專利名稱：治療炎癥的6－甲氧基－2－萘乙酸前藥組合物的制作方法
相關申請本申請要求1999年10月27日提交的美國臨時申請60/161,864的優(yōu)先權，其公開的全文通過引用結合到本文中。
本發(fā)明的領域和背景本發(fā)明涉及用于人體炎癥的治療的藥用組合物，所述藥用組合物使用為6-甲氧基-2-萘乙酸(下文中稱作“6MNA”)的前藥的化合物。
已知各種萘衍生物對治療炎癥和各種類風濕病及關節(jié)炎疾病是有用的，例如，F(xiàn)ried等在美國專利4,009,197號中所述的具有下式(I)的萘普生 然而，當用量僅略大于過量的治療劑量時，化合物(I)可引起胃腸道的嚴重刺激作用。
另一萘衍生物為如Lake等在美國專利4,061,779和4,420,639號中所述的具有式(II)的萘丁美酮 萘丁美酮通過抑制環(huán)加氧酶(一種負責生成為炎癥介質的前列腺素的酶)來起作用。萘丁美酮是一種經肝的生物轉化成活性成分6-甲氧基-2-萘乙酸(式(III))的前藥 (參見Haddock，R.E.等的“Metabolism of Nabumetone(BRL 14777 byvarious species including man”Xenobiotica；14(4)327-337(1984))?？墒惺郢@得的萘丁美酮為Smithkline Beecham，Inc的Relafen。但是，僅約35％的口服給予的萘丁美酮在體內被轉化為6MNA。
所以，本發(fā)明的目的之一是提供比萘丁美酮更易于轉化成6MNA的6MNA前藥。相信人體水解和溶解所述前藥的能力的改善可有益于這種轉化。因此，另一目的是提高所述前藥的水解和溶解性以更好地轉化成6MNA。
對6MNA及其相關前藥的另一關注點為羧酸部分的存在會產生胃刺激和/或潰瘍。因此，本發(fā)明的另一目的是提供具有減少引起胃刺激的傾向的6MNA前藥。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療人體炎癥的組合物及其相關的治療炎癥方法。在一個實施方案中，所述組合物為 其中R選自(CH2)mO(CH2)n；(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n；(CH2)m(CHOH)r(CHOH)s及其(R)和(S)對映體及其混合物；和CHCOR′；其中m為2-4的整數(shù)，n和p為1-4的整數(shù)而r和s為1-2的整數(shù)，R′選自C1-C6烷基、(CH2)mO(CH2)n、CH2(OC2H4)pO(CH2)n和CH2(OC2H4)p。
在另一實施方案中，所述組合物為 其中R″選自C1-C6烷基、CH2(OC2H4)nO(CH2)n、CH2(OC2H4)pOCH3、(OC2H4)nONO2、(OC2H4)nO(CH2)n、(CH2)n(OC2H4)mONO2、(OC2H4)nO(CH2)mOH、NH(CH2)m(OC2H4)n、NH(CH2)m(OC2H4)mONO2、NHO(CH2)nCH3、NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3和NH(OC2H4)pOCH3，其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)。
在又一個實施方案中，所述組合物為 其中的R選自氫、O(CH2)nCH3、C1-C6烷基、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)p、(CH2)m(OC2H4)nONO2、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH和(CH2)mNHO(CH2)nCH3，其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)。
另外的可選擇的實施方案是R或R″為療效基團。這類組合物可用于治療炎癥的方法中。
圖的簡要說明

圖1和圖2為本發(fā)明的6MNA前藥的合成途徑的示意圖。
本發(fā)明的詳細說明以下參照附圖將更充分地描述本發(fā)明，其中顯示了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。然而，本發(fā)明可具體表現(xiàn)為不同的形式，但不應視為是對本文所提出的實施方案的限制。更確切地說，提供這些實施方案是為了本公開更加充分和完整，并向本領域的技術人員充分地傳達本發(fā)明的范圍。
本文中用來說明本發(fā)明的術語只是為了描述具體的實施方案的目的，而不是要限制本發(fā)明。如本發(fā)明的說明書及所附權利要求書中所用的，單數(shù)形式“一種”和“該”也打算包括復數(shù)形式，除非文中另外明確表示。
除非另行定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同意義。本文中所提及的所有出版物、專利申請、專利及其它參考文獻全文通過引用結合到本文中。
