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      應用levovirin治療病毒感染的制作方法

      文檔序號:1113829閱讀:314來源:國知局
      專利名稱:應用levovirin 治療病毒感染的制作方法
      本申請要求1999年12月30日申請的美國專利申請第09/471,513號的權(quán)益,后一申請要求美國臨時申請第60/164,366號和第60/164,365號的權(quán)益,所述專利申請內(nèi)容均通過引用整體結(jié)合到本文中。
      在細胞因子相關性治療方法中,給予細胞因子調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡向Th1型應答或Th2型應答方向轉(zhuǎn)移。例如,Knight等人提出,促進Th1細胞產(chǎn)生的細胞因子IL-12(白細胞介素-12)可用于治療愛滋病,因為已經(jīng)證實,對鼠艾滋病毒或Rauscher白血病病毒(RLV)感染的小鼠給予IL-12,有效恢復細胞介導性免疫[Knight,S.C.和Patterson.S.,Annu.Rev.Immunol.1994.15593-615]。再例如,Gracie,J.A.等人證明,給予小鼠IL-18對產(chǎn)生Th1型應答具有關鍵性的多效活性。[Gracie等人,J Clin Invest 1999 Nov 15;104(10)1393-1401]。雖然給予細胞因子一般導致目標細胞因子相對特異性增加,但是長期給予細胞因子可能出現(xiàn)各種問題。例如,重組細胞因子的生產(chǎn)相對昂貴,而從天然材料中分離非重組細胞因子一般較難,因為在天然材料中細胞因子的濃度非常低。更大的問題在于細胞因子的制品通常需要純度非常高以避免重復給藥引起過敏反應。而且,根據(jù)細胞因子性質(zhì),其在患者體的耐受性可能較差。
      在非細胞因子相關性方法中,應用細胞因子以外的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)調(diào)節(jié)Th1型應答和Th2型應答之間的平衡。例如,SprietsmaJ.E.[Sprietsma J.E;Med Hypotheses 1999 Jul;53(1)6-16]提出,鋅離子(Zn++)和一氧化氮(NO)與谷胱甘肽(GSH)及其氧化型GSSG一起,可能有助于調(diào)節(jié)對抗原的免疫反應。該作者還詳細報道了Zn++、NO和/或GSH的不足使Th1/Th2平衡轉(zhuǎn)向Th2,而Zn++、NO和/或GSH的補給可以使Th1/Th2平衡轉(zhuǎn)向Th1。給予Zn++或GSH/GSSG特別有利,因為這些物質(zhì)即使在高濃度時也是無毒的,而且生產(chǎn)成本低廉。此外,Zn++和GSH/GSSG制品可以口服方式給予,因此大大降低了過敏反應的風險,特別是當所述制品不是超純時。但是,給予Zn++和/或GSH/GSSG似乎僅有利于從Th2為主的狀態(tài)恢復Th1/Th2平衡,而給予Zn++和/或GSH/GSSG是否可以從正常的Th1/Th2平衡增強Th1型應答還不清楚。
      再例如,通過引用結(jié)合到本文的美國專利申請09/156.646中論述了一種方法,發(fā)明者利用核苷類似物病毒唑(1-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)調(diào)節(jié)Th1/Th2型應答的平衡。使用病毒唑特別有利于病毒感染的治療,因為病毒唑不僅調(diào)節(jié)免疫應答轉(zhuǎn)向Th1型應答,還可以作為病毒復制的抑制劑。例如,病毒唑已被成功應用于丙型肝炎的治療。這一效果部分是因為抗病毒作用,部分是因為調(diào)節(jié)細胞因子平衡。
      盡管病毒唑在病毒數(shù)量和免疫狀態(tài)方面表現(xiàn)出令人滿意的效果,但是長期給予較高劑量的病毒唑常常伴有若干副作用,包括白細胞減少和溶血性貧血。為了減少副作用的發(fā)生或其嚴重性,已有介紹同時給予病毒唑和IFNα-2B[Reichert,O.等,1998;Lancet 35183-87]。但是,同時給予病毒唑和IFNα-2B大大增加治療費用。而且,長期給予IFNα-2B增加了由其引起新的副作用的風險。
