国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      水凝膠驅(qū)動的藥物劑型的制作方法

      文檔序號:1113537閱讀:641來源:國知局
      專利名稱:水凝膠驅(qū)動的藥物劑型的制作方法
      背景技術(shù)
      本發(fā)明涉及一種劑型,它能使低溶解性的有益制劑或藥物控釋到使用環(huán)境中。
      用于釋放藥物的滲透性和水凝膠驅(qū)動的藥物釋放裝置在本領(lǐng)域中已公知了一段時(shí)間??衫e的劑型包括一種片劑,該片劑包含圍繞著一個(gè)含有藥物的隔室的半透壁和可溶脹的水凝膠層,藥物通過水凝膠的溶脹而從半透壁中的通道釋放,如美國專利No.4,327,725所述;另一種片劑包含允許外部液體透過但不允許藥物滲透的壁,該壁所包圍的隔室中含有兩種滲透劑、兩種可發(fā)性聚合物和藥物,如美國專利No.4,612,008所述;分散在可溶脹的水凝膠基質(zhì)核芯中的藥物,通過擴(kuò)散到使用環(huán)境中而將藥物釋放,如美國專利No.4,624,848所述;一種含有大量細(xì)小藥丸的水凝膠貯器,其中每個(gè)細(xì)小藥丸由包圍藥物核芯的壁組成,如美國專利No.4,851,232所述;還有一種雙層片劑,其中一層是與水凝膠混合的藥物,另一層是水凝膠,如美國專利No.5,516,527所述。
      盡管上述常規(guī)劑型有一定的功能,但這些劑型都有各種各樣的缺點(diǎn)??蒯寗┬蛻?yīng)該理想地將基本上所有藥物從劑型中釋放到使用環(huán)境中。但是,滲透性和水凝膠驅(qū)動的劑型碰到的一個(gè)常見問題是,當(dāng)水凝膠或其他可溶脹的物質(zhì)已完全溶脹后,殘余的藥物留在了該片劑的內(nèi)部,特別是當(dāng)藥物具有低水溶性時(shí)更是如此。這種殘余藥物無法被吸收,因此,這類劑型需要增加藥物的量,以補(bǔ)償該系統(tǒng)沒能將所有藥物釋放到使用環(huán)境中而造成的損失。
      另外,控釋劑型必須在確定的尺寸限度內(nèi)發(fā)揮作用,才能夠?qū)⒋蟛糠只蛩兴幬镝尫诺绞褂铆h(huán)境中。而劑型,特別是人用劑型,大小是有限制的,通常重量小于1克,更優(yōu)選小于700mg。但是,對于有些類型的藥物,一劑的量可能接近劑型重量的一半,甚至更高。在劑量高的情況下,釋放藥物的水可溶脹的物質(zhì)必須能夠高效率地釋放藥物,因?yàn)橹挥蟹浅I俚膭┬涂梢杂糜诳扇苊浳镔|(zhì)或其他賦形劑。
      此外,人們通常希望劑型進(jìn)入到使用環(huán)境中后能比較快地開始排出藥物。但許多釋放系統(tǒng)在排出藥物之前都顯示出延遲。當(dāng)藥物具有低水溶性或是疏水性時(shí),這個(gè)問題尤其突出。為減少延遲已提出了幾種手段,但每種都有各自的缺點(diǎn)。一種手段是利用薄的包衣來包裹劑型,以得到高滲透性的包衣。雖然這種方法使液體更快吸收,但薄包衣強(qiáng)度不足,使用中常常破裂,也無法給劑型提供充分的保護(hù)使其在裝卸過程中不易被破壞。另一種手段包括用一些孔或者一個(gè)或多個(gè)通道來連通水可溶脹物質(zhì),但這常常導(dǎo)致不可接受的殘余藥量。另一種手段涉及用立即釋放的藥物制劑將劑型包衣,但這需要另外的加工步驟,且得到的劑型具有兩種不同的釋放速率,這大概是不期望的。
      常規(guī)的滲透性和水凝膠驅(qū)動的釋放系統(tǒng)碰到的另一個(gè)問題是這類劑型通常需要有滲透劑。滲透劑被選來用于產(chǎn)生穿過所圍繞的包衣屏障的滲透壓梯度。該滲透壓梯度驅(qū)使水透到片劑中,使得足夠的流體靜壓增強(qiáng),而迫使藥物通過釋放端口。這些滲透劑增加了劑型的重量,于是就限制了劑型中可包含的藥物的量。另外,劑型中出現(xiàn)附加成分,諸如滲透劑,就會增加為確保劑型中所有成分的濃度均勻所需要的制造成本,并且還可能有其它一些缺點(diǎn),例如對壓縮性能和對藥物穩(wěn)定性的不利影響。
      因此,本領(lǐng)域中仍然需要這樣的控釋劑型它們能將藥物高效地釋放到使用環(huán)境中而只有極少的殘余藥物,它們允許裝填大量藥物以便最大限度地減小藥劑的尺寸,它們進(jìn)入到使用環(huán)境中后很快就開始釋放藥物,它們還可限制必需成分的量。在下文中總結(jié)并詳細(xì)描述的本發(fā)明滿足了對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得清晰可見的這些以及其它需求。
      發(fā)明簡述本發(fā)明的不同方面各自提供了一種控釋劑型,它具有一個(gè)核芯,該核芯中包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物。含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物分別占據(jù)核芯中的不同區(qū)域。該含有藥物的組合物包括低溶解性藥物和藥物夾帶劑。包裹核芯的包衣是水可透過的、水不溶的、且具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口。
      在本發(fā)明的第一個(gè)方面,含有藥物的組合物還包括溶脹率至少為3.5的溶脹劑,而藥物夾帶劑占到含有藥物的組合物的至少15wt%。
      在本發(fā)明的第二個(gè)方面,含有藥物的組合物與水可溶脹的組合物的質(zhì)量比值至少為1.5,而該水可溶脹的組合物包含水可溶脹的試劑和壓片助劑,該水可溶脹的組合物的溶脹率至少為3.5,強(qiáng)度至少為3Kp/cm2(Kp表示千克力)。
      在本發(fā)明的第三個(gè)方面,水可溶脹的組合物包含溶脹劑。包裹核芯的包衣的最短持久性為1Kp/cm2,最小水通量(40/75)至少為1.0×10-3gm/cm2-hr。
      在本發(fā)明的第四個(gè)方面,包衣是多孔性的,由實(shí)質(zhì)上均勻的溶液形成,該溶液包括溶劑、親水性纖維素類聚合物和非溶劑。
      在本發(fā)明的第五個(gè)方面,含有藥物的組合物還包含流化劑。當(dāng)劑型被加入到使用環(huán)境中后,在約12小時(shí)內(nèi)將至少約70wt%的低溶解性藥物釋放到所用環(huán)境中。
      在本發(fā)明的第六個(gè)方面,含有藥物的組合物還包含加溶劑。當(dāng)藥物為堿性藥物時(shí),該加溶劑可以是有機(jī)酸。
      在本發(fā)明的第七個(gè)方面,低溶解性藥物為無定形分散體的形式。
      在本發(fā)明的第八個(gè)方面,提供了一種通過給藥治療有效量的、為本發(fā)明劑型形式的藥物對需要這種藥物的病人進(jìn)行治療的方法。
      在一個(gè)實(shí)施方案中,劑型含有濃度強(qiáng)化聚合物。
      本發(fā)明的各個(gè)方面具有以下一個(gè)或多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的劑型能夠使用較小量的溶脹物質(zhì)以較高的效率將較大量的藥物釋放到所期望的使用環(huán)境中,并且還可使殘余藥物的量低于常規(guī)組合物。本發(fā)明的組合物與常規(guī)組合物相比還能加載更多的藥物。另外,本發(fā)明組合物能比常規(guī)的由滲透性控制釋放的劑型更快地開始將藥物釋放到使用環(huán)境中。本發(fā)明的劑型能迅速地釋放低溶解性的藥物,而不會出現(xiàn)將劑型加入到使用環(huán)境中時(shí)因核芯中過高的壓力導(dǎo)致包衣破裂這樣的失敗情況。本發(fā)明的劑型還能以溶解形式釋放低溶解性的藥物。
      結(jié)合附圖考慮了下文中對本發(fā)明的詳細(xì)描述后,將更好地理解本發(fā)明的前述以及其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。
      發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種專門設(shè)計(jì)用來控制釋放低溶解性藥物的控釋劑型,它主要是通過吸取水和從劑型中排出藥物而實(shí)現(xiàn)的,與主要通過擴(kuò)散來釋放藥物的方式截然不同。

      圖1顯示了例舉性的劑型10,它具有包括含有藥物的組合物14和水可溶脹的組合物16的核芯12。含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物分別占據(jù)核芯中的不同區(qū)域?!安煌瑓^(qū)域”的意思是這兩種組合物占據(jù)不同的位置,使得二者實(shí)質(zhì)上沒有混合在一起。當(dāng)然,在這兩種組合物彼此接觸的地方,例如在兩層之間的接觸面上,可能存在少量混雜的組合物。包衣18圍繞著核芯12,并且是水可透過的、水不溶的和具有穿過其的一個(gè)或多個(gè)釋放端口20。使用時(shí),核芯12通過包衣18從使用環(huán)境諸如胃腸(“GI”)道中吸取水分。吸入的水使得水可溶脹的組合物16膨脹,由此使核芯12中的壓力增加。吸入的水還提高了含有藥物的組合物的流動性。核芯12與所用環(huán)境之間的壓力差驅(qū)動流化的含有藥物的組合物14釋放。由于包衣18仍然是完整的,因此含有藥物的組合物14通過釋放端口20從核芯12排出到使用環(huán)境中。因?yàn)樗扇苊浀慕M合物16不含藥物,所以幾乎所有的藥物都通過釋放端口20被排出,從而只留下了非常少的殘余藥物。
      本發(fā)明的劑型主要是通過“排出”而不是通過擴(kuò)散將藥物釋放到使用環(huán)境中。本文中所用的術(shù)語“排出”的意思是利用流體靜力將一部分或所有藥物通過包衣中的一個(gè)或多個(gè)釋放端口或孔逼迫或壓迫到劑型的外部去,這將不同于利用擴(kuò)散機(jī)理或利用設(shè)備塊的磨耗實(shí)現(xiàn)的釋放。藥物可以主要通過擠壓以固體在水溶液中形成的懸浮液的形式釋放,或者藥物釋放時(shí)已在核芯12中發(fā)生溶解而形成溶液。
      關(guān)于本文中所用的藥物的“釋放”是指(1)藥物從劑型的內(nèi)部轉(zhuǎn)移到其外部,使得其釋放后與哺乳動物胃腸道中的流體接觸,或者(2)藥物從劑型的內(nèi)部轉(zhuǎn)移,使得它與用于利用如下所述的體外試驗(yàn)對劑型進(jìn)行評估的試驗(yàn)介質(zhì)接觸。因而“使用環(huán)境”既可以是指體內(nèi)的胃腸液,也可以是指體外的試驗(yàn)介質(zhì)?!凹尤搿钡绞褂铆h(huán)境中包括利用攝食或吞咽加入,或者使用植入物或栓劑加入,此時(shí)的使用環(huán)境是體內(nèi)的;或者是被置于試驗(yàn)介質(zhì)中,此時(shí)的使用環(huán)境是體外的。
      釋放特性本發(fā)明劑型的一項(xiàng)重要屬性是以可控方式將藥物釋放到使用環(huán)境中。該劑型提供了符合下列標(biāo)準(zhǔn)的藥物濃度釋放模式。
      首先,在本發(fā)明的某些方面,這些劑型加入到使用環(huán)境中后不久就開始釋放藥物。若希望迅速開始釋放,則優(yōu)選劑型在加入到使用環(huán)境中后的2小時(shí)內(nèi)釋放至少5wt%的藥物,更優(yōu)選釋放至少10wt%的藥物,其中這些百分率是指從核芯中釋放的藥物量相對于核芯中最初存在的總藥量而言的。通過快速地開始釋放藥物,劑型縮短了在使用環(huán)境中達(dá)到最大藥物濃度所需的時(shí)間,并延長了藥物呆在使用環(huán)境中的總的時(shí)間,從而增加了吸收,使生物利用度更高。
      其次,這些劑型以可控方式、優(yōu)選以實(shí)質(zhì)上恒定的速率釋放藥物。因此,這些劑型在加入到使用環(huán)境中后的2小時(shí)內(nèi)將至多約60wt%的藥物、優(yōu)選至多約50wt%的藥物釋放到所用環(huán)境中。
      第三,藥物從劑型中的釋放速率應(yīng)當(dāng)足夠高,以允許藥物在一定時(shí)間范圍內(nèi)釋放,從而使被釋放的藥物基本上都被吸收到血流中。具體而言,劑型在加入到使用環(huán)境中后的16小時(shí)內(nèi)釋放至少60wt%的藥物、優(yōu)選至少70wt%的藥物到使用環(huán)境中。若希望藥物更加迅速地釋放到使用環(huán)境中時(shí),在含有藥物的組合物中加入流化劑是尤其有用的。特別是,當(dāng)希望在加入藥物后的12小時(shí)內(nèi)釋放至少70wt%的藥物到使用環(huán)境中時(shí),本發(fā)明允許迅速的藥物釋放,而劑型的包衣在操作過程中不會出現(xiàn)破裂或別的失敗。
      第四,24小時(shí)后,劑型將其中所含的大多數(shù)藥物釋放,只剩下相當(dāng)少的殘余藥物。當(dāng)希望釋放高劑量的低溶解性藥物時(shí),要獲得低殘余藥量是特別困難的。本發(fā)明的劑型在加入到使用環(huán)境中后的24小時(shí)內(nèi)將至少80wt%的藥物、優(yōu)選至少90wt%、更優(yōu)選至少95wt%的藥物釋放到使用環(huán)境中。
      可以用一項(xiàng)體外試驗(yàn)來確定劑型是否提供了本發(fā)明范圍內(nèi)的釋放曲線。體外試驗(yàn)是本領(lǐng)域中眾所周知的。一個(gè)例子就是“剩余試驗(yàn)”,下面描述它對鹽酸舍曲林的應(yīng)用。首先將劑型放置到一個(gè)37℃下的、攪拌過的USP 2型dissoette燒瓶中持續(xù)2小時(shí),該燒瓶內(nèi)含900mL模擬胃內(nèi)環(huán)境的緩沖溶液(10mM HCl,100mM NaCl,pH2.0,261mOsm/kg),然后取出,用去離子水沖洗,轉(zhuǎn)移到一個(gè)攪拌過的USP 2型dissoette燒瓶中,該燒瓶內(nèi)含900mL模擬小腸內(nèi)容物的緩沖溶液(6mM KH2PO4,64mM KCl,35mM NaCl,pH7.2,210mOsm/kg)。在這兩個(gè)燒瓶中,劑型都是放在一個(gè)鐵絲網(wǎng)支撐上,使劑型離開燒瓶的底部,以便所有的表面都與移動釋放溶液接觸,并使用以50rpm的速率旋轉(zhuǎn)的攪拌槳攪拌溶液。在每個(gè)時(shí)間間隔,從溶液中取出一個(gè)劑型,從表面上除下被釋放的物質(zhì),并將該劑型切成兩半,放到100mL回收溶液(1∶1wt/wt乙醇∶水,pH用0.1N HCl調(diào)節(jié)至3)中,在環(huán)境溫度下用力攪拌過夜,使劑型中剩余的藥物溶解。含有溶解藥物的回收溶液樣品用Gelman NylonAcrodisc13,0.45μm孔徑的濾器過濾,并放到小瓶中,蓋上蓋子。殘余藥物用HPLC進(jìn)行分析。通過比較樣品的UV吸光度與藥物標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度來計(jì)算藥物濃度。從總藥量中減去藥片中剩余的藥量就得到了在每個(gè)時(shí)間間隔釋放的藥量。
      另一個(gè)體外試驗(yàn)是一項(xiàng)直接試驗(yàn),其中將劑型樣品放置到攪拌過的USP 2型燒瓶中,該燒瓶內(nèi)含900mL受體溶液,諸如USP醋酸鈉緩沖液(27mM醋酸和36mM醋酸鈉,pH4.5)或88mM NaCl。定期使用VanKelVK8000自動抽樣dissoette抽取樣品,同時(shí)自動更換受體溶液。如上所述將藥片放在鐵絲網(wǎng)支撐上,調(diào)節(jié)攪拌槳高度,dissoette燒瓶在37℃下以50rpm攪拌。對自動取樣器dissoette設(shè)備進(jìn)行設(shè)置,使其定期抽取受體溶液樣品,藥物濃度用上文中概述的操作利用HPLC加以分析。由于從劑型中排出的藥物通常是在夾帶聚合物中的懸浮液,因此在藥物釋放的時(shí)間和藥物溶解于試驗(yàn)介質(zhì)的時(shí)間之間常常有一個(gè)時(shí)間延遲,于是也與在該直接試驗(yàn)中測得的時(shí)間之間出現(xiàn)時(shí)間延遲。這種時(shí)間延遲取決于藥物的溶解性、試驗(yàn)介質(zhì)、以及含有藥物的組合物的成分,但一般是約30到90分鐘。
