專利名稱：維生素d類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型實用工業(yè)產(chǎn)品，即屬于三芳香化合物的維生素D類似物。本發(fā)明還涉及制備它們的方法，涉及它們在人類或獸醫(yī)醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用、或者在化妝品組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物對細(xì)胞增殖和分化具有顯著活性，尤其可以用于局部和系統(tǒng)治療以下疾病涉及角質(zhì)化障礙的皮膚疾病(或其它疾病)、涉及炎癥成分和/或免疫變應(yīng)性成分的疾病以及外胚層源組織(皮膚、上皮)的良性或惡性過度增生。也可以使用這些化合物對抗光誘導(dǎo)性或年齡性皮膚老化和治療瘢痕形成性病癥。
也可以在用于機體衛(wèi)生和毛發(fā)衛(wèi)生的化妝品組合物中使用依照本發(fā)明的化合物。
維生素D是用于預(yù)防和治療軟骨礦化缺陷(佝僂病)和骨礦化缺陷(骨軟化癥)、甚至老年人中某些形式骨質(zhì)疏松癥的主要維生素。然而，目前人們認(rèn)為它的功能不僅限于調(diào)節(jié)骨代謝和鈣體內(nèi)平衡。在這些功能中，值得注意的是它對于細(xì)胞增殖和分化以及免疫防御控制的作用。這些發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了在皮膚病學(xué)、腫瘤學(xué)和自身免疫性疾病領(lǐng)域及器官或組織移植領(lǐng)域中的新型治療方法。
這種維生素的毒性(偶爾致命的高血鈣癥)長久以來阻礙了有效的治療供應(yīng)。目前合成了維生素D的結(jié)構(gòu)類似物，其中一些類似物僅保留了分化特性，而對鈣代謝沒有作用。
本發(fā)明目的之一是提出新型化合物，所述化合物是維生素D的結(jié)構(gòu)類似物，對細(xì)胞增殖和分化具有選擇性活性，不具有任何高血鈣性質(zhì)。
本發(fā)明的另一目的是提出新型化合物，所述化合物是維生素D類似物，比以前已知的維生素D類似物更容易合成并因此更經(jīng)濟。因此，本發(fā)明涉及下面通式(I)表示的化合物 其中-R1代表氫原子、CH3基團或-(CH2)r-OR4基團，-R2代表-(CH2)s-OR5基團，r、s、R4和R5的含義見下文，-X-Y表示從下面式(a)到式(d)選出的鍵，下面式(a)到式(d)可以從左到右讀或從右到左讀 R6和W的含義見下文，-Ar1表示以下式(e)到式(i)的環(huán) R7、R8和R9的含義見下文，-Ar2表示以下式(j)到式(n)的環(huán) R10、R11和R12的含義見下文，-R3表示以下結(jié)構(gòu)式的基團 t、R13、R14和R15的含義見下文，-r和s是1或2，二者可以相同或不同，-R4和R5表示氫原子、乙?；?、苯甲酰基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基或四氫吡喃基，二者可以相同或不同，-R6表示氫原子或低級烷基，-W表示氧原子或硫原子、CH2或可以用低級烷基取代的NH，-R7和R10表示氫原子或低級烷基，二者可以相同或不同，-R8、R9、R11和R12表示氫原子、低級烷基、鹵素原子、-OR16基團、聚醚基、CF3基團、NO2或可以用一個或兩個低級烷基取代的氨基，它們可以相同或不同，R16的含義見下文，-t是0或1，-R13和R14表示氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、CF3基團或C2F5基團，二者可以相同或不同，-R15表示氫原子、乙酰基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基或四氫吡喃基，-R16表示氫原子或低級烷基。
本發(fā)明還涉及式(I)所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體以及它們的鹽，其中X-Y表示式(a)的鍵，W表示任選被低級烷基取代的-NH-基。
當(dāng)依照本發(fā)明的化合物為其鹽時，它們是通過加入一種無機酸或有機酸而獲得的藥學(xué)上或化妝品中可以接受的鹽，所述酸尤其是鹽酸、硫酸、乙酸、富馬酸、半琥珀酸、馬來酸或扁桃酸。
依照本發(fā)明，表述“低級烷基”指含有1到6個碳原子的線性或分支基團，最好是甲基、乙基、異丙基、叔丁基和己基。
表述“環(huán)烷基”指含有3到6個碳原子的環(huán)狀烷基。所述環(huán)烷基最好選自環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
表述“鹵素原子”最好指氟原子、氯原子或溴原子。
表述“聚醚基”指含有2到5個碳原子并間插有至少兩個氧原子的基團，如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基乙氧基甲氧基。
在符合本發(fā)明的式(I)化合物中，尤其列舉下列化合物{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{2-羥甲基-5-[4’-(1-羥基-1-甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{2-羥甲基-5-[4’-(1-羥基-1-甲乙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇{2-羥甲基-5-[3’-(1-羥基-1-甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{5-[4’-(2-乙基-2-羥丁基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[3’-(2-乙基-2-羥丁基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇1-[3’-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)聯(lián)苯基-3-基]-2-甲基-2-丙醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基硫基(sulphanyl)甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{2-羥甲基-4-[4’-(1-羥基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2，2’，6’-三甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇(4-{3-[5-(1-乙基-1-羥丙基)-2-吡啶基]苯氧基甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’，6’-三甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’，6’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇1-{4-[3-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-丙醇(4-{3-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-噻吩基]苯氧基甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基甲氧基]-2-羥甲基苯基}甲醇1-[3’-(3，4-雙-羥甲基-苯氧基甲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-1-丙醇{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-3’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{4-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇1-[3’-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇1-[3’-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇{2-羥甲基-4-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[2-羥甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羥甲基-5-{5-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇[5-(2-{5-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{5-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[2-羥甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