“治療有效量”指預防、延緩或減輕炎癥的嚴重性的必需量，也包括增強正常生理功能的必需量。
如本文所用的，根據(jù)本發(fā)明的制劑的“藥學上可接受的”成分(如鹽、載體、賦形劑或稀釋劑)是這樣一種成分，所述成分(1)是與所述制劑的其它成分相適配的，以便它可與本發(fā)明的6MNA前藥相結合而不消除6MNA前藥的生物活性；和(2)適用于動物(如人體)而無過度有害的副作用，如毒性、刺激和過敏反應的成分。當副作用的風險高于由所述藥用組合物所帶來的益處時，副作用為“過度的”。
如上所述，本發(fā)明提供治療有效量的6MNA前藥。相信各種6MNA衍生物具有比現(xiàn)有組合物更好的性質。例如，相信下述基團具有改進的水解性(因而有更高的產率)， 和 其中的R、R″和R基團有助于改善溶解性和提高抗?jié)冏饔谩?br> 特別地，在一個實施方案中，所述藥用組合物為 其中R選自(CH2)mO(CH2)n；(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n；(CH2)m(CHOH)r(CHOH)s及其(R)和(S)對映體及其混合物；和CHCOR′；其中m為2-4的整數(shù)，n和p為1-4的整數(shù)而r和s為1-2的整數(shù)，R′選自C1-C6烷基、(CH2)mO(CH2)n、CH2(OC2H4)pO(CH2)n和CH2(OC2H4)p。特別優(yōu)選的實施方案是R為CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CHCOCH2COCH3、CHCOCH2COCH3(OC2H4)OCH3和CHCOCH2COCH2OCH3時。
在另一實施方案中，所述藥用組合物為 其中R″選自C1-C6烷基、CH2(OC2H4)nO(CH2)n、CH2(OC2H4)pOCH3、(OC2H4)nONO2、(OC2H4)nO(CH2)n、(CH2)n(OC2H4)mONO2、(OC2H4)nO(CH2)mOH、NH(CH2)m(OC2H4)n、NH(CH2)m(OC2H4)mONO2、NHO(CH2)nCH3、NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3和NH(OC2H4)pOCH3，其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)。
在又一個實施方案中，所述藥用組合物為 其中的R選自氫、O(CH2)nCH3、C1-C6烷基、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)p、(CH2)m(OC2H4)nONO2、(CH2)m(0C2H4)pO(CH2)mOH和(CH2)mNHO(CH2)nCH3。其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)。
在上述化合物中，R和R″可如上所定義或可為療效基團如 ；和 本發(fā)明的6MNA前藥可任選與用于治療炎癥或用于治療其它與炎癥相關的適應癥如疼痛的其它化合物聯(lián)合用藥。其它化合物可任選同時(concurrently)給藥。此處所用的“同時”意指對產生聯(lián)合效果而言在時間上足夠接近(即，同時可以是一起(simultaneously)發(fā)生，或者可以是兩個或多個事件在短時間內相互先后發(fā)生)。
如本文所用的，兩或多種化合物“聯(lián)合”給藥意指兩種化合物的給藥時間足夠接近，以至于一種化合物的存在改變了另一種化合物的生物作用。所述兩種化合物可一起(即同時)或相繼給藥?？赏ㄟ^給藥前將化合物混合，或在同一時間點上但在不同解剖學部位給予化合物，或采用不同的給藥途徑來實施一起給藥。
本文可交換使用的術語“同時給藥”、“聯(lián)合用藥”、“共同給藥”或“一起給藥”，意指在同一時間點上或彼此緊隨的順序給予所述化合物。在后一種情況下，兩種化合物在足夠接近的時間內給予，以使至于所觀察的結果與在同一時間點上給予這些化合物所達到的結果沒有區(qū)別。
本發(fā)明主要涉及病人的治療，但出于獸醫(yī)和藥物篩選及藥物開發(fā)的考慮，也可對患病的動物，尤其是患病的哺乳動物如小鼠、大鼠、狗、貓、家畜和馬實施本發(fā)明。
如上所述，本文公開的6MNA前藥可被制成其藥學上可接受的鹽的形式。藥學上可接受的鹽指維持母體化合物所需的生物活性且不產生不希望的毒理作用的鹽。這類鹽的實例有，(a)與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成鹽；及與有機酸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的鹽；(b)由元素陰離子如氯、溴和碘形成的鹽，和(c)衍生自堿的鹽如銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽及與有機堿如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽。