      盡管在病毒性疾病的治療中應用病毒唑較成功,但病毒唑的使用因為各種副作用的產(chǎn)生仍然存在問題。所以,需要提供改進的方法和組合物來調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡以治療病毒感染,而且其副作用較輕或者無毒性副作用。
      本發(fā)明主題的一個方面是,給予LevovirinTM增強患者Th1型應答(相對于Th2型應答),特別設想了Th1型應答絕對增加。本發(fā)明主題的再一方面是,體內(nèi)給予LevovirinTM,優(yōu)選靜脈注射給予或者口服給予,其中LevovirinTM的優(yōu)選劑量為0.1mg/kg-1.0mg/kg。
      根據(jù)以下詳細介紹的本發(fā)明優(yōu)選實施方案和附圖
      可以更清楚了解本發(fā)明的各種目的、特性、方面和優(yōu)點,附圖中的相同數(shù)字代表相同組分。
      圖2圖示合成LevovirinTM的合成方案。
      圖3A-C圖示LevovirinTM和病毒唑?qū)h1型應答各組分的各種生物效應。
      圖4圖示與LevovirinTM和病毒唑治療有關的伴刀豆球蛋白A注射小鼠的血清ALT水平。
      發(fā)明詳述本文使用的術語“病毒感染”是指任何階段的病毒感染,包括潛伏期、休止期或靜止期、急性期以及抗病毒免疫產(chǎn)生及維持期。因此,術語“治療”包括產(chǎn)生或恢復患者免疫系統(tǒng)免疫力的各個方面,以及減弱或抑制病毒復制的各個方面。
      此外,本文使用的淋巴因子是輔助T細胞產(chǎn)生的細胞因子亞群,一般認為可分為兩個亞類,Th1和Th2。Th1細胞(更新的說法是1型細胞)產(chǎn)生白細胞介素2(IL-2)、腫瘤壞死因子(TNFα)和干擾素γ(IFNγ),主要負責諸如遲發(fā)型超敏反應和抗病毒免疫的細胞介導免疫。相反,Th2細胞(更新的說法是2型細胞)產(chǎn)生白細胞介素IL4、IL5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13,主要與促進體液免疫應答有關,例如可見于過敏原反應的應答,例如IgE和IgG4抗體同種型轉(zhuǎn)換(Mosmann,1989,Annu Rev Immunol,7145-173)。
      本文進一步使用的術語Th1和Th2“應答”包括Th1和Th2淋巴因子分別誘導產(chǎn)生的全部效應。所述應答尤其還包括相應細胞因子產(chǎn)生增加、相應淋巴細胞增殖增強,以及其他與細胞因子產(chǎn)生增加有關的作用,包括運動作用。Th1型應答的一般特征為IL-2、TNF-α和IFN-γ增加,而Th2型應答的典型特征為IL4、IL-5、IL-6和IL-10增加。
      在一個優(yōu)選實施方案中,CD4淋巴細胞數(shù)約500細胞/微升的HIV感染患者,接受30天的治療,每天注射一次總劑量為0.5mg/kg體重的LevovirinTM水溶液。
      本發(fā)明主題的可選擇方面是,所述HIV感染不需要限于約500細胞/微升的CD4淋巴細胞數(shù),而是也可以包括較低的CD4淋巴細胞數(shù),包括CD4淋巴細胞數(shù)500-300個、300-150個和150個以下。相似地,較高的CD4淋巴細胞數(shù)(即>500個)也列入考慮中。還應進一步了解到,除了病毒效價和CD4淋巴細胞數(shù)外的各種臨床標記也可能是合適的,包括檢測所述HIV病毒存在的直接和間接試驗。例如,直接試驗包括PBMC和血漿HIV的定量培養(yǎng)、定性和定量PCR方法等。間接試驗包括定性和定量ELISA方法等。
      關于所述病毒感染的病毒類型,設想所述病毒感染的治療不是只針對某一特定類型或某一亞型的HIV病毒,還應了解到除了HIV外的各種病毒也列入考慮中。一般考慮的選擇病毒感染包括可用LevovirinTM的D-異構(gòu)體病毒唑治療的病毒感染。特別考慮的選擇病毒感染包括HCV感染和HBV感染。
      本發(fā)明主題的其它選擇方面是,LevovirinTM的給藥方式不必限于連續(xù)30天每日注射一次,而可以包括選擇給藥頻率和途徑。例如,在需要給予較大劑量LevovirinTM時,可以考慮每天注射二至四或者更多次。相似地,在需要長時期保持LevovirinTM高血漿濃度時,可以考慮持續(xù)給藥。例如,更長期給藥可以包括使用連續(xù)輸注、滲透泵或持續(xù)釋放植入物。還應進一步了解到,所述給藥途徑不只限于注射,而合適的給藥途徑包括口服、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、肺部給藥等途徑。因此,可選擇的LevovirinTM制劑形式可以包括片劑、糖漿、凝膠、氣霧劑等。還可以考慮體外給予LevovirinTM。例如,可以把預定量的全血或全血的分離部分與LevovirinTM體外預溫育,以促進或產(chǎn)生針對免疫原性刺激的免疫應答。