羥甲基-5-{甲基[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[2-羥甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羥甲基-5-{5-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇[5-(2-{5-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{5-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{4-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[5-(2-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{4-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[2-羥甲基-5-(2-{4-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羥甲基-5-{4-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇[5-(2-{4-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇(5-{4-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇[2-羥甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇(2-羥甲基-5-{甲基[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇{5-[2’-乙基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-異丙基-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[乙甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{2-羥甲基-5-[2’-異丙基-6-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{5-[二甲基乙甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲氧基-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[6-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{5-[乙甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇{2-羥甲基-5-[6-甲氧基-2’-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇{5-[二甲基乙甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇(5-{2-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇(5-{2-[二甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇(5-{[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇(5-{[二甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇[5-({[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇[5-({[二甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇按照本發(fā)明，更優(yōu)選的式(I)化合物是滿足下面至少一個條件、最好全部條件的化合物-R1表示CH3或CH2OH基團，-R2表示CH2OH基團，-X-Y表示式(a)或式(c)的鍵，-R3表示C(R13)(R14)OH基團。
此外，本發(fā)明的一個目的是制備式(I)化合物的方法。


圖1到圖5為可用于制備依照本發(fā)明的化合物的反應(yīng)流程。
因此，式I(a)的化合物可以如下獲得(圖1)在溶劑如丙酮或丁酮中，在堿如K2CO3的存在下，使一種鹵化合物(最好是一種溴化合物)(1)與一種酚衍生物(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH-COO-叔丁基)(3)反應(yīng)。
式I(a)的化合物也可以如下獲得(圖1)在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中，使一種鹵化合物(最好是一種溴化合物)(1)與一種酚的鈉鹽或鉀鹽(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH-COO-叔丁基)(3)反應(yīng)。
式I(b)的化合物可以如下獲得(圖1)在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃(THF)中，在羰基二咪唑或二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使一種苯甲酸衍生物(2)與一種酚衍生物(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH2)(3)反應(yīng)。
式I(b)的化合物也可以如下獲得(圖1)在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃(THF)中，在一種堿如三乙胺的存在下，使一種苯甲酰氯(一種苯甲酸衍生物(2)與亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)獲得)與一種酚衍生物(Y＝OH)、苯硫酚衍生物(Y＝SH)或苯胺衍生物(Y＝NH2)(3)反應(yīng)。
可以按照圖2、圖3和圖4顯示的反應(yīng)流程獲得化合物(1)、(2)和(3)。制備化合物(1)和(2)的方法的優(yōu)點是限制了制備步驟數(shù)。
在圖2中，(a)表示在二氧雜環(huán)己烷中與BH3的反應(yīng)，(b)表示在二甲基甲酰胺溶劑中在氫化鈉存在下，與CH3OCH2Cl的反應(yīng)，(c)表示在四氫呋喃中在CO2存在下，與正丁基鋰的反應(yīng)，(d)表示在四氫呋喃中與正丁基鋰的反應(yīng)后，再與二甲基甲酰胺反應(yīng)，(e)表示在甲醇-四氫呋喃溶劑中，與硼氫化鈉的還原反應(yīng)，而(f)表示在二氯甲烷溶劑中，在三苯膦存在下與四溴化碳的反應(yīng)。
在圖3中，(a)表示在二氧雜環(huán)己烷中與BH3的反應(yīng)，(b)表示在硫酸存在下與甲醇的反應(yīng)，(c)表示在溶劑二甲基甲酰胺中，在咪唑存在下，與t-C4H9(CH3)2SiCl的反應(yīng)，(d)表示在醚中與LiAlH4的反應(yīng)，(e)表示在四氫呋喃中，在三乙胺存在下，與苯甲酰氯的反應(yīng)，(f)表示在四氫呋喃中與(C4H9)4NF的反應(yīng)，而(g)表示在溶劑二氯甲烷中，在三苯膦存在下，與四溴化碳的反應(yīng)。
可以依照圖4所示反應(yīng)流程獲得衍生物(3)。在催化劑如四(三苯膦)鈀存在下，一種硼衍生物(4)與一種碘代芳基衍生物(5)之間的Suzuki型反應(yīng)產(chǎn)生酯衍生物(6)，所述酯衍生物與一種烷基鎂或鹵化環(huán)烷基鎂或烷基鋰反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成衍生物(3)。
可以通過磷酸衍生物(8)(對應(yīng)的芐基溴通過Arbuzov反應(yīng)獲得)與苯甲醛(7)的Horner-Emmons反應(yīng)，獲得式I(c)的化合物(圖5)。
可以由所述化合物I(c)在披鈀木炭存在下雙鍵加氫，獲得式I(d)的化合物。
也可以如下獲得式I(e)的化合物通過在溶劑如三乙胺中，在過渡金屬催化劑如Pd(Cl)2(PPh3)2和CuI存在下，一種炔衍生物(9)(苯甲醛(7)通過Corey-Fuchs反應(yīng)獲得)與一種三氟(triffate)衍生物(X＝OSO2CF3)或碘代衍生物(X＝I)(10)發(fā)生Sonogashira反應(yīng)。
通式(I)化合物具有與維生素D相似的生物學(xué)特性，尤其是維生素D反應(yīng)元件(VDRE)的反式激活特性，例如對于維生素D或其衍生物的受體的激動劑或拮抗劑活性。表述“維生素D或其衍生物”指例如維生素D2或D3的衍生物，尤其是1，25-二羥基維生素D3(骨化三醇)。
可以通過基因轉(zhuǎn)錄研究領(lǐng)域內(nèi)已知的方法“體外”證明所述對于維生素D或其衍生物的受體的激動劑活性(Hansen等，The Societyfor Investigative Dermatologie，第1卷，第1期，1996年4月)。