      另一方面,也可用一項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)來確定劑型是否提供了本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物釋放曲線。不過,由于體內(nèi)操作固有的困難和復(fù)雜性,還是優(yōu)選用體外操作來評估劑型,雖然最終的使用環(huán)境往往是人的胃腸道。將藥物劑型對一組人或狗給藥,并通過以下操作監(jiān)測藥物的釋放和吸收(1)定期抽取血液并測量藥物的血清或血漿濃度,或者(2)劑型從肛門中排出后測量其中剩余的藥量(殘余藥物),或者(3)既實(shí)施(1)也實(shí)施(2)。在第二種方法中,當(dāng)受試物從肛門中排出后,通過回收藥片并使用與上述體外剩余試驗(yàn)所用的相同操作測量劑型中剩余的藥量,從而測得殘余藥物。原始劑型中的藥量與殘余藥量之間的差值就是藥物在從口到肛門的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)期內(nèi)釋放的量的量度。該試驗(yàn)在實(shí)際中的應(yīng)用有限,因?yàn)樗荒芴峁┮粋€(gè)在證明體外和體內(nèi)釋放之間的關(guān)系時(shí)有用的藥物釋放時(shí)間點(diǎn)。
      在一個(gè)監(jiān)測藥物釋放和吸收的體內(nèi)方法中,將血清或血漿藥物濃度繪制在縱座標(biāo)(Y軸)上,將血液抽樣時(shí)間繪制在橫坐標(biāo)(X軸)上。然后對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,用任何一種常規(guī)分析方法、諸如Wagner-Nelson或Loo-Riegelman分析法確定藥物的釋放率。還可參見Welling,“藥動學(xué)方法與數(shù)學(xué)”(ACS???85,美國化學(xué)會,Washington,D.C.,1986)。以這種方式對數(shù)據(jù)的處理得到了清晰可見的體內(nèi)藥物釋放曲線。
      含有藥物的組合物再次參照圖1,劑型10的核芯12中的含有藥物的組合物14包括至少一種低溶解性的藥物和一種夾帶劑,優(yōu)選還包括另外的賦形劑。含有藥物的組合物占據(jù)了一個(gè)與水可溶脹的組合物分開的、實(shí)質(zhì)上不同的區(qū)域,并且占到了核芯的約50至90wt%,優(yōu)選占到核芯的60至85wt%,更優(yōu)選占到核芯的70wt%以上。最好是該含有藥物的組合物14與包圍劑型的包衣18相接觸。
      藥物可以是任何事實(shí)上有益的治療劑,并且可構(gòu)成含有藥物的組合物14的0.1至65wt%。若要釋放的劑量較高,則優(yōu)選藥物構(gòu)成含有藥物的組合物14的至少35wt%。藥物可以是結(jié)晶或者無定形等任何形式的。藥物也可以是固體分散體形式的。當(dāng)藥物是“低溶解性藥物”時(shí),本發(fā)明尤其有用。在本文中,“低溶解性藥物”一般是指藥物在使用環(huán)境中發(fā)揮作用的過程中,溶解性足夠低到了至少有一部分藥物保持未溶解狀態(tài),并因此作為懸浮液釋放。在小容積的包衣片劑中,藥物的溶解度以及劑量與水溶解度的比值必須非常高,以便所有的藥物都能溶解成溶液后釋放。具體地說,“低溶解性藥物”的意思是藥物或者是“實(shí)質(zhì)上不溶于水的”(這是指藥物在生理學(xué)相關(guān)pH(例如pH1-8)下的最小水溶解度小于0.0lmg/mL),或者是“少量溶于水的”,也就是說,在生理學(xué)相關(guān)pH下的最小水溶解度不超過約1-2mg/mL,或者甚至具有低到中等程度的水溶解性,在生理學(xué)相關(guān)pH下的最小水溶解度高達(dá)約20-40mg/mL。一般而言,可以說藥物具有大于10mL的劑量與水溶解度比,更典型是大于100mL,此時(shí)藥物的溶解度是在包括USP模擬的胃腸緩沖液的任何生理學(xué)相關(guān)水溶液(例如具有1-8的pH值的那些)中觀測到的以mg/mL表示的最小值,劑量以mg表示。藥物可以使用其不帶電形式(例如游離酸、游離堿或兩性離子形式),或者使用其藥學(xué)上可接受的鹽以及無水的、水合物或溶劑化物等形式,還可使用藥物前體。
      優(yōu)選的藥物種類包括但不限于抗高血壓藥、抗抑郁劑、抗焦慮藥、抗凝固劑、抗驚厥藥、降血糖藥、減充血劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗炎劑、抗精神病藥、認(rèn)知增強(qiáng)劑、降膽固醇藥、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、高密度脂蛋白增強(qiáng)劑、抗肥胖藥、自身免疫疾病用藥、抗陽萎藥、抗細(xì)菌和抗真菌藥、安眠藥、抗震顫麻痹藥、抗生素、抗病毒藥、抗腫瘤藥、巴比妥類藥物、鎮(zhèn)靜劑、營養(yǎng)藥、β阻滯劑、催吐藥、止吐劑、利尿劑、抗凝劑、強(qiáng)心劑、雄激素、雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素、合成代謝劑、生長激素促分泌劑、抗感染劑、冠狀血管舒張藥、碳酸酐酶抑制劑、抗原生動物劑、胃腸藥、5-羥色胺拮抗劑、麻醉劑、低血糖藥、多巴胺能劑、抗阿耳茨海默氏病藥、抗?jié)兯?、血小板抑制劑和糖原磷酸化酶抑制劑?br> 下面列出了可以利用本發(fā)明釋放的上述以及其他種類的藥物和治療劑的具體實(shí)例,僅列舉了一些例子??垢哐獕核幍木唧w實(shí)例包括哌唑嗪、硝苯地平、曲馬唑嗪、氨氯地平和甲磺酸多沙唑嗪;抗焦慮藥的具體實(shí)例是羥嗪;降血糖藥的具體實(shí)例是格列吡嗪;抗陽萎藥的具體實(shí)例是sildenafil citrate;抗腫瘤藥的具體實(shí)例包括苯丁酸氮芥、羅氮芥和棘霉素;抗炎劑的具體實(shí)例包括倍他米松、氫化潑尼松、吡羅昔康、阿斯匹林、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-環(huán)戊烯-1-劑}N-羥基脲;巴比妥類藥物的具體實(shí)例是苯巴比妥;抗病毒藥的具體實(shí)例包括阿昔洛韋、nelfinavir和利巴韋林;維生素/營養(yǎng)藥的具體實(shí)例包括維生素A醇和維生素E;β阻滯劑的具體實(shí)例包括噻嗎洛爾和納多洛爾;催吐藥的具體實(shí)例是阿樸嗎啡;利尿劑的具體實(shí)例包括氯噻酮和螺內(nèi)酯;抗凝劑的具體實(shí)例是雙香豆素;強(qiáng)心劑的具體實(shí)例包括地高辛和洋地黃毒甙;雄激素的具體實(shí)例包括17-甲睪酮和睪酮;礦質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素的具體實(shí)例是脫氧皮質(zhì)甾酮;甾類安眠藥/麻醉劑的具體實(shí)例是阿法沙龍;合成代謝劑的具體實(shí)例包括氟甲睪酮和美雄酮(methanstenolone);抗抑郁劑的具體實(shí)例包括氟西汀、pyroxidine、文拉法星、舍曲林、帕羅西汀、舒必利、[3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺和3,5-二甲基-4-(3’-戊氧基)-2-(2’,4’,6’-三甲基苯氧基)吡啶;抗生素的具體實(shí)例包括氨芐西林和青霉素G;抗感染藥的具體實(shí)例包括苯扎氯銨和氯己定;冠狀血管舒張藥的具體實(shí)例包括硝酸甘油和米氟嗪;安眠藥的具體實(shí)例是依托咪酯;碳酸酐酶抑制劑的具體實(shí)例包括乙酰唑胺和chlorzolamide;抗真菌劑的具體實(shí)例包括益康唑、特康唑、氟康唑、voriconazole和灰黃霉素;抗原生動物劑的具體實(shí)例是甲硝唑;咪唑型抗腫瘤藥的具體實(shí)例是妥布氯唑;驅(qū)腸蟲劑的具體實(shí)例包括噻苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑和莫侖太爾;抗組胺劑的具體實(shí)例包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪和桂利嗪;減充血劑的具體實(shí)例是偽麻黃堿;抗精神病藥的具體實(shí)例包括氟司必林、五氟利多、利螺環(huán)酮和ziprasidone;胃腸藥的具體實(shí)例包括洛派丁胺和西沙必利;5-羥色胺拮抗劑的具體實(shí)例包括酮色林和米安色林;麻醉劑的具體實(shí)例是利多卡因;低血糖藥的具體實(shí)例是醋磺己脲;止吐劑的具體實(shí)例是茶苯海明;抗細(xì)菌劑的具體實(shí)例是cotrimoxazole;多巴胺能劑的具體實(shí)例是L-DOPA;抗阿耳茨海默氏病藥的具體實(shí)例是THA和donepezil;抗?jié)兯?H2拮抗劑的具體實(shí)例是法莫替?。绘?zhèn)靜劑/安眠劑的具體實(shí)例包括利眠寧和三唑侖;血管舒張藥的具體實(shí)例是前列地爾;血小板抑制劑的具體實(shí)例是前列腺環(huán)素;ACE抑制劑/抗高血壓藥的具體實(shí)例包括苯丁酯脯酸和賴諾普利;四環(huán)素類抗生素的具體實(shí)例包括土霉素和米諾環(huán)素;大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的具體實(shí)例包括阿齊紅霉素、克紅霉素、紅霉素和螺旋霉素;糖原磷酸化酶抑制劑的具體實(shí)例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)-丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3((3R,4S)-二羥基-吡咯烷-1-基-)-丙氧基]酰胺。
      可以利用本發(fā)明釋放的藥物的其他實(shí)例是降糖藥氯磺丙脲,抗真菌劑氟康唑,抗高膽固醇血藥阿托伐他汀9atorvastatin),抗精神病藥替沃噻噸,抗焦慮藥羥嗪和多塞平,抗高血壓藥氨氯地平,抗炎藥吡羅昔康、celicoxib、valdicoxib和卡洛芬,以及抗生素卡茚西林、巴氨西林、醋竹桃霉素和多西環(huán)素。
      在另一個(gè)實(shí)施方案中,藥物以固體、無定形分散體的形式存在。固體、無定形分散體的意思是藥物分散在聚合物中使得該藥物的大部分實(shí)質(zhì)上為無定形或非晶體狀態(tài),且其非晶體特性可通過X射線衍射分析或示差掃描量熱法來證明。分散體可含有約5-90wt%的藥物,優(yōu)選含10-70wt%。聚合物是水溶性和惰性的,并優(yōu)選是增強(qiáng)濃度的。用于制備固體無定形分散體的合適的聚合物和方法公開在共同指定的美國專利申請第09/459,059和09/495,061號中,其中的相關(guān)內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。合適的分散體聚合物包括可電離和不可電離的纖維素類聚合物,諸如纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯/醚;以及帶有選自羥基、烷基酰氧基和環(huán)酰氨基等取代基的乙烯基聚合物和共聚物,諸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物。特別優(yōu)選的聚合物包括琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、1,2,4-苯三酸乙酸纖維素(CAT)、和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。最優(yōu)選的是HPMCAS、HPMCP、CAP和CAT。
      含有藥物的組合物14必須包括夾帶劑。低溶解性藥物要求必需使用夾帶劑,這是因?yàn)樵跊]有夾帶劑的情況下其低溶解性會導(dǎo)致藥物無法充分地溶解在核芯12中被排出。夾帶劑懸浮或夾帶著藥物,以幫助藥物通過釋放端口20釋放到使用環(huán)境中。雖然不希望受到任何特定理論的束縛,但我們相信隨著水被吸取到劑型中,夾帶劑賦予了含有藥物的組合物足夠的粘度,從而允許其懸浮或夾帶藥物,同時(shí)還保留了足夠的液體,以允許夾帶劑同藥物一起通過釋放端口20。我們已發(fā)現(xiàn),在作為夾帶劑的物質(zhì)的有用性和該物質(zhì)水溶液的粘度之間存在良好的關(guān)聯(lián)。夾帶劑通常是這樣的物質(zhì)其具有高水溶解性,且在發(fā)揮作用的形式下,水溶液具有至少50厘泊的粘度,優(yōu)選水溶液具有200cp或更高的粘度。
      存在于含有藥物的組合物中的夾帶劑的量可以是該含有藥物的組合物的約20wt%至約98wt%。夾帶劑可以是單一物質(zhì)或者是多種物質(zhì)的混合物。這類物質(zhì)的實(shí)例包括多元醇,和聚醚的低聚物,諸如乙二醇低聚物或丙二醇低聚物。另外,可以使用多官能有機(jī)酸和陽離子物質(zhì)如氨基酸或多價(jià)鹽如鈣鹽的混合物。其中特別實(shí)用的是聚合物,諸如聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯醇、PVP、纖維素類諸如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、HPMC、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧乙基纖維素(CEC)、明膠、黃原膠或能形成具有與上列聚合物類似的粘度的水溶液的任何其他水溶性聚合物。尤為優(yōu)選的夾帶劑是非交聯(lián)PEO或PEO與上列其他物質(zhì)的混合物。
      當(dāng)?shù)腿芙庑运幬锖途酆衔镱悐A帶劑占到含有藥物的組合物的約80wt%或以上時(shí),夾帶劑應(yīng)當(dāng)具有足夠低的分子量,以便它充分成為流體,從而使藥物和夾帶劑能迅速地從劑型中排出,而不是包圍劑型的可透過水的包衣溶脹和破裂。于是,例如,當(dāng)PEO為藥物夾帶劑時(shí),一般優(yōu)選其分子量為約100,000至約300,000道爾頓。(此處和權(quán)利要求書中提到的聚合物的分子量是指平均分子量。)若低溶解性藥物和夾帶劑不到含有藥物的組合物的約80wt%,則優(yōu)選更小部分的更具粘性的夾帶劑。例如,當(dāng)夾帶劑是PEO時(shí),可以使用更少量的、從約500,000到800,000道爾頓的更高分子量的PEO。于是,在優(yōu)選的PEO分子量和含有藥物的組合物、即藥物和夾帶劑的重量分?jǐn)?shù)之間存在反比關(guān)系。因此,當(dāng)重量分?jǐn)?shù)從約0.9減少到約0.8、到約0.7、到約0.6時(shí),優(yōu)選的PEO分子量則分別從約200,000道爾頓增加到約400,000道爾頓、到約600,000道爾頓、到約800,000道爾頓,而夾帶劑的重量分?jǐn)?shù)相應(yīng)地減小(藥物的重量分?jǐn)?shù)是相對恒定的)。應(yīng)當(dāng)注意,對于特定的制劑來說,關(guān)于夾帶劑的最佳PEO分子量可以比這些數(shù)值高或低20%到50%。同樣,當(dāng)選擇其他聚合物類夾帶劑諸如HEC、HPC、HPMC或MC的適宜分子量時(shí),若含有藥物的組合物中夾帶劑的重量分?jǐn)?shù)減小,則通常優(yōu)選更高分子量的夾帶劑。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,含有藥物的組合物除了包含低溶解性藥物和藥物夾帶劑外,還包含溶脹劑。溶脹劑一般是在水的存在下實(shí)質(zhì)上膨脹的水可溶脹的聚合物。甚至包含少量的這種可溶脹的聚合物也能顯著地增強(qiáng)藥物釋放的開始、速率和完全。溶脹劑的溶脹度可以這樣評定在一個(gè)壓力機(jī)中將溶脹劑顆粒壓縮成具有3-16Kp/cm2的“強(qiáng)度”的致密物質(zhì),其中強(qiáng)度是用以Kp表示的、用6D型Schleuniger平板硬度檢驗(yàn)器測定的致密物質(zhì)的硬度除以其垂直于該壓力方向的、以cm2表示的最大橫切面面積。例如,約500mg溶脹劑可以用“f壓力機(jī)”壓縮到13/32英寸的模子中。致密物的溶脹這樣來測量將其放置到一個(gè)玻璃圓筒中的兩個(gè)多孔的玻璃釉料之間,使其與生理學(xué)相關(guān)測試介質(zhì)如模擬的胃或腸緩沖液或水接觸。與測試介質(zhì)接觸16到24小時(shí)后被水溶脹的致密物的體積除以其原始體積就是溶脹劑的“溶脹率”。通常,適宜包含在藥物層中的溶脹劑是用水作為測試介質(zhì)時(shí),溶脹率至少為3.5、優(yōu)選大于5的哪些水可溶脹的聚合物。
