專利名稱：包含奧卡西平的混懸液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧卡西平(Trileptal)的口服混懸液制劑。
奧卡西平(10，11-二氫-10-氧代-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺)是一種已知的抗驚厥藥，用于治療因例如癲癇發(fā)作造成的抽搐。在例如，德國專利2,011,087中描述了其制備方法。
奧卡西平的口服混懸液形式是本領(lǐng)域已知的。它們是為了獲得例如用于兒科使用和用于吞咽片劑困難的患者的其它劑型而被開發(fā)的。
我們發(fā)現(xiàn)，長期存儲后市售混懸液中出現(xiàn)未預(yù)料到的高粘度/搖溶的，例如高粘度和不易流動(dòng)現(xiàn)象，并變?yōu)楹稚?。這種不易流動(dòng)現(xiàn)象在“成塊”時(shí)愈發(fā)明顯，只有通過極為劇烈的振搖才能夠被困難地重新分散。變?yōu)楹稚脑蚴亲鳛榭寡趸瘎┘尤氲目箟难嵝纬闪私到猱a(chǎn)物。
在深入試驗(yàn)后，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以制備具有改良物化性質(zhì)的奧卡西平口服混懸液形式，以致極大地方便患者，如癲癇兒童或吞咽片劑困難的成人的使用。
第一方面，本發(fā)明涉及混懸液形式的、穩(wěn)定而易于傾倒的藥物組合物，該組合物包含奧卡西平并且振搖后具有5-52mPa.s.、如10-40mPa.s或10-30mPa.s、如10-25mPa.s的粘度。
“振搖”應(yīng)理解為在使用前振搖，例如由患者用手劇烈振蕩5-30秒。
粘度可以通過例如使用Haake VT550粘度計(jì)(西爾操作原則)測量。例如，使用梭型NV并將剪切速度設(shè)定為1000s-1。測量溫度為20℃。樣品在裝入量杯前例如用手作劇烈振搖。然后在裝入后直接進(jìn)行測量。讀取數(shù)據(jù)前可以以1000s-1攪拌混懸液5分鐘。
再一方面，本發(fā)明涉及混懸液形式的藥物組合物，其包含奧卡西平和一或多種纖維素聚合物或它們的混合物，例如包含羧甲基纖維素(如其鈉鹽)和微晶纖維素的混合物，所述混合物占總組合物的1.25-1.95％(g/ml)、例如1.35-1.65％、如1.5％。優(yōu)選地，混合物中羧甲基纖維素與微晶纖維素的比為1∶5至1∶12，如1∶8至1∶10?？梢允褂梅稚⑿岳w維素，例如已知的商品名是AvicelRC，如AvicelRC591(可以從如美國FMC公司購得)的分散性纖維素，作為一種優(yōu)選的混合物。AvicelRC591表現(xiàn)出以下特征羧甲基纖維素鈉含量在約8.3至約13.8％、粘度在約39至91cps、干燥后損失不超過6％、重金屬不超過0.001％、pH在約6到約8、燃燒后殘?jiān)怀^5％(廠家信息)。
本發(fā)明混懸液提供了多種優(yōu)點(diǎn)，包括甚至在長期儲存后振搖使用組合物時(shí)也不出現(xiàn)“塊”以及極大提高的可傾倒性。而且，該組合物是穩(wěn)定的，例如高達(dá)3年的穩(wěn)定性，而且具有極好的口服施用耐受性。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含抗氧化劑。抗氧化劑可以用于保護(hù)奧卡西平不被氧化降解?？寡趸瘎┛梢赃x自本領(lǐng)域已知的那些化合物中的任一種，例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、谷胱甘肽、或山梨酸。所用抗氧化劑的類型和量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識來確定，并可以取決于例如所用奧卡西平的濃度。例如，抗氧化劑如抗壞血酸可以以總組合物0.75-2％(g/ml)，如1％的量存在。而且，優(yōu)選對抗氧化劑的量和類型進(jìn)行選擇以便它不影響(多種)纖維素聚合物或它們的混合物的分散。也可以使用非前述的其它適合抗氧化劑，只要滿足此條件即可。
作為使用抗氧化劑化合物的替代方法，為了降低形成氧化降解產(chǎn)物的可能性，可以通過置換氧(空氣)使之不與奧卡西平混懸液接觸來實(shí)現(xiàn)抗氧化效果。通常，這可以通過在包裝時(shí)用例如氮?dú)饣蚨趸冀o裝有該混懸液的容器換氣來實(shí)施。然而，在大體積奧卡西平混懸液(如超過60ml、更具體地約250ml)中，即使仔細(xì)清除容器內(nèi)的空氣，也僅僅在相對短的儲存期后就可以檢測到氧化降解產(chǎn)物。對于小體積的口服混懸液，例如約100ml或更少的奧卡西平，通過仔細(xì)地用氮?dú)饣蚱渌栊詺怏w置換容器內(nèi)空氣，可以避免氧化降解產(chǎn)物的形成。當(dāng)制劑中的氧氣被仔細(xì)清除后，溶解氧的含量可以少于2mg/ml，例如1mg/ml或更低。