      關于LevovirinTM的劑量,還設想了各種合適選擇劑量,包括0.5mg/kg-0.1mg/kg或更低劑量,也包括0.5mg/kg-1.0mg/kg或更高劑量。一般來說,合適的劑量取決于多項參數(shù),包括病毒感染類型、病毒感染階段、需要的LevovirinTM血漿濃度、治療時間等。例如,一些病毒感染較低血漿濃度LevovirinTM就可以獲得治療成功,而其他病毒感染可能需要較高的劑量。
      本發(fā)明主題更進一步的選擇方面是,LevovirinTM可以與另外的藥用活性物質(zhì)聯(lián)合應用而有助于治療所述病毒感染??紤]另外的藥用活性物質(zhì)包括抗病毒劑和免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)。例如,抗病毒劑包括蛋白酶抑制劑、或核苷酸和核苷類似物,而免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)可以包括細胞因子。
      盡管不希望受任何特定理論的限制,但是認為給予LevovirinTM與患者體內(nèi)Th1型應答相對于Th2型應答的增加有關,特別認為Th1型應答相對于Th2型應答的增加是因為Th1型應答絕對增加。所述細胞因子水平因此可能個別增加或者全面增加。例如,預計對活化人PBMC給予LevovirinTM可能導致IL-2平均峰值水平相對于活化對照水平增加至少70%(重量)。另一方面,預計對活化人PBMC給予LevovirinTM可能導致IFN-γ平均峰值水平相對于活化對照水平增加至少20%(重量),或者TNF-α平均峰值水平相對于活化對照水平增加至少50%(重量)(另見圖3A-C)。再例如,預計Th1型應答增強可能包括IL-2、IFN-γ和TNF-α的平均峰值分別增加(相對于活化對照水平)42%(重量)、125%(重量)和72%(重量)。
      特別應該了解的是,盡管病毒唑與LevovirinTM在可治療病毒感染類型上多少存在重疊,但是LevovirinTM的毒性顯著降低。例如,經(jīng)口給予小鼠180mg/kg劑量的病毒唑,持續(xù)四周,產(chǎn)生顯著的溶血性貧血和白細胞減少癥,而LevovirinTM沒有產(chǎn)生任何可觀察到的臨床病狀。而且,特別認為,LevovirinTM治療病毒性疾病主要基于調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡轉(zhuǎn)向Th1為主的應答,而主要治療基礎不在于直接的抗病毒作用。本文使用的術語“直接抗病毒”作用或活性是指藥物對病毒裝配或復制的直接作用或活性。相反,認為由免疫系統(tǒng)一個或多個組分至少部分介導引起的病毒活性或復制的減弱不是“直接抗病毒”作用或活性。同樣,還應了解到,根據(jù)本發(fā)明主題進行治療時的Th2型應答相對減少可能對與Th2型應答增加有關的疾病特別有利(例如HCV感染)。
      實施例1LevovirinTM的合成1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖(1)于室溫在氬氣環(huán)境中通過注射器在15分鐘內(nèi)將新鮮配制的無水甲醇HCl(40ml,在0℃下在甲醇中鼓泡通入無水HCL氣體至總重增加4g制得)加入至L-核糖(50.0g,333.33mmol)的無水甲醇(500ml)攪拌溶液中。加入甲醇HCl后,于室溫攪拌該反應混合物3-4小時。然后加入無水吡啶(100ml),并在高真空下以低于40℃的溫度蒸發(fā)至干。再加入無水吡啶(100ml),重復這一過程。該殘余物以無水吡啶(250ml)溶解后,在氬氣環(huán)境中冰浴降溫至0℃。通過滴液漏斗在15分鐘內(nèi)將乙酸酐(100ml)加入至這一冷卻的攪拌溶液中。在加入乙酸酐后,于室溫除濕環(huán)境下攪拌該反應混合物24小時。然后將該反應混合物蒸發(fā)至無水。所得殘余物分配在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之間,然后在乙酸乙酯中萃取。將水層用乙酸乙酯(100ml)重新萃取。用水(400ml)、飽和NaHCO3溶液(2×300ml)、水(300ml)和鹽水(200ml)清洗混合的乙酸乙酯萃取液。該有機萃取物經(jīng)無水Na2SO4干燥后,過濾,將濾液蒸發(fā)至無水。該殘余物在高真空下用無水甲苯(2×150ml)共蒸發(fā)。所得無水油狀殘余物(92g,95%)直接在以下反應中的使用,而不需要進一步表征。
