專利名稱：治療炎癥的6－甲氧基－2－萘乙酸前藥的制作方法
相關(guān)申請本申請要求1999年10月27日提交的美國臨時申請60/161,864的優(yōu)先權(quán)，其公開的全文通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的領(lǐng)域和背景本發(fā)明涉及用于人體炎癥的治療的藥用組合物，所述藥用組合物使用為6-甲氧基-2-萘乙酸(下文中稱作“6MNA”)的前藥的化合物。
已知各種萘衍生物對治療炎癥和各種類風(fēng)濕病及關(guān)節(jié)炎疾病是有用的，例如，F(xiàn)ried等在美國專利4,009,197號中所述的具有下式(I)的萘普生 然而，當(dāng)用量僅略大于過量的治療劑量時，化合物(I)可引起胃腸道的嚴(yán)重刺激作用。
另一萘衍生物為如Lake等在美國專利4,061,779和4,420,639號中所述的具有式(II)的萘丁美酮 萘丁美酮通過抑制環(huán)加氧酶(一種負(fù)責(zé)生成為炎癥介質(zhì)的前列腺素的酶)來起作用。萘丁美酮是一種經(jīng)肝的生物轉(zhuǎn)化成活性成分6-甲氧基-2-萘乙酸(式(III))的前藥 (參見Haddock，R.E.等的“Metabolism of Nabumetone(BRL 14777 byvarious species including man”Xenobiotica；14(4)327-337(1984))?？墒惺郢@得的萘丁美酮為Smithkline Beecham，Inc的Relafen。但是，僅約35％的口服給予的萘丁美酮在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為6MNA。
所以，本發(fā)明的目的之一是提供比萘丁美酮更易于轉(zhuǎn)化成6MNA的6MNA前藥。相信人體水解和溶解所述前藥的能力的改善可有益于這種轉(zhuǎn)化。因此，另一目的是提高所述前藥的水解和溶解性以更好地轉(zhuǎn)化成6MNA。
對6MNA及其相關(guān)前藥的另一關(guān)注點為羧酸部分的存在會產(chǎn)生胃刺激和/或潰瘍。因此，本發(fā)明的另一目的是提供具有減少引起胃刺激的傾向的6MNA前藥。
本發(fā)明概述如上所述，本發(fā)明提供治療有效量的6MNA前藥。相信本發(fā)明的6MNA前藥有改善的水解和溶解性。相信本發(fā)明的前藥可用于人體炎癥的治療，并可提供止痛和退熱的功效。
所述藥用組合物包括 其中R選自H和COR′，其中的R′選自C1-C6烷基、(CH2)mO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)p、(OCH2H4)pONO2和(OCH2H4)pO(CH2)n，其中m為2-4的整數(shù)，n和p為1-4的整數(shù)。而且，R為療效基團(tuán)。
在下文的詳細(xì)描述部分和提出的實施例中詳細(xì)說明本發(fā)明的上述方面和其它方面。
圖的簡要說明

圖1為與萘丁美酮相比，實施例1化合物的血漿水平圖。
本發(fā)明的詳細(xì)說明下文將更充分地描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明可具體表現(xiàn)為不同的形式，但不應(yīng)視為是對本文所提出的實施方案的限制。更確切地說，提供這些實施方案是為了本公開更加充分和完整，并向本領(lǐng)域的技術(shù)人員充分地傳達(dá)本發(fā)明的范圍。
本文中用來說明本發(fā)明的術(shù)語只是為了描述具體的實施方案的目的，而不是要限制本發(fā)明。如本發(fā)明的說明書及所附權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式“一種”和“該”也打算包括復(fù)數(shù)形式，除非文中另外明確表示。
除非另行定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同意義。本文中所提及的所有出版物、專利申請、專利及其它參考文獻(xiàn)全文通過引用結(jié)合到本文中。
“治療有效量”指預(yù)防、延緩或減輕炎癥的嚴(yán)重性的必需量，也包括增強(qiáng)正常生理功能的必需量。