例如，可以用HeLa細(xì)胞系測試所述VDR激動劑活性，所述HeLa細(xì)胞系已用人VDR受體表達(dá)載體和報道質(zhì)粒p240Hase-CAT共轉(zhuǎn)染，所述報道質(zhì)粒p240Hase-CAT含有克隆在編碼氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)基因的可讀框上游的大鼠24-羥化酶啟動子-1399到+76區(qū)。共轉(zhuǎn)染18小時后，將所述測試產(chǎn)物加入培養(yǎng)物。處理18小時后，用ELISA測試測定細(xì)胞裂解物中的CAT活性。結(jié)果表示為對10-7M骨化三醇正常觀察到的效應(yīng)的百分率。
也可以通過確定達(dá)到所述產(chǎn)物50％最大活性的劑量(AC50)，表征化所述激動劑在該共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)中的活性。
也可以通過所述維生素D類似物抑制正常人角質(zhì)形成細(xì)胞(培養(yǎng)NHK)增殖的能力，測量所述產(chǎn)物的生物學(xué)特性。將所述產(chǎn)物加入在促進(jìn)所述增殖狀態(tài)的條件下的NHK培養(yǎng)物。使所述產(chǎn)物與細(xì)胞接觸5天。利用溴脫氧尿苷(BrdU)摻入DNA測量增殖細(xì)胞的數(shù)目。
也可以通過在SKH小鼠內(nèi)誘導(dǎo)24-羥化酶，“體內(nèi)”評估本發(fā)明化合物的維生素D受體激動劑活性(Voorhees等，1997.108513-518)。
本發(fā)明的一個主題還為用作醫(yī)藥產(chǎn)品的如上所述的式(I)化合物。
依照本發(fā)明的化合物尤其適于下面治療領(lǐng)域1)治療與分化和增殖性角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病，尤其是治療單純型痤瘡、黑頭粉刺、多形核白細(xì)胞、酒渣鼻、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡、聚會性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡如日光性痤瘡、藥物性痤瘡或職業(yè)性痤瘡，2)治療其它類型角質(zhì)性疾病，尤其是鱗癬、鱗癬型狀態(tài)、Darier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型狀態(tài)、以及皮膚苔蘚病或粘膜(頰)苔蘚病，3)治療其它涉及炎癥免疫變應(yīng)性成分并且伴隨或不伴隨細(xì)胞增殖紊亂的皮膚病，尤其是所有類型的牛皮癬(不論是皮膚牛皮癬、粘膜牛皮癬或是指(趾)甲牛皮癬，甚至是牛皮癬風(fēng)濕病)、或者是皮膚特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)，如濕疹或呼吸系統(tǒng)特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)或者是齒齦肥大，4)治療所有皮膚增殖性或表皮增殖性疾病，不論它們是良性或惡性、病毒性或其它原因引起的，例如尋常疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤病或茂盛性乳頭狀瘤病、T淋巴瘤和可能由紫外線輻射引起的增殖，尤其是在基底細(xì)胞上皮瘤或棘細(xì)胞上皮瘤時，以及任何癌前皮膚病變?nèi)缃腔ち觯?)治療其它皮膚病如免疫性皮炎如皮膚紅斑狼瘡、免疫性大皰病和膠原病如硬皮病，6)治療涉及免疫組分的皮膚病或全身性疾病，7)控制皮脂分泌功能紊亂如痤瘡性皮脂溢過多或單純型皮脂溢，8)治療由于暴露在UV輻射下引起的皮膚病，以及修復(fù)或?qū)构庹T導(dǎo)性或年齡性皮膚老化，或減輕光化性角化病和色素沉著、或任何與年齡性老化或光化性老化有關(guān)的疾病，9)預(yù)防或治療瘢痕形成性病癥或者預(yù)防或修復(fù)stretchmark，10)治療炎癥性疾病如關(guān)節(jié)炎，11)治療任何病毒性皮膚疾病或全身性疾病，例如Kaposi綜合征，12)治療某些眼科疾病，尤其是角膜病，13)治療或預(yù)防具有維生素D受體或可能由維生素D受體引起的癌癥或癌前狀態(tài)，例如(但不限于)乳腺癌、白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征(myelodysplasic syndromes)和淋巴瘤、Malpighian上皮細(xì)胞癌和胃腸道癌癥、黑素瘤和骨肉瘤，14)預(yù)防或治療各種原因引起的脫發(fā)，尤其是由于化療或輻射引起的脫發(fā)，15)治療諸如自身免疫病的免疫性疾病，例如1型糖尿病、多發(fā)性硬化、狼瘡或狼瘡型疾病、哮喘、腎小球性腎炎、免疫系統(tǒng)的選擇性功能障礙如AIDS，或預(yù)防免疫排斥如腎、心臟、骨髓、肝、胰島、胰或皮膚移植排斥反應(yīng)，或預(yù)防移植物抗宿主病，16)考慮到所述維生素D類似物能夠改變激素分泌如增加胰島素分泌或選擇性抑制甲狀旁腺激素的分泌(如慢性腎功能不全和甲狀旁腺功能亢進(jìn))，可以用它們治療內(nèi)分泌疾病，17)治療特征在于細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)異常的疾病，或治療或預(yù)防涉及鈣代謝的疾病，如肌肉局部缺血(心肌梗塞)，18)治療或預(yù)防尤其是絕經(jīng)婦女、腎性骨營養(yǎng)不良和甲狀旁腺功能疾病情況下的維生素D缺乏和血漿及骨其它礦物質(zhì)體內(nèi)平衡紊亂，例如佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松，19)治療心血管系統(tǒng)疾病如動脈硬化或高血壓以及非胰島素依賴性糖尿病。
在上面提到的治療領(lǐng)域，依照本發(fā)明的化合物可以有利地與類視黃醇組合使用、與皮質(zhì)甾類或雌激素組合使用、與抗氧化劑組合使用、與α-羥酸或α-酮酸或它們的衍生物組合使用、與鉀通道阻滯劑組合使用、或與其它已知干擾免疫系統(tǒng)的醫(yī)藥產(chǎn)品(例如環(huán)孢菌素、FK 506、糖皮質(zhì)激素、單克隆抗體、細(xì)胞因子或生長因子等)組合使用。
術(shù)語“類視黃醇”指天然或合成的RAR-受體配體或RXR-受體配體。
表述“自由基清除劑”指例如α-生育酚、超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金屬鰲合劑。
表述“α-羥酸或α-酮酸或它們的衍生物”指例如乳酸、蘋果酸、檸檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸、抗壞血酸和水楊酸衍生物以及它們的鹽、酰胺或酯。
表述“鉀通道阻滯劑”指例如長壓定(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物。
本發(fā)明的主題之一還是包含至少一種上文定義的式(I)化合物的藥用組合物。
因此，本發(fā)明的一個主題也是尤其用于治療上述疾病的藥用組合物。
可以通過腸途徑、胃腸外途徑、局部途徑或眼途徑給予本發(fā)明的化合物。
當(dāng)通過腸途徑使用時，所述藥用組合物可以為以下形式片劑、凝膠膠囊劑、糖衣片劑、糖漿劑、懸浮劑、溶液劑、粉劑、控釋性微球或毫微球或脂載體或聚合物載體。當(dāng)通過胃腸外途徑使用時，所述組合物可以為輸注或注射溶液或懸浮液形式。本發(fā)明化合物的日劑量是約0.001μg/kg體重到1000μg/kg體重、最好約0.01μg/kg體重到100μg/kg體重，每日1到3次。
當(dāng)通過局部途徑使用時，基于本發(fā)明化合物的藥用組合物用于治療皮膚和粘膜疾病，它可以為軟膏劑、乳膏、乳劑、油膏、粉劑、浸滲墊、溶液劑、凝膠劑、噴霧劑、洗劑或懸浮劑。它們也可以為控釋性微球或毫微球或脂載體或聚合物載體或聚合物貼劑和水凝膠劑。根據(jù)臨床適應(yīng)證，這些局部途徑組合物可以為無水形式或水溶液形式。
當(dāng)通過眼途徑使用時，它們主要是滴眼劑。
這些局部途徑組合物或眼途徑組合物包含至少一種上文定義的式(I)化合物，所述化合物的濃度最好是所述組合物總重的0.0001％到5％，優(yōu)選0.001％到1％。
依照本發(fā)明的式(I)化合物也可用于化妝品領(lǐng)域，尤其是用于身體衛(wèi)生和毛發(fā)衛(wèi)生，尤其是用于處理易起痤瘡的皮膚、用于毛發(fā)再生、用于預(yù)防脫發(fā)、用于對抗皮膚或毛發(fā)的油性外觀、用于抵抗陽光的有害效應(yīng)或用于治療生理性干燥皮膚、用于預(yù)防和/或?qū)构庹T導(dǎo)性或年齡性老化。
在化妝品領(lǐng)域，本發(fā)明化合物可以有利地與類視黃醇組合使用、與皮質(zhì)甾類組合使用、與自由基清除劑組合使用、與α-羥酸或α-酮酸或它們的衍生物組合使用，或者與離子通道阻滯劑、與上文定義的本發(fā)明化合物組合在一起的各種產(chǎn)品。
因此，本發(fā)明也涉及化妝品組合物，所述組合物在化妝品可接受的輔助物質(zhì)中含有至少一種上文所定義的式I化合物。所述化妝品組合物可以特別為乳膏、乳劑、洗劑、凝膠劑、微球或毫微球或脂囊泡或聚合物囊泡、肥皂或洗發(fā)精形式。