      將上述反應中得到的糖漿(92g)溶于冰醋酸(300ml)中,并在室溫下用乙酸酐(75ml)處理。將所述溶液在氬氣環(huán)境中冰浴降溫至0-5℃。在15分鐘內(nèi)緩慢加入濃硫酸(21ml)。于室溫攪拌該反應混合物14小時,然后傾倒至碎冰(500g)上,攪拌直至冰融化。加入水(500ml)并用三氯甲烷(CHCl3)(2×300ml)萃取。用水(3×400ml)、飽和NaHCO3溶液(2×300ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)清洗所得的三氯甲烷萃取液。清洗后的有機萃取液經(jīng)無水MgSO4干燥后,過濾、蒸發(fā)無水得到油狀殘余物(99g)。該殘余物用無水甲苯(200ml)共蒸發(fā),然后溶于乙醚(200ml)中,將之在10℃下冷卻一天后得到無色晶體。用正己烷∶乙醚(2∶1,50ml)過濾、清洗該結(jié)晶固體,然后干燥得到60.5g產(chǎn)物。
      甲基-1-(2,3,5-三-O-乙?;?β-L-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(3)和甲基-1-(2,3,5-三-O-乙?;?β-L-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑-5-甲酸酯(4)將甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(25.4g,200mmol)、1,2,3,5-四-O-乙?;?β-L-呋喃核糖(63.66g,200mmol)和二(對硝基苯基)磷酸酯(1g)的混合物放入一個RB燒瓶(500ml)中。將該燒瓶放入預加熱至165-175℃的油浴中,在水抽真空下攪拌25分鐘。通過置于抽吸器與RB燒瓶之間的冰冷收集器收集置換出來的醋酸。然后將燒瓶從油浴中拿出,冷卻。當燒瓶溫度達到約60-70℃時,加入乙酸乙酯(300ml)和飽和NaHCO3(150ml)溶液,在乙酸乙酯中萃取。將水層用乙酸乙酯(200ml)重新萃取。先后用飽和NaHCO3溶液(300ml)、水(300ml)和鹽水(200ml)清洗混合的乙酸乙酯萃取液。該有機萃取物經(jīng)無水Na2SO4干燥后,過濾,將濾液蒸發(fā)至無水。將殘余物溶于乙醇(100ml),并用甲醇(60ml)稀釋,然后將之在10℃下冷卻12小時后得到無色晶體。用最低溫度的乙醇(20ml)過濾、清洗該固體,然后在高真空下用固體NaOH干燥得到60g(78%)的濾液。將所述濾液蒸發(fā)至無水并以ChCl3→乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液從硅膠柱上提純。從所述濾液中分離出兩種產(chǎn)物流速較快的產(chǎn)物8.5g(11%)和流速較慢的產(chǎn)物5g(6.5%)。流速較慢的產(chǎn)物相當于結(jié)晶產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)流速較快的產(chǎn)物即化合物(4),是以泡沫形式獲得的。化合物(3)的產(chǎn)量是65g(84%)。
      1-β-呋喃核糖基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(5)將甲基-1-(2,3,5-三-O-乙?;?β-L-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(62g,161mmol)置于一個鋼瓶中并在0℃下用新鮮制備的甲醇氨(350ml,通過在0℃下向無水甲醇通入無水HCl氣體直至飽和制得)處理。關閉鋼瓶并在室溫下?lián)u動18小時。然后將鋼瓶冷卻至0℃,打開后將內(nèi)容物蒸發(fā)至無水。所述殘余物用無水乙醇(100ml)處理并蒸發(fā)至無水。所得的殘余物用丙酮研磨得到固體產(chǎn)物,該固體產(chǎn)物用丙酮過濾和清洗。在室溫下將所得固體產(chǎn)物干燥過夜,然后溶于乙醇(600ml)和水(10ml)的熱混合液中。通過在加熱板上加熱和攪拌后所述乙醇溶液的體積減至150ml。將所述熱的乙醇溶液冷卻后得到無色晶體,將其用丙酮過濾、清洗并真空干燥。將過濾液進一步濃縮得到另外的物質(zhì)??偖a(chǎn)量為35g(89%)。
