專利名稱：含有zolmitriptan的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用制劑、其制備以及其在疾病治療中的應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明涉及供鼻用藥的抗偏頭痛藥zolmitriptan的藥用制劑。
zolmitriptan的化學(xué)名稱是(S)-4-{{3-[2-(二甲氨基乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮。zolmitriptan是一種選擇性5HT1受體激動劑。5HT1受體介導(dǎo)血管收縮，因此調(diào)節(jié)流向頸動脈血管床的血流。5HT1受體激動劑在其中表明頸動脈血管床中有血管收縮的病癥的治療(包括預(yù)防)方面是有益的，所述病癥例如偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和與血管性疾病有關(guān)的頭痛，在下文中這些統(tǒng)稱“偏頭痛”。已經(jīng)開發(fā)了zolmitriptan，以2.5mg和5mg的片劑、計劃每天攝取最多15mg來急性治療偏頭痛。
雖然zolmitriptan是一種對偏頭痛患者相當(dāng)有益的成功的藥物，但持續(xù)需要直接治療偏頭痛和預(yù)防性治療偏頭痛的替代方法。特別是，患有偏頭痛或偏頭痛發(fā)作的患者需要迅速緩解其痛苦。
zolmitriptan是一類稱為triptans的藥物中的一個成員，該類藥物例如舒馬普坦、那拉曲坦和rizatriptan，用于治療偏頭痛。就銷售而言，先導(dǎo)藥物是舒馬普坦，它已經(jīng)作為口服制劑在市場上出售。也開發(fā)了皮下制劑；這種制劑的功效更強(P Tfelt-Hansen，Cephalalgia 1998，第18卷(8)，第532-8頁)，并且更為快速地起效，但患者不是那么愿意接受。也開發(fā)了鼻內(nèi)噴霧劑。這比皮下注射劑對于使用者更為友好，但據(jù)報道在緩解偏頭痛發(fā)作癥狀方面效力較低(C Dahlof，Cephalalgia1998；18(5)278-282)。此外，許多患者報告在使用該鼻用噴霧劑后有令人不快的苦味。
本發(fā)明人尋找一種達到快速緩解而同時保持高功效的zolmitriptan制劑。他們也尋找對于患有偏頭痛的各種各樣的患者而言給藥途徑比皮下注射更易被接受的制劑。顯然，皮下注射的想法可能阻止了患者采用合適的和必不可少的治療。此外，本發(fā)明人尋找一種方便、有效和可為患者接受但不引起不必要的刺激或副作用的制劑。
USP5466699公開了一類用于治療和預(yù)防偏頭痛的化合物。USP5466699公開了，該類化合物可以配制用于經(jīng)口、舌下、口含、胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi))、直腸、局部和鼻內(nèi)給藥，公開了這類可能的制劑的實例，包括鼻內(nèi)制劑的實例。所述鼻內(nèi)制劑由活性成分、羥基苯甲酸甲酯(0.2％)、羥基苯甲酸丙酯(0.02％)、檸檬酸鹽緩沖液和足夠的鹽酸(以使得pH為7)組成。
本發(fā)明人設(shè)計了一種為偏頭痛患者提供有效的和改善的快速緩解作用的zolmitriptan鼻內(nèi)制劑。雖然本發(fā)明人不希望受理論的約束，但認(rèn)為這至少部分是由于直接經(jīng)粘膜吸收相當(dāng)比例的通過鼻內(nèi)途徑給予的zolmitriptan所致。
此外，用pH7.0以上的zolrmitriptan鼻內(nèi)制劑在pH7.4下進行的研究，表明該制劑的穩(wěn)定性在延長的時間內(nèi)是不被接受的。
本發(fā)明人用pH低于7.0的穩(wěn)定的zolmitriptan鼻內(nèi)制劑提供了改善的快速起效。另外，這種制劑可為一般患者群體所接受，并且不引起不必要的刺激或副作用。
因此，本發(fā)明人提供適用于鼻內(nèi)給藥的藥用制劑，所述藥用制劑包含zolmitriptan和一種藥學(xué)上可接受的載體，其中所述制劑的pH低于7.0。
用于鼻內(nèi)給藥的zolmitriptan制劑一般作為水性制劑制備，并且通常是加有緩沖劑的。合適的緩沖劑包括檸檬酸、磷酸鹽例如磷酸氫二鈉(例如十二水合物、七水合物、二水合物和無水形式)或磷酸鈉以及它們的混合物(例如McIlvaine氏緩沖劑，它為檸檬酸和磷酸氫二鈉的混合物)。
在一個具體的方面，zolmitriptan藥用制劑的pH低于6.0，例如范圍為3.5-5.5，尤其范圍為4.5-5.5。在一個具體的方面，所述制劑的pH約為5.0。