甚至對于大體積的本發(fā)明口服混懸液，令人驚奇的是也可以通過按上述方式明智地選擇抗氧化劑的類型和量，避免氧化降解產(chǎn)物的形成。無論是否小心清除系統(tǒng)中的空氣，情況都可以如此。
考慮某些賦形劑的性質(zhì)如穩(wěn)定性，對本發(fā)明混懸液的pH進(jìn)行選擇。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某種pH可以促進(jìn)氧化降解物的形成，例如抗氧化劑的氧化降解物，如來自抗壞血酸的糠醛的形成。例如，可以調(diào)節(jié)混懸液如含有抗壞血酸作為抗氧化劑的混懸液的pH，以便它處于pH2-4的范圍內(nèi)，例如pH2.7-3.7。這就使混懸液具有更好的穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，混懸液可以包含1-20％(g/ml)、如5-7％、如6％的優(yōu)選微粉化物質(zhì)形式的奧卡西平。大于40微米(μm)的顆粒的量被限制在最大5％重量，并且通過Fraunhofer衍射得出的平均顆粒大小被規(guī)定在4-10μm內(nèi)。
再一方面，本發(fā)明涉及混懸液形式的藥物組合物，其包含奧卡西平和少于0.5％(g/ml)的羥乙基纖維素(HEC)，例如無HEC。
再一方面，本發(fā)明涉及搖溶的口服混懸液形式的藥物組合物，其包含6％(g/ml)奧卡西平并在振搖后具有5-52或5-50mPas、如10-40mPas或10-30mPas、如10-25mPas范圍內(nèi)的粘度。
再一方面，本發(fā)明涉及混懸液形式的藥物組合物，其包含能夠以0.3-4ml/秒、如0.4-3ml/秒的速度自由地流出直徑3mm孔口的奧卡西平。
適合口服施用的混懸液是基于水的?！盎谒摹笔侵赴?、或水和一種或多種可與水混溶的有機(jī)溶劑的混懸液。當(dāng)使用有機(jī)共溶劑時(shí)，優(yōu)選按總組合物的0.5-10％(g/ml)量來使用。適合的溶劑是本領(lǐng)域常用的那些可與水混溶的溶劑，如丙二醇(1，2-丙二醇)、聚乙二醇300、聚乙二醇400和乙醇。這些溶劑也可以是可以任選地在混懸液中用做防腐劑的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的口服混懸液可以含有通常用于口服混懸液的其它賦形劑，以便提供所要求的穩(wěn)定性和治療功效。
賦形劑可以包括-防腐劑，例如對羥苯甲酸丙酯、羥苯甲酸甲酯、山梨酸；-潤濕劑，例如聚乙二醇硬脂酸酯、如聚乙二醇400單硬脂酸酯、例如已知的并可從如BASF(德國)購得的商品Cremophor S9泊洛沙姆，聚乙氧基醚；-甜味劑，如糖精鈉、山梨醇溶液，如非結(jié)晶的山梨醇溶液；
-調(diào)味劑，如黃李檸檬香料(yellow plum lemon aroma)，如可從International Flavors and Fragrances(法國)購得。
當(dāng)需要時(shí)，可以從本領(lǐng)域熟知的醫(yī)藥級試劑和溶劑中選擇非水溶劑和其它試劑。
至于混懸液制劑中所用任何賦形劑的廠商，本文均未作描述，本發(fā)明賦形劑的詳情描述在Fiedler的“Lexikon der Hillfstoffe”，第4版，ECVAulendorf 1996和Wade和Weller編的“藥物賦形劑手冊(Handbook ofPharmaceutical Excipients)”(1994)中，它們的內(nèi)容特此并入本文作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的典型組合物包含(以質(zhì)量/體積的％表示)奧卡西平，微粉化的， 1-20％例如TRILEPTAL/AS，極細(xì)的Avicel RC591 0.1-1.9％羥苯甲酸甲酯 0.01-1％聚乙二醇400單硬脂酸酯0.01-1％丙二醇(1，2-丙二醇)，蒸餾0.5-10％的對羥苯甲酸丙酯 0.005-0.5％糖精鈉，結(jié)晶的 0.005-0.5％山梨酸 0.005-0.5％山梨醇溶液(非結(jié)晶的) 10-40％抗壞血酸 0.1-10％水，純化的 40-85％黃李檸檬香料 0-15％除了黃李檸檬香料和聚乙二醇400單硬脂酸酯外，所有的賦形劑均列在USP/NF XXIII中。
本發(fā)明制劑可以用于其中摻入了特殊活性劑的已知適應(yīng)癥，例如它們的抗痙攣?zhàn)饔?，而且可以作為單?dú)療法或附加療法用于抽搐的控制、預(yù)防或治療，例如由于癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦血管疾病、頭部損傷和戒酒引起的、有或沒有次級泛化的、原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣癲癇和部分性癲癇。