      一類優(yōu)選的溶脹劑包括離子聚合物。離子聚合物一般是具有大量官能團(tuán)的聚合物,這些官能團(tuán)在至少一部分生理學(xué)相關(guān)pH1-8范圍內(nèi)的水溶液中實(shí)質(zhì)上是電離的。這類可電離的官能團(tuán)包括羧酸及其鹽、磺酸及其鹽、胺及其鹽、以及吡啶鹽??紤]離子聚合物時(shí),該聚合物應(yīng)當(dāng)具有至少0.5毫當(dāng)量的可電離官能團(tuán)/克聚合物。這類離子聚合物溶脹劑包括以商品名EXPLOTAB出售的淀粉羥乙酸鈉,和以商品名AC-DI-SOL出售的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,含有藥物的組合物包含低溶解性藥物、藥物夾帶劑和溶脹劑,溶脹劑的量占到含有藥物的組合物14的約2至約20wt%。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中,溶脹劑可選地以0到約20wt%的量存在。
      在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,含有藥物的組合物還包含流化劑。本文中所用的“流化劑”是一種水溶性化合物,它允許含有藥物的組合物在劑型被加入到使用環(huán)境中吸取了水后迅速地變成流體。含有藥物的組合物的迅速流化可使組合物從劑型中排出而沒有導(dǎo)致過度的壓力。這使得時(shí)間延遲相對較短。也就是說,將劑型加入到使用環(huán)境中和藥物開始釋放之間的時(shí)間相對較短。另外,加入流化劑還可降低核芯中的壓力,并由此減少包圍劑型核芯的包衣失敗的危險(xiǎn)。當(dāng)希望有相對迅速的藥物釋放速率時(shí),這一點(diǎn)尤其重要,因?yàn)榇藭r(shí)必需使用高水滲透性的包衣,這種包衣往往相當(dāng)薄而不牢固。(迅速的釋放速率一般是指劑型中最初存在的低溶解性藥物的70wt%以上在該劑型加入到使用環(huán)境中后的12小時(shí)內(nèi)被釋放。)流化劑基本上可以是在水被吸取到核芯中后能迅速地增加含有藥物的組合物的流動性的任何一種水溶性化合物。這類化合物通常水溶解度至少為30mg/mL,且一般具有相對低的分子量(小于10,000道爾頓),以便吸取了給定量的水后,含有藥物的組合物能迅速地變得比類似的不包括流化劑的含有藥物的組合物更具流動性。更具流動性的意思是將藥物通過釋放端口排出所需的壓力低于類似的沒有流化劑的組合物。這種流動性加大可以是暫時(shí)的,即流動性加大只發(fā)生在將劑型加入到使用環(huán)境中后的短時(shí)間里(例如2小時(shí)),或者流動性加大也可發(fā)生在劑型呆在使用環(huán)境中的整個(gè)時(shí)間里。例舉性的流化劑是糖、有機(jī)酸、氨基酸、多元醇、鹽、以及水溶性聚合物的低分子量寡聚物。例舉性的糖是葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇,等等。例舉性的有機(jī)酸是檸檬酸、乳酸、抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸和琥珀酸。例舉性的氨基酸是丙氨酸和甘氨酸。例舉性的多元醇是丙二醇和山梨糖醇。例舉性的低分子量聚合物的寡聚物是分子量為10,000道爾頓或更低的聚乙二醇。特別優(yōu)選的流化劑是糖和有機(jī)酸。優(yōu)選這類流化劑是因?yàn)樗鼈兿鄬τ谄渌骰瘎┤鐭o機(jī)鹽或低分子量聚合物來說,常常能改善含有藥物的組合物的制片和壓縮性能。
      為了使流化劑能在劑型的核芯12中的低水濃度下迅速地增加含有藥物的組合物的流動性,流化劑的存在量通常必須占到含有藥物的組合物14的至少約10wt%。為了確保含有藥物的組合物14不至于變得太過流化而使得藥物夾帶劑無法適當(dāng)?shù)貖A帶或懸浮藥物,特別是在劑型加入到使用環(huán)境中長時(shí)間后(12小時(shí)或更長),流化劑的量通常不應(yīng)當(dāng)超過含有藥物的組合物的約60wt%。此外,如上所述,當(dāng)包括流化劑時(shí),在含有藥物的組合物中一般包括具有較高分子量和相應(yīng)的較高粘度的藥物夾帶劑,但濃度較低。因此,例如,當(dāng)含有藥物的組合物包含約20-30wt%的低溶解性藥物和約30wt%的流化劑如糖時(shí),約20-50wt%的高分子量聚合物如分子量為約500,000到800,000道爾頓的PEO比低分子量的PEO更可取。
      含有藥物的組合物14還可進(jìn)一步包括促進(jìn)藥物水溶解性的溶解度增強(qiáng)劑,其存在量為含有藥物的組合物14的約0至約30wt%。合適的溶解度增強(qiáng)劑的例子包括表面活性劑;pH控制劑如緩沖液、有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽以及有機(jī)和無機(jī)堿;甘油酯;偏甘油酯;甘油酯衍生物;多元醇酯;PEG和PPG酯;聚氧化乙烯和聚氧化丙烯醚及其它們的共聚物;脫水山梨糖醇酯;聚氧化乙烯脫水山梨糖醇酯;碳酸鹽;和環(huán)糊精。
      當(dāng)選取藥物的適宜加溶劑時(shí),有許多因素要考慮。加溶劑不應(yīng)當(dāng)與藥物產(chǎn)生不利的相互作用。此外,加溶劑應(yīng)當(dāng)是高效的,以所需的最小量來完成改善溶解性的作用。還希望加溶劑在使用環(huán)境中具有高溶解度。對于酸性、堿性和兩性離子藥物來說,有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽和有機(jī)與無機(jī)堿和堿鹽是已知的有用的加溶劑。我們希望這些化合物每克具有高的酸或堿當(dāng)量。加溶劑的選擇因此將高度依賴于藥物的特性。
      用于堿性藥物的一類優(yōu)選加溶劑是有機(jī)酸。由于堿性藥物可通過質(zhì)子化加溶,并且由于堿性藥物在pH5或pH5以上的含水環(huán)境中的溶解性會降低,在pH7.5(如在結(jié)腸中)下常??蛇_(dá)到極低值,因此我們相信,在用于將這類藥物釋放到使用環(huán)境中的劑型中加入有機(jī)酸,可有助于藥物的溶解,并因此有助于藥物的吸收。一種例舉性的堿性藥物是舍曲林,它在低pH下具有中等溶解度,在5以上的pH值下具有低溶解度,而在約pH7.5下具有極低溶解度。可從酸性加溶劑獲益的另一個(gè)堿性藥物的例子是ziprasidone。即使高pH水溶液的pH稍微降低,也可導(dǎo)致堿性藥物溶解度的顯著增加。除了簡單地降低pH以外,有機(jī)酸和它們的共軛堿的存在也能增加給定pH下的溶解度,只要該堿性藥物的共軛堿鹽比藥物的中性形式或鹽酸鹽形式具有更高的溶解度。
      我們已發(fā)現(xiàn),符合這種標(biāo)準(zhǔn)的一組優(yōu)選有機(jī)酸是檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸和酒石酸。下表中給出了這些有機(jī)酸的特性。其中,當(dāng)希望有高的酸當(dāng)量/克比值時(shí),富馬酸和琥珀酸是尤為優(yōu)選的。另外,檸檬酸、蘋果酸和酒石酸的優(yōu)點(diǎn)是有極高的水溶解性。琥珀酸則結(jié)合了中等溶解性和高酸當(dāng)量/克值的優(yōu)點(diǎn)。因此,使用高溶解性的有機(jī)酸可達(dá)到多重目的改善了堿性藥物的溶解性,特別是當(dāng)使用環(huán)境的pH高于約5-6時(shí);使得含有藥物的組合物更加親水,從而容易變濕;它溶解后,迅速地使得該層的粘度降低,因此可充當(dāng)流化劑。于是,通過用一種成分完成多個(gè)功能,就可在含有藥物的組合物中為低溶解性藥物提供更多的空間。
      有機(jī)酸加溶劑的特性
      對于酸性藥物,溶解度隨著pH的增加而增加。例舉性的幾類用于酸性藥物的加溶劑包括烷化劑或緩沖劑以及有機(jī)堿。據(jù)信向劑型中加入烷化劑或有機(jī)堿可有助于藥物的溶解,并因此有助于藥物的吸收。烷化劑或緩沖劑的實(shí)例包括檸檬酸鉀、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀鈉。有機(jī)堿的實(shí)例包括葡甲胺、乙葡胺、一乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
      含有藥物的組合物14可選擇性地包括濃度增強(qiáng)聚合物,相對于不含濃度增強(qiáng)聚合物的對照組合物來說,該聚合物可增強(qiáng)藥物在使用環(huán)境中的濃度。濃度增強(qiáng)聚合物應(yīng)當(dāng)是惰性的,意思是它不以有害方式與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng),并且應(yīng)當(dāng)在生理學(xué)相關(guān)pH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解性。在pH1-8的至少部分范圍內(nèi)具有至少0.1mg/mL的水溶解度的任何一種中性或可電離的聚合物幾乎都可能是合適的。尤其有用的聚合物是上文中討論的用于藥物和聚合物形成固體無定形分散體的那些。優(yōu)選的聚合物包括琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、1,2,4-苯三酸乙酸纖維素(CAT)、和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。更優(yōu)選的聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP和CAT。
      不受到任何特定理論或作用機(jī)理的束縛,據(jù)信濃度增強(qiáng)聚合物阻止或延遲了從劑型中釋放并以大于其平衡值的濃度存在于使用環(huán)境中的藥物接近其平衡濃度的速率。因此,當(dāng)該劑型與其他都相同只是沒有濃度增強(qiáng)聚合物的對照劑型比較時(shí),含有濃度增強(qiáng)聚合物的劑型至少在短時(shí)期內(nèi)提供了更高濃度的溶解于使用環(huán)境中的藥物。適宜的藥物形式和濃度增強(qiáng)聚合物公開在1999年12月23日并行提交的共同指定的未決專利申請“提供增強(qiáng)的藥物濃度的藥物組合物”中,美國臨時(shí)專利申請?zhí)枮?0/171,841,其中的相關(guān)部分結(jié)合在此作為參考。
      含有藥物的組合物14可選擇性地包括促進(jìn)藥物穩(wěn)定性的賦形劑。這類穩(wěn)定劑的實(shí)例包括pH控制劑如緩沖液、有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽以及有機(jī)和無機(jī)堿和堿鹽。這些賦形劑可以是與上列用作加溶劑或流化劑相同的物質(zhì)。另一類穩(wěn)定劑是抗氧劑,如丁化羥基甲苯(BHT)、叔丁對甲氧酚(BHA)、維生素E和棕櫚酸抗壞血酸酯。穩(wěn)定劑在含有藥物的組合物中的用量應(yīng)當(dāng)足以使低溶解性藥物穩(wěn)定。至于pH控制劑如有機(jī)酸,穩(wěn)定劑(存在時(shí))的范圍可以是含有藥物的組合物的0.1到20wt%。要注意在有些制劑中,抗氧劑如BHT可導(dǎo)致劑型變色。在這種情況下,抗氧劑的用量應(yīng)減至最小,以便阻止變色??寡鮿┰诤兴幬锏慕M合物中的用量一般是含有藥物的組合物的0到1wt%。
      最后,含有藥物的組合物14還可包括其他常規(guī)賦形劑,如促進(jìn)劑型的性能、壓片或加工的那些。這類賦形劑包括制片助劑、表面活性劑、水溶性聚合物、pH調(diào)節(jié)劑、填充劑、結(jié)合劑、顏料、滲透劑、崩解劑和潤滑劑。例舉性的賦形劑包括微晶纖維素;酸的金屬鹽如硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和硬脂酸鋅;脂肪酸、烴和脂肪醇如硬脂酸、棕櫚酸、液體石蠟、硬脂醇和棕櫚醇(palmitol);脂肪酸酯如硬脂酸(一-和二-)甘油酯、甘油三酯、甘油(棕櫚酸硬脂酸)酯、脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖一棕櫚酸酯和硬脂酰富馬酸鈉;硫酸烷基酯如月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂;聚合物如聚乙二醇、聚氧化乙烯醇和聚四氟乙烯;無機(jī)物如滑石和磷酸二鈣。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,含有藥物的組合物14中包含潤滑劑如硬脂酸鎂。
      水可溶脹的組合物再次參照圖1,該劑型還包含水可溶脹的組合物16。當(dāng)該水可溶脹的組合物通過包衣18從使用環(huán)境中吸取了水后會大大膨脹。當(dāng)水可溶脹的組合物膨脹后,增加了核芯12中的壓力,導(dǎo)致已流化的含有藥物的組合物通過端口20排出到使用環(huán)境中。為了使劑型中存在的藥物量增加到最大程度,也為了確保最大數(shù)量的藥物從劑型中釋放以減少殘余藥物,水可溶脹的組合物應(yīng)當(dāng)具有至少約2的溶脹率,優(yōu)選為3.5,更優(yōu)選為5。
      水可溶脹的組合物16包含溶脹劑,其量為該水可溶脹的組合物16的約30-100wt%。溶脹劑一般是在水的存在下大大膨脹的水可溶脹的聚合物。如在上文中對含有藥物的組合物中的溶脹劑的相關(guān)討論那樣,溶脹劑或水可溶脹的組合物自身的溶脹度可以通過測量其溶脹率來評定。
      用于水可溶脹的組合物的合適的溶脹劑通常是溶脹率約為2.0或更高的親水性聚合物。例舉性的親水性聚合物包括氧代聚合物(polyoxomers)如PEO,纖維素類如HPMC和HEC,以及離子聚合物。一般說來,用作溶脹劑的選定的水可溶脹的聚合物的分子量高于類似的用作夾帶劑的聚合物的分子量,以便在藥物釋放過程中的給定時(shí)間,水可溶脹的組合物16吸取了水后變得比含有藥物的組合物14更具粘性、流動性更小和更具彈性。在有些情況下,溶脹劑甚至可以是實(shí)質(zhì)上或者幾乎完全不溶于水的,使得當(dāng)其在發(fā)揮作用過程中被部分地水溶脹后,可以形成一團(tuán)被水溶脹的彈性顆粒。通常,選定的溶脹劑要使得在作用過程中,水可溶脹的組合物16一般不會實(shí)質(zhì)上與含有藥物的組合物14混合,至少在排出大部分的含有藥物的組合物14之前不會。因此,例如,當(dāng)在水可溶脹的組合物16中使用的溶脹劑是PEO時(shí),優(yōu)選分子量約為800,000道爾頓或更高,更優(yōu)選分子量為3,000,000到8,000,000道爾頓。
      一類優(yōu)選的溶脹劑是上述用于含有藥物的組合物14的不同實(shí)施方案中的離子聚合物。例舉性的離子聚合物型溶脹劑包括以商品名EXPLOTAB出售的淀粉羥乙酸鈉,以商品名AC-DI-SOL出售的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,以商品名CARBOBOL出售的聚丙烯酸,和以商品名KELTONE出售的藻酸鈉。