所述化妝品組合物中式I化合物的濃度可以是所述組合物總重的0.001％到3％(重量)。
依照本發(fā)明的藥用組合物或化妝品組合物還可以包含惰性或甚至藥效活性或化妝品活性的添加劑或這些添加劑的組合，尤其是潤濕劑、除色素劑如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；潤膚劑；增濕劑如甘油、PEG 400、硫代嗎啉酮(thiamorpholinone)和它們的衍生物或尿素；抗皮脂溢劑或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸或S-芐基半胱胺及其鹽和衍生物、或苯甲酰過氧化物；抗生素如紅霉素和其酯、新霉素、氯林肯霉素和其酯、四環(huán)素；抗真菌劑如酮康唑或聚-4，5-亞甲基-3-異噻唑啉酮；促進(jìn)毛發(fā)再生劑，如長壓定(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、降壓嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；非類固醇抗炎劑；類胡羅卜素，尤其是β-胡羅卜素；抗牛皮癬劑如蒽林及其衍生物，最后是二十碳-5，8，11，14-四烯酸(tetraynoic acid)和二十碳-5，8，11-三烯酸和它們的酯和酰胺。
本發(fā)明的組合物還可以包含香味增強劑、防腐劑如對羥基苯甲酸酯、穩(wěn)定劑、水份調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、乳化劑、UV-A和UV-B屏蔽劑、抗氧化劑如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基甲苯。
下面將以舉例說明的方式而非限制性給出本發(fā)明活性式(I)化合物的若干生產(chǎn)實例、基于這樣的化合物的幾種具體制劑、以及評估本發(fā)明式(I)化合物的生物學(xué)活性的測試實例。實施例1{5-[4’(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)4-羥甲基鄰苯二甲酸二甲酯將1，2，4-苯三甲酸酐(50g，260mmol)溶解于800mL無水二氧雜環(huán)己烷。室溫下用滴液漏斗在約1小時30分鐘內(nèi)逐滴加入BH3·THF(260mmol，1相當(dāng)量)。持續(xù)攪拌12小時，然后將反應(yīng)液倒入600mL飽和氯化銨溶液和2L二氯甲烷的混合物。靜置使各相分層后，干燥有機相并減壓蒸發(fā)溶劑。獲得的殘余物中加入5mL硫酸，然后溶解于1L甲醇并加熱回流?；亓?8小時后，反應(yīng)液冷卻到室溫并直接倒入水/乙醚混合物(1L/2L)。靜置使各相分層后，用兩份乙醚(約700mL)反萃取水相，然后合并有機相，干燥，減壓濃縮。獲得三酯-二酯/醇混合物的產(chǎn)率為80％，其中含65％所需產(chǎn)物。
b)4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)-鄰苯二甲酸二甲酯上述獲得的含有約135mmol所需產(chǎn)物的混合物溶解于400mL無水DMF。加入一份叔丁基二甲基甲硅烷基氯(22.5g，150mmol)。隨后加入三份共13.5g(195mmol)咪唑(輕微發(fā)熱)。所述反應(yīng)液攪拌36小時，然后減壓濃縮。殘余物溶解于500mL乙醚，然后過濾除去形成的鹽酸咪唑。用兩份150mL乙醚洗所述鹽，然后合并有機相，干燥，減壓濃縮。獲得的殘余物在二氧化硅柱上色譜純化。收集的第一種產(chǎn)物(洗脫劑10乙酸乙酯/90庚烷)是所需的4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯。87％產(chǎn)率，起始酸的總產(chǎn)率為45％。
c)[5-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇上述獲得的二酯(75g，220mmol)溶解于1L乙醚，在氮氣正壓下冷卻到0℃。小心加入4份5g LiAlH4(527mmol)，將混合物加熱到50℃。反應(yīng)液攪拌1小時30分鐘后，再次冷卻到0℃，然后相繼用20mL水、20mL 15％NaOH和60mL水處理。反應(yīng)液攪拌30分鐘直到灰色鋁鹽完全消失并且出現(xiàn)它們的白色片狀沉淀。過濾反應(yīng)液，用3份乙酸乙酯(200mL)洗所述鹽，合并有機相，干燥，減壓濃縮。獲得產(chǎn)物的產(chǎn)率為97％。
d)2-苯甲酰氧基甲基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)苯甲酸芐酯上述獲得的粗二醇(60g，212mmol)溶解于600mL無水THF并冷卻到0℃。順序加入74mL(530mmol)三乙胺和52mL(448mmol)苯甲酰氯。加入一份DMAP(500mg)，在0℃攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌12小時。過濾反應(yīng)液除去沉淀的三乙銨鹽，用兩份200mL乙酸乙酯洗所述鹽，然后減壓濃縮有機相混合物。用二氯甲烷溶解獲得的殘余物，用飽和氯化銨溶液洗有機相，然后用水洗有機相。用硫酸鎂干燥并減壓濃縮后，獲得暗黃色殘余物，不用對所述殘余物進(jìn)行其它改變，直接用于下一步。
e)2-苯甲酰氧基甲基-4-羥甲基苯甲酸芐酯上述獲得的殘余物溶解于600mL乙酸乙酯，加入一份220mL叔丁基氟化銨溶液(1M，在THF中)。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液倒入1L飽和氯化銨溶液。分層后，用500mL乙酸乙酯反萃取水相，混合有機相，干燥，蒸發(fā)。然后在二氧化硅柱上色譜純化所述產(chǎn)物(30乙酸乙酯/70庚烷)。獲得白色固體(熔點91-93℃)。
f)(3，4-苯甲酰氧基甲基)芐基溴上述醇(65g，172mmol)溶解于350mL二氯甲烷，加入CBr4(67.7g，202mmol)。冷卻反應(yīng)液到0℃，逐滴加入在250mL二氯甲烷中的三苯膦(53g，202mmol)溶液。所述反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。所述反應(yīng)液用500mL水處理，然后用二氯甲烷萃取。干燥并濃縮有機相，色譜純化所述產(chǎn)物(洗脫劑CH2Cl2/乙酸乙酯)，獲得白色固體(熔點83℃)，產(chǎn)率93％。
g)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸將10g(57.8mmol)3-溴苯酚溶解于150mL無水DMF。然后加入2.55g(63.6mmol)60％氫化鈉，攪拌反應(yīng)液1小時。逐滴加入4.83mL(63.6mmol)甲氧基甲基氯，攪拌反應(yīng)液1小時。用飽和氯化銨溶液處理后，用乙酸乙酯萃取并蒸發(fā)有機相中的溶劑，獲得的殘余物溶解于200mL無水THF。所述混合物冷卻到-78℃，加入25.4mL(63.6mmol)2.5M丁基鋰溶液。在-78℃攪拌1小時后，逐滴加入15mL(65mmol)硼酸三異丙基酯。反應(yīng)液攪拌1小時，然后溫?zé)嶂潦覝?，?N鹽酸溶液處理。用乙酸乙酯萃取所述反應(yīng)液，合并有機相，干燥，減壓蒸發(fā)。在庚烷中調(diào)成淤漿并濃縮后，獲得棕色固體(熔點＝45℃，m＝5.8g；Y＝67％)。
(h)3’-羥基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯將2g 3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(13.3mmol)和1.86mL(11mmol)4-碘代苯甲酸乙酯溶解于20mL DME。加入13.3mL 2M碳酸鉀溶液(26.6mmol)，所述反應(yīng)液用氬氣流脫氣10分鐘。加入640mgPd(PPh3)4，所述混合物在90℃加熱14小時。用飽和氯化銨溶液處理后，用乙酸乙酯萃取，干燥，從有機相蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解于25mL無水甲醇，然后加入0.5mL硫酸。反應(yīng)液回流15小時，冷卻，最后加入水處理。用乙酸乙酯萃取后，靜置分離有機相，干燥，減壓濃縮。在二氧化硅柱上色譜純化后，獲得無色油狀物(m＝2g；Y＝75％)。
(i)3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯將1g(4.1mmol)3’-羥基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯、1.98g(4.5mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和600mg碳酸鉀溶解于40mL 2-丁酮。所述混合物回流(80℃)，然后攪拌4小時。冷卻后，過濾反應(yīng)液，減壓濃縮。殘余物在二氧化硅柱上色譜純化后，獲得白色固體(熔點＝71-72℃)(m＝2.18g；Y＝88％)。