如本文所用的，根據(jù)本發(fā)明的制劑的“藥學(xué)上可接受的”成分(如鹽、載體、賦形劑或稀釋劑)是這樣一種成分，所述成分(1)是與所述制劑的其它成分相適配的，以便它可與本發(fā)明的6MNA前藥相結(jié)合而不消除6MNA前藥的生物活性；和(2)適用于動物(如人體)而無過度有害的副作用，如毒性、刺激和過敏反應(yīng)的成分。當(dāng)副作用的風(fēng)險高于由所述藥用組合物所帶來的益處時，副作用為“過度的”。
在一個實施方案中，所述藥用組合物為 其中R選自H和COR′，其中R′選自C1-C6烷基、(CH2)mO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)n、(OCH2H4)pONO2和(OCH2H4)pO(CH2)n，其中m為2-4的整數(shù)，n和p為1-4的整數(shù)。
在一優(yōu)選的實施方案中，R為H，且這樣的組合物直接轉(zhuǎn)化為活性藥物6MNA。
另一實施方案中，R為療效基團(tuán)如 ；和 這類前藥組合物可有利地用于治療炎癥，并且還具有鎮(zhèn)痛和退熱的功效。本發(fā)明的6MNA前藥可任選與用于治療炎癥或用于治療其它與炎癥相關(guān)的適應(yīng)癥如疼痛的其它化合物聯(lián)合用藥。其它化合物可任選同時(concurrently)給藥。此處所用的“同時”意指對產(chǎn)生聯(lián)合效果而言在時間上足夠接近(即，同時可以是一起(simultaneously)發(fā)生，或者可以是兩個或多個事件在短時間內(nèi)相互先后發(fā)生)。
如本文所用的，兩或多種化合物“聯(lián)合”給藥意指兩種化合物的給藥時間足夠接近，以至于一種化合物的存在改變了另一種化合物的生物作用。所述兩種化合物可一起(即同時)或相繼給藥?？赏ㄟ^給藥前將化合物混合，或在同一時間點上但在不同解剖學(xué)部位給予化合物，或采用不同的給藥途徑來實施一起給藥。
本文可交換使用的術(shù)語“同時給藥”、“聯(lián)合用藥”、“共同給藥”或“一起給藥”，意指在同一時間點上或彼此緊隨的順序給予所述化合物。在后一種情況下，兩種化合物在足夠接近的時間內(nèi)給予，以使至于所觀察的結(jié)果與在同一時間點上給予這些化合物所達(dá)到的結(jié)果沒有區(qū)別。
本發(fā)明主要涉及病人的治療，但出于獸醫(yī)和藥物篩選及藥物開發(fā)的考慮，也可對患病的動物，尤其是患病的哺乳動物如小鼠、大鼠、狗、貓、家畜和馬實施本發(fā)明。
如上所述，本文公開的6MNA前藥可被制成其藥學(xué)上可接受的鹽的形式。藥學(xué)上可接受的鹽指維持母體化合物所需的生物活性且不產(chǎn)生不希望的毒理作用的鹽。這類鹽的實例有，(a)與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成鹽；及與有機(jī)酸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的鹽；(b)由元素陰離子如氯、溴和碘形成的鹽，和(c)衍生自堿的鹽如銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽及與有機(jī)堿如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽。
上述6MNA前藥可根據(jù)已知的技術(shù)用藥用載體進(jìn)行配制以便給予。參見如，Remington的The Science And Practice of Pharmacy(第9版，1995)。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的制備中，前藥(包括其生理上可接受的鹽)通常與特別是可接受的載體混和。當(dāng)然，所述載體在與制劑中的任何其它成分相適配的意義上而言，必須是可接受的且對患者無害。所述載體可以是固體或液體或兩者皆是，并優(yōu)選與所述化合物一起配制為單位-劑量制劑(如，可含0.01或0.5％-95％或99％重量的6MNA前藥的片劑)的所述化合物一起配制。一種或多種6MNA前藥可加入本發(fā)明的制劑中，這些制劑可通過任何熟知的制藥技術(shù)主要包括將各成分混合，任選地包括一種或多種助劑)制備。
