專利名稱：包含福莫特羅的氣霧劑組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化合物在治療可逆性和不可逆性慢性阻塞性肺病(CPOD)中的用途，可逆性是指吸入標準劑量的短時起作用的β-2激動劑支氣管擴張藥如沙丁胺醇對由呼吸量測定法測得的1秒鐘內強迫呼吸體積(FEV1)的影響。COPD在不同階段的特征在下述文獻中有述美國胸協(xié)會(American Thoracic Society)(ATS)的正式聲明Am J Respir Crit CareMed Vol 152，pp S77-120，1995，歐洲呼吸協(xié)會(Respiratory society)(ERS)的一致聲明European Respiratory Journal 1995，8，1398-1420。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明，當以干粉通過吸入法給藥時，福莫特羅或其可藥用鹽或其溶劑化物或所述鹽的溶劑化物(以下統(tǒng)稱為福莫特羅活性成分)在治療COPD中是特別有效的，其中，每μg的福莫特羅活性成分混有400-5000μg的稀釋劑或載體。這樣一種將COPD通過吸入法給藥于患者的方式可促進持續(xù)有效的支氣管擴張，安全性非常好，對于治療COPD來說很重要的是不會有顯著的伴發(fā)性心血管副作用，另外，根據(jù)St George呼吸問卷調查(SGRQ)，評價生活質量得到顯著改善。
因此，一方面，本發(fā)明提供了一種干粉在制備用于治療慢性阻塞性肺病的可吸入藥物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特羅，或其可藥用鹽或其溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物，和(B)一種可藥用顆粒狀稀釋劑或載體，其用量為400-5000μg/μg(A)。
與此相關的是，本發(fā)明提供了一種干粉形式的藥物組合物，其包含如前定義的用于治療慢性阻塞性肺病的(A)和(B)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療慢性阻塞性肺病的方法，該方法包括通過吸入法向需要進行這種治療的患者給藥有效量的干粉，所述干粉包含(A)福莫特羅，所述福莫特羅為游離形式或可藥用鹽或其溶劑化物形式，或所述鹽的溶劑化物形式，和(B)一種可藥用顆粒狀稀釋劑或載體，其用量為400-5000μg/μg(A)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種干粉在制備用于治療慢性阻塞性肺病的可吸入藥物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特羅，或其可藥用鹽或其溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物，和(B)一種可藥用顆粒狀稀釋劑或載體，其用量為400-5000μg/μg(A)，所述的干粉基本上不含丙酸氟地松、糠酸毛地他松或噻托銨鹽。
福莫特羅活性成分(A)可為任一種異構體形式或異構體形式的混合物，例如，純對映異構體，特別是R，R-對映異構體，對映異構體的混合物，外消旋體或其混合物。福莫特羅的可藥用鹽包括其與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，所述有機酸例如為乙酸、琥珀酸、戊二酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、羥基萘甲酸、甲磺酸、苯甲磺酸或對甲苯磺酸。福莫特羅和其可藥用鹽的適宜的溶劑化物包括水合物。用于本發(fā)明的優(yōu)選形式的福莫特羅為富馬酸福莫特羅，特別是富馬酸福莫特羅二水合物，便利地為外消旋體形式。如前所述的福莫特羅、其鹽和水合物和其鹽水合物均可采用公知方法制備，例如US3994974或US5684199所述。
因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種干粉在制備用于治療慢性阻塞性肺病的可吸入藥物中的用途，所述干粉由以下的(A)和(B)組成，或基本上由(A)和(B)組成，(A)為富馬酸福莫特羅二水合物和(B)一種可藥用顆粒狀稀釋劑或載體，其用量為400-5000μg/μg(A)。
適宜的稀釋劑或載體包括糖和/或糖醇，如單糖、二糖和多糖，如葡萄糖、阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖或葡聚糖，糖醇，如甘露糖醇及其兩種或多種的混合物。優(yōu)選的稀釋劑或載體是乳糖，特別是一水合物形式的乳糖。稀釋劑或載體的常規(guī)用量是400-4000μg，例如，800-3000μg，更優(yōu)選1000-2500μg，特別是2000-2500μg，以1μg福莫特羅活性成分(A)計。福莫特羅活性成分(A)的平均粒徑優(yōu)選至多為10μm，更優(yōu)選至多5μm，特別是1-5μm。稀釋劑或載體(B)可以顆粒的形式存在于干粉中，例如，其最大直徑為300μm，優(yōu)選最大直徑為212μm。稀釋劑或載體(B)的平均粒徑便利地為40-100μm，例如50-75μm。福莫特羅活性成分(A)的粒徑和稀釋劑或載體(B)的粒徑可通過常規(guī)方法降至所需程度，例如，在噴氣磨、球磨或振動磨中進行粉碎，通過篩分，通過微量沉淀法，通過噴霧干燥，通過冷凍干燥或通過從超臨界介質進行重結晶。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，干粉為膠囊，通?？伤幱玫奶烊换蚝铣删酆衔?，如明膠或羥丙基甲基纖維素，膠囊包含單位劑量的福莫特羅活性成分(A)。按照本發(fā)明，吸入的福莫特羅活性成分(A)的劑量通常為1-60μg。當(A)為富馬酸福莫特羅二水合物時，劑量例如可為6-48μg。優(yōu)選劑量為6-36μg，例如，6μg，12μg，18μg，24μg，30μg或36μg，特別優(yōu)選12μg和24μg，最優(yōu)選12μg。這些劑量可一天給藥一次或給藥兩次，優(yōu)選的最大每日劑量為48μg。對于所要求的用法來說，優(yōu)選6μg或12μg的劑量，按照優(yōu)選的最大每日劑量48μg的要求吸入。當干粉為包含單位劑量(A)的膠囊，如包含6μg、12μg或24μg的(A)，稀釋劑/載體的用量優(yōu)選使得每粒膠囊的干粉總重量為5-25mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg或特別是25mg。