      水可溶脹的組合物可選擇性地進(jìn)一步包含有效滲透劑,常常稱之為“酶原”或“滲透劑”。滲透劑在水可溶脹的組合物中的存在量可以是水可溶脹的組合物的約0至約40wt%。適宜滲透劑的典型種類是水溶性鹽和糖,它們能吸取水并由此產(chǎn)生穿過周圍包農(nóng)屏障的滲透壓梯度。物質(zhì)的滲透壓可以用van’t Hoff方程式來計(jì)算。(參見例如Lewis和Randall編著的《熱力學(xué)》)?!坝行B透劑”的意思是在水可溶脹的組合物中包括具有足夠低分子量、足夠高溶解度和足夠質(zhì)量的物質(zhì),該物質(zhì)從使用環(huán)境中吸取了水后,在片劑的內(nèi)部形成水溶液,使得其滲透壓超過了使用環(huán)境的滲透壓,由此提供了迫使水從使用環(huán)境滲透到片劑核芯中的滲透壓驅(qū)動力。典型的有用的滲透劑包括硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、d-甘露糖醇、脲、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、及其混合物。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,水可溶脹的組合物16實(shí)質(zhì)上不含有效滲透劑,意思是只有足夠少量的滲透劑,或者存在的任何滲透劑都有足夠低的溶解度,以致不會使水可溶脹的組合物16的滲透壓實(shí)質(zhì)上增加到超過使用環(huán)境的滲透壓。為了讓劑型能在水可溶脹的組合物16中不含滲透劑的條件下令人滿意地釋放藥物,并且當(dāng)水可溶脹的聚合物不是離子聚合物時(shí),劑型應(yīng)當(dāng)有一個(gè)水可高度透過的包衣。下文中描述了這種高滲透性包衣。當(dāng)水可溶脹的組合物16實(shí)質(zhì)上不含有效滲透劑時(shí),該水可溶脹的組合物優(yōu)選含有實(shí)質(zhì)量的、一般至少是10wt%的、優(yōu)選至少50wt%的高溶脹性聚合物,如淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。如前所述,高溶脹性的物質(zhì)可以通過用前述方法測量形成致密物的物質(zhì)的“溶脹率”來確定。
      水可溶脹的組合物中不包含滲透劑的情況下低溶解性藥物能相當(dāng)快速地釋放是一個(gè)令人驚奇的結(jié)果,因?yàn)樵诒绢I(lǐng)域中的常規(guī)看法是在水可溶脹的組合物中應(yīng)當(dāng)包括滲透劑以達(dá)到良好的性能。繞過了包含滲透劑的這種需要產(chǎn)生了幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是原本將由滲透劑占據(jù)的空間和重量可以讓給藥物,于是就可增加藥物在劑型中的量。另一方面,劑型的整個(gè)尺寸可以減小。另外,不要滲透劑也簡化了劑型的制備過程,因?yàn)樗扇苊浀慕M合物16可省去加入滲透劑的步驟。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,水可溶脹的組合物16包含溶脹劑和制片助劑。優(yōu)選的溶脹劑(例如高度膨脹的那些)難以壓縮到適用于劑型中的硬度。不過,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),向水可溶脹的組合物中加入占水可溶脹的組合物的5-50wt%量的制片助劑可得到能壓縮成適用于劑型中的硬度的物質(zhì)。同時(shí),加入制片助劑會不利地影響水可溶脹的組合物16的溶脹率。因此,必須小心地選擇所用制片助劑的數(shù)量和類型。一般說來,應(yīng)當(dāng)使用具有良好壓縮性能的親水物質(zhì)。例舉性的制片助劑包括糖如乳糖,特別是以商品名FASTFLOW LACTOSE出售的噴霧干燥形式的乳糖,或木糖醇,聚合物如微晶纖維素、HPC、MC或HPMC。優(yōu)選的制片助劑是微晶纖維素,以商品名AVICEL出售的標(biāo)準(zhǔn)級的,或以商品名PROSOLV和HPC出售的硅酸化形式的。選定的制片助劑的量應(yīng)足夠高,以便核芯12能很好地壓縮,同時(shí)又應(yīng)足夠低,以使水可溶脹的組合物16仍具有至少為2、優(yōu)選為3.5、更優(yōu)選大于5的溶脹率。通常,這個(gè)量是至少為20但小于60wt%。
      還希望溶脹劑和制片助劑的混合物能產(chǎn)生具有至少3千克力(Kp)/cm2、優(yōu)選至少5Kp/cm2的“強(qiáng)度”的物質(zhì)。此處的“強(qiáng)度”是使由該物質(zhì)形成的核芯12破裂所需的破裂力(也稱作核芯“硬度”)除以垂直于該力的核芯12的最大橫切面面積。在這個(gè)試驗(yàn)中,破裂力用6D型Schleuniger平板硬度檢驗(yàn)器測量。經(jīng)過壓縮的水可溶脹的組合物16和所產(chǎn)生的核芯12都應(yīng)當(dāng)具有至少3Kp/cm2、優(yōu)選至少5Kp/cm2的強(qiáng)度。
      在優(yōu)選實(shí)施方案中,水可溶脹的組合物16除了包含制片助劑以外,還包含溶脹劑的混合物。例如,溶脹劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉可以壓縮成具有比溶脹劑淀粉羥乙酸鈉更高強(qiáng)度的致密物。但是,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的溶脹率低于淀粉羥乙酸鈉的溶脹率。結(jié)合所需的高溶脹率和高強(qiáng)度的水可溶脹的組合物16可以使用包含15-40wt%的淀粉羥乙酸鈉、50-70wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和5-20wt%的制片助劑微晶纖維素的混合物制成。
      水可溶脹的組合物16還可包含溶解度增強(qiáng)劑或上文中關(guān)于含有藥物的組合物而提及的相同類型的促進(jìn)劑型的穩(wěn)定性、制片或加工的賦形劑。不過,一般優(yōu)選這類賦形劑只占水可溶脹的組合物16的一小部分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,水可溶脹的組合物16含有潤滑劑如硬脂酸鎂。
      核芯核芯12可以是任何一種能通過擠壓或壓縮方法制備并隨后進(jìn)行包衣和用于將藥物釋放給哺乳動物的已知片劑。該片劑的大小范圍一般是最大尺寸從約1mm至約10cm。對于不同種類的動物,該片劑的最大尺寸也將不同?;旧纤梢允侨魏涡螤畹?,只要其長寬比(即該片劑的最長尺寸除以其最短尺寸)范圍從約1至約5。一般優(yōu)選的是,該片劑的含藥層14在從劑型中排出的過程中其中心移動的方向上的尺寸除以垂直于該移動方向的最大尺寸所得的值大于約0.5。另外,劑型可包含兩個(gè)或多個(gè)相對較小的片劑,這些片劑包括在一個(gè)相對較大的容器如膠囊中。
      例舉性的核芯12的形狀是球形、橢圓形、圓筒狀、膠囊或小帽冠形(caplet shapes)以及任何其他已知形狀。核芯12經(jīng)過包衣后可構(gòu)成整個(gè)劑型或其一部分。最終的劑型可利用口服、直腸、陰道、皮下或其他已知方法釋放到所用環(huán)境中。當(dāng)劑型10打算用于對人口服給藥時(shí),核芯12的長寬比一般約為3或更小,最長尺寸約為2cm或更小,總重量約為1.5g或更小,優(yōu)選總重量約為1.0g或更小。
      要制備劑型,首先用本領(lǐng)域中的已知方法將包括含有藥物的組合物14和水可溶脹的組合物16的各成分混合或摻合。參見例如Lachman等,“工業(yè)藥劑學(xué)理論與實(shí)踐”(Lea &amp; Febiger,1986)。例如,可以首先將含有藥物的組合物14的部分成分摻合,然后濕法制粒,干燥,碾磨,然后在壓片前與其他賦形劑摻合??梢杂妙愃频姆椒▉碇苽渌扇苊浀慕M合物。
      一旦各物質(zhì)適當(dāng)混合后,就用本領(lǐng)域中的已知操作如壓縮或擠壓制備核芯12。例如,為了制成片劑形式的核芯,將所需量的含有藥物的組合物14置于臺式壓力機(jī)中并用該壓力機(jī)將其輕輕搗弄平。然后加入所需量的水可溶脹的組合物16,并通過壓縮形成片劑。另一方面,可以首先將水可溶脹的組合物加入到臺式壓力機(jī)中,然后再加入含有藥物的組合物。用于壓縮該片劑核芯的力的大小將取決于劑型的尺寸,以及組合物的可壓縮性和流動性能。通常,使用的壓力應(yīng)使片劑具有3-20Kp/cm2的強(qiáng)度。
      包衣制成了核芯12后,給其加上包衣18。包衣18應(yīng)當(dāng)具有足夠高的水滲透性,以使藥物能在所需的時(shí)間范圍內(nèi)釋放,還應(yīng)具有高強(qiáng)度,同時(shí)還應(yīng)容易制備。選取水滲透性來控制水進(jìn)入核芯的速率,由此控制藥物釋放到使用環(huán)境中的速率。當(dāng)需要高劑量的低溶解性藥物時(shí),低溶解性和高劑量二者聯(lián)合使得必需使用高滲透性的包衣來實(shí)現(xiàn)所需的藥物釋放曲線,同時(shí)保持片劑的大小能被接受。高強(qiáng)度的要求是為了確保包衣不會在核芯因吸取了水而膨脹時(shí)發(fā)生破裂而導(dǎo)致核芯內(nèi)容物不受控制地釋放到使用環(huán)境中。包衣必須容易應(yīng)用于劑型,并有高再現(xiàn)性和收率。另外,包衣在含有藥物的組合物釋放過程中必須是不溶解和不受侵蝕的,通常是指它具有足夠高的水不溶性,使得藥物基本上完全通過釋放端口20釋放,而不是通過包衣18經(jīng)由滲透釋放。
      如上所述,包衣18是高度水滲透性的,以允許水迅速地吸取到核芯12中,結(jié)果使含有藥物的組合物14迅速釋放。包衣的水滲透性的相對量度可以通過進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)來獲得。將成品劑型放置到一個(gè)開口容器中,該容器又依次放置在保持恒溫40℃和恒定相對濕度75%的環(huán)境室內(nèi)。通過將劑型的重量對時(shí)間作圖而測得干燥劑型重量增加的初始速率,用其除以該劑型的表面積得到的數(shù)值稱為“水通量(40/75)”。已發(fā)現(xiàn)劑型的水通量(40/75)將是有用的包衣水滲透性的相對量度。至于本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中的劑型,特別是希望藥物迅速釋放時(shí),包衣的水通量(40/75)值應(yīng)當(dāng)至少為1.0×10-3gm/hr-cm2,優(yōu)選至少為1.3×10-3gm/hr-cm2。
      如上所述,包衣還應(yīng)當(dāng)具有高強(qiáng)度,以確保包衣18在核芯因從使用環(huán)境中吸取了水而膨脹時(shí)不會破裂。包衣強(qiáng)度的相對量度可以通過進(jìn)行下列測量包衣“持久性”的實(shí)驗(yàn)來獲得。將成品片劑置于含水介質(zhì)中10到24小時(shí),使核芯吸取水,膨脹,并將藥物釋放到介質(zhì)中。溶脹后的劑型然后可以用硬度檢驗(yàn)器進(jìn)行檢測,如由Schleuniger Pharmatron公司生產(chǎn)的6D型平板檢驗(yàn)器。將劑型放置到檢驗(yàn)器中,使其釋放端口20面對壓縮板的一側(cè)。然后測量使包衣破裂所需的力,以Kp計(jì)。然后通過用測得的破裂力除以該劑型垂直于所施加的力的最大橫切面面積來計(jì)算包衣的持久性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,包衣應(yīng)當(dāng)有至少1Kp/cm2的持久性,優(yōu)選至少為2Kp/cm2,首選至少為3Kp/cm2。有這種或更大持久性的包衣可確保片劑在劑型進(jìn)行體內(nèi)測試時(shí)事實(shí)上沒有破裂。
      具有這些特性的包衣可以用親水性聚合物如塑化和未塑化的纖維素酯、醚以及酯-醚等得到。特別合適的聚合物包括乙酸纖維素(“CA”),乙酸丁酸纖維素和乙基纖維素。一組特別優(yōu)選的聚合物是乙酰含量為25-42%的乙酸纖維素。優(yōu)選的聚合物是乙酰含量為39.8%的CA,具體而言,是平均分子量為約40,000道爾頓的由Eastman of Kingsport,Tennessee制造的CA398-10。另一種優(yōu)選的乙酰含量為39.8%的CA是平均分子量大于約45,000的高分子量CA,具體而言,是據(jù)稱平均分子量為50,000道爾頓的CA398-30(Eastman)。高分子量CA可提供卓越的包衣強(qiáng)度,于是可生產(chǎn)較薄的包衣,并因此可具有較高的滲透性。
      包衣用常規(guī)方式進(jìn)行。首先制備包衣溶液,然后通過浸漬、流化床包衣或優(yōu)選通過搖動盤包衣等進(jìn)行包衣。為此,制得包含包衣聚合物和溶劑的包衣溶液。對于上述纖維素類聚合物來說有用的溶劑一般包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇一乙醚、乙二醇乙酸一乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、及其混合物。特別優(yōu)選的溶劑是丙酮。包衣溶液一般將含有3-15wt%的聚合物,優(yōu)選為5-10wt%,首選為7-10wt%。
      包衣溶液還可包含成孔劑、非溶劑或塑化劑,可以是任意量的,只要聚合物在用于形成包衣的條件下能實(shí)質(zhì)上保持溶解,和只要包衣保持水滲透性并具有足夠的強(qiáng)度即可。美國專利5,612,059和5,698,220中描述了成孔劑及其在制備包衣中的應(yīng)用,其中的相關(guān)內(nèi)容結(jié)合在此。本文中所用的術(shù)語“成孔劑”指的是加入到包衣溶液中的、相對于溶劑來說具有低揮發(fā)性或沒有揮發(fā)性的物質(zhì),它在包衣過程后成為包衣的一部分,但有足夠的水溶脹性或水溶性,使得在含水的使用環(huán)境中,它能提供水填充的或水溶脹的通道或“孔”,從而允許水通過,由此增強(qiáng)包衣的水滲透性。合適的成孔劑包括聚乙二醇(PEG)、PVP、PEO、HEC、HPMC和其他水溶性纖維素類,水溶性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯,聚丙烯酸以及這些水溶性或水溶脹性聚合物的各種共聚物和混合物。這類聚合物中包括腸聚合物如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)和HPMCAS。特別優(yōu)選的成孔劑是平均分子量從1000到8000道爾頓的PEG。特別優(yōu)選的PEG是分子量為3350道爾頓的PEG。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn),當(dāng)使用PEG作為成孔劑時(shí),要想將高水滲透性和高強(qiáng)度相結(jié)合,CA∶PEG的重量比應(yīng)當(dāng)在約6.5∶3.5到約9∶1范圍內(nèi)。
      向包衣溶液中加入非溶劑可產(chǎn)生額外的性能?!胺侨軇笔侵讣尤氲桨氯芤褐泻髮?shí)質(zhì)上溶于包衣溶液并降低了一種或幾種包衣聚合物在溶劑中的溶解性的任何物質(zhì)。一般說來,非溶劑的功能是賦予所得包衣多孔性。如下所述,多孔性包衣比同等重量的非多孔性的相同組分的包衣具有更高的水滲透性,并且當(dāng)孔中象非溶劑是揮發(fā)性物質(zhì)時(shí)常表現(xiàn)的那樣充滿了氣體時(shí),這種多孔性顯示為包衣的密度(質(zhì)量/體積)降低。盡管不希望受到任何特定的孔形成機(jī)理的束縛,但普遍相信加入非溶劑可通過使包衣溶液在固化前經(jīng)歷液-液相分離而在溶劑蒸發(fā)過程中賦予包衣多孔性。如下文中所述關(guān)于在乙酸纖維素的丙酮溶液中使用水作為非溶劑的情況下,可以通過將候選的非溶劑逐漸加入到包衣溶液中直到其變得渾濁來評估特定候選物質(zhì)用作非溶劑的適合性和用量。如果在直到約50wt%包衣溶液的任何加入濃度下都沒有出現(xiàn)渾濁情況,通常說明其不適宜用作非溶劑。當(dāng)觀察到渾濁時(shí),稱之為“濁點(diǎn)”,關(guān)于最大多孔性的非溶劑的適宜濃度就是剛好低于濁點(diǎn)的量。當(dāng)需要較低的多孔性時(shí),可以根據(jù)需要減少非溶劑的量?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn),當(dāng)非溶劑在包衣溶液中的濃度大于導(dǎo)致濁點(diǎn)的非溶劑濃度的約20%的時(shí)候可獲得合適的包衣。
