǔ)強(qiáng)聚合物時(shí)，它約占包衣組合物干重的15-30％，HEC較佳約占制劑干重的20-25％。
除了前面所述的成分外，本發(fā)明組合物還可含有增塑劑、表面活性劑、填充物、著色劑中的至少一種或者這些額外成分的混合物。因而，在包衣組合物中還可含有常規(guī)的增塑劑。合適的增塑劑包括聚乙二醇、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、山梨糖醇、丙三醇和檸檬酸三乙酯。其中甘油三乙酸酯是最佳的。這些增塑劑約占本發(fā)明包衣組合物干重的18-36％，有利的是約占20-30％。
適合用于本發(fā)明組合物的填充物包括如碳酸鈣、磷酸二鈣和碳水化合物(如淀粉、麥芽糖糊精、乳糖、甘露糖醇和其它糖或交聯(lián)纖維素鈉。其中，甘露糖或麥芽糖糊精是優(yōu)選的填充物。表面活性劑，不論是陰離子的還是非離子的，都有利地可以用在本發(fā)明可食用、可硬化的包衣組合物中。有用的表面活性劑可以是如月桂基硫酸鈉、羥基化的大豆卵磷脂、多山梨酸酯和氧化丙烯與氧化乙烯的嵌段共聚物。可在這些包衣中使用或加到其懸浮液中的著色劑和遮光劑包括鋁染料、不溶的色素、水溶性的染料、二氧化鈦和滑石粉。在組合物中可含有硬脂酸或其鹽或酯，這些物質(zhì)約占該組合物干重的1-5％，以增加包衣的光澤，尤其是當(dāng)組合物中不使用增塑劑時(shí)。
本發(fā)明的包衣組合物可以以干粉末的形式或即可使用的在水中的分散劑的形式出售。水性分散液較佳在無(wú)菌的條件下制備。在制備該分散液前將水加熱到高溫如85℃，觀察到在瓊脂平板上培養(yǎng)了至少48小時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)細(xì)菌、霉菌和酵母生長(zhǎng)。因此，如果該裝分散液的容器是完全清潔的，并且在裝注后保持關(guān)閉直到使用分散液，則在該分散液中生長(zhǎng)細(xì)菌、霉菌或酵母的可能性非常小。或者，如果出售的制劑作為水性分散液保存了一段時(shí)間，那么可以加入防腐劑。已發(fā)現(xiàn)在這種情況中可以使用對(duì)羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯。
以干重百分比計(jì)，本發(fā)明組合物含有約15-50％的微晶纖維素、約10-50％的藻酸丙二酯和約5-25％的補(bǔ)強(qiáng)聚合物。如果使用增塑劑，則其量較佳約占該組合物的重量的20-30％。本發(fā)明組合物還可含有約2-28wt％的惰性填充物。視需要，本制劑約1-30％的重量可以是可食用的著色劑和遮光劑如滑石粉或二氧化鈦，包括約1-8％、較佳約1-3％的著色劑成分如食物染料或色素。當(dāng)存在填充物如山梨糖醇時(shí)，其它可任選的成分還可包括約為0.5-10％、有利地約為0.5-7％、較佳約為1.25-3％的表面活性劑。當(dāng)缺乏填充物時(shí)，可使用約3-20％的較高量的表面活性劑如卵磷脂。制劑中也可存在防腐劑，如約0.75-1.50％對(duì)羥基苯甲酸甲酯和/或約0.075-0.15％的對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
當(dāng)包衣制劑中存在的填充物的水平低，尤其是遮光劑是二氧化鈦時(shí)，該制劑可含有相對(duì)少量的著色劑。由于著色劑相當(dāng)昂貴，所以這種制劑與現(xiàn)有技術(shù)的需要約6-16％的著色劑以有效著色的包衣制劑相比，其成本明顯減少。