上述6MNA前藥可根據(jù)已知的技術用藥用載體進行配制以便給予。參見如，Remington的The Science And Practice of Pharmacy(第9版，1995)。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的制備中，前藥(包括其生理上可接受的鹽)通常與特別是可接受的載體混和。當然，所述載體在與制劑中的任何其它成分相適配的意義上而言，必須是可接受的且對患者無害。所述載體可以是固體或液體或兩者皆是，并優(yōu)選與所述化合物一起配制為單位-劑量制劑(如，可含0.01或0.5％-95％或99％重量的6MNA前藥的片劑)的所述化合物一起配制。一種或多種6MNA前藥可加入本發(fā)明的制劑中，這些制劑可通過任何熟知的制藥技術主要包括將各成分混合，任選地包括一種或多種助劑)制備。
本發(fā)明的制劑包括那些適于經口服、直腸、局部、頰(如，舌下)、陰道、不經腸(如，皮下、肌內、真皮內或靜脈內)、局部(即皮膚和粘膜表面，包括氣管表面)和經皮給藥的制劑，盡管在任何給定的情況下，最適合的途徑將取決于待治療的疾病的性質和嚴重性及采用的具體6MNA前藥的性質。
適用于口服給予的制劑可以為分開的單位，如，各含預定量的6MNA前藥的膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑；為粉劑或顆粒劑；為含水或不含水液體的溶液或懸液；或為水包油或油包水的乳劑。這類制劑可通過任何合適的制藥方法制備，該方法包括將6MNA前藥與合適的載體(所述載體包含一種或多種上述助劑)相混合的步驟的制藥方法制備。一般說來，通過將6MNA前藥與液體或細分散的固體載體或兩者均勻和緊密地混合，然后，如需要，將生成的混合物成形來制備本發(fā)明的制劑。例如，通過壓制或模壓含6MNA前藥、任選含一種或多種助劑的粉末或顆粒可制備片劑。通過用合適的機器壓制呈自由流動形式的化合物，如任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混和的粉末或顆粒的所述化合物可以制備壓制片劑。通過在合適的機器中模壓用惰性液體粘合劑濕潤過的粉末狀化合物可以制備模壓片劑。
適用于口腔(舌下)給藥的制劑包括含有在調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的6MNA前藥的錠劑；和含有在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的軟錠劑。
適用于不經腸給藥的本發(fā)明制劑包括無菌的、含水或不含水的6MNA前藥的注射液，優(yōu)選所述制劑與計劃的接受者的血液等滲。這些制劑可以含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和溶質，所述溶質可以使該制劑與計劃的接受者的血液等滲。含水和不含水的無菌懸液可包括懸浮劑和增稠劑。所述制劑可以以單位劑量或多劑量容器，如密封的安瓿和小瓶的形式存在，并且可以在冷凍干燥(凍干)的條件下貯存，臨用前只需加入無菌液體載體，如鹽水或注射用水即可?？梢杂汕笆龈鞣N無菌粉劑、顆粒劑和片劑制備臨時配制的注射溶液和懸液。例如，在本發(fā)明的一個方面，提供一種以單位劑量形式置于密封容器中的含式(I)化合物或其鹽的可注射的、穩(wěn)定的、無菌組合物。該化合物或鹽以凍干的形式提供，這種形式能夠用合適的藥學上可接受的載體重新配制，以形成適用于注射入患者的液體組合物。所述單位劑量形式一般包括約10mg-10g所述化合物或鹽。當所述化合物或鹽基本上不溶解于水時，可足量使用生理上可接受的足量乳化劑乳化在含水載體中的該化合物或鹽。一種這樣的有用的乳化劑為卵磷脂。
適用于直腸給藥的制劑優(yōu)選為單位劑量的栓劑。通過將6MNA前藥與一種或多種常規(guī)固體載體如可可油混合，再使生成的混合物成形可制備栓劑。
適用于對皮膚局部用藥的制劑優(yōu)選采用軟膏、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油的形式。可用的載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促進劑及其兩種或多種載體的組合。
適用于經皮給藥的制劑可以為適于與接受者的表皮保持長時間的緊密接觸的分開的貼劑。適用于經皮給藥的制劑也可經離子電滲療法傳遞(參見，如Pharmaceutical Research 3(6)318(1986))，并通常采用6MNA前藥的任選緩沖水溶液的形式。適用的制劑包括檸檬酸或二/三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH6)或乙醇/水并含有0.1-0.2M活性成分。
任何6MNA前藥的治療有效劑量(其應用屬于本發(fā)明的范圍)會隨化合物的不同、患者的不同而有所變化，并且將取決于諸如患者的年齡和疾病以及給藥途徑等因素?？筛鶕?jù)本領域的技術人員所知道的常規(guī)藥理學方法確定其劑量。