j){5-[4’(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇將700mg(1.16mmol)3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯溶解于30mL無水THF，冷卻所述混合物到0℃。加入3.1mL(9.3mmol)溴化乙基鎂溶液(3M)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。用飽和氯化銨處理并用乙酸乙酯萃取后，合并有機相，干燥，減壓濃縮。在二氧化硅柱上色譜純化后，獲得無色油狀物(m＝385mg，Y＝82％)。1H NMR(CDCl3)0.78(6H，t，J＝7.3Hz)，1.77-1.93(4H，m)，3.28(2H，bs)，4.68(2H，s)，4.69(2H，s)，5.08(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.19-7.42(8H，m)，7.52(1H，s)，7.55(1H，s).13C(DEPT)8.3(2CH3)，35.3(CH2)，64.2(CH2)，64.4(CH2)，70.0(CH2)，77.8(CIV)，113.7(CH)，114.1(CH)，120.3(CH)，126.4(2CH)，127.1(2CH)，127.9(CH)，129.2(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，137.7(CIV)，139.1(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)，142.9(CIV)，145.5(CIV)，159.4(CIV).實施例2{2-羥甲基-5-[4’(1-羥基-1-甲乙基)-聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，用溴化甲基鎂溶液(3M)(3.1mL，9.3mmol)處理3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯(700mg，1.16mmol)，用二氧化硅柱色譜純化后獲得白色固體(熔點＝88-90℃)(m＝405mg，Y＝93％)。1H NMR(CDCl3)1.60(6H，s)，2.4(1H，bs)，3.95(2H，bs)，4.70(2H，s)，4.71(2H，s)，5.09(2H，s)，6.92(1H，dd，J1＝2.5Hz，J2＝7.2Hz)，7.17-7.19(2H，m)，7.30-7.38(3H，m)，7.43(1H，s)，7.54(4H，s).13C(DEPT)32.1(2CH3)，64.1(CH2)，64.3(CH2)，70.0(CH2)，72.7(CIV)，113.8(CH)，114.1(CH)，120.3(CH)，125.3(2CH)，127.3(2CH)，127.7(CH)，129.1(CH)，130.2(CH)，130.3(CH)，137.5(CIV)，139.6(CIV)，139.9(CIV)，140.5(CIV)，142.8(CIV)，149.0(CIV)，159.4(CIV).實施例3{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇(a)3’-羥基-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯以類似于實施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸與1.9g(8.9mmol)3-甲基-4-溴苯甲酸反應(yīng)，獲得1.6g(74％)所需產(chǎn)物。
(b)3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(j)的方式，使1.6g(6.6mmol)3’-羥基-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯與3.47g(7.9mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴反應(yīng)，獲得3.7g(94％)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)-芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯。
(c){5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，用溴化乙基鎂溶液(3M)(3.6mL，10mmol)處理3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)-芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯(800mg，1.33mmol)，用二氧化硅柱色譜純化后獲得無色油狀物(m＝475mg，Y＝85％)。1H NMR(CDCl3)0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.74(1H，s)，1.81-1.94(4H，m)，2.26(3H，s)，3.14(2H，bs)，4.72(4H，bs)，5.07(2H，s)，6.91-6.95(3H，m)，7.18(2H，s)，7.26(1H，s)，7.29-7.42(4H，m).13C(DEPT)8.3(2CH3)，14.5(CH3)，35.2(CH2)，64.3(CH2)，64.6(CH2)，69.9(CH2)，77.7(CIV)，113.6(CH)，116.2(CH)，122.6(CH)，123.3(CH)，127.8(CH)，127.9(CH)，129.2(CH)，129.5(CH)，129.7(CH)，130.4(CH)，135.1(CIV)，137.8(CIV)，139.5(CIV)，139.9(CIV)，140.1(CIV)，143.8(CIV)，145.3(CIV)，158.7(CIV).實施例4{2-羥甲基-5-[4’-(1-羥基-1-甲乙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇以類似于實施例3(c)的方式，用溴化甲基鎂溶液(3M)(3.6mL，10mmol)處理3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)-芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯(800mg，1.33mmol)，在二氧化硅柱上色譜純化后獲得白色固體(熔點45℃)(m＝430mg，Y＝83％)。1H NMR(CDCl3)1.61(6H，s)，1.82(1H，s)，2.26(3H，s)，2.95(s，1H)，2.96(s，1H)，4.74(4H，bs)，5.07(2H，s)，6.91-6.96(3H，m)，7.18-7.42(7H，m).13C(DEPT)21.0(CH3)，32.2(2CH3)，64.4(CH2)，64.6(CH2)，69.9(CH2)，72.8(CIV)，113.7(CH)，116.2(CH)，122.2(CH)，122.6(CH)，126.8(CH)，127.9(CH)，129.2(CH)，129.5(CH)，130.0(CH)，130.4(CH)，135.5(CIV)，137.8(CIV)，139.5(CIV)，140.1(CIV)，140.5(CIV)，143.6(CIV)，148.5(CIV)，158.7(CIV).實施例5(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇(a)3’-羥基聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯以類似于實施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸與1.83mL(11mmol)3-碘代苯甲酸乙酯反應(yīng)，獲得1.9g(72％)預(yù)期的乙酯。
(b)3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯以類似于實施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)3’-羥基聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯與1.98g(4.5mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴反應(yīng)，獲得2.1g(85％)3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯。