水合的制劑的粘度可能是重要的。理想的是，粘度足夠低，以將制劑連續(xù)地抽吸到噴射單元中，然后將制劑以有用的模式平坦地噴灑到被包衣的物質(zhì)上。因此，以重量百分比計(jì)，水中干成分的有用濃度可以約為6-15％、有利地約為6.5-11％、較佳約為8-11％。為了確保包衣組合物的一致性，較佳是在將該水性分散液噴射到人用或獸用劑型、糖果、種子、動(dòng)物飼料、肥料、殺蟲劑藥片或食物上的整個(gè)過(guò)程中保持?jǐn)嚢柙撍苑稚⒁骸?br> 一般可采用簡(jiǎn)單的方法制備本發(fā)明較佳的可食用、可硬化、速釋的包衣制劑。可混合微晶纖維素、藻酸丙二酯和補(bǔ)強(qiáng)聚合物(如羥乙基纖維素)，視需要，可加入至少一種額外的成分如聚乙二醇或其它可接受的增塑劑，還可任選地加入固體的填充物(如麥芽糖糊精、乳糖、山梨糖醇等)、防腐劑和/或表面活性劑，從而制得干的包衣組合物?？稍谥苽渥罱K的包衣制劑所需的水合步驟之前加入可食用的著色劑，如水溶性染料或色素。然后將此干混合物慢慢加到攪拌著的純凈水的渦流中。繼續(xù)攪拌此混合物足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以使所有的成分被完全地水合。如果需要有色的包衣物質(zhì)，也可將水溶性染料或色素加到該水合的包衣組合物中，較佳是以分散液或溶液的形式加入。視需要，在此加工過(guò)程中也可加入表面活性劑和/或增塑劑。
在微晶纖維素和藻酸丙二酯的制劑中，一種簡(jiǎn)單的螺旋槳式混合器提供了用于快速水合的足夠的攪拌。水合的時(shí)間可以是0.5小時(shí)。較佳的是該時(shí)間可以長(zhǎng)一些，但是超過(guò)3小時(shí)并不認(rèn)為是必要的。水合可在室溫或高達(dá)65.5℃(150°F)的高溫下進(jìn)行，較佳的溫度約為48.9℃(120°F)。當(dāng)分散液是在高溫下制得時(shí)，完全水合所需的時(shí)間和該分散液的粘度都在相當(dāng)大程度上被減少，但在環(huán)境溫度下制得的包衣分散液僅僅需要水合時(shí)間的增加和固體內(nèi)容物的輕微減少，從而可完全且令人滿意地進(jìn)行制備。如先前所述，可在進(jìn)行包衣操作前的一天制備這些制劑，如果這樣作更方便的話；但是，需要進(jìn)行一段時(shí)間的混合，以克服制劑在過(guò)夜保存中產(chǎn)生的觸變行為。與主要以纖維素的羥基烷基酯如HPMC為基礎(chǔ)的包衣制劑不同，本發(fā)明的以微晶纖維素和藻酸丙二酯為基礎(chǔ)的制劑在包衣過(guò)程中不需要持續(xù)的恒定攪拌，但是如果恒定攪拌較佳，則可繼續(xù)混合。
可使用任何市售包衣機(jī)進(jìn)行包衣。有用的包衣機(jī)的例子是Vector公司生產(chǎn)的Vector高速包衣機(jī)和Thomas Engineering生產(chǎn)的Accela-Cota包衣機(jī)。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員能操作、從而生產(chǎn)基于微晶纖維素和藻酸丙二酯的干混合物的上等包衣的設(shè)備變量包括入口溫度、出口溫度、氣流、包衣盤的旋轉(zhuǎn)速率，以及包衣制劑被抽吸到包衣機(jī)中的速率。重要的是可控制入口和出口的溫度，這樣使這些溫度足夠高，以有效干燥該包衣，從而防止已經(jīng)包衣的藥片的滾翻行為在對(duì)相同的藥片使用更多的包衣前受到新使用的包衣的損傷。
羥乙基纖維素比藻酸丙二酯更有效地結(jié)合水。因而，本發(fā)明的制劑中較大量的藻酸丙二酯的存在影響了該可食用的包衣的干燥速率。由于使HEC對(duì)干燥時(shí)間的負(fù)面影響減弱的藻酸丙二酯的存在，干燥時(shí)間在相當(dāng)大的程度上減少。因此，對(duì)于低熔化活性藥劑的例子，如布洛芬，可降低出口的溫度，但仍能提供商業(yè)有用的足夠短的干燥時(shí)間。
羥乙基纖維素在高溫時(shí)特別易受堵塞噴口的影響。本發(fā)明制劑的另一優(yōu)點(diǎn)是避免了噴口的堵塞，其分散液可在高溫時(shí)被噴射。
用于人用或獸用劑型的包衣的水平較佳約占未包衣劑型的0.5-4wt％，更佳約占2-3.5％。這種水平的包衣將給大量的劑型提供上等的、合用的包衣。在藥片上包被上較厚的包衣是不經(jīng)濟(jì)的，這種做法對(duì)于藥片的崩解或其它特性可能產(chǎn)生不利的影響。太輕的包衣也不能產(chǎn)生包衣正常所能提供的最佳特性，如改進(jìn)的脆性或足夠的味道遮蔽。
對(duì)于糖果，包衣水平應(yīng)約占未包衣糖果的5-10wt％。種子包衣應(yīng)約占未包衣種子的3-6wt％。肥料和殺蟲劑藥片和顆粒應(yīng)占未包衣顆粒或藥片的1wt％到約3wt％。