任何具體化合物的治療有效劑量(其應用屬于本發(fā)明的范圍)會因化合物的不同、患者的不同而有所變化，并將取決于患者的疾病和給藥途徑。作為一般的建議，約0.1-50mg/kg的劑量會有療效，該劑量是基于6MNA前藥的重量計算出的全部重量，包括使用鹽的情況。與較高水平有關的毒性可限制靜脈內劑量在較低的水平，例如最高不超過約10mg/kg，這是基于活性基質的重量計算出的全部重量，包括使用鹽的情況。約10-50mg/kg的劑量可用于口服給藥。一般來說，約0.5-5mg/kg的劑量可用于肌內注射。每天一次時，療程通常持續(xù)兩至三周或直到病情基本得到控制。較少次數(shù)地給予低劑量可以預防性地阻止或減少感染復發(fā)的發(fā)生率。
合成本發(fā)明化合物的總的路線表示于圖1和2中；具體合成描述于非限制性實施例中。
實施例實施例1(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸2-氧代-丙酯的合成在100ml圓底燒杯中，將6MNA(1.00g，4.65mmol)溶于無水DMF(50ml)中，攪拌下加入Na2CO3(1.08g，10.2mmol)。室溫下，將氯丙酮(0.407ml，5.12mmol)逐滴加入反應混合物中并繼續(xù)攪拌過夜。減壓除去DMF，再將CH2Cl2(75ml)加入到剩下的殘余物中。用水(3×100ml)和鹽水(3×100ml)洗滌所生成的溶液。用MgSO4干燥有機層，過濾，減壓除去溶劑得到灰白的固體。從乙酸乙酯中重結晶以57.6％的產率得到灰白色固體結晶的所需產物(0.729g)熔點122-124℃；IR(KBr)2939，1761，1731，1642，1607，1513，1490，1418，1395，1348，1283，1236，1200，1159，1053，1029，917，864，811cm-1；1HNMR(CDCl3)2.11(s，3H)，3.88(s，2H)，3.91(s，3H)，4.66(s，2H)，7.12(s，1H)，7.15(d，J＝2.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.72(d，J＝3.9Hz，2H)；FABMS(NBA)m/z 272(M)+。
實施例2(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸2-(2-硝基氧基-乙氧基)-乙酯的合成在反應燒杯(1號)中在氮氣下，將NaH(60％在油中的懸浮液，0.43g，0.011mol)懸浮于無水DMF中，再逐滴加入溶于無水DMF(60ml)中的6MNA(2g，0.00926mol)。攪拌反應混合物1小時，再倒入裝有溶于30ml DMF的2-溴代醚(11.07g，0.027mol)的另一反應燒杯(2號)中。充氮條件下，室溫下攪拌反應混合物過夜(約17小時)，然后于40-50℃下攪拌1小時。然后加入去離子水，用二氯甲烷萃取產物幾次，再用硫酸鈉干燥，過濾，經旋轉蒸發(fā)器濃縮。用乙酸乙酯/己烷溶劑混合物洗脫，粗品物質經硅膠柱層析處理，然后層析，用乙醚/己烷溶劑系統(tǒng)作為展開劑。收集含所述產物的部分，濃縮，重結晶，用IR、NMR分析2.52g的所述化合物(產率74％)。
實施例3(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸羧基甲酯的合成將溴代乙酰溴(0.432ml，4.95mmol)溶于無水CH2Cl2(10ml)中，再于冰浴中冷卻到0℃。向該溶液中加入三乙胺(0.829ml，5.94mmol)，立即形成沉淀。0℃下，邊攪拌邊向反應溶液中逐滴加入2-三甲基甲硅烷基乙醇(0.710ml，4.95mmol)。完成加入后，將反應物加熱到室溫并再攪拌20分鐘。將反應混合物置于分液漏斗中，用1MHCl(1×50ml)、飽和NaHCO3(1×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，降壓除去溶劑，得到棕色油狀的所需酯(0.736g，62.2％)。IR顯示完全轉化為所述酯；IR(NaCl)2952，2899，1739，1627，1421，1407，1360，1249，1169，1112，1043，983，944，844cm-1；1HNMR(CDCl3)σ0.017(d，J＝6.9Hz，9H)，0.97(m，2H)，3.71(t，J＝8.1Hz，2H)，4.24(t，J＝8.1Hz，2H)。
在50ml圓底燒杯中，將6MNA(0.602g，2.80mmol)溶于無水DMF(25ml)中，攪拌下加入Na2CO3(0.297g，2.80mmol)。室溫下，將上面制備的溴代乙酸2-三甲基硅烷基乙酯(0.736ml，3.08mmol)逐滴加入反應混合物，并繼續(xù)攪拌過夜。減壓除去DMF，再將CH2Cl2(60ml)加入剩下的殘余物中。用水(3×60ml)和鹽水(3×60ml)洗滌所生成的溶液。用MgSO4干燥有機層，過濾，減壓除去溶劑得到深褐色油狀的所需產物(0.630g，60.3％產率)。IR表明完全轉化成酯，IR(NaCl)2951，2892，1755，1672，1637，1607，1507，1490，1466，1413，1389，1301，1218，1159，1065，1042，936，894，847cm-1。