      合適的非溶劑是在溶劑中具有可評估的溶解度并降低包衣聚合物在溶劑中的溶解性的任何物質(zhì)。優(yōu)選的非溶劑取決于所選定的溶劑和包衣聚合物。在使用揮發(fā)性極性包衣溶劑如丙酮或甲基乙基酮的情況下,合適的非溶劑包括水,甘油,乙二醇及其低分子量寡聚物(例如小于約1,000道爾頓),丙二醇及其低分子量寡聚物(例如小于約1,000道爾頓),C1-C4醇如甲醇或乙醇,乙酸乙酯,乙腈等等。
      通常,為了使其作用最大化,(例如形成孔),非溶劑應(yīng)當(dāng)具有與包衣溶液的溶劑類似或更小的揮發(fā)性,使得溶劑在包衣加工時(shí)的初始蒸發(fā)過程中,有足夠的非溶劑保留下來,引起相分離發(fā)生。在許多情況下,當(dāng)使用包衣溶液的溶劑如丙酮時(shí),水是合適的非溶劑。對于包含7wt%的CA和3wt%的PEG的丙酮溶液,室溫下的濁點(diǎn)是在約23wt%的水時(shí)得到。于是通過改變水的濃度直到接近濁點(diǎn),就可以控制多孔性,繼而控制水滲透性(其隨著多孔性的升高而升高)。對于總濃度約為10wt%的包含CA和PEG的丙酮溶液,希望包衣溶液含有至少4wt%的水以得到合適的包衣。當(dāng)希望更高的多孔性,也就是更高的水滲透性(以獲得更快的釋放速率)時(shí),包衣溶液應(yīng)當(dāng)含有至少約15wt%的水。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,包衣溶液是均勻的,當(dāng)聚合物、溶劑、以及任何成孔劑或非溶劑混合在其中時(shí),該溶液形成一個(gè)單相。通常,均勻的溶液將是澄清的,不會如上文中討論的那樣渾濁。
      當(dāng)使用CA398-10時(shí),例舉性的包衣溶液的CA∶PEG 3350∶水的重量比是7∶3∶5、8∶2∶5和9∶1∶5,該溶液的其余部分包含溶劑如丙酮。因此,例如,在CA∶PEG 3350∶水的重量比為7∶3∶5的溶液中,CA占該溶液的7wt%,PEG 3350占該溶液的3wt%,水占該溶液的5wt%,而丙酮構(gòu)成剩余的85wt%。
      優(yōu)選的包衣通常即使在干燥狀態(tài)下(釋放到含水使用環(huán)境中之前)也是多孔的?!岸嗫住钡囊馑际前略诟稍餇顟B(tài)下的密度小于非多孔包衣材料的密度。“非多孔包衣材料”的意思是通過使用不含非溶劑或含有生成均勻包衣溶液所需的最小量的非溶劑的包衣溶液所形成的包衣材料。干燥狀態(tài)下的包衣的密度小于非多孔包衣材料密度的0.9倍,更優(yōu)選小于0.75倍。通過用包衣重量(從片劑在包衣前后的增重來確定)除以包衣體積(利用光學(xué)或電子掃描顯微鏡測得包衣的厚度,用其乘以片劑的表面積而計(jì)算出)可計(jì)算出包衣的干態(tài)密度。包衣的多孔特性是導(dǎo)致包衣的高水滲透性與高強(qiáng)度相結(jié)合的因素之一。
      包衣也可以是不對稱的,意思是在整個(gè)包衣的厚度上存在密度梯度。通常,包衣的外表面將比離核芯最近的包衣有更高的密度。
      包衣可選擇性地包括塑化劑。塑化劑一般使包衣聚合物膨脹,使得聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度降低,其柔性和韌性增加,其滲透性改變。當(dāng)塑化劑是親水物質(zhì)如聚乙二醇時(shí),包衣的水滲透性通常增加。當(dāng)塑化劑是疏水物質(zhì)如鄰苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯時(shí),包衣的水滲透性通常降低。
      應(yīng)當(dāng)注意,當(dāng)添加劑加入到包衣溶液中時(shí),它們可以不止一種方式起作用。例如,PEG在低濃度下可充當(dāng)塑化劑,而在高濃度下可形成一個(gè)單獨(dú)的相并充當(dāng)成孔劑。此外,當(dāng)加入非溶劑時(shí),一旦發(fā)生液-液相分離,PEG還可通過分配到富集非溶劑的相中而促進(jìn)孔形成。
      包圍核芯的包衣的重量取決于包衣的組成和多孔性,劑型的表面與體積比,和所需的藥物釋放速率,但通常應(yīng)當(dāng)以約3-30wt%、優(yōu)選8-25wt%的量存在,以未包衣核芯的重量計(jì)。不過,一般優(yōu)選至少約8wt%的包衣重量,以保證可靠性能所需的足夠強(qiáng)度,更優(yōu)選包衣大于約13wt%。
      雖然基于CA、PEG和水的多孔性包衣可產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果,但也可使用其他藥學(xué)上可接受的物質(zhì),只要該包衣必要地結(jié)合了高水滲透性、高強(qiáng)度并容易制備即可。另外,這類包衣可以是濃厚的,或不對稱的,具有一個(gè)或多個(gè)稠密層和一個(gè)或多個(gè)多孔層,如美國專利5,612,059和5,698,220所述。
      包衣18還必須含有至少一個(gè)與包衣的內(nèi)部和外部相聯(lián)系的釋放端口20,以允許含有藥物的組合物釋放到劑型的外部。該釋放端口的大小范圍可從大約等于藥物顆粒的大小開始,因此直徑可以小到1-100微米,也可以是所謂的孔,直徑不超過約5000微米。該端口的形狀可以是實(shí)質(zhì)上圓形的,狹長裂口的形式,或容易制備和加工的其他適當(dāng)形狀。端口可以通過包衣后機(jī)械或熱學(xué)手段形成,或利用光束(例如激光)、粒子束或其他高能量源形成,或者可以通過使小部分包衣破裂而在原位形成。這種破裂可以通過向包衣中有意加入一個(gè)相對小的薄弱部分來控制。釋放端口還可以通過一個(gè)水溶性材料的塞子的侵蝕或通過核芯中壓痕上一部分較薄的包衣的破裂而原位形成。也可以通過給核芯包衣但留下一個(gè)或多個(gè)未包敷的小區(qū)域而形成釋放端口。另外,釋放端口可以是大量能在包衣過程中形成的孔或洞,就象在美國專利5,612,059和5,698,220中公開的那種類型的不對稱膜包衣的情況一樣,這兩篇專利中的內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。當(dāng)釋放途徑是孔時(shí),可以有許多大小從1μm到大于100μm的這種孔。作用過程中,一個(gè)或多個(gè)這樣的孔可在作用過程中產(chǎn)生的流體靜壓的影響下擴(kuò)大。釋放端口20的數(shù)量可以從1至10或更多不等。在與含有藥物的組合物相鄰的那側(cè)包衣上至少應(yīng)當(dāng)形成一個(gè)釋放端口,以使含有藥物的組合物利用水可溶脹的組合物的溶脹作用從釋放端口排出。據(jù)認(rèn)為,有些用于形成釋放端口的方法也可在與水可溶脹的組合物相鄰的包衣中形成洞或孔。在聚集體中,通過釋放端口暴露的核芯的總表面積小于5%,更一般小于1%。
      給出以下實(shí)施例是為了闡述本發(fā)明而不是限制其范圍,通過這些實(shí)施例將使本發(fā)明的其他特征和實(shí)施方案變得顯而易見。
      實(shí)施例1用圖1中所示類型的雙層核芯幾何學(xué)制備例舉性的本發(fā)明劑型。該雙層核芯由含有藥物的組合物與水可溶脹的組合物組成。
      為了形成含有藥物的組合物,將以下物質(zhì)摻合在一起(參見表A)35wt%的1-[4-乙氧基-3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪的檸檬酸鹽,它是用于治療陰莖勃起障礙的,也叫做sildenafil citrate(下文中稱作藥物1),其在pH6下的溶解度約為20μg/mL;30wt%的木糖醇(商品名為XYLITAB200);29wt%的平均分子量為600,000的PE0;5wt%的淀粉羥乙酸鈉(商品名為EXPLOTAB);和1wt%的硬脂酸鎂。首先將含有藥物的組合物中除硬脂酸鎂以外的其他成分在TURBULA混合器中摻合20分鐘。將該摻合物推過一個(gè)篩子(篩子的孔徑為0.065英寸),然后在相同混合器中再摻合20分鐘。接著,加入硬脂酸鎂,并將該含有藥物的組合物在相同混合器中再混合4分鐘。為了形成水可溶脹的組合物,將以下物質(zhì)摻合在一起74.5wt%的EXPLOTAB,25wt%的制片助劑硅酸化微晶纖維素(商品名為PROSOLV 90),和0.5wt%的硬脂酸鎂。用與含有藥物的組合物相同的方式配制水可溶脹的組合物。
      將400mg含有藥物的組合物置于標(biāo)準(zhǔn)的13/32英寸模具中并用壓力機(jī)輕輕弄平而制得片劑核芯。然后在模具中在含有藥物的組合物之上放入100mg水可溶脹的組合物。之后將該片劑核芯壓縮到約11Kp的硬度。所得雙層片劑核芯的總重量為500mg,其中含有總共28wt%的藥物1(140mg),24wt%的XYLITAB 200,23wt%的PEO 600,000,18.9wt%的EXPLOTAB,5wt%的PROSOLV 90和1.1wt%的硬脂酸鎂。
      利用Vector LDCS-20盤式包衣器進(jìn)行包衣。包衣溶液含有CA(購自Eastman Fine Chemical,Kingsport,Tennessee的CA398-10),聚乙二醇(PEG3350,Union Carbide),水和丙酮,它們的重量比是7/3/5/85(wt%)。該盤式包衣器入口的熱干燥空氣的流速設(shè)定為40ft3/分鐘,出口溫度設(shè)定為25℃。用20psi的氮將來自噴霧嘴的包衣溶液霧化,噴嘴到底座的距離為2英寸。將盤的旋轉(zhuǎn)速率設(shè)定為20rpm。將經(jīng)過如此包衣后的片劑在對流烘箱中在50℃下干燥。最終的干燥包衣的重量總計(jì)為40.5mg或片劑核芯的8.1wt%。然后在該片劑的含有藥物的組合物一側(cè)上的包衣中機(jī)械地鉆5個(gè)900μm直徑的洞,從而使每個(gè)片劑有5個(gè)釋放端口。表C總結(jié)了劑型的特征。
      為了模擬藥物的體內(nèi)溶解,將片劑置于900mL模擬胃部溶液(10mMHCl,100mM NaCl,pH2.0,261 mOsm/kg)中2小時(shí),然后轉(zhuǎn)移到900mL模擬腸環(huán)境溶液(6mM KH2PO4,64mM KCl,35mM NaCl,pH7.2,210mOsm/kg)中,這兩種溶液都以50rpm攪拌。如在說明書詳述部分中所述進(jìn)行殘余溶解試驗(yàn)。殘余藥物用Waters Symmetry C18柱通過HPLC進(jìn)行分析。流動相由0.05M三乙醇胺(pH3)/甲醇/乙腈(體積比為58/25/17)組成。通過將290nm下的UV吸光度與藥物1標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度比較來計(jì)算藥物濃度。從片劑的起始藥物總量中減去片劑中剩余的藥物量就得到了每個(gè)時(shí)間間隔中釋放的藥物量。結(jié)果顯示于表1中,并總結(jié)在表D中。
      表1
      數(shù)據(jù)顯示在2小時(shí)內(nèi)有25wt%的藥物釋放,8小時(shí)內(nèi)釋放74wt%,而在20小時(shí)內(nèi)有98wt%的藥物被釋放。因此,本發(fā)明在相對低質(zhì)量(540mg)的劑型中含有相對高劑量(140mg)的低溶解性藥物的情況下,在8小時(shí)內(nèi)迅速地釋放了70wt%以上的藥物,且在20小時(shí)的殘余值非常低。
      實(shí)施例2本實(shí)施例證明了通過增加含有藥物的組合物中的藥物的量而使高劑量的藥物1從雙層片劑中創(chuàng)造性地釋放。關(guān)于實(shí)施例2的片劑,含有藥物的組合物由56wt%的藥物1、20wt%的XYLITAB 200、19wt%的平均分子量為600,000的PEO、4wt%的EXPLOTAB和1wt%的硬脂酸鎂組成。水可溶脹的組合物由74.5wt%的EXPLOTAB、25wt%的PROSOLV 90和0.5wt%的硬脂酸鎂組成。這些片劑如實(shí)施例1中那樣進(jìn)行制備,只是使用500mg含有藥物的組合物來制備片劑。有關(guān)這些片劑的進(jìn)一步的詳細(xì)配制情況參見表C。該實(shí)施例中含有藥物的組合物與水可溶脹的組合物以83.3wt%的含有藥物的組合物和16.7wt%的水可溶脹的組合物這樣的比例組合。溶解試驗(yàn)如實(shí)施例1中所述進(jìn)行。結(jié)果顯示在表2中,并總結(jié)于表D中。
      表2
      上述數(shù)據(jù)顯示在2小時(shí)內(nèi)有16wt%的藥物釋放,20小時(shí)內(nèi)釋放了86wt%。因此,即使在含有藥物的組合物中加載了高劑量的藥物,本發(fā)明的劑型也表現(xiàn)良好。
      實(shí)施例3A-3B這些實(shí)施例證明了各種藥物從雙層片劑中創(chuàng)造性地釋放。關(guān)于實(shí)施例3A的片劑,含有藥物的組合物由35%的、在pH7下的溶解度為0.2mg/mL的鹽酸舍曲林(藥物2)、30wt%的XYLITAB 200、28.75wt%的平均分子量為600,000的PEO、5wt%的EXPLOTAB和1.25wt%的硬脂酸鎂組成。水可溶脹的組合物由74.5wt%的EXPLOTAB、25wt%的PROSOLV 90和0.5wt%的硬脂酸鎂組成。這些片劑如實(shí)施例1中那樣制備。用和實(shí)施例1中相同的方式完成這些片劑的溶解試驗(yàn),只是殘余藥物用Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20柱通過HPLC進(jìn)行分析。流動相由35vol%的TEA醋酸緩沖液(3.48mL三乙醇胺和2.86mL冰醋酸加在1L HPLC H2O中)的乙腈溶液組成。藥物濃度通過將230nm下的UV吸光度與舍曲林標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度比較來計(jì)算。結(jié)果顯示在表3中,并總結(jié)在表D中。
      關(guān)于實(shí)施例3B的片劑,含有藥物的組合物由32.4wt%的藥物4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺半富馬酸酯的甲磺酸鹽(這是一種5-脂氧合酶抑制劑,是用于治療慢性炎性疾病如哮喘的(藥物3),其在pH4下的溶解度為3.7mgA/mL)、31.2wt%的XYLITAB 200、29.9wt%的平均分子量為600,000的PEO、5.2wt%的EXPLOTAB和1.3wt%的硬脂酸鎂組成(參見表A)。水可溶脹的組合物由74.5wt%的EXPLOTAB、24.5wt%的PROSOLV 90和1wt%的硬脂酸鎂組成。這些片劑如實(shí)施例1那樣制備。按照實(shí)施例1進(jìn)行這些片劑的溶解試驗(yàn),只是有以下不同殘余藥物通過將片劑溶解在0.1N HCl中并測定258nm下的UV吸光度來進(jìn)行分析。結(jié)果顯示在表3中,并總結(jié)在表D中。
      表3
      實(shí)施例3A和3B顯示,在事實(shí)上沒有時(shí)間延遲的情況下,24小時(shí)后只有很低的殘余藥物。與實(shí)施例1一起,這些實(shí)施例表明不同的低溶解性藥物都可從本發(fā)明的劑型中成功地釋放。