(c)(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇以類似于實施例1(j)的方式，用溴化乙基鎂溶液(3M)(1.8mL，5.3mmol)處理3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯(400mg，0.66mmol)，用二氧化硅柱色譜純化后獲得無色油狀物(m＝217mg，Y＝81％)。1H NMR(CDCl3)0.77(6H，t，J＝7.2Hz)，1.25(1H，bs)，1.79-1.88(4H，m)，3.37(2H，bs)，4.68(2H，s)，4.70(2H，s)，5.11(2H，s)，6.94(1H，dd，J1＝1.3Hz，J2＝8.3Hz)，7.18(2H，s)，7.21-7.42(8H，m)，7.53(1H，d，J＝1.1Hz).13C(DEPT)8.3(2CH3)，35.2(CH2)，64.2(CH2)，64.5(CH2)，70.1(CH2)，78.0(CIV)，114.1(CH)，114.4(CH)，120.4(CH)，124.8(CH)，125.1(CH)，125.5(CH)，127.8(CH)，128.8(CH)，129.0(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，137.8(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)，141.0(CIV)，143.4(CIV)，146.7(CIV)，159.3(CIV).實施例6{2-羥甲基-5-[3’(1-羥基-1-甲乙基)-聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇以類似于實施例5(c)的方式，用溴化甲基鎂3.0M溶液(1.7mL，5mmol)處理3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)-芐氧基]聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯(380mg，0.63mmol)，用二氧化硅柱色譜純化后獲得白色固體(熔點103-104℃)(m＝224mg，Y＝94％)。1H NMR(CDCl3+DMSO)1.60(6H，s)，2.96(1H，bs)，4.29(1H，t)，4.39(1H，t)，4.71(4H，t，J＝5.7Hz)，5.12(2H，s)，6.94(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.1Hz)，7.18(2H，m)，7.29-7.47(8H，m)，7.69(1H，s).13C(DEPT)32.2(2CH3)，63.9(CH2)，64.1(CH2)，70.1(CH2)，72.7(CIV)，114.2(CH)，114.2(CH)，120.3(CH)，123.8(CH)，124.1(CH)，125.6(CH)，127.5(CH)，128.9(CH)，129.0(CH)，130.2(CH)，130.3(CH)，137.4(CIV)，140.0(CIV)，140.7(CIV)，141.1(CIV)，143.3(CIV)，150.4(CIV)，159.3(CIV).實施例7{{5-[4’-(2-乙基-2-羥丁基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇(a)(3’-羥基聯(lián)苯基-4-基)乙酸乙酯以類似于實施例1(h)的方式，使543mg(3.6mmol)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸與700mg(2.4mmol)4-碘代苯乙酸乙酯反應(yīng)，獲得630mg(68％)預(yù)期的乙酯。
(b){3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-聯(lián)苯基-4-基}乙酸乙酯以類似于實施例1(i)的方式，使360mg(1.4mmol)(3’-羥基聯(lián)苯基-4-基)乙酸乙酯與676mg(1.5mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴反應(yīng)，獲得810mg(94％){3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-聯(lián)苯基-4-基}乙酸乙酯。
(c){{5-[4’-(2-乙基-2-羥丁基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，用3.0M溴化乙基鎂溶液(1.8mL，5.3mmol)處理{3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]聯(lián)苯基-4-基}乙酸乙酯(400mg，0.66mmol)，用二氧化硅柱色譜純化后獲得無色油狀物(m＝236mg，Y＝85％)。1H NMR(CDCl3)0.94(6H，t，J＝7.5Hz)，1.27(1H，bs)，1.48(4H，q，J、7.5Hz)，2.77(2H，s)，3.17(2H，bs)，4.71(4H，s)，5.09(2H，s)，6.91-6.95(1H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.26-7.42(6H，m)，7.49(1H，s)，7.52(1H，m).13C(DEPT)8.4(2CH3)，30.9(CH2)，44.8(CH2)，64.3(CH2)，64.5(CH2)，70.0(CH2)，75.1(CIV)，113.8(CH)，114.1(CH)，120.3(CH)，127.3(2CH)，127.9(CH)，129.2(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，131.4(2CH)，137.3(CIV)，137.7(CIV)，139.3(CIV)，139.6(CIV)，140.2(CIV)，142.9(CIV)，159.4(CIV).實施例8{5-[3’-(2-乙基-2-羥丁基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇(a)(3’-羥基聯(lián)苯基-3-基)乙酸甲酯以類似于實施例1(h)的方式，使2g(13.3mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸與2g(9.3mmol)3-溴苯乙酸反應(yīng)，獲得1.6g(72％)甲酯。
(b){3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)-芐氧基]聯(lián)苯基-3-基}乙酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)(3’-羥基聯(lián)苯基-3-基)乙酸甲酯與2g(4.5mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴反應(yīng)，獲得2.2g(91％){3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-聯(lián)苯基-3-基}乙酸甲酯。
(c){5-[3’(2-乙基-2-羥丁基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，用3.0M溴化乙基鎂溶液(3.1mL，9.3mmol)處理{3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)-芐氧基]聯(lián)苯基-3-基}乙酸甲酯(700mg，1.16mmol)，用二氧化硅柱色譜純化后，獲得無色油狀物(m＝419mg，Y＝86％)。1H NMR(CDCl3)0.92(6H，t，J＝7.5Hz)，1.47(4H，d，J＝7.5Hz)，2.78(2H，s)，3.44(1H，bs)，3.54(1H，bs)，4.66(2H，s)，4.67(2H，s)，5.10(2H，s)，6.94-6.96(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，7.29-7.43(7H，m).13C(DEPT)8.4(2CH3)，30.8(CH2)，45.3(CH2)，64.2(CH2)，64.4(CH2)，70.1(CH2)，75.2(CIV)，114.1(CH)，114.3(CH)，120.4(CH)，125.6(CH)，127.7(CH)，128.9(CH)，129.0(CH)，129.7(CH)，130.2(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，137.8(CIV)，138.3(CIV)，139.6(CIV)，140.3(CIV)，141.2(CIV)，143.0(CIV)，159.3(CIV).實施例91-[3’-(3，4-雙-羥甲基芐氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-2-甲基丙醛-2-醇以類似于實施例8(c)的方式，用溴化乙基鎂溶液(3.0M)(3.1mL，9.3mmol)處理{3’-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)-芐氧基]聯(lián)苯基-3-基}乙酸甲酯(700mg，1.13mmol)，用二氧化硅柱色譜純化后獲得無色油狀物(m＝419mg，Y＝92％)。1H NMR(CDCl3)1.24(6H，s)，1.65(1H，bs)，2.80(2H，s)，3.38(1H，bs)，3.50(1H，bs)，4.68(2H，s)，4.69(2H，s)，5.11(2H，s)，6.94-6.96(1H，m)，7.13-7.19(3H，m)，7.30-7.44(7H，m).13C(DEPT) 29.6(2CH3)，50.1(CH2)，64.2(CH2)，64.4(CH2)，70.1(CH2)，71.3(CIV)，114.2(CH)，114.4(CH)，120.4(CH)，125.7(CH)，127.7(CH)，128.9(CH)，129.0(CH)，129.6(CH)，130.0(CH)，130.2(CH)，130.4(CH)，137.8(CIV)，138.6(CIV)，139.6(CIV)，140.3(CIV)，141.2(CIV)，142.9(CIV)，159.3(CIV).實施例10{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基硫基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)4-(3-溴苯基硫基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯將5g(26mmol)3-溴苯硫酚與9.2g(32mmol)4-溴甲基鄰苯二甲酸二甲酯溶解于150mL 2-丁酮。加入4g(29mmol)碳酸鉀，所述混合物回流并攪拌2小時。過濾所述反應(yīng)液，減壓濃縮，然后在二氧化硅柱上色譜純化殘余物。獲得黃色油狀物(10g)，產(chǎn)率100％。