本發(fā)明的制劑包括那些適于經(jīng)口服、直腸、局部、頰(如，舌下)、陰道、不經(jīng)腸(如，皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))、局部(即皮膚和粘膜表面，包括氣管表面)和經(jīng)皮給藥的制劑，盡管在任何給定的情況下，最適合的途徑將取決于待治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性及采用的具體6MNA前藥的性質(zhì)。
適用于口服給予的制劑可以為分開的單位，如，各含預(yù)定量的6MNA前藥的膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑；為粉劑或顆粒劑；為含水或不含水液體的溶液或懸液；或為水包油或油包水的乳劑。這類制劑可通過任何合適的制藥方法制備，該方法包括將6MNA前藥與合適的載體(所述載體包含一種或多種上述助劑)相混合的步驟的制藥方法制備。一般說來，通過將6MNA前藥與液體或細(xì)分散的固體載體或兩者均勻和緊密地混合，然后，如需要，將生成的混合物成形來制備本發(fā)明的制劑。例如，通過壓制或模壓含6MNA前藥、任選含一種或多種助劑的粉末或顆?？芍苽淦瑒?。通過用合適的機(jī)器壓制呈自由流動形式的化合物，如任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混和的粉末或顆粒的所述化合物，可以制備壓制片劑。通過在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體粘合劑濕潤過的粉末狀化合物可以制備模壓片劑。
適用于口腔(舌下)給藥的制劑包括含有在調(diào)味基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的6MNA前藥的錠劑；和含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的軟錠劑。
適用于不經(jīng)腸給藥的本發(fā)明制劑包括無菌的、含水或不含水的6MNA前藥的注射液，優(yōu)選所述制劑與計劃的接受者的血液等滲。這些制劑可以含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和溶質(zhì)，所述溶質(zhì)可以使該制劑與計劃的接受者的血液等滲。含水和不含水的無菌懸液可包括懸浮劑和增稠劑。所述制劑可以以單位劑量或多劑量容器，如密封的安瓿和小瓶的形式存在，并且可以在冷凍干燥(凍干)的條件下貯存，臨用前只需加入無菌液體載體，如鹽水或注射用水即可?？梢杂汕笆龈鞣N無菌粉劑、顆粒劑和片劑制備臨時配制的注射溶液和懸液。例如，在本發(fā)明的一個方面，提供一種以單位劑量形式置于密封容器中的含式(I)化合物或其鹽的可注射的、穩(wěn)定的、無菌組合物。該化合物或鹽以凍干的形式提供，這種形式能夠用合適的藥學(xué)上可接受的載體重新配制，以形成適用于注射入患者的液體組合物。所述單位劑量形式一般包括約10mg-10g所述化合物或鹽。當(dāng)所述化合物或鹽基本上不溶解于水時，可足量使用生理上可接受的足量乳化劑乳化在含水載體中的該化合物或鹽。一種這樣的有用的乳化劑為卵磷脂。
適用于直腸給藥的制劑優(yōu)選為單位劑量的栓劑。通過將6MNA前藥與一種或多種常規(guī)固體載體如可可油混合，再使生成的混合物成形可制備栓劑。
適用于對皮膚局部用藥的制劑優(yōu)選采用軟膏、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油的形式?？捎玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促進(jìn)劑及其兩種或多種載體的組合。
適用于經(jīng)皮給藥的制劑可以為適于與接受者的表皮保持長時間的緊密接觸的分開的貼劑。適用于經(jīng)皮給藥的制劑也可經(jīng)離子電滲療法傳遞(參見，如Pharmaceutical Research3(6)318(1986))，并通常采用6MNA前藥的任選緩沖水溶液的形式。適用的制劑包括檸檬酸或二/三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH6)或乙醇/水并含有0.1-0.2M活性成分。
任何6MNA前藥的治療有效劑量(其應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍)會隨化合物的不同、患者的不同而有所變化，并且將取決于諸如患者的年齡和疾病以及給藥途徑等因素?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知道的常規(guī)藥理學(xué)方法確定其劑量。