在50ml圓底燒瓶中，在氮氣下，將上面制備的6MNA酯(0.630g，2.93mmol)溶于無水DMF(20ml)中并攪拌。再用2分鐘向反應混合物中逐滴加入氟化四丁銨(1.0M在THF中，1.70ml，5.86mmol)。在惰性氣體下繼續(xù)攪拌反應混合物另外2小時，將二氯甲烷(15ml)和水(10ml)加入反應混合物中，用水(3×60ml)、鹽水(3×60ml)洗滌有機層，再用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用柱層析(SiO2∶乙酸乙酯/己烷1∶2，再用甲醇)提純生成的深色油，以25.0％的產率得到褐色固體狀的所需產物(0.117g)熔點190-192℃(分解)；IR(KBr)3310(br)，2951，1725，1602，1507，1495，1431，1324，1277，1224，1142，1030，965，900，853，818cm-1；FABMS(NBA)m/z 274(M)+。
實施例4(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸乙氧基羰基甲酯的合成在250ml圓底燒杯中，將6MNA(3.00g，14.0mmol)溶解于無水DMF(100ml)中，攪拌下加入Na2CO3(1.62g，15.3mmol)。向反應混合物中逐滴加入溴乙酸乙酯(1.70ml，15.3mmol)并于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。減壓除去DMF，向剩下的殘余物中加入CH2Cl2(100ml)。用水(3×150ml)和鹽水(3×150ml)洗滌形成的溶液，再用硫酸鎂干燥有機層，過濾，減壓除去溶劑得到灰白色的固體。用柱層析提純(SiO2乙酸乙酯/己烷1∶2)，以78.9％的產率得到灰白色固體的所需產物(3.32g)熔點38-40℃；IR(KBr)2956，1749，1637，1607，1500，1484，1378，1266，1236，1159，1059，1024，953，912，853，811cm-1；1H NMR(CDCl3)σ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，3.87(s，2H)，3.91(s，3H)，4.19(m，2H)，4.63(s，2H)，7.11(s，1H)，7.15(d，J＝2.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，J＝4.5Hz，2H)；FABMS(NBA)m/z 302(M)+。
大鼠爪水腫和水解數(shù)據(jù)提供于表1-3中。
表1大鼠爪水腫結果
表2化學水解
表3在大鼠血漿中的水解
實施例5(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸3-硝基氧基-2-氧代-丙酯的合成在反應燒杯(1號)中在氮氣下，將NaH(于油中的60％的懸浮液，0.43g，0.011mol)懸浮于無水DMF中，再逐滴加入6MNA(2g，0.00926mol)。攪拌反應混合物2小時，再倒入裝有溶于DMF中的二溴丙酮(7.9g，0.0379mol)的溶液的另一反應燒杯(2號)中。室溫下將反應混合物攪拌過夜(約17小時)并檢測TLC。然后加入去離子水，用二氯甲烷萃取產物幾次，再用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗品物質經硅膠柱層析，用乙酸乙酯/己烷溶劑混合物洗脫，然后層析用乙醚/己烷溶劑系統(tǒng)作為展開劑。收集含所述產物的部分，濃縮，重結晶，用MS分析化合物。所述化合物含一個溴原子；這是它有與分子離子(因為存在含81Br同位素的分子離子)質譜法，350.8和352,8幾乎相同強度的一個M+2峰的原因。
將1.71mg，0.203mmol的這種化合物溶解于乙腈(15ml)中，再加入溶于2ml乙腈中的79.5mg，0.468mmol硝酸銀溶液。于暗處80℃下攪拌該反應混合物再過濾。減壓將溶劑從所生成的溶液中蒸發(fā)掉，并向所得殘余物中加入二氯甲烷。再過濾出沉淀，并濃縮二氯甲烷相，通過硅膠柱，采用乙醚/己烷洗脫，然后重結晶，用己烷洗滌，真空干燥，得到最終產物。用元素分析法、IR、MS、NMR分析最終產物。
實施例6(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯的合成在10ml圓底燒杯中，將6MNA(1.00g，4.63mmol)懸浮于草酰氯(7ml)中，室溫下攪拌該反應混合物1小時，其間6MNA溶解。真空蒸餾除去草酰氯得到紅色固體狀6MNA?；?2.18g，100％產率)。IR表明完全轉化為?；?；IR(KBr)3061，3020，2949，2901，2831，1800，1605，1493，1393，1275，1234，1128，1028，951，869cm-1；熔點80-82℃。