      實施例2測定LevovirinTM和病毒唑作用的細胞因子類型通過密度梯度離心后,用Lymphokwik(One Lambda,Canoga Park,CA)富集T細胞從健康捐血者血液中分離外周血單核細胞。通過塑膠粘附去除污染的單核細胞。純化的T細胞包括>99%的CD2+、<1%的HLA-DR+和<5%的CD25+,將之保存于RPMI-AP5(含5%自體血漿、1%谷氨酰胺、1%青霉素/鏈霉素和0.05%2-巰基乙醇的RPMI1640培養(yǎng)基)中。為了檢測細胞因子蛋白的水平,通過加入80ng的葡萄球菌腸毒素B(SEB,Sigma,St.Louis,MI)活化T細胞(0.2ml含0.2*106個細胞),將之在含有0-10μM LevovirinTM或病毒唑的96孔板上于37℃培養(yǎng)48小時?;罨?,分析上清液中細胞源性細胞因子的產(chǎn)量。使用專用于IL-2、IFN-γ和TNF-α的酶聯(lián)免疫吸附反應(ELISA)試劑盒(Biosource,Camarillo,CA)檢測細胞因子。所有的ELISA結(jié)果都以pg/ml表示。數(shù)據(jù)以活化對照的百分數(shù)表示,這一百分數(shù)是以LevovirinTM或病毒唑存在時活化T細胞的細胞因子水平與未經(jīng)處理的活化T細胞的細胞因子水平之比乘以100%。因此,細胞因子0效應應為100%活化對照值。圖3A-C圖示經(jīng)LevovirinTM或病毒唑處理的T細胞和各種Th1細胞因子之間的劑量反應相似。表1顯示病毒唑和LevovirinTM對SEB激活的T細胞表達Th1細胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-α的作用。目前的數(shù)據(jù)清楚地表明,LevovirinTM具有顯著的治療以1型細胞因子占主導地位疾病的潛力。治療方案 IL-2 IFN-γ TNF-αSEB 100 100 100SEB+病毒唑 143±18 131±6 124±4SEB+LevovirinTM131±12 122±3 144±7表1表中細胞因子的所有數(shù)據(jù)都是以活化對照的平均百分數(shù)(+/-標準差)表示的。SEB誘導的1型細胞因子分泌的絕對水平(pg/ml+/-標準差)如下IL-2是640+/-36,IFN-γ是462+/-37,而TNF-α是223+/-27。所有細胞因子的靜息水平都<30pg/ml。
      實施例3直接抗病毒活性和細胞毒性試驗按Huffman,J.H.等人,Antiviral Chem.And Chemother.1997,875-83和Barnard,D.L.等人,Antiviral Chem.And Chemother.1997,8223-223所述方法,體外測試LevovirinTM和病毒唑?qū)α鞲胁《続和B、副流感病毒1和2和呼吸道合胞病毒的直接抗病毒活性。國家癌癥研究所(the National Cancer Institute)使用設計用于檢測在病毒復制周期所有階段起作用的藥物的方法[Weislow,O.W.等人,J.Natl..Cancer Inst.1989,81577-586]對抗人類免疫缺陷病毒的活性進行了評估。采用Marion等人,Hepatology 1987,7724-731所述方法,監(jiān)測抗乙型肝炎病毒(HBV)活性。病毒唑的抗HIV活性和細胞毒性可見以前的資料[McCormick,J.B.,Lancet,1998.II1367-1369]。
      表2顯示LevovirinTM和病毒唑在各種病毒感染細胞中的直接抗病毒活性和細胞毒性的比較?;衔? 活性HB HIV INFL.A INFL.B PARA1PARA3 RSVLevovirinTM直接抗病毒活性 >100 >600 >200 >200 >1000 >1000 >1000細胞毒性>100 >600 >200 >200 >1000 >1000 >1000病毒唑 直接抗病毒活性 >100 40 6.1 1.9 40 45細胞毒性 53>40 56 >100 >1000 480 100表2病毒的測試范圍包括乙型肝炎病毒(HBV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒(INFL)A和B、副流感病毒(PARA)1和3,以及呼吸道合胞病毒(RSV)??共《净钚?EC50)或細胞毒性(CC50)以μM表示。