任何具體化合物的治療有效劑量(其應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍)會因化合物的不同、患者的不同而有所變化，并將取決于患者的疾病和給藥途徑。作為一般的建議，約0.1-50mg/kg的劑量會有療效，該劑量是基于6MNA前藥的重量計算出的全部重量，包括使用鹽的情況。與較高水平有關(guān)的毒性可限制靜脈內(nèi)劑量在較低的水平，例如最高不超過約10mg/kg，這是基于活性基質(zhì)的重量計算出的全部重量，包括使用鹽的情況。約10-50mg/kg的劑量可用于口服給藥。一般來說，約0.5-5mg/kg的劑量可用于肌內(nèi)注射。每天一次時，療程通常持續(xù)兩至三周或直到病情基本得到控制。較少次數(shù)地給予低劑量可以預(yù)防性地阻止或減少感染復(fù)發(fā)的發(fā)生率。
實施例實施例12-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙醇的合成將6-MNA(1g，0.0046mol)懸浮于無水THF中，并用冰浴冷卻，加入BH3懸浮液(在THF中的1M溶液，5ml)。攪拌反應(yīng)混合物3小時，再加入去離子水和碳酸鈉。除去THF，用乙酸乙酯萃取含水相，再用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾、濃縮并真空干燥。
產(chǎn)率93％。熔點110-113℃。用元素分析、IR、MS、NMR分析產(chǎn)物。MS202.10IR(cm-1)元素分析C 56.18；H 4.28；N 4.03NMR 1H對大鼠口服給藥后的血樣分析表明，實施例1的化合物轉(zhuǎn)化為活性藥物6MNA。實施例1對大鼠爪水腫有67.5％的抑制率，作為比較，萘丁美酮僅有60.0％的抑制率。圖1表明與萘丁美酮相比，用實施例1可更快地起效而達(dá)到更高的血漿水平。
對大鼠口服給藥后的血樣分析表明，實施例1的化合物轉(zhuǎn)化為所述活性藥物6MNA。
以上為對本發(fā)明的說明，而不應(yīng)視為是對其的限制。本發(fā)明通過下列權(quán)利要求，包括在本文中的權(quán)利要求的等價物來限定。
權(quán)利要求
1.一種用于治療人體炎癥的藥用組合物，它包括治療有效量的下式化合物 其中R選自H和COR′，其中R′選自C1-C6烷基、(CH2)mO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)p、(OCH2H4)pONO2和(OCH2H4)pO(CH2)n，其中m為2-4的整數(shù)，n和p為1-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中R為氫。
3.一種用于治療人體炎癥的藥用組合物，它包括治療有效量的下式化合物 其中R為療效基團(tuán)。
4.權(quán)利要求2的藥用組合物，其中R選自 ；和
5.一種治療炎癥的方法，該方法包括給予治療有效量的下式化合物 其中R選自H和COR′，其中R′選自C1-C6烷基、(CH2)mO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)p、(OCH2H4)pONO2和(OCH2H4)pO(CH2)n，其中m為2-4的整數(shù)，n和p為1-4的整數(shù)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R為氫。
7.一種治療炎癥的方法，該方法包括給予治療有效量的下式化合物 其中R為治效基團(tuán)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R選自 ；和
全文摘要
本發(fā)明提供治療有效量的6MNA前藥。所述藥用組合物包括式(1)，其中R為H或COR′，其中R′選自C
文檔編號A61K31/167GK1413106SQ00817761
公開日2003年4月23日 申請日期2000年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月27日
發(fā)明者N·N·埃克烏里貝, T·A·戴爾科諾夫 申請人:諾貝克斯公司