0℃下，將二甘醇一甲醚(1.22g，10.2mmol)溶于無水CH2Cl2(20ml)中，并逐滴加入懸浮于無水CH2Cl2(10ml)中的NaH(60％在礦物油中，0.407g，10.2mmol)懸液中。將該反應混合物加熱到室溫并攪拌2小時，其間加入溶于無水CH2Cl2(50ml)中的6MNA?；?1.08g，4.63mmol)。室溫下將所形成的反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物移入分液漏斗中，并用水(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，減壓除去溶劑得到橙色油。用柱層析提純(SiO2乙酸乙酯/己烷2∶1)得到產率為69.3％的油狀的所需產物(1.11g)IR(NaCl)2939，2892，1737，1636，1607，1483，1454，1389，1224，1035，858cm-1；FABMS(NBA)m/z 318(M+H)+。
實施例7(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸2-甲氧基-苯酯的合成在10ml圓底燒杯中，將6MNA(1.50g，6.94mmol)懸浮于草酰氯(7ml)中，室溫下攪拌該反應混合物3小時，其間6MNA溶解。真空蒸餾除去草酰氯得到紅色固體狀6MNA酰基氯(1.63g，100％產率)。IR表明完全轉化為?；?；IR(KBr)3061，3020，2949，2901，2831，1800，1605，1493，1393，1275，1234，1128，1028，951，869cm-1；熔點80-82℃。
將愈創(chuàng)木酚(0.840ml，7.64mmol)溶于無水DMF(30ml)中，并逐滴加入懸浮于無水DMF(10ml)中的NaH(60％在礦物油中，0.304g，7.64mmol)懸液中。將該反應混合物于室溫下攪拌1.5小時，其間加入溶于無水DMF(10ml)中的6MNA酰基氯(1.63g，7.64mmol)。室溫下將所形成的反應混合物攪拌過夜。減壓除去DMF，將CH2Cl2(50ml)加入該殘余物中。用水(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌所生成的溶液。用MgSO4干燥有機層，過濾，減壓除去溶劑得到深色油。用柱層析提純(SiO2∶乙酸乙酯/己烷1∶2)得到加入乙醚會生成沉淀的油狀所需產物(0.800g，35.8％產率)。熔點90.5-92.5℃；IR(KBr)3060，2966，2936，2836，1757，1609，1506，1463，1392，1311，1267，1224，1115，1028，952，854cm-1；FABMS(NBA)m/z 322(M+H)+。
實施例8N-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺的合成將6MNA酰基氯(1.50g，6.8mmol)和2-甲氧基乙胺溶解于無水THF(10ml)中。再加入三乙胺，隨即生成沉淀。于室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將粗反應混合物溶于CH2Cl2(50ml)中，用H2O(50ml)、飽和NaHCO3(2×40ml)和H2O(50ml)洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干。然后將粗產物從CH2Cl2/己烷中重結晶得到褐色晶體(0.853g，產率48％)；熔點129℃；IR(NaCl)3237(br)，3065，2886，1633，1613，1575，1493，1460，1394，1275，1229，1129，857，811cm-1。1H NMR(CDCl3)σ3.26(s，3H)，3.97(m，4H)，3.70(s，2H)，3.93(s，3H)，7.14(m，2H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.69(m，3H)；FABMS(NBA)m/z 274(m+H)+。
實施例9[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰氨基]-乙酸甲酯的合成在10ml圓底燒杯中，將6MNA(1.08g，5.02mmol)懸浮于亞硫酰氯(7ml)中，室溫下攪拌該反應混合物1小時，其間6MNA溶解。真空蒸餾除去亞硫酰氯得到紅色固體狀6MNA?；?1.18g，100％產率)。IR表明完全轉化為酰基氯；IR(KBr)3061，3020，2949，2901，2831，1800，1605，1493，1393，1275，1234，1128，1028，951，869cm-1；熔點80-82℃。