從下述實(shí)施例可以看出，本發(fā)明包衣可成功地應(yīng)用于摻有各種活性成分的藥片中。例如，已報(bào)道，由于維生素的親脂性表面特性的緣故，多維生素藥片難以被包衣。類似地，布洛芬對(duì)包衣也是競(jìng)爭(zhēng)性活性成分。含有這些難以被包衣的活性成分的藥片已被本發(fā)明容易地包衣，產(chǎn)生上等的藥片。此外，已在打上字母或標(biāo)志的藥片上使用本發(fā)明包衣，而不需將這些可能隱藏的標(biāo)識(shí)連接起來(lái)，甚或?qū)⑵淠ㄈァ?br> 本發(fā)明包衣的一個(gè)額外的應(yīng)用是用作藥片的糖包衣的替代物。糖包衣主要用來(lái)增加藥片的重量和/或大小，但這是種老的技術(shù)，并且產(chǎn)生許多問(wèn)題。因此，需要用更易于應(yīng)用的包衣來(lái)替換這種傳統(tǒng)的糖包衣。這種包衣方法具有傳統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，不像糖包衣，它不需要施涂外涂層。
已證明在環(huán)境溫度40℃和75％的相對(duì)濕度下保存包衣藥片1-3個(gè)月并未產(chǎn)生顯著的降解。這些藥片與同一批新包衣的藥片在相同時(shí)間內(nèi)的崩解相同，并且在每一種情況中的崩解速率和時(shí)間基本上與那些用作包衣基質(zhì)的未包衣藥片相同。這是以藻酸丙二酯和微晶纖維素為基礎(chǔ)的包衣所意想不到的益處，這種益處與HPMC是主要的或僅有的膜形成物的包衣制劑的已知缺點(diǎn)不同。
本制劑的所有成分都是典型的藥學(xué)上可接受的、可食用的食用級(jí)物質(zhì)。
給出下述實(shí)施例，以證明本發(fā)明的制備方法和這些上等包衣的應(yīng)用，在這些實(shí)施例中，百分比是重量百分比，藥片硬度是千磅(Kp)；但是，不能將它們看做是對(duì)所選擇的成分的量和類型或者本文所述的用于藥片包衣的具體方法的限制。
實(shí)施例1將48.0克的微晶纖維素(AvicelPH-105，35克)和藻酸丙二酯(13克)的混合物、20克的羥乙基纖維素(Aqualon250L)、25克甘油三乙酸酯和3克Pluronic F-68(BASF)放到Patterson-Kelly雙筒混合器中。完全混合該干成分后，將所得的混合物慢慢加到1011.1克用Lightmin攪拌器攪拌的去離子水的漩渦中。在環(huán)境溫度攪拌該懸浮液2小時(shí)，以使該組合物完全水合。將4.0克red#40液體分散液(Crompton和Knowles)加到上述分散液中。在Vector高速包衣機(jī)LDCS中各加入1Kg的對(duì)乙酰氨基酚藥片和布洛芬藥片。包衣機(jī)的入口溫度為84-85℃，出口溫度為40-45℃，旋轉(zhuǎn)速率為14-15rpm。在56分鐘的噴射過(guò)程中，使用占該藥片和囊片的重量的3％的包衣。10分鐘后測(cè)得的藥片和囊片的脆性為0％。
實(shí)施例2-5采用實(shí)施例1的方法，干混各制劑的干成分，將其分散在去離子水中，之后，將甘油三乙酸酯和液體成分加到該分散液中。然后將該分散液噴灑到進(jìn)行脆性實(shí)驗(yàn)的囊片上。表1歸納了這些實(shí)施例。
表1實(shí)施例 2 34 5成分重量(克)Avicel PH-1053735 3737羥乙基纖維素 2220 2222PGAa1313 1212Pluronic F-683.5 3- 1.5Red#40分散液 24.5 46 7.5甘油三乙酸酯 - 25 - -甘露糖醇b- -1815少量角叉菜聚糖 - -5 5去離子水 1011.11011.1 1011.11011.1水合時(shí)間 2小時(shí) ＞1小時(shí) 6小時(shí) ＞1小時(shí)囊片 裝料(Kg)對(duì)乙酰氨基酚 0.67 10.67 0.67布洛芬 0.67 10.67 0.67氯苯那敏 0.67 -0.67 0.67噴射條件入口溫度 84-89℃ 83-86℃ 63-69℃ 69-74℃出口溫度 36-40℃ 40-42℃ 38-39℃ 30-32℃鼓輪轉(zhuǎn)速 14-15rpm 15rpm11rpm10rpm時(shí)間 54分鐘57分鐘 55分鐘 58分鐘包衣重量(％) 3 333脆性(10分鐘)對(duì)乙酰氨基酚 0％ 0％ 0％ NT布洛芬 0％ 0％ 少量 NT氯苯那敏 NTcNT NTa 聚藻酸丙二酯(Protonal酯SD-LB，Pronova)b 粒狀的甘露糖醇c NT＝未測(cè)實(shí)施例6干混本實(shí)施例的成分。