      實(shí)施例4本實(shí)施例示范了在水可溶脹的組合物中不含離子溶脹劑的情況下,藥物2從雙層片劑中的創(chuàng)造性釋放。關(guān)于實(shí)施例4的片劑,含有藥物的組合物由35%的藥物2、30wt%的XYLITAB 200、29wt%的平均分子量為600,000的PEO、5wt%的EXPLOTAB和1wt%的硬脂酸鎂組成(參見表A)。水可溶脹的組合物由65wt%的平均分子量為5,000,000的PEO、29.4wt%的NaCl、5%的制片助劑羥甲基纖維素(METHOCEL)和0.6wt%的硬脂酸鎂組成(參見表B)。這些片劑象實(shí)施例1中那樣制備,只是用490mg含有藥物的組合物和245mg水可溶脹的組合物來制片(參見表C)。如實(shí)施例3A中所述進(jìn)行這些片劑的溶解試驗(yàn)。結(jié)果顯示在表4中,并總結(jié)在表D中。
      表4
      數(shù)據(jù)顯示當(dāng)水可溶脹的組合物中沒有離子溶脹劑時(shí),在2小時(shí)內(nèi)有15wt%的藥物釋放,24小時(shí)內(nèi)釋放了87%。
      實(shí)施例5A-5C這些實(shí)施例證明了不同用量的離子溶脹劑和制片助劑可以用來制備具有所需釋放性能的劑型。
      關(guān)于實(shí)施例5A、5B和5C的片劑,含有藥物的組合物由35wt%的藥物1、30wt%的XYLITAB 200、29wt%的平均分子量為600,000的PE0、5wt%的EXPLOTAB和1wt%的硬脂酸鎂組成。含有藥物的組合物用去離子水濕法制粒并在40℃的烘箱中干燥過夜。關(guān)于實(shí)施例5A的片劑,水可溶脹的組合物由74.35wt%的EXPLOTAB、24.85wt%的PROSOLV 90、0.3wt%的紅色淀#40和0.3wt%的硬脂酸鎂組成。用水作為溶劑將EXPLOTAB和PROSOLV 90濕法制粒,干燥該混合物,然后與其他成分摻合,由此制得水可溶脹的組合物。
      關(guān)于實(shí)施例5B的片劑,水可溶脹的組合物由49.4wt%的EXPLOTAB、49.4wt%的PROSOLv 90、0.2wt%的紅色淀#40和1wt%的硬脂酸鎂組成。水可溶脹的組合物如實(shí)施例5A中那樣濕法制粒。
      關(guān)于實(shí)施例5C的片劑,水可溶脹的組合物由59.35wt%的EXPLOTAB、39.4wt%的PROSOLV 90、0.25wt%的紅色淀#40和1wt%的硬脂酸鎂組成。水可溶脹的組合物如實(shí)施例5A中那樣濕法制粒。
      片劑這樣制備將400mg含有藥物的組合物置于13/32英寸的標(biāo)準(zhǔn)模具中并輕輕填壓。然后,在模具中、含有藥物的組合物的上面加入100mg水可溶脹的組合物。之后將該片劑壓縮到約12Kp的硬度。所有核芯都用與實(shí)施例1中相同的方式包衣,只是每個(gè)實(shí)施例最終的包衣干重分別為5A40.5mg(8.1wt%);5B46.5mg(9.3wt%);5C43.5mg(8.7wt%)。
      如實(shí)施例1中所述進(jìn)行這些片劑的溶解試驗(yàn)。結(jié)果顯示在表5中,并總結(jié)在表D中。
      表5
      *近似值數(shù)據(jù)顯示EXPLOTAB與PROSOLV 90的重量比從約75/25變化至約50/50,對于所需的藥物釋放性能沒有任何不利影響。
      實(shí)施例6本實(shí)施例證明了用本發(fā)明的劑型,即使藥物加載量高,也能得到低殘余藥物值。關(guān)于實(shí)施例6的片劑,含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物與實(shí)施例2中相同,并且如實(shí)施例2中那樣制備,只是用200mg水可溶脹的組合物來制片(71.4%的含有藥物的組合物/28.6%的水可溶脹的組合物),片劑具有77.7mg(11.1wt%)的包衣。溶解試驗(yàn)如實(shí)施例1中所述進(jìn)行。結(jié)果顯示在表6中。
      表6
      將這些數(shù)據(jù)與實(shí)施例2的數(shù)據(jù)比較,結(jié)果表明藥物釋放的起始速率是相同的,2小時(shí)內(nèi)釋放了16wt%的藥物。與實(shí)施例2比較,該數(shù)據(jù)還表明核芯中水可溶脹的組合物的量增加(實(shí)施例6)使得20小時(shí)后被釋放的藥物的百分?jǐn)?shù)更高(94%比86%),于是殘余藥物的量較低。
      實(shí)施例7A-7D這些實(shí)施例示范了藥物釋放性能與包衣的水滲透性之間的關(guān)系。關(guān)于實(shí)施例7A、7B、7C和7D的片劑,含有藥物的組合物由35wt%的藥物1、30wt%的XYLITAB 200、29wt%的平均分子量為600,000的PEO、5wt%的EXPLOTAB和1wt%的硬脂酸鎂。水可溶脹的組合物由74.35wt%的EXPLOTAB、24.85wt%的PROSOLV 90、0.3wt%的紅色淀#40和0.3wt%的硬脂酸鎂組成。
      這些片劑如實(shí)施例1那樣制備,只是它們具有不同量的包衣(參見表C)。關(guān)于實(shí)施例7A的片劑,包衣最終的干重為29mg(5.8wt%)。關(guān)于實(shí)施例7B的包衣,包衣最終的干重為56.5mg(11.3wt%)。關(guān)于實(shí)施例7C的片劑,包衣最終的干重為89.5mg(17.9wt%)。關(guān)于實(shí)施例7D的片劑,包衣最終的干重為124.5mg(24.9wt%)。一般說來,包衣越厚,預(yù)期的水滲透性越低。如實(shí)施例1所述進(jìn)行這些片劑的溶解試驗(yàn)。結(jié)果顯示在表7中,并總結(jié)在表D中。
      表7
      實(shí)施例7A-7D顯示,隨著水滲透性降低,即隨著包衣重量增加,藥物的釋放速率下降。數(shù)據(jù)表明,隨著包衣的厚度增加,0-2小時(shí)間釋放的藥物比例減少,而從8-20小時(shí)釋放的藥物比例增加。
      實(shí)施例8本實(shí)施例示范了在濃度增強(qiáng)聚合物中的藥物2的無定形分散體從本發(fā)明劑型的釋放。藥物2在HPMCP中的無定形固體分散體如下所述制備將含有0.65wt%的舍曲林游離堿、0.65wt%的鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HPMCP 55)、49.35wt%的甲醇和49.35wt%的丙酮的溶液噴霧干燥。將藥物溶于甲醇,并將聚合物溶于丙酮,隨后將溶液合并。該溶液用雙液外部混合噴嘴以1.8巴的壓力和187-211g/分鐘的加料速度噴霧干燥到Niro噴霧干燥器的不銹鋼室中,保持入口溫度為230℃,出口為72℃。
      為了形成含有藥物的組合物,將以下物質(zhì)摻合在一起41.15wt%的舍曲林分散體(1∶1舍曲林游離堿∶HPMCP),26.75wt%的平均分子量為600,000的PEO,26.75wt%的XYLITAB 200,4.33wt%的EXPLOTAB和1.02wt%的硬脂酸鎂。將含有藥物的組合物的各成分混合并預(yù)先壓縮,然后在共碾磨機(jī)中以1100rpm碾磨,同時(shí)篩網(wǎng)具有0.075英寸的孔。
      為了形成水可溶脹的組合物,將以下物質(zhì)摻合在一起74.66wt%的EXPLOTAB,24.73wt%的ROSOLV 90,0.47wt%的硬脂酸鎂和0.14wt%的紅色淀#40。將水可溶脹的組合物中除去硬脂酸鎂以外的其他成分混合,在Turbula混合器中混合20分鐘,然后加入硬脂酸鎂再混合4分鐘。這些片劑經(jīng)測定,證實(shí)含112mg活性舍曲林(mgA)。
      如實(shí)施例3A中所述,利用HPLC來測量舍曲林分散體從雙層片劑中釋放到模擬腸緩沖液中的情況。結(jié)果顯示在表8中,并總結(jié)在表D中。
      表8
      數(shù)據(jù)證明舍曲林分散體令人滿意地從本發(fā)明劑型中釋放。
      實(shí)施例9本實(shí)施例說明了另一種藥物分散體從雙層片劑的釋放情況。該藥物為固體無定形分散體形式,包含50wt%的5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-3-((3R,4S)-二羥基吡咯烷-1-基-)-(2R)-羥基-3-丙氧基]酰胺(一種糖原磷酸化酶抑制劑)(藥物4),其水溶解度為80Hg/mL,和50%的乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS MF級)。該固體分散體以基本上與實(shí)施例8相同的方式制備,只是有以下區(qū)別溶液包含7.5wt%的藥物4,7.5wt%的聚合物和85wt%的95∶5丙酮∶H2O(wt∶wt)。該溶液用外部混合雙液霧化器噴霧干燥,加料速率為460g/分鐘霧化氣體,200g/分鐘溶液進(jìn)料,入口溫度為195℃,出口溫度為70℃。
      所得固體顆粒的平均直徑大約是50μm。含有藥物的組合物由44.4wt%的固體分散體、26.1wt%的XYLITAB 200、25.2wt%的平均分子量為600,000的PEO、3.5wt%的EXPLOTAB和0.8wt%的硬脂酸鎂組成。水可溶脹的組合物由74.8wt%的EXPLOTAB、24.8wt%的PROSOLV 90和0.4wt%的硬脂酸鎂組成(參見表B)。
      將含有藥物的組合物的各成分機(jī)械混合直到基本上均勻,壓縮成薄弱的片劑,然后將所得片劑研磨成小于16目的顆粒。之后,將水可溶脹的組合物的各成分混合直到基本上均勻。如下制備片劑首先將450mg研磨后的含有藥物的組合物置于f-壓力機(jī)中的15/32英寸標(biāo)準(zhǔn)模具中并輕輕填壓。然后,將150mg水可溶脹的組合物混合物置于該模具中含有藥物的組合物的上面。接著將該片劑壓縮成15Kp硬度。
      所得雙層片劑核芯的總重為600mg,并含有199.8mg的固體分散體、其中99.9mg是藥物4。將該核芯如實(shí)施例1那樣包衣,得到重量為8.9%的包衣,并只在該片劑的藥物所對的那面上鉆5個(gè)900Am的洞。
      將該雙層片劑置于腸緩沖液中并以50rpm攪拌,由此來研究藥物的溶解情況。將片劑溶于75/25甲醇/水后用于殘量分析。藥物隨時(shí)間的濃度用Zorbax SB C18柱進(jìn)行測定,流動相為35vol%的乙腈的水溶液,在297nm下測量UV吸光度。結(jié)果顯示在表9中,并總結(jié)在表D中。
      數(shù)據(jù)顯示,藥物4的分散體令人滿意地從雙層片劑中釋放。
      表9
      實(shí)施例10本實(shí)施例說明了5-(2-(4-(3-苯并異噻唑基)-哌嗪基)乙基-6-氯羥吲哚(藥物5)從雙層片劑的釋放。該藥物為固體分散體形式,包含在禁食的十二指腸溶液模型中具有3Hg/mL溶解度的10wt%的藥物5,和90wt%的HPMCAS,HF級。該固體分散體以基本上與實(shí)施例8相同的方式制備,只是有以下區(qū)別溶液包含0.3wt%的藥物5、2.7wt%的HPMCAS和97wt%的MeOH。該溶液以19psi和140g/分鐘的加料速率噴霧干燥,入口溫度為264℃,出口溫度為62℃。
      含有藥物的組合物由45.1wt%的固體分散體、25wt%的XYLITAB 200、25wt%的平均分子量為600,000的PEO、3.9wt%的EXPLOTAB和1%的硬脂酸鎂組成。水可溶脹的組合物由74.8wt%的EXPLOTAB、24.7wt%的PROSOLV 90和0.5wt%的硬脂酸鎂組成。如下制備片劑首先將上述含有藥物的組合物的各成分機(jī)械混合均勻,壓縮成10-20Kp的片劑,并將所得片劑研磨成顆粒。將上述水可溶脹的組合物的各成分混合均勻。如實(shí)施例9所述,用含有藥物的組合物顆粒和水可溶脹的組合物制備雙層片劑。
      所得雙層核芯的總重為700mg,含有247.8mg固體分散體,其中22.84mg為藥物5。然后將雙層核芯如實(shí)施例1那樣包衣,得到11.3%的包衣重量,并鉆有5個(gè)2mM的洞。
      將該雙層片劑置于腸緩沖液中并以50rpm攪拌,由此來研究藥物的溶解情況。將片劑溶于75/25甲醇/水(w/w)后用于分析殘余藥量。藥物濃度用HPLC測定,流動相為60vol% 0.02M KH2PO4,pH3.0的ACN溶液,在254nm下進(jìn)行二極管陣列檢測。結(jié)果顯示在表10中,并總結(jié)在表D中。
      表10
      數(shù)據(jù)顯示,藥物5的分散體令人滿意地從雙層片劑中釋放。
      實(shí)施例11
      本實(shí)施例證明了在含有藥物的組合物中不含溶脹劑的情況下,藥物2從雙層片劑中創(chuàng)造性地釋放。關(guān)于實(shí)施例11的片劑,含有藥物的組合物由22.8%的藥物2、71.7wt%的平均分子量為200,000的PEO、5wt%的甲基纖維素和0.5wt%的硬脂酸鎂組成。水可溶脹的組合物由74.5wt%的EXPLOTAB、25.0wt%的PROSOLV 90和0.5wt%的硬脂酸鎂組成。這些片劑如實(shí)施例1那樣制備,只是用490mg含有藥物的組合物和245mg水可溶脹的組合物來制片。如實(shí)施例1所述進(jìn)行這些片劑的溶解測試。結(jié)果顯示在表11中,并總結(jié)在表D中。
      表11
      數(shù)據(jù)顯示,在含有藥物的組合物中不含溶脹劑的情況下,用本發(fā)明劑型獲得了令人滿意的藥物釋放。
      實(shí)施例12本實(shí)施例描述了確定可用于配制水可溶脹的組合物的溶脹劑的溶脹體積的各試驗(yàn)的結(jié)果。
      用以下實(shí)驗(yàn)來測定物質(zhì)的溶脹率。首先將各物質(zhì)摻合,然后用13/32英寸模具將500mg該物質(zhì)壓縮成片劑,該片劑具有3-16Kp/cm2的強(qiáng)度。然后將該壓縮后的物質(zhì)置于與片劑內(nèi)徑近似相同的玻璃圓筒中。之后測量片劑的高度。用片劑的高度和直徑來確定干燥物質(zhì)的體積。接著向玻璃圓筒中填充測試介質(zhì)去離子水、模擬腸緩沖液或模擬胃緩沖液。玻璃圓筒和測試介質(zhì)均在37℃恒溫下保持平衡。隨著片劑中的物質(zhì)吸水,片劑的高度增加。在每個(gè)時(shí)間間隔測量片劑的高度,由此確定溶脹后片劑的體積。片劑達(dá)到恒定高度后的體積與干燥片劑的體積之比就是該物質(zhì)的溶脹率。這些試驗(yàn)的結(jié)果顯示在表12中。
      表12
      實(shí)施例13用圖1中所示類型的雙層核芯幾何學(xué)制備例舉性的本發(fā)明劑型。本實(shí)施例說明了利用持久的、高滲透性的包衣在短持續(xù)時(shí)間內(nèi)釋放藥物的本發(fā)明的劑型。含有藥物的組合物包含以下物質(zhì)22.8wt%的藥物2、71.7wt%的平均分子量為200,000的PEO(Polyox WSR N80)、5.0wt%的METHOCEL K3 LV Prem(片劑粘合劑)和0.5wt%的潤滑劑硬脂酸鎂。
      為了形成含有藥物的組合物,將各成分(不包括硬脂酸鎂)在THrbula混合器中混合20分鐘。該混合物通過0.065英寸篩網(wǎng)過篩,然后再混合20分鐘。接著加入硬脂酸鎂并將該物質(zhì)再混合4分鐘。水可溶脹的組合物包含以下物質(zhì)65.0wt%的平均分子量為5,000,000的PEO(Polyox WSR凝結(jié)劑)、29.3wt%的氯化鈉、5.1wt%的METHOCEL K3 LVPrem.和0.6wt%的硬脂酸鎂。
      為了形成水可溶脹的組合物,將各成分(不包括硬脂酸鎂)在Turbula混合器中混合20分鐘,然后再與硬脂酸鎂一起混合4分鐘。
      用直接壓片法將含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物一起壓片。將一部分含有藥物的組合物(490mg)放置到帶有15/32英寸標(biāo)準(zhǔn)圓形凹面模具的f壓力機(jī)中,然后用上沖床輕輕弄平。將245mg水可溶脹的組合物置于其上并壓片。f壓力機(jī)上的上、下沖床之間的壓縮距離調(diào)節(jié)到使所得片劑的硬度為15Kp。所得雙層片劑含有總共15.2wt%的鹽酸舍曲林、47.8wt%的PEO 200,000、5.0wt%的METHOCEL、0.5wt%的硬脂酸鎂、21.7wt%的PEO 5,000,000和9.8wt%的氯化鈉。對這些片劑的測定,證實(shí)含112mg鹽酸舍曲林,或100mg活性舍曲林(mgA)。