將6MNA?；?1.18g，5.02mmol)溶于無水DMF(20ml)中，逐滴加入溶于無水DMF(10ml)中的甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.633g，5.04mmol)和三乙胺(1.55ml，11.1mmol)的攪拌溶液中。在氮氣氛及室溫下將該反應混合物攪拌過夜。減壓除去DMF，向剩下的殘余物中加入CH2Cl2(40ml)。用水(3×60ml)和鹽水(3×60ml)洗滌所生成的溶液。用MgSO4干燥有機層，過濾，減壓除去溶劑得到棕色固體。用柱層析提純(SiO2∶乙酸乙酯)得到產率為30.6％的灰白色固體的所需產物(0.441g)。熔點118-120℃；IR(KBr)3222，3062，2951，1739，1640，1573，1441，1381，1266，1215，1171，1043，997，894，853cm-1。FABMS(NBA)m/z 288(M)+。
實施例102-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺的合成在10ml圓底燒杯中，將6MNA(1.84g，8.56mmol)懸浮于草酰氯(7ml)中，室溫下攪拌該反應混合物3小時，其間6MNA溶解。真空蒸餾除去草酰氯，得到紅色固體狀6MNA酰基氯(2.00g，100％產率)。IR表明完全轉化為?；?；IR(KBr)3061，3020，2949，2901，2831，1800，1605，1493，1393，1275，1234，1128，1028，951，869cm-1；熔點80-82℃。
將6MNA?；?2.00g，8.56mmol)溶于無水DMF(20ml)中，并在冰浴中冷卻至0℃。邊攪拌邊將氨(在0.5M二噁烷中，34.2ml，17.1mmol)逐滴加入?；热芤褐小Ｗ⒁鈱⒎磻獫穸缺３衷?℃。加入一結束，就將反應混合物加熱至室溫并繼續(xù)攪拌過夜。生成沉淀后，加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)。通過吸濾作用收集該固體，并從乙醇中重結晶，以產率65.4％得到褐色固體狀的所需產物(1.20g)熔點234-236℃；IR(KBr)3364，3171，1640，1490，1414，1235，1162，1030，857cm-1；FABMS(NBA)m/z 216(M+H)+。
以上為對本發(fā)明的說明，而不應視為是對其的限制。本發(fā)明通過下列權利要求，包括在本文中的權利要求的等價物來限定。
權利要求
1.一種用于治療人體炎癥的藥用組合物，它包含治療有效量的下式化合物 其中R選自(CH2)mO(CH2)n；(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n；(CH2)m(CHOH)r(CHOH)s，及其(R)和(S)對映體，及其混合物；和CHCOR′；其中m為2-4的整數(shù)，n和p為1-4的整數(shù)而r和s為1-2的整數(shù)，R′選自C1-C6烷基、(CH2)mO(CH2)n、CH2(OC2H4)pO(CH2)n和CH2(OC2H4)p。
2.權利要求1的藥用組合物，其中R選自CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3和CH2CHOHCH2OH。
3.權利要求1的藥用組合物，其中R′選自CH2COCH3、CH2COCH2(OC2H4)OCH3和CH2COCH2OCH3。
4.一種用于治療人體炎癥的藥用組合物，它包含治療有效量的下式化合物 其中R″選自C1-C6烷基、CH2(OC2H4)nO(CH2)n、CH2(OC2H4)pOCH3、(OC2H4)nONO2、(OC2H4)nO(CH2)n、(CH2)n(OC2H4)mONO2、(OC2H4)nO(CH2)mOH、NH(CH2)m(OC2H4)n、NH(CH2)m(OC2H4)mONO2、NHO(CH2)nCH3、NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3和NH(OC2H4)pOCH3，其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)。
5.權利要求4的藥用組合物，其中R″選自CH2COCH3、CH2COCH2(OC2H4)2OCH3和CH2COCH2OCH3。
6.一種用于治療人體炎癥的藥用組合物，它包含治療有效量的下式化合物 其中的R選自氫、O(CH2)nCH3、C1-C6烷基、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)p、(CH2)m(OC2H4)nONO2、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH和(CH2)mNHO(CH2)nCH3，其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)