將此干混合物分散在去離子水中，然后將所得水溶液噴射到檢測(cè)其脆性的囊片和/或藥片上。本實(shí)施例如表2所歸納表2實(shí)施例 6成分重量(克)Avicel PH-105 37PGAa 13少量角叉菜聚糖 5羥乙基纖維素 22甘露糖醇b 17.5Pluronic F-68 3.5Blue Lake #2 2去離子水 1150水合時(shí)間 2小時(shí)囊片 裝料(Kg)布洛芬 1氯苯那敏 1噴射條件入口溫度 97-99℃出口溫度 31-35℃鼓輪轉(zhuǎn)速 12-13rpm時(shí)間 62分鐘包衣重量(％) 3％脆性(10分鐘)布洛芬 0％氯苯那敏 0％a 聚藻酸丙二酯(Protonal酯SD-LB，Pronova)b 粒狀的甘露糖醇實(shí)施例7-13采用實(shí)施例1的方法，干混合各制劑的干成分，然后將其分散在去離子水中。然后使該分散液水合，并將其噴射到進(jìn)行脆性、光澤和崩解時(shí)間檢測(cè)的囊片上。這些實(shí)施例由表3歸納。
實(shí)施例14-30還以實(shí)施例7-13的方式制備這些補(bǔ)充實(shí)施例的組合物。所得的包衣組合物列在表4中。
表3實(shí)施例 7 8 9 10 11 12 13成分 wt％Avicel PH 105 20 20 15 20 25 20 25PGAa30 40 50 40 30 30 35HEC20 10 5 - - 15 15卵磷脂b3 3 3 - 3 3 3麥芽糖糊精M180 17 17 17 25 22 17 17少量角叉菜聚糖 5 5 5 - 15 10 5紅色親水性氧化鐵 5 5 5 - 15 10 -藍(lán)色染料/黃色染料混合物- - - 10 - - -％固體 8 8 8 8 8 8 9囊片 裝料(Kg)對(duì)乙酰氨基酚 2 2 12 12 12 12 12入口溫度(℃) 78-88 67-90 46-53 50-53 52-54 52-54 67-72排出溫度(℃) 35-41 29-36 33-36 32-38 32-36 34-36 30-35RPM13 15 9 9 9 8 13噴灑速率(gm/ml)12 19 55 66 72 67 11時(shí)間(分鐘) 70 41 84 85 64 66 59包衣重量(％) 3 3 3 3 3 3 3外觀(光澤)d5 4 4 2 3 4 4脆性(％-10分鐘)0 0 0 MCcMCc0 037℃崩解時(shí)間(分鐘) ＜5＜5＜5＜12 ＜5＜5 ＜5a 低粘度藻酸丙二酯(Profoam，Pronova)b 羥基化的大豆卵磷脂c 小碎片d 5＝最優(yōu)，4＝可接受，3＝勉強(qiáng)夠格，2＝差表4實(shí)施例1415 161718192021222324252627282930成分 重量％Avicel PH-105 2520 252034252020252525252522252525PGAa3535 353013262525131313201826201520羥乙基纖維素 1515 172022222020202020171520152020少量角叉菜聚糖5 55 5 12121212151515121212121010卵磷脂b3 35 3 7 3 3 3 7 7 5 7 3 7 3 5麥芽糖糊精3 33 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3PIGMENT(Var) 5 10 105 5 7 10105 7 7 7 5 8 8 1010甘露糖醇c9 9- 174 2 7 10106 103 - - -乳糖 15交聯(lián)纖維素 5 3 5 3 5 3 2碳酸鈣 7 7 -磷酸二鈣 5 115PVP29/32、25、s603a 低粘度藻酸丙二酯(Profoam，Pronova)b 羥基化的大豆卵磷脂c 粒狀甘露糖醇