b)[5-(3-溴苯基硫基甲基)-2-羥甲基-苯基]甲醇將4-(3-溴苯基硫基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯(10g，26mmol)溶解于120mL無水THF。緩慢加入2.2g硼氫化鋰(100mmol)，然后回流所述反應(yīng)液12小時。冷卻反應(yīng)液并用飽和氯化銨溶液處理后，用乙酸乙酯萃取。合并有機相，干燥，減壓濃縮。殘余物用二氧化硅柱色譜純化，獲得無色油狀物(7.8g，Y＝89％)。
j)[2-羥甲基-5-(3-三丁基甲錫烷基苯基硫基甲基)苯基]甲醇將6.2g(18mmol)[5-(3-溴苯基硫基甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇溶解于120mL無水甲苯。混合物用氬氣流脫氣10分鐘，然后加入18mL(36mmol)六丁基二錫和416mg(0.36mmol)Pd(PPh3)4。所述反應(yīng)液在120℃攪拌48小時，冷卻，用飽和氯化銨溶液處理，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機相，干燥，減壓濃縮。殘余物在二氧化硅柱上色譜純化(洗脫劑純庚烷)，獲得黃色油狀物(m＝3.35g，Y＝34％)。
k)3’-(3，4-雙-羥甲基-芐基硫基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯將1.67g(3mmol)[2-羥甲基-5-(3-三丁基甲錫烷基苯基硫基甲基)苯基]甲醇溶解于30mL甲苯和5mL DME。加入970mg(4.5mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸，所述混合物用氬氣流脫氣10分鐘。加入Pd(PPh3)4(175mg，0.15mmol)，所述反應(yīng)液回流并攪拌24小時。所述反應(yīng)液用氯化銨溶液處理，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機相，干燥，減壓濃縮。殘余物溶解于50mL甲醇，加入1mL硫酸，所述混合物回流18小時。冷卻所述混合物并用水處理后，用乙酸乙酯萃取。合并有機相，干燥，減壓濃縮。殘余物在二氧化硅柱上色譜純化。獲得無色油狀物(m＝180mg，Y＝15％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基硫基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇將130mg(0.3mmol)3’-(3，4-雙-羥甲基-芐基硫基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯溶解于10mL無水THF，然后加入0.7mL(2mmol)溴化乙基鎂溶液(3M)。反應(yīng)液攪拌1小時，然后用氯化銨溶液處理。用乙酸乙酯萃取后，合并有機相，干燥，減壓濃縮。殘余物用二氧化硅柱色譜純化。獲得無色油狀物(m＝105mg，Y＝81％)。1H NMR(DMSO)0.46(6H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.60(4H，m)，1.97(3H，s)，4.08(2H，s)，4.39(2H，s)，4.40(2H，s)，4.85(1H，t)，4.90(1H，t)，6.85-7.23(10H，m).13C(DEPT)6.3(2CH3)，18.7(CH3)，32.8(2CH2)，34.7(CH2)，58.4(CH2)，58.4(CH2)，73.7(CIV)，121.6(CH)，124.6(CH)，124.8(CH)，125.0(CH)，125.1(CH)，125.4(CH)，125.9(CH)，126.2(CH)，126.6(CH)，126.9(CH)，131.8(CIV)，133.7(CIV)，134.6(CIV)，136.1(CIV)，136.4(CIV)，137.8(CIV)，140.3(CIV)，144.4(CIV).實施例11{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)3-溴-2-甲基苯酚將20g(107mmol)3-溴-2-甲基苯胺溶解于150mL的1.0M硫酸水溶液，將該混合物冷卻到0℃。緩慢加入8.9g(129mmol)亞硝酸鈉在20mL水中的溶液。所述反應(yīng)液在0℃攪拌15分鐘，然后加入50mL濃硫酸。反應(yīng)液在100℃加熱1小時，冷卻后用水稀釋。用乙酸乙酯萃取后，獲得的殘余物在庚烷/二氯甲烷混合物中重結(jié)晶。獲得黃色固體(熔點＝89℃；m＝12.3g；Y＝61％)。
b)1-溴-3-甲氧基甲氧基-2-甲苯將13.9g(74mmol)3-溴-2-甲苯酚溶解于120mL二甲基甲酰胺，冷卻所述混合物到0℃。逐步加入3.6g(90mmol)60％氫化鈉，攪拌反應(yīng)液1小時。緩慢加入6.8mL(90mmol)甲氧基甲基氯，所述反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。殘余物經(jīng)一般處理后，在硅膠上色譜純化(洗脫劑80庚烷/20乙酸乙酯)。獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝16.2g；Y＝95％)。
c)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸將16.2g(70mmol)1-溴-3-甲氧基甲氧基-2-甲苯溶解于200mL無水THF，所述混合物冷卻到-78℃。緩慢加入33.7mL(84mmol)2.5M丁基鋰，混合物在-78℃維持1小時。然后在1 5分鐘內(nèi)逐滴加入19.4mL(84mmol)硼酸三異丙基酯。反應(yīng)液在同樣溫度下攪拌30分鐘，然后倒入300mL 1N鹽酸。獲得的帶白色的固體殘余物經(jīng)通常處理后，用庚烷清洗，然后減壓干燥。獲得片狀白色固體(m＝11.8g；Y＝86％)。
d)3’-羥基-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯將1.03g(5.2mmol)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸、1g(4.4mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯和4.4mL 2.0M碳酸鉀溶解于20mL乙二醇二甲醚。所述混合物用氮氣流脫氣10分鐘，加入250mg(0.22mmol)四(三苯膦)鈀，并在80℃攪拌所述反應(yīng)液24小時。獲得的殘余物經(jīng)冷卻和一般處理后，溶解于30mL甲醇，然后加入0.5mL硫酸。反應(yīng)液在室溫下攪拌6小時，然后倒入乙醚/水混合物。所述殘余物用醚萃取后，在硅膠上色譜純化(洗脫劑9庚烷/1乙酸乙酯)。獲得無色粘稠油狀物的所需產(chǎn)物(m＝890mg；Y＝79％)。