除緩沖劑外，所述zolmitriptan制劑還可以含有通常在鼻內(nèi)制劑中發(fā)現(xiàn)的其它成分，諸如抗氧化劑例如焦亞硫酸鈉、遮味劑例如甲醇以及甜味劑例如葡萄糖、甘油、糖精和山梨醇。
另一方面，本發(fā)明提供zolmitriptan在pH低于7.0、尤其是pH低于6.0、例如范圍為3.5-5.5、尤其范圍是4.5-5.5、例如約5.0的緩沖液中的水溶液。特別是，本發(fā)明提供zolmitriptan在pH低于7.0、尤其是pH低于6.0、例如范圍為3.5-5.5、尤其范圍是4.5-5.5、例如約5.0的檸檬酸和磷酸鹽的緩沖液中的水溶液。
本發(fā)明的藥用制劑可以與一種或多種用于治療偏頭痛或相關(guān)病癥的藥物共同給予(同時或順序給予)。
本發(fā)明的藥用制劑通常將給予人，因此例如將約0.5mg-15mg(例如0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg和10mg)的zolmitriptan給予需要此治療的患者。正如鼻內(nèi)領(lǐng)域所知，所述制劑的濃度和體積是可以變化的，通常給予50-250μl的體積，例如50μl或100μl(以一劑噴霧劑或以兩劑50μl的噴霧劑-一個鼻孔一劑)。所給予的精確劑量取決于本領(lǐng)域已知的各種因素，包括待治療患者的體重、年齡和性別以及待治療的具體的偏頭痛病癥?？梢栽谄^痛發(fā)作開始或發(fā)作過程中的任何階段攝入這樣一種單位劑量?？梢愿鶕?jù)需要攝入這樣一種單位劑量，通常為一天攝入1-3次。
通過將zolmitriptan溶于酸性介質(zhì)、例如檸檬酸水溶液中，由此形成zolmitriptan的檸檬酸鹽，并且通過加入合適的試劑例如磷酸鹽將pH調(diào)至所需數(shù)值，可以制備本發(fā)明的藥用制劑。通常生產(chǎn)最后的經(jīng)緩沖的溶液，以確保它含有低生物負荷或確保它是無菌的。通常，例如通過使所述溶液通過無菌濾膜(例如0.2μm)，或壓熱器處理，將所述溶液滅菌。最好是，用氮氣吹掃所述溶液，并且在主要的包裝中充入氮氣，以最大限度地減少降解的可能性?；蛘撸梢允褂昧硪环N惰性氣體，例如氬氣。因此，另一方面，本發(fā)明提供一種適用于鼻內(nèi)給藥的無菌藥用制劑，所述藥用制劑包含zolmitriptan和一種藥學(xué)上可接受的載體，其中所述制劑的pH低于7.0。
通常將本發(fā)明的藥用制劑填充到能夠?qū)⒁粋€單位劑量量的zolmitriptan傳遞給予需要此治療的患者的合適的給藥裝置中。這類給藥裝置包括那些市售的裝置以及英國登記的外觀設(shè)計2071555中公開的裝置。因此，另一方面，本發(fā)明提供一種含有zolmitriptan和藥學(xué)上可接受的載體的鼻內(nèi)給藥裝置，其中所述制劑的pH低于7.0。
可以對填充好的鼻內(nèi)給藥裝置進行包裝，以提供避光保護。因此，在另一個方面，本發(fā)明提供一種避光包裝(例如箔制藥袋)中的含有zolmitriptan和藥學(xué)上可接受的載體的鼻內(nèi)給藥裝置。在一個可供選擇的方面，所述裝置本身是深色的，以提供避光保護，例如為深藍色。
因此，在另一個方面，本發(fā)明提供用于治療性治療人體或動物體的方法中的適用于鼻內(nèi)給藥的藥用制劑，所述藥用制劑包含zolmitriptan和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述制劑的pH低于7.0。
在又一方面，本發(fā)明提供一種對于其中對5HT1受體的激動作用是有益的病癥的治療方法，所述方法包括給予有效量的適用于鼻內(nèi)給藥的藥用制劑，所述藥用制劑包含zolmitriptan和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述制劑的pH低于7.0。本發(fā)明也提供zolmitriptan和藥學(xué)上可接受的載體在適用于鼻內(nèi)給藥的藥用制劑生產(chǎn)方面的應(yīng)用，所述制劑的pH低于7.0。
用于本發(fā)明制劑中的zolmitriptan可以按照WO91/18897和WO97/06162的公開內(nèi)容制備。實施例1-4將zolmitriptan溶于檸檬酸水溶液中，加入0.4M十二水合磷酸氫二鈉至pH5.0，加入注射用水至所需體積。這樣，制備zolmitriptan濃度為5mg/ml、10mg/ml、25mg/ml和50mg/ml的溶液。將該溶液通過除菌級濾膜(0.2μm)過濾，填充到USP/Ph Eur1型玻璃管形瓶(標(biāo)稱噴霧體積為100μl)中，用氯丁基瓶塞封閉所述管形瓶。表1鼻噴霧劑標(biāo)稱強度 0.5mg 1mg 2.5mg 5mg溶液濃度 5mg/ml10mg/ml 25mg/ml50mgmlzolmitriptan 0.5 1.0 2.55.0檸檬酸，無水USP/Ph Eur 1.11 1.29 1.79 2.60十二水合磷酸氫二鈉 適量至pH 適量至pH 適量至pH 適量至pHUSP/Ph Eur*5.0 5.0 5.05.0注射用水USP/Ph Eur 至0.1ml 至0.1ml 至0.1ml至0.1ml*以用純水(USP/Ph Eur)稀釋的0.4M十二水合磷酸氫二鈉溶液加入。