      實施例4LevovirinTM在伴刀豆球蛋白A誘導的肝炎中的抗炎活性給BALB/c小鼠(每組6只)腹膜內(nèi)注射單劑量20μg(1mg/kg)的LevovirinTM或病毒唑或者200μl PBS,1小時后通過尾靜脈注射0.3mg的伴刀豆球蛋白A(Con A,Calbiochem,San Diego,CA)。24小時后用甲氧氟烷麻醉小鼠,然后通過心臟穿抽取全血。血液凝固獲得血清并將之用于檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。所述血清中的ALT水平通過一個酶活試驗(Sigma)檢測,該酶活試驗基于對ALT催化其底物丙氨酸和α-酮戊二酸形成產(chǎn)物(丙酮酸和谷氨酸)的比色測量。圖4圖示病毒唑或LevovirinTM或PBS作用的血清ALT量。病毒唑和LevovirinTM都可以明顯使Con A誘導的ALT水平由大約1900U/ml降低至969U/ml±192(病毒唑)以及954U/ml±179(LevovirinTM)。
      這樣,公開了化合物的特定實施方案和應用以及用LevovirinTM治療病毒感染的方法。但是,本領域技術人員應該顯而易見的是,除了已經(jīng)講述的之外,還可有許多不偏離本發(fā)明構(gòu)思的改進。因此,本發(fā)明主題只受后附的權(quán)利要求書的限制。而且,解釋說明書和權(quán)利要求書時,所有術語的解釋都應是與上下文一致的最寬泛解釋。尤其是術語“包含”和“包括”應該解釋為是指非獨有的要素、組分或步驟,即表示所述要素、組分或步驟可以存在或使用或與其他沒有明確指出的要素、組分或步驟組合。
      權(quán)利要求
      1.一種治療患者病毒感染的方法,該方法包括給予結(jié)構(gòu)1的化合物;其中結(jié)構(gòu)1是
      2.權(quán)利要求1的方法,其中所述病毒感染選自HIV感染、HCV感染和HBV感染。
      3.權(quán)利要求1的方法,其中所述給藥步驟使所述患者體內(nèi)的Th1型應答相對于Th2型應答增強。
      4.權(quán)利要求3的方法,其中所述Th1型應答增強。
      5.權(quán)利要求4的方法,其中所述Th1型應答增強包括IL-2的平均峰值相對于活化對照水平升高至少70%(重量)。
      6.權(quán)利要求4的方法,其中所述Th1型應答增強包括IFN-γ的平均峰值相對于活化對照水平升高至少20%(重量)。
      7.權(quán)利要求4的方法,其中所述Th1型應答增強包括TNF-α的平均峰值相對于活化對照水平升高至少50%(重量)。
      8.權(quán)利要求4的方法,其中所述Th1型應答增強包括IL-2、IFN-γ和TNF-α的平均峰值相對于活化對照水平分別升高42%(重量)、125%(重量)和72%(重量)。
      9.權(quán)利要求1的方法,其中所述給藥步驟包括體內(nèi)給藥。
      10.權(quán)利要求1的方法,其中所述給藥步驟包括口服給藥。
      11.權(quán)利要求1的方法,其中所述給藥步驟包括注射給藥。
      12.權(quán)利要求1的方法,其中所述給藥步驟包括給予劑量為0.1-1.0mg/kg體重的所述化合物。
      13.一種免疫應答調(diào)節(jié)劑,它為結(jié)構(gòu)1的免疫應答調(diào)節(jié)劑
      全文摘要
      應用治療患者病毒感染的方法給予1-(β-L-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺,所述病毒感染包括HIV感染、HCV感染或HBV感染。
      文檔編號A61K31/7056GK1409721SQ00817021
      公開日2003年4月9日 申請日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月23日
      發(fā)明者R·譚 申請人:里巴藥品公司
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