7.權利要求6的藥用組合物，其中R為氫或甲基。
8.一種用于治療人體炎癥的藥用組合物，它包含治療有效量的下式化合物 其中R為療效基團。
9.權利要求8的藥用組合物，其中R選自 ；和
10.一種用于治療人體炎癥的藥用組合物，它包含治療有效量的下式化合物 其中R″為療效基團。
11.權利要求10的藥用組合物，其中R″選自 ；和
12.一種治療炎癥的方法，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的下式化合物 其中R選自(CH2)mO(CH2)n；(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n；(CH2)m(CHOH)r(CHOH)s，及其(R)和(S)對映體，及其混合物；和CHCOR′；其中m為2-4的整數(shù)，n和p為1-4的整數(shù)而r和s為1-2的整數(shù)，R′選自C1-C6烷基、(CH2)mO(CH2)n、CH2(OC2H4)pO(CH2)n和CH2(OC2H4)p。
13.權利要求12的方法，其中R選自CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3和CH2CHOHCH2OH。
14.權利要求12的方法，其中R′選自CH2COCH3、CH2COCH2(OC2H4)OCH3和CH2COCH2OCH3。
15.一種治療炎癥的方法，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的下式化合物 其中R″選自C1-C6烷基、CH2(OC2H4)nO(CH2)n、CH2(OC2H4)pOCH3、(OC2H4)nONO2、(OC2H4)nO(CH2)n、(CH2)n(OC2H4)mONO2、(OC2H4)nO(CH2)mOH、NH(CH2)m(OC2H4)n、NH(CH2)m(OC2H4)mONO2、NHO(CH2)nCH3、NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3和NH(OC2H4)pOCH3，其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)。
16.權利要求15的方法，其中R″選自CH2COCH3、CH2COCH2(OC2H4)2OCH3和CH2COCH2OCH3。
17.一種治療炎癥的方法，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的下式化合物 其中R選自氫、O(CH2)nCH3、C1-C6烷基、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)p、(CH2)m(OC2H4)nONO2、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH和(CH2)mNHO(CH2)nCH3，其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)
18.權利要求17的方法，其中R為氫或甲基。
19.一種治療炎癥的方法，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的下式化合物 其中R為療效基團。
20.權利要求19的方法，其中R選自 ；和
21.一種治療炎癥的方法，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的下式化合物 其中R″為療效基團。
22.權利要求21的方法，其中R″選自 ；和
23.治療炎癥的所述方法，該方法包括向有需要的患者給予治療有效量的下式化合物 其中R選自氫、O(CH2)nCH3、C1-C6烷基、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n、(CH2)m(OC2H4)p、(CH2)m(OC2H4)nONO2、(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH和(CH2)mNHO(CH2)nCH3，其中m為2-4的整數(shù)，而n和p為1-4的整數(shù)
24.權利要求23的方法，其中R為氫或甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療人體炎癥的組合物，并涉及其治療方法。在一實施方案中，所述組合物為式(A)。在另一實施方案中，所述組合物為式(B)。在又一實施方案中，所述組合物為式(C)。另外的可選擇實施方案為療效基團的R和R″。
文檔編號A61K31/167GK1413108SQ00817762
公開日2003年4月23日 申請日期2000年10月27日 優(yōu)先權日1999年10月27日
發(fā)明者N·N·?？藶趵镓? J·A·里格斯 申請人:諾貝克斯公司