待施用的活性劑和制劑的確切量取決于多種因素，如待治療的疾病、活性劑的期望持續(xù)時(shí)間和釋放速度。例如，可以基于已知的體外或體內(nèi)技術(shù)測定血漿中特定活性劑的濃度在滿意的療效水平上可以維持多長時(shí)間，從而確定活性劑的需要量和其釋放速度。
劑量的例子是對于癲癇癥，可以按30mg/kg/天的日維持劑量給兒童施用該口服混懸液。例如，含有300mg奧卡西平的5ml單劑量可以一天最多給予3次。對于成人，日維持劑量為600-1200mg/天。例如，含300mg奧卡西平的5ml單劑量可以一天最多給予4次。
在本發(fā)明的另一方面，提供了制備上述定義的口服混懸液的方法。
該方法可以按口服混懸液制備領(lǐng)域所用的常規(guī)方式，例如通過在批次中混合混懸液的所有成分，來進(jìn)行。
制備口服混懸液的方法可以在惰性如不銹鋼反應(yīng)容器中任選地在惰性氣體如氮?dú)庀逻M(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明制備組合物的方法可以包含以下步驟作為預(yù)備步驟，通過將優(yōu)選加熱至40-45℃的防腐劑的溶劑和防腐劑混合制備防腐劑溶液(A)，并通過將優(yōu)選加熱至45-55℃、或40-50℃的純化水和潤濕劑混合制備分散液(B)。
然后，通過將純化水和纖維素聚合物如Avicel RC591混合，制備大批混懸液。然后將所獲混合物與溶液(A)混合?？梢约尤胩鹞秳┗蚪档臀⑸锘钚缘脑噭┤缟嚼娲既芤?。向所獲混合物中加入分散液(B)。然后加入抗氧化劑如抗壞血酸，以及任選地調(diào)味劑如黃李檸檬香料如黃李檸檬香料39K020或20F和其它甜味劑如糖精鈉。加入奧卡西平并攪拌如劇烈攪拌，或勻質(zhì)化最終的混合物以獲得大批口服混懸液(C)。通過以小氣泡的形式向分散液通入氮?dú)饧吧院笸ㄟ^抽真空抽出殘余氮?dú)鈿馀荩狗稚⒁褐腥芙庋醯暮拷抵磷畹汀?br> 優(yōu)選將所獲口服混懸液在惰性氣體下保存，并任選地在重懸后，將其轉(zhuǎn)移至容器如瓶中。裝容器的方法討論如下。
再一方面，本發(fā)明涉及包含前述奧卡西平混懸液、填充體積如從約50ml至約300ml的容器。
可以選擇用與該口服混懸液不發(fā)生反應(yīng)或基本上不發(fā)生反應(yīng)的材料制作的容器。
盡管優(yōu)選使用塑料容器，但也可以使用玻璃容器。塑料容器勝于玻璃容器，因?yàn)樗鼈冎亓肯鄬p而且不易碎因此也更易于儲存。對于大體積的混懸液而言，尤其如此。塑料容器主要由熱塑性聚合物構(gòu)成。此外，塑料材料還可以包含添加劑，例如增塑劑、填料、抗氧化劑、抗靜電劑和本領(lǐng)域已知用于特殊目的的其它成分。
對于容器系統(tǒng)首要關(guān)心的是它們對溶液的UV降解防護(hù)。如果需要的話，使用氧化鐵的棕色玻璃或與容器吻合的不透明蓋子可以提供適當(dāng)?shù)腢V防護(hù)。
可以使用各種尺寸的容器。為方便起見可以將容器尺寸分為小體積如100ml或更小及大體積如100ml以上和典型地250ml。鑒于奧卡西平在水中的溶解性相對較低(其溶解性在25℃、pH5.8-6.0下為3.2-4.2mg/ml)，優(yōu)選使用大體積口服混懸液，如100ml以上、更具體地250ml，以便在單個(gè)容器中含有有效量的活性劑。
盡管在小體積口服混懸液中使用有機(jī)共溶劑可能更優(yōu)，但小體積口服混懸液提供了更易于儲存和使用的優(yōu)點(diǎn)。而且，用于小體積口服混懸液的容器在填裝時(shí)具有較小的頭部空間，其與大體積口服混懸液所需的較大容器相比含有較少的氧(空氣)。由此用于小體積口服混懸液的容器更易于例如使用氮?dú)饣蚱渌栊詺怏w置換出空氣。
用于儲存本發(fā)明口服混懸液的容器可以用于施用多倍劑量的活性劑。用于從容器中將口服混懸液遞送至患者體內(nèi)的裝置可以是本領(lǐng)域通常用于從容器(如上述大或小體積容器)中遞送出口服混懸液形式的治療性藥劑的任何裝置。根據(jù)本發(fā)明，容器優(yōu)選包含一個(gè)和所述容器匹配的給藥注射器。
盡管裝置和口服混懸液之間的接觸時(shí)間可能通常是短暫的，但可以是緊密的，因此應(yīng)當(dāng)保證其和口服混懸液相容。因此，該裝置的材料可以與容器材料相同，或可以包括通常用于此類裝置的其它材料，只要與之的短期接觸是可接受的即可。
將口服混懸液裝瓶的方法應(yīng)當(dāng)在最佳的衛(wèi)生條件下根據(jù)本領(lǐng)域熟知的程序進(jìn)行。優(yōu)選地，該方法在空氣層流條件下進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明且按上述包裝在容器中的口服混懸液對于長期的儲存而言是穩(wěn)定的。
再一方面，本發(fā)明涉及治療癲癇，例如預(yù)防或治療有或無次級泛化的、原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣癲癇和部分性癲癇的方法，該方法包含給需要的對象施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。