權(quán)利要求
1.一種可食用、可硬化、速釋的包衣組合物，它含有(a)微晶纖維素，(b)膜形成量的藻酸丙二酯，(c)補(bǔ)強(qiáng)聚合物，視需要，該組合物中可含有(d)增塑劑、表面活性劑和填充物中的至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物含有5-50wt％的微晶纖維素、10-50wt％的藻酸丙二酯和5-25wt％的補(bǔ)強(qiáng)聚合物。
3.如權(quán)利要求2所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物含有12-50wt％的藻酸丙二酯。
4.如權(quán)利要求1所述的包衣組合物，其特征在于，所述補(bǔ)強(qiáng)聚合物是羥乙基纖維素。
5.如權(quán)利要求4所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物還含有20-30wt％的增塑劑。
6.如權(quán)利要求5所述的包衣組合物，其特征在于，所述增塑劑是甘油三乙酸酯。
7.如權(quán)利要求4所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物還含有1-5wt％的表面活性劑。
8.如權(quán)利要求4所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物還含有10-30wt％的填充物。
9.如權(quán)利要求8所述的包衣組合物，其特征在于，所述填充物是甘露糖醇或麥芽糖糊精中的至少一種。
10.如權(quán)利要求1所述的包衣組合物，其特征在于，所述微晶纖維素與藻酸丙二酯的重量比為90∶10到20∶80。
11.如權(quán)利要求1所述的包衣組合物，其特征在于，所述微晶纖維素的平均粒徑為1-50微米。
12.如權(quán)利要求10所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物還含有占該組合物干重3-20％的角叉菜聚糖。
13.如權(quán)利要求12所述的包衣組合物，其特征在于，所述角叉菜聚糖占該組合物干重的3-8％，藻酸丙二酯與它的重量比是2∶1到10∶1。
14.如權(quán)利要求12所述的包衣組合物，其特征在于，所述角叉菜聚糖占該組合物干重的9-20％，藻酸丙二酯與它的重量比是2∶1到0.8∶1。
15.如權(quán)利要求1所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物是干的混合物。
16.如權(quán)利要求1所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物是水性分散液。
17.如權(quán)利要求1所述的包衣組合物，其特征在于，所述組合物還含有著色劑。
18.一種固體劑型，它被權(quán)利要求1所述的組合物包衣。
19.一種形成可食用、可硬化、速釋的包衣組合物的方法，該方法包括i)混合(a)微晶纖維素，(b)膜形成量的藻酸丙二酯，(c)補(bǔ)強(qiáng)聚合物，視需要，可加入(d)增塑劑、表面活性劑和填充物中的至少一種；ii)將i)的水性懸浮液噴射到基質(zhì)上形成膜包衣。
全文摘要
公開了一種可食用、可硬化的包衣組合物,它含有微晶纖維素、膜形成量的藻酸丙二酯和補(bǔ)強(qiáng)聚合物,視需要,它還可含有增塑劑、表面活性劑或填充物中的至少一種。本發(fā)明的包衣組合物可用于人用和獸用固體劑型、糖果、種子、動(dòng)物飼料、肥料、殺蟲劑藥片和食物,產(chǎn)生活性成分從該包衣基質(zhì)中的釋放不被延遲的具有一流速釋性能的包衣。
文檔編號(hào)A61K47/14GK1384737SQ00815121
公開日2002年12月11日 申請(qǐng)日期2000年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月29日
發(fā)明者M·奧吉洛, S·M·戴爾, E·H·布利夫尼科 申請(qǐng)人:Fmc有限公司