      如實(shí)施例1所述,這些片劑在Vector LDCS-20盤式包衣器中用高水滲透性包衣包覆。包衣溶液含有醋酸纖維素(CA398-10)、聚乙二醇(PEG 3350)、水和丙酮,它們的重量比是7/3/5/85。調(diào)節(jié)熱干燥空氣(40cfm)以保持該盤式包衣器的出口溫度為25℃。用20psi的氮將包衣溶液從噴嘴霧化,噴嘴對底座的距離為2英寸。該盤以20rpm翻滾。包衣最終的干重總計(jì)為片劑核芯重量的12.9wt%。在片劑的表面上用手鉆一個(gè)900μm的洞。包衣片劑的總重為830mg。
      體外殘余試驗(yàn)如實(shí)施例3A中所述進(jìn)行。結(jié)果顯示在表13中,并總結(jié)在表D中。數(shù)據(jù)顯示,2小時(shí)內(nèi)有19%的藥物被釋放,8小時(shí)內(nèi)釋放了98%的藥物。在釋放試驗(yàn)過程中對片劑的觀察表明,包衣能經(jīng)得起以PEO為基礎(chǔ)的核芯的膨脹并在試驗(yàn)過程中保持完整。
      表13
      實(shí)施例14本實(shí)施例示范了當(dāng)藥物在含有藥物的組合物中的百分?jǐn)?shù)增加到35wt%時(shí),藥物2從本發(fā)明片劑中的創(chuàng)造性釋放。實(shí)施例14的片劑如實(shí)施例13中那樣制備,其成分顯示在表A、B和C中。溶解試驗(yàn)如實(shí)施例3A所述進(jìn)行。結(jié)果顯示在表14中,并總結(jié)在表D中。
      表14
      數(shù)據(jù)顯示,即使藥物在含有藥物的組合物中的百分?jǐn)?shù)高,藥物也維持了高水平的釋放速率,2小時(shí)后釋放了25%的藥物。另外,8小時(shí)內(nèi)已有97%的藥物被釋放。本實(shí)施例顯示,即使要釋放在含有藥物的組合物中所占百分比很高的大量藥物,本發(fā)明也能實(shí)現(xiàn)藥物從劑型中的成功釋放。當(dāng)需要釋放高劑量的藥物,同時(shí)又要保持片劑尺寸適當(dāng)?shù)男〉臅r(shí)候,這種高藥物加載量是令人想望的。
      實(shí)施例15A-C這些實(shí)施例通過測量水通量(40/75)顯示了包衣材料的配制對包衣的水滲透性的影響,水通量(40/75)是在參比包衣中有用的包衣的水滲透性的相對量度。片劑如實(shí)施例13那樣制備,區(qū)別顯示在表A、B和C中。這些片劑用15/32英寸工具制備,以13.4Kp壓縮。每個(gè)片劑的表面積大約為4.35cm2。
      如實(shí)施例1那樣給這些片劑包衣。表15.1顯示了所用包衣溶液的組成。所有情況下都用丙酮作為溶劑。
      表15.1
      為了測定水通量(40/75)值,將每個(gè)實(shí)施例中的5個(gè)片劑置于恒溫40℃和恒定相對濕度75%的環(huán)境室中的稱量船中。定期取出片劑并稱重。表15.2給出了這些實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。
      表15.2
      用通過重量對時(shí)間作圖得到的起始斜率除以5個(gè)片劑的表面積來確定包衣的水通量(40/75)值。表15.3給出了計(jì)算結(jié)果(用頭三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸擬合來確定起始斜率)。數(shù)據(jù)顯示,當(dāng)包衣溶液中包含的PEG的量相對CA的量增加時(shí),水通量(40/75)值增加。
      表15.3
      實(shí)施例16A-16U這些實(shí)施例測量了包衣的“持久性”,這是包衣強(qiáng)度的相對量度,是用于比較包衣的有用量度。關(guān)于實(shí)施例16A-16G,片劑如實(shí)施例1那樣制備,區(qū)別顯示在表A和B中。如表C中所示,用兩種不同類型的包衣和各種包衣重量來包覆這些片劑。片劑用13/32英寸模具制備,得到最大橫切面積為0.84cm2的片劑。關(guān)于實(shí)施例16H-16U,片劑如實(shí)施例14那樣制備,區(qū)別顯示在表A和B中。這些片劑用不同包衣重量包覆,如表C中所示。片劑用7/16英寸模具制備,得到最大橫切面積為0.97cm2的片劑。表16.1列出了實(shí)施例16片劑的組成和包衣重量。所有情況下都用丙酮作為溶劑。
      為了確定包衣的持久性,將片劑置于去離子水中在37℃下持續(xù)16-24小時(shí)。然后將片劑取出,用去離子水沖洗,并在6D型Schleuniger片劑硬度檢驗(yàn)器上測試其硬度。將片劑置于檢驗(yàn)器中,使得當(dāng)施加力時(shí),釋放端口被檢驗(yàn)器平板阻斷。每個(gè)片劑的持久性定義為片劑的硬度(以Kp計(jì))除以最大橫切表面積(以cm2計(jì)),從這些試驗(yàn)計(jì)算得到,并列在表16.2中。
      表16.1
      表16.2
      這些數(shù)據(jù)顯示,本發(fā)明的高滲透性包衣的持久性是高的,且包衣的持久性隨著應(yīng)用于片劑的包衣的量的升高而升高。數(shù)據(jù)還顯示,對于相同量的包衣,用高CA/PEG比制成的包衣(實(shí)施例16A-16C)比用低CA/PEG比制成的包衣(實(shí)施例16D-16U)具有更高的持久性。這些結(jié)果與實(shí)施例15的結(jié)果結(jié)合,表明本發(fā)明的包衣具有較高的水滲透性和較高的強(qiáng)度。
      實(shí)施例17A-17C
      在含有藥物的組合物中加入增溶酸可提高藥物的生物利用度。這些實(shí)施例示范了本發(fā)明與藥物2-舍曲林一起釋放有機(jī)酸的實(shí)用性。此時(shí),希望增溶酸與舍曲林一起釋放,以便提高舍曲林在使用環(huán)境中的溶解度,由此提高生物利用度。
      在實(shí)施例17A-17C中,在所制備的本發(fā)明的劑型中,含有藥物的組合物或水可溶脹的組合物包括選自檸檬酸和富馬酸的增溶酸。這些片劑如實(shí)施例3A那樣制備,區(qū)別顯示在表A、B和C中。在實(shí)施例17A中,含有藥物的組合物包含15wt%的檸檬酸。在實(shí)施例17B中,含有藥物的組合物包含7wt%的富馬酸。在實(shí)施例17C中,含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物都包含15wt%的檸檬酸。
      用直接試驗(yàn)在USP醋酸鈉緩沖液中測試這些片劑的溶解情況。有關(guān)實(shí)施例17A-C的結(jié)果顯示在表17.1和17.2中,并總結(jié)在表D中。
      表17.1
      表17.2
      實(shí)施例17A和17B的結(jié)果顯示,當(dāng)在劑型中包括增溶酸時(shí),可以高速率地釋放舍曲林(12小時(shí)內(nèi)分別釋放了91%和96%)。與不含增溶酸的劑型(例如實(shí)施例14)相比,結(jié)果表明增溶酸不影響藥物的釋放特性。
      實(shí)施例17C的結(jié)果顯示,檸檬酸以和舍曲林近似相同的速率釋放(12小時(shí)內(nèi)釋放了84%的檸檬酸和94%的舍曲林)。另外,當(dāng)舍曲林釋放時(shí),檸檬酸也一直在釋放。在實(shí)施例17A-C的釋放試驗(yàn)中,在該片劑附近的受體溶液具有約3的pH,表明在劑型中包含有機(jī)酸導(dǎo)致了局部較低的pH。該試驗(yàn)證明,可以預(yù)期在藥物釋放的附近區(qū)域,使用環(huán)境將含有足夠的增溶酸,產(chǎn)生局部較低的pH,這依次導(dǎo)致較高濃度的溶解藥物,并因此提高了生物利用度。
      實(shí)施例18本實(shí)施例示范了卡洛芬(藥物6)在體內(nèi)從雙層片劑的釋放。藥物6在pH5.9下的溶解度大約為0.015mg/mL。關(guān)于實(shí)施例18的片劑,含有藥物的組合物由12.6wt%的藥物6、52.4wt%的XYLITAB 200、28.8wt%的平均分子量為600,000的PEO、5.0wt%的Explotab和1.2wt%的硬脂酸鎂組成;水可溶脹的組合物由74.4wt%的EXPLOTAB、24.6wt%的微晶纖維素(AVICEL pH 200)和1.0wt%的硬脂酸鎂組成。這些片劑用帶有13/32英寸標(biāo)準(zhǔn)圓形凹面工具的單工位Manesty F壓力機(jī)通過直接混合-壓縮法制備。對于這些片劑,含有藥物的組合物用400mg,而水可溶脹的組合物用100mg。片劑含有50mg活性藥物。然后該雙層核芯用包衣溶液包覆。包衣溶液由7wt%的乙酸纖維素、3wt%的PEG 3350、5wt%的水和85wt%的丙酮組成,所得包衣重量為11wt%(wt/wt核芯),在片劑的邊緣弄出4個(gè)1mM的狹縫。用5只狗進(jìn)行體內(nèi)殘余試驗(yàn),如下所述對每只狗口服給予1片藥,接著進(jìn)行50mL管飼。甄別片劑的糞便排出情況并記錄回收時(shí)間。利用殘余試驗(yàn)來確定剩余的未被釋放的藥物,藥物的釋放通過從已知的片劑中存在的藥物的起始量中減去殘余量來計(jì)算。結(jié)果顯示在表18.1中。
      表18.1
      這些片劑還利用殘余溶解試驗(yàn)進(jìn)行了體外測試。這些試驗(yàn)在USP 2型dissoette中進(jìn)行,試驗(yàn)條件如下37℃,100rpm,0.05M磷酸鹽緩沖液,pH7.5。結(jié)果顯示在表18.2中。
      表18.2
      數(shù)據(jù)顯示利用本發(fā)明的劑型令人滿意地在體內(nèi)釋放了藥物。在體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)之間觀測到了良好的關(guān)聯(lián)性。
      實(shí)施例19本實(shí)施例示范了替尼達(dá)普(藥物7)在體內(nèi)從雙層片劑的釋放。藥物7在pH7.4下的溶解度為0.2mg/mL,在pH3.7下的溶解度為0.002mg/mL。有關(guān)實(shí)施例19的片劑,含有藥物的組合物由12.5%的藥物7、37.5wt%的XYLITAB 200、36.15wt%的平均分子量為600,000的PEO、12.5wt%的EXPLOTAB和1.25wt%的硬脂酸鎂組成;水可溶脹的組合物由74.0wt%的EXPLOTAB、24.5wt%的微晶纖維素(AVICEL pH200)、0.5wt%的FD&amp;C Red和1.0wt%的硬脂酸鎂組成。這些片劑在單工位Manesty F壓力機(jī)上用直接混合-壓縮制備法制備。對于這些片劑,含有藥物的組合物用400mg,而水可溶脹的組合物用100mg。片劑含有50mg活性藥物7。之后該雙層核芯在Freund HCT-30 EP包衣盤中用噴霧溶液包衣,噴霧溶液由7wt%乙酸纖維素、3wt% PEG、5wt%水和85wt%丙酮組成,所得包衣重量為10%(wt/wt核芯)。對于每個(gè)片劑,不是在包衣上鉆出釋放端口,而是在每片的邊緣上在包衣中造成4條裂縫。
      體內(nèi)殘余試驗(yàn)用狗如下進(jìn)行5只狗,在6小時(shí)內(nèi)(即每兩小時(shí)給藥1片)通過口飼50mL水而給藥片劑(使它們能在之后被檢驗(yàn)出來)。甄別片劑的糞便排出情況并記錄回收時(shí)間。所有片劑都完整地回收了,即包衣沒有裂口。從片劑中提取出未釋放的藥物,由此確定未釋放的藥物的量,藥物的釋放量通過從已知的片劑中存在的藥物的起始量中減去未釋放的量來確定。結(jié)果顯示在表19.1中。
      表19.1
      除了上述體內(nèi)試驗(yàn)外,如下所述用狗從藥動學(xué)(PK)研究進(jìn)行殘余回收試驗(yàn)每只狗給藥1片藥片,在選定時(shí)間定期抽取血樣。甄別片劑的糞便排出情況并記錄回收時(shí)間。通過提取測定殘余的未釋放的藥物,并如前所述計(jì)算出釋放的藥物。從殘余PK研究得到的結(jié)果與上述結(jié)果一致;它們顯示在表19.2中。
      表19.2
      這些片劑還利用殘余溶解試驗(yàn)進(jìn)行了體外測試。同時(shí)顯示了在片劑表面上有一條裂縫的片劑的溶解情況作為對照。這些試驗(yàn)用USP 2型dissoette在下列條件下進(jìn)行900mL pH7.5磷酸鹽緩沖液,100rpm,37℃。結(jié)果顯示在表19.3中。
      表19.3
      數(shù)據(jù)顯示利用本發(fā)明的劑型令人滿意地在體內(nèi)釋放了藥物。在體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)之間觀測到了良好的關(guān)聯(lián)性。
      實(shí)施例20本實(shí)施例顯示了在含有藥物的組合物中包括濃度增強(qiáng)聚合物、加溶劑和流化劑所表現(xiàn)出的功效。含有藥物的組合物包含以下物質(zhì)20wt%的藥物2,15wt%的酒石酸(加溶劑),20wt%的HPMCAS(HPMCAS-LG級)(濃度增強(qiáng)聚合物),29wt%的平均分子量為600,000的PEO(PolyoxWSR-205)(高分子夾帶劑),15wt%的木糖醇(Xylitab 200)(流化劑)和1wt%的潤滑劑硬脂酸鎂。為了形成含有藥物的組合物,將各成分(不包括硬脂酸鎂)在Turbula混合器中摻合10分鐘。該摻合物與體積比為85∶15的異丙醇和水的混合物一起用乳缽和研棒濕法制粒。該濕法制粒后的物質(zhì)在40℃烘箱中干燥過夜。將干燥后的顆粒以3000rpm通過Fitzpatrick錘磨機(jī),L1A型,并通過0.065英寸篩網(wǎng)過篩。該物質(zhì)在Turbula混合器中再次混合10分鐘。接著加入硬脂酸鎂,并將該物質(zhì)再混合4分鐘。
      水可溶脹的組合物包含以下物質(zhì)64.4wt%的平均分子量為5,000,000的PEO(Polyox WSR凝結(jié)劑),30wt%的氯化鈉,5wt%的HPMC(Methocel E5 LV Prem.,片劑粘合劑),0.1wt%的著色劑(Red Lake#40)和0.5wt%的硬脂酸鎂。為了形成水可溶脹的組合物,將各成分(不包括著色劑或硬脂酸鎂)在雙殼混合器中摻合20分鐘,然后用錘磨機(jī)碾磨并通過0.098英寸篩。該物質(zhì)用雙殼混合器再摻合20分鐘。將著色劑和硬脂酸鎂混合1分鐘,然后加入上述摻合物中。這些成分再摻合4分鐘。
      用直接壓片法將含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物一起壓制成核芯。將一部分含有藥物的組合物(441.5mg)放置到帶有7/16英寸標(biāo)準(zhǔn)圓形凹面模具的f壓力機(jī)中,然后用上沖床輕輕弄平。將一部分水可溶脹的組合物(227.5mg)置于含有藥物的組合物層上并壓片。f壓力機(jī)上的上、下沖床之間的壓縮距離調(diào)節(jié)到使所得核芯的硬度為11.4Kp。所得雙層核芯重669mg,含有總共13.2wt%的鹽酸舍曲林、9.9wt%的酒石酸、13.2wt%的HPMCAS-LG、19.1wt%的PEO 600,000、9.9wt%的木糖醇、0.9wt%的硬脂酸鎂、21.9wt%的PEO 5,000,000、10.2wt%的氯化鈉、1.7wt%的HPMC和0.03wt%的著色劑。對這些片劑的測定顯示有82mg鹽酸舍曲林,或73mgA活性舍曲林。
      這些片劑在Vector LDCS-20盤式包衣器中用高水滲透性包衣包覆。包衣溶液含有CA398-10、聚乙二醇(PEG 3350)、水和丙酮,它們的重量比是7/3/5/85。調(diào)節(jié)熱干燥空氣(40cfm)以保持該盤式包衣器的出口溫度為25℃。用20psi的氮將包衣溶液從噴嘴霧化,噴嘴對底座的距離為2英寸。該盤以20rpm翻滾。包衣最終的干重總計(jì)為片劑核芯重量的20.4wt%。在片劑的表面上用激光鉆一個(gè)2mM的端口。包衣片劑的總重為805mg。