再一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物在治療癲癇，如在預(yù)防或治療有或無次級泛化的、原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣癲癇和部分性癲癇中的用途。
再一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物在制備用于預(yù)防或治療有或無次級泛化的、原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣癲癇和部分性癲癇的藥物中的用途。
此所獲口服混懸液優(yōu)選保存在惰性氣體下，并任選地在重懸后，根據(jù)以上討論的裝瓶方法將之轉(zhuǎn)移至容器如瓶內(nèi)。實(shí)施例2混懸液的組成奧卡西平，微粉化的 6.00gAvicel RC5911.50g羥苯甲酸甲酯0.12g聚乙二醇400單硬脂酸酯 0.10g丙二醇(1，2-丙二醇)，蒸餾的 2.50g對羥苯甲酸丙酯 0.03g糖精鈉，結(jié)晶的 0.05g山梨酸 0.05g山梨醇溶液(非結(jié)晶的)25.00g抗壞血酸1.00g水，純化的 71.70g黃李檸檬香料39K020 0.25g108.30g(＝100ml)
權(quán)利要求
1.包含奧卡西平并在振搖后具有5-52mPa.s粘度的混懸液形式的藥物組合物。
2.混懸液形式的藥物組合物，其包含奧卡西平和占總組合物1.25-1.95％(g/ml)的羧甲基纖維素和微晶纖維素混合物。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中羧甲基纖維素與微晶纖維素在混合物中的比是1∶5至1∶12。
4.權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中混合物中的羧甲基纖維素是鈉鹽。
5.包含抗氧化劑的權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的組合物。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中抗氧化劑是抗壞血酸。
7.權(quán)利要求5或6所述的組合物，其中抗氧化劑占總組合物的0.75-2％(g/ml)。
8.之前任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其具有2-4的pH。
9.之前任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其包含1-20％(g/ml)的奧卡西平。
10.混懸液形式的藥物組合物，其包含奧卡西平和少于0.5％(g/ml)的羥乙基纖維素。
11.具有約50ml至約300ml填充體積的容器，其包含前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的奧卡西平混懸液和與所述容器相配的給藥注射器。
12.搖溶的口服混懸液形式的藥物組合物，其包含6％(g/ml)奧卡西平并在振搖后具有5-52mPa.s的粘度。
13.混懸液形式的藥物組合物，其包含能夠以0.3-4ml/秒的速度自由流出3mm直徑孔口的奧卡西平。
14.預(yù)防或治療有或無次級泛化的、原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣癲癇和部分性癲癇的方法，該方法包含給需要的對象使用前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所定義的組合物。
15.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所定義的組合物在預(yù)防或治療有或無次級泛化的、原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇和部分性癲癇中的用途。
16.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所定義的組合物在制備預(yù)防或治療有或無次級泛化的、原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇和部分性癲癇的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含奧卡西平的混懸液形式的藥物組合物。
文檔編號A61K47/38GK1411367SQ00817347
公開日2003年4月16日 申請日期2000年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月20日
發(fā)明者J·西格, M·比林頓 申請人:諾瓦提斯公司