在特別優(yōu)選的實施方案中，干粉在膠囊中，膠囊包含12μg的福莫特羅活性成分(A)和4988-49988μg的稀釋劑或載體(B)，例如，4988μg或9988μg或14988μg的稀釋劑或載體(B)，更優(yōu)選19988-24988μg，例如19988μg，或者特別是24988μg。
本領域的技術人員均可以理解，包含于膠囊中的干粉可通過將膠囊放置于干粉吸入裝置中吸入，所述裝置適于在啟動裝置時將包含干粉的膠囊穿入，從而由使用者-干粉膠囊吸入者釋放出用于吸入的干粉。這種裝置在現(xiàn)有技術中是公知的，也是可商購的。例如，適宜的吸入裝置在US3991761中有述，該文獻引入本文作為參考，特別是如US3991761的權利要求書所述，并如US3991761附圖
所述；這種裝置可通過用聚合物涂敷膠囊穿入針得到改進，如WO99/45987所述。優(yōu)選的吸入裝置是一種適用于接收含干粉的單一膠囊的裝置，即單膠囊吸入器，例如商購的Aerolizer吸入器。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，干粉可存在于適用于輸送單位劑量的多劑量干粉吸入器的貯庫中，例如，每作用一次從干粉中吸入5、6、9、10、12、15、18、20、24、25、30或36μg，優(yōu)選5-15μg的福莫特羅活性成分(A)，特別是富馬酸福莫特羅二水合物，所述干粉中富馬酸福莫特羅二水合物與乳糖的重量比為5∶4995、5∶9995、5∶14995、10∶4990、10∶9990、10∶14990、12∶4988、12∶9988、12∶14998、15∶9985或15∶14985。多劑量干粉吸入器是現(xiàn)有技術中公知的，并且是可商購的。多劑量吸入器例如WO97/20589所述。
本發(fā)明對COPD的治療包括治療可逆或不可逆，輕微、中等或嚴重的COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)以及與其相關的癥狀，如支氣管痙攣、肺功能喪失、運動功能喪失、氣喘、呼吸困難或肺彈性喪失。因此，本發(fā)明對COPD的治療包括對與COPD相關的支氣管痙攣進行的保持性(預防性)治療或根據(jù)要求治療或營救治療，減緩肺功能進行性失去的治療，改善運動能力的治療以及改善根據(jù)SGRQ的生活質量的治療。
本發(fā)明的組合物治療COPD的效果可按照常規(guī)方式進行檢測，例如，通過測量以下的參數(shù)1秒鐘內強迫呼吸體積(FEV1)、肺活量(VC)、強迫肺活量(FVC)、生活質量、峰值呼吸流量(PEF)、運動功能(例如Shuttle Walking測試)和在治療期間間隔期的肺順從性(CL)。生活質量可按照SGRQ進行測量(P.W.Jones等，Respir Med.1991；85(suppl B)25-31)。
通過下述實施例進一步說明本發(fā)明。
權利要求
1.一種干粉在制備用于治療慢性阻塞性肺病的可吸入藥物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特羅，或其可藥用鹽或其溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物，和(B)一種可藥用顆粒狀稀釋劑或載體，其用量為400-5000μg/μg(A)。
2.一種干粉在制備用于治療慢性阻塞性肺病的可吸入藥物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特羅，或其可藥用鹽或其溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物，和(B)一種可藥用顆粒狀稀釋劑或載體，其用量為400-5000μg/μg(A)，所述的干粉基本上不含丙酸氟地松、糠酸毛地他松或噻托銨鹽。
3.根據(jù)權利要求1或2的用途，其中，福莫特羅(A)為富馬酸福莫特羅二水合物。
4.一種干粉在制備用于治療慢性阻塞性肺病的可吸入藥物中的用途，所述干粉由以下的(A)和(B)組成，或基本上由(A)和(B)組成，(A)為富馬酸福莫特羅二水合物和(B)一種可藥用顆粒狀稀釋劑或載體，其用量為400-5000μg/μg(A)。
5.根據(jù)前述任一項權利要求的用途，其中，稀釋劑或載體(B)為糖和/或糖醇。
6.根據(jù)權利要求5的用途，其中，稀釋劑或載體(B)為乳糖。
7.根據(jù)前述任一項權利要求的用途，其中，稀釋劑或載體(B)的用量為800-3000μg/μg(A)。
8.根據(jù)前述任一項權利要求的用途，其中，(A)的平均粒徑至多為10μm。
9.根據(jù)前述任一項權利要求的用途，其中，干粉存在于膠囊中，膠囊包含單位劑量的(A)。
10.根據(jù)權利要求9的用途，其中，膠囊包含12μg的(A)和19988-24988μg的稀釋劑或載體(B)。
11.根據(jù)權利要求1-8任一項的用途，其中，干粉存在于適用于每次作用時輸送單位劑量(A)的多劑量干粉吸入器的貯庫中。
全文摘要
一種干粉在制備用于治療慢性阻塞性肺病的可吸入藥物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特羅，或其可藥用鹽或其溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物，和(B)一種可藥用顆粒狀稀釋劑或載體，其用量為400－5000μg/μg(A)。
文檔編號A61P11/00GK1399540SQ00816245
公開日2003年2月26日 申請日期2000年11月28日 優(yōu)先權日1999年11月30日
發(fā)明者B·翰貝爾林 申請人:諾瓦提斯公司