將管形瓶裝配到英國登記的外觀設(shè)計2071555中公開的單位劑量鼻噴霧裝置中。該裝置包括一個管形瓶支架、一個驅(qū)動裝置和一個保護蓋。已裝配的裝置可以用來在一次給藥中傳遞0.5mg、1.0mg、2.5mg或5.0mg的單位劑量的zolmitriptan。將已填充的鼻噴霧裝置包裝到塑料托盤中，并置于紙板盒中，以提供避光保護。實施例5-8將zolmitriptan溶于檸檬酸水溶液中，加入0.4M十二水合磷酸氫二鈉至pH5.0，加入注射用水至所需體積。這樣，制備zolmitriptan濃度為5mg/ml、10mg/ml、25mg/ml和50mg/ml的溶液。將溶液過濾并填充到USP/Ph Eur1型玻璃管形瓶(標(biāo)稱噴霧體積為100μl)中，用氯丁基瓶塞封閉所述管形瓶。表1鼻噴霧劑標(biāo)稱強度 0.5mg 1mg 2.5mg 5mg溶液濃度 5mg/ml 10mg/ml 25mg/ml50mgmlzolmitriptan 0.51.0 2.55.0檸檬酸、無水USP/PhEur 1.11 1.29 1.79 2.60磷酸氫二鈉USP/Ph Eur*適量至pH 適量至pH 適量至pH 適量至pH5.05.0 5.05.0純水USP/Ph Eur 0.1ml 0.1ml0.1ml 0.1ml*以用注射用純水稀釋的0.4M磷酸氫二鈉(Ph Eur/USP)溶液加入。
將該管形瓶于121℃壓熱器處理15分鐘。然后將該管形瓶裝配到英國登記的外觀設(shè)計2071555中公開的單位劑量鼻噴霧裝置中。該裝置包括一個管形瓶支架、一個驅(qū)動裝置和一個保護蓋。已裝配的裝置可以用來在一次給藥中傳遞0.5mg、1.0mg、2.5mg或5.0mg的單位劑量的zolmitriptan。將已填充的鼻噴霧裝置包裝到塑料托盤中，并置于紙板盒中，以提供避光保護。實施例9患者除去所述鼻噴霧裝置的包裝，然后除去保護蓋。然后患者將裝置的噴嘴插入鼻孔中，驅(qū)動所述裝置以給予一個劑量。
權(quán)利要求
1.一種適用于鼻內(nèi)給藥的藥用制劑，所述藥用制劑包含zolmitriptan和一種藥學(xué)上可接受的載體，其中所述制劑的pH低于7.0。
2.一種權(quán)利要求1的藥用制劑，其中所述制劑的pH范圍為4.5-5.5。
3.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥用制劑，其中所述制劑中加有緩沖劑。
4.一種權(quán)利要求3的藥用制劑，其中所述緩沖劑是檸檬酸和磷酸氫二鈉的混合物。
5.一種權(quán)利要求1-4中任一項的藥用制劑，所述藥用制劑是無菌的。
6.一種制備權(quán)利要求5中限定的無菌藥用制劑的方法，所述方法包括壓熱器處理。
7.一種對于其中對5HT1受體的激動作用是有益的病癥的治療方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-5中任一項所限定的藥用制劑。
8.zolmitriptan在權(quán)利要求1-5中任一項所限定的藥用制劑的生產(chǎn)中的應(yīng)用。
9.一種鼻內(nèi)給藥裝置，所述裝置含有權(quán)利要求1-5中任一項所限定的藥用制劑。
10.一種鼻內(nèi)給藥裝置，所述裝置含有權(quán)利要求1-5中任一項所限定的藥用制劑，所述給藥裝置被包裝時提供避光保護。
11.一種zolmitriptan在pH低于7.0的緩沖液中的水溶液。
12.一種zolmitriptan在pH范圍為4.5-5.5的緩沖液中的水溶液。
13.一種zolmitriptan的檸檬酸鹽。
14.一種水溶液中的zolmitriptan的檸檬酸鹽。
全文摘要
一種用于鼻內(nèi)給藥的5HT1激動劑zolmitriptan的藥用制劑。該制劑可用于治療偏頭痛和相關(guān)疾病。
文檔編號A61K9/08GK1402636SQ0081638
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者A·R·迪爾恩, S·L·威廉森, S·L·薩默斯, T·J·庫姆伯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司