      進(jìn)行體外殘余藥物釋放試驗(yàn)。將片劑放置到一個(gè)攪拌的USP 2型dissoette燒瓶中持續(xù)2小時(shí),該燒瓶內(nèi)含有胃緩沖液溶液(10mM HCl,100mM NaCl,pH2.0,261mOsm/kg),然后轉(zhuǎn)移到腸緩沖液溶液(6mMKH2PO4,64mM KCl,35mM NaCl,pH7.2,210mOsm/kg)中。在這兩個(gè)燒瓶中,劑型都是放在一個(gè)鐵絲網(wǎng)支撐上,使片劑離開燒瓶的底部,以便所有的表面都與溶液接觸,并使用以50轉(zhuǎn)/分鐘的速率旋轉(zhuǎn)的攪拌槳攪拌溶液。在空間分隔的時(shí)間間隔,取出一片藥片并放到回收溶液(50/50wt/wt乙醇/水,pH3)中,使片劑中剩余的藥物溶解。殘余藥物用Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20柱通過HPLC進(jìn)行分析。流動相由35vol%的TEA醋酸緩沖液(3.48mL三乙醇胺和2.86mL冰醋酸加在1L HPLC級H2O中)的乙腈溶液組成。藥物濃度通過將230nm下的UV吸光度與已知的藥物標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度比較來計(jì)算。從片劑的起始藥量(73mgA)中減去藥片中剩余的藥量就得到了在每個(gè)時(shí)間間隔釋放的藥量。結(jié)果顯示在表20中,并總結(jié)在表D中。
      表20
      數(shù)據(jù)顯示,2小時(shí)內(nèi)有4wt%A%的藥物被釋放,8小時(shí)內(nèi)釋放了74wt%A的藥物。20小時(shí)后,片劑中含有的89%的藥物已被釋放。在釋放試驗(yàn)過程中對片劑的觀察表明,包衣在整個(gè)試驗(yàn)過程中保持了完整。
      為了比較,制備只是不含流化劑木糖醇的相同片劑。在這些片劑的溶解試驗(yàn)中,我們觀測到每4片中有1片的包衣上出現(xiàn)裂縫。因此,在制劑中包含流化劑(象實(shí)施例20那樣)降低了含有藥物的組合物通過釋放端口釋放時(shí)的壓力。
      表A 所有實(shí)施例中含有藥物的組合物一覽表
      表A(續(xù))
      表A(續(xù))
      表B 所有實(shí)施例中水可溶脹的組合物一覽表
      表B(續(xù))
      表B(續(xù))
      表B(續(xù))
      表C 所有實(shí)施例中片劑的詳細(xì)情況
      表C(續(xù))
      表D 所有實(shí)施例中的釋放率(以wt%計(jì))總結(jié)實(shí)施例 2小時(shí)釋放量 8小時(shí)釋放量 12小時(shí)釋放量 16小時(shí)釋放量 20小時(shí)釋放量 24小時(shí)釋放量(%) (%) (%) (%) (%) (%)125 7487 9598216 5770 78863A 22 7988 93943B 18 6885 88 91415 8090 93 875A 15 6986 95975B 15 6782 91965C 16 6982 9196616 6581 91947A 30 889598(14-hr)977B 19 6986 95987C 86075 85947D 04861 7588817 6886 89 86946381 91 9710 13 4673 75 7411 17 7084 86 9213 19 9899 99 9914 25 9798 98 9817A 36991 82 9217B 97996 969617C(藥物) 66594 969617C(檸檬酸) 96284 899318 12 6678 87 9819(體內(nèi)) 12.9 59.7 64.8 69.8 83.620 47478 8689*有些數(shù)值是從在其它時(shí)間點(diǎn)得到的濃度內(nèi)插替換的在前面的說明書中所使用的術(shù)語和表達(dá)法只是說明性而不是限制性的,在使用這些術(shù)語和表達(dá)法時(shí),并不打算排除所顯示和描述的那些特征的等價(jià)物或其部分。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到,本發(fā)明的范圍僅由下面的權(quán)利要求書定義和限制。
      權(quán)利要求
      1.一種控釋藥物劑型,它包括核芯和包圍所述核芯的包衣,其中(a)所述核芯包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物,各自在所述核芯中占據(jù)不同區(qū)域;(b)所述含有藥物的組合物包括藥物、溶脹劑和藥物夾帶劑;(c)所述包衣是水可透過的、水不溶的、且具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口;(d)所述溶脹劑具有至少為3.5的溶脹率;和(e)所述藥物夾帶劑占到所述含有藥物的組合物的至少15wt%。
      2.一種控釋藥物劑型,它包括核芯和包圍所述核芯的包衣,其中(a)所述核芯包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物,各自在所述核芯中占據(jù)不同區(qū)域;(b)所述含有藥物的組合物包括藥物和藥物夾帶劑;(c)所述水可溶脹的組合物包括溶脹劑和制片助劑;(d)所述包衣是水可透過的、水不溶的、且具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口;(e)所述含有藥物的組合物與所述水可溶脹的組合物的質(zhì)量比值至少為1.5;(f)所述水可溶脹的組合物具有至少為3.5的溶脹率;和(g)所述核芯在壓片后具有至少為3Kp/cm2的強(qiáng)度。
      3.一種控釋藥物劑型,它包括核芯和包圍所述核芯的包衣,其中(a)所述核芯包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物,各自在所述核芯中占據(jù)不同區(qū)域;(b)所述含有藥物的組合物包括藥物和藥物夾帶劑;(c)所述包衣是水可透過的,水不溶的,具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口,具有至少為1.0×10-3gm/cm2-hr的水通量(40/75),和至少為1Kp/cm2的持久性。
      4.一種控釋劑型,它包括核芯和包圍所述核芯的包衣,其中(a)所述核芯包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物,各自在所述核芯中占據(jù)不同區(qū)域;(b)所述含有藥物的組合物包括藥物和藥物夾帶劑;(c)所述包衣是水可透過的,水不溶的,具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口,是多孔性的,并且是用包含溶劑、纖維素類聚合物和非溶劑的實(shí)質(zhì)上均勻的溶液形成的。
      5.一種控釋藥物劑型,它包括核芯和包圍所述核芯的包衣,其中(a)所述核芯包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物,各自在所述核芯中占據(jù)不同區(qū)域;(b)所述含有藥物的組合物包括藥物、藥物夾帶劑和流化劑,所述流化劑具有至少為30mg/mL的溶解度并占到所述含有藥物的組合物的至少10wt%;和(c)所述包衣是水可透過的、水不溶的、且具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口,其中當(dāng)劑型被加入到使用環(huán)境中后,在約12小時(shí)內(nèi)有至少約70wt%的所述低溶解性藥物被釋放到所述使用環(huán)境中。
      6.一種控釋劑型,它包括核芯和包圍所述核芯的包衣,其中(a)所述核芯包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物,各自在所述核芯中占據(jù)不同區(qū)域;(b)所述含有藥物的組合物包括藥物、加溶劑和藥物夾帶劑;和(c)所述包衣是水可透過的、水不溶的、且具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口。
      7.權(quán)利要求1的劑型,其中所述溶脹劑是選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉羥乙酸鈉的離子溶脹劑。
      8.權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述含有藥物的組合物進(jìn)一步包括選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉羥乙酸鈉的離子溶脹劑。
      9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述核芯包括加溶劑,且所述含有藥物的組合物進(jìn)一步包括濃度增強(qiáng)聚合物。
      10.權(quán)利要求6的劑型,其中所述含有藥物的組合物進(jìn)一步包括濃度增強(qiáng)聚合物。
      11.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述含有藥物的組合物進(jìn)一步包括加溶劑。
      12.權(quán)利要求11的劑型,其中所述加溶劑是有機(jī)酸,且所述藥物在所述有機(jī)酸的存在下具有增強(qiáng)的溶解性。
      13.權(quán)利要求6的劑型,其中所述加溶劑是有機(jī)酸,且所述藥物在所述有機(jī)酸的存在下具有增強(qiáng)的溶解性。
      14.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述含有藥物的組合物進(jìn)一步包括流化劑。
      15.權(quán)利要求14的劑型,其中所述流化劑選自有機(jī)酸和糖。
      16.權(quán)利要求5的劑型,其中所述流化劑選自有機(jī)酸和糖。
      17.權(quán)利要求2的劑型,其中所述水可溶脹的組合物中的所述溶脹劑選自淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
      18.權(quán)利要求1和3-6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述水可溶脹的組合物進(jìn)一步包括選自淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的溶脹劑。
      19.權(quán)利要求1、3、4、5或6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述水可溶脹的組合物具有至少為3.5的溶脹率。
      20.權(quán)利要求1、3、4、5或6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述含有藥物的組合物與所述水可溶脹的組合物的質(zhì)量比至少為1.5。
      21.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述藥物在pH1-8的水溶液中具有20mg/mL的最大溶解度。
      22.權(quán)利要求1、2、4、5或6的劑型,其中所述包衣具有至少為1.0×10-3gm/cm2-hr的水通量(40/75)。
      23.權(quán)利要求1-3和5-6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述包衣是多孔性的,并且是用包含溶劑、親水性纖維素類聚合物和非溶劑的均勻溶液形成的。
      24.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述包衣是多孔性的,在干燥狀態(tài)下的密度不到非多孔形式的相同包衣材料密度的0.9倍。
      25.權(quán)利要求1、2、3、4或6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述劑型加入到使用環(huán)境中后,在約12小時(shí)內(nèi)至少約70wt%的所述藥物被釋放到所述使用環(huán)境中。
      26.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述含有藥物的組合物進(jìn)一步包括選自下列成員的濃度增強(qiáng)聚合物(a)可電離的纖維素類聚合物;(b)不可電離的纖維素類聚合物;和(c)乙烯基聚合物和帶有選自羥基、烷基酰氧基和環(huán)酰氨基的取代基的共聚物。
      27.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的劑型,其中所述低溶解性藥物為無定形分散體形式,所述無定形分散體是低溶解性藥物在濃度增強(qiáng)聚合物中的固體分散體。
      28.一種控釋劑型,它包括核芯和包圍所述核芯的包衣,其中(a)所述核芯包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物,各自在所述核芯中占據(jù)不同區(qū)域;(b)所述含有藥物的組合物包括低溶解性藥物和藥物夾帶劑;和(c)所述包衣是水可透過的、水不溶的、且具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口;和(d)其中所述低溶解性藥物為無定形分散體形式。
      29.一種治療疾病的方法,包括對需要這種治療的哺乳動物包括人類患者給藥在權(quán)利要求1所定義的劑型中的治療有效量的藥物。
      30.一種治療疾病的方法,包括對需要這種治療的哺乳動物包括人類患者給藥在權(quán)利要求2所定義的劑型中的治療有效量的藥物。
      31.一種治療疾病的方法,包括對需要這種治療的哺乳動物包括人類患者給藥在權(quán)利要求3所定義的劑型中的治療有效量的藥物。
      32.一種治療疾病的方法,包括對需要這種治療的哺乳動物包括人類患者給藥在權(quán)利要求4所定義的劑型中的治療有效量的藥物。
      33.一種治療疾病的方法,包括對需要這種治療的哺乳動物包括人類患者給藥在權(quán)利要求5所定義的劑型中的治療有效量的藥物。
      34.一種治療疾病的方法,包括對需要這種治療的哺乳動物包括人類患者給藥在權(quán)利要求6所定義的劑型中的治療有效量的藥物。
      35.一種治療疾病的方法,包括對需要這種治療的哺乳動物包括人類患者給藥在權(quán)利要求28所定義的劑型中的治療有效量的藥物。
      全文摘要
      一種控釋劑型,它具有一個(gè)被包衣的核芯,核芯包括含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物,它們各自在該核芯中占據(jù)不同區(qū)域。含有藥物的組合物包括低溶解性藥物和藥物夾帶劑。包圍核芯的包衣是水可透過的、水不溶的、且具有至少一個(gè)穿過其的釋放端口。還公開了具有特定藥物釋放曲線的各種制劑。
      文檔編號A61K9/22GK1402632SQ00816441
      公開日2003年3月12日 申請日期2000年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月23日
      發(fā)明者L·E·阿佩爾, R·A·比爾林克, M·B·奇德勞, W·J·庫拉圖洛, D·T·弗里森, K·L·史密斯, A·G·湯伯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點(diǎn)贊!
      1