e)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使515mg(2mmol)3’-羥基-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與880mg(2mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和300mg(2.2mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝1.22g；Y＝99％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使1.22g(1.98mmol)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與5.3mL(16mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(熔點＝81-82℃；m＝360mg；Y＝42％)。1H NMR(CDCl3)0.82(t，J＝7.4Hz，6H)；1.70-1.87(m，4H)；1.96(s，3H)；2.10(s，3H)；4.76(s，2H)；4.77(s，2H)；5.12(s，2H)；6.77(d，J＝7.0Hz，1H)；6.88(d，J＝6.9Hz，1H)；7.05(d，J＝7.9Hz，1H)；7.17(t，J＝7.7Hz，2H)；7.26(s，1H)；7.37-7.46(m，3H).實施例12{2-羥甲基-4-[4’-(1-羥基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇a){2-羥甲基-4-[4’-(1-羥基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使100mg(0.25mmol)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯(在實施例11(e)中描述)與0.5mL(1mmol)2.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(熔點＝118-120℃；m＝64mg；Y＝56％)。1H NMR(CDCl3)0.9(t，J＝7.2Hz，6H)；1.16-1.36(m，4H)；1.73-1.85(m，4H)；1.97(s，3H)；2.06(s，3H)；4.76(s，2H)；4.77(s，2H)；5.11(s，2H)；6.77(d，J＝6.9Hz，1H)；6.89(d，J＝6.9Hz，1H)；7.04(d，J＝7.9Hz，1H)；7.18(t，J＝7.7Hz，2H)；7.26(s，1H)；7.37-7.46(m，3H).實施例13{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)3’-羥基-2’-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以與實施例11(d)類似的方式，使3.3g(16.7mmol)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸(在實施例11(c)中描述)與3g(13.9mmol)4-碘代苯甲酸乙酯、16.7mL 2.0M碳酸鉀溶液和800mg(0.69mmol)四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在甲醇中去保護(hù)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝3.07g；Y＝77％)。
b)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2’-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使1g(4.1mmol)3’-羥基-2’-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與2g(4.5mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和650mg(4.7mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝2.4g；Y＝97％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使2.4g(4mmol)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2’-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與10.7mL(32mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(熔點＝117-118℃；m＝1.1mg；Y＝60％)。1H NMR(DMSO)0.76(t，J＝7.5Hz，6H)；1.70-1.90(m，4H)；2.13(s，3H)；4.56-4.61(m，5H)；5.17(m，4H)；6.8(m，1H)；7.1(m，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.40-7.60(m，4H).實施例14{4-[4’(1-乙基-1-羥丙基)-2，2’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)3’-羥基-2，6，2’-三甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例11(d)的方式，使1.5g(7.6mmol)3-甲氧基甲氧基-2-甲苯-1-硼酸(在實施例11(c)描述)與2g(6.4mmol)3，5-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、7.7mL 2.0M碳酸鉀溶液和370mg(0.32mmol)四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在甲醇中去保護(hù)，獲得白色固體的所需產(chǎn)物(熔點＝149℃；m＝1.34g；Y＝67％)。
b)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，6，2’-三甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使980mg(3.6mmol)3’-羥基-2，6，2’-三甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與1.75g(4.5mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和570mg(4.1mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得白色結(jié)晶狀的所需產(chǎn)物(熔點＝131-132℃；m＝2.16g；Y＝95％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2，2’，6’-三甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基-苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使2.1g(3.3mmol)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，6，2’-三甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與8.9mL(27mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(熔點＝105-107℃；m＝1.1mg；Y＝73％)。1H NMR(CDCl3)0.82(t，J＝7.5Hz，6H)；1.81-1.85(m，4H)；1.87(s，3H)；1.95(s，6H)；2.25(bs，3H)；4.75(s，2H)；4.76(s，2H)； 5.11(s，2H)；6.68(d，J＝7.5Hz，1H)；6.89(d，J＝7.5Hz，1H)；7.1(s，2H)；7.15-7.22(m，1H)；7.36-7.43(m，2H)；7.46(s，1H).實施例15(4-{3-[5-(1-乙基-1-羥丙基)-2-吡啶基]苯氧基甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇a)6-(3-羥基苯基)煙酸乙酯以類似于實施例1(h)的方式，使1g(6.7mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸(在實施例1(g)中描述)與1.5g(5.6mmol)6-碘代煙酸乙酯和5.6mL 2.0M碳酸鉀和320mg四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在乙醇中去保護(hù)，獲得白色固體狀的所需產(chǎn)物(m＝354mg；Y＝26％)。
b)6-{3-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)-芐氧基]苯基}煙酸乙酯以類似于實施例1(i)的方式，使277mg(1.1mmol)6-(3-羥基苯基)煙酸乙酯與500mg(1.1mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和166mg(1.2mmol)碳酸鉀反應(yīng)。獲得白色結(jié)晶狀的所需產(chǎn)物(熔點＝118-120℃；m＝500mg；Y＝73％)。
c)(4-{3-[5-(1-乙基-1-羥丙基)-2-吡啶基]-苯氧基甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使410mg(0.68mmol)6-{3-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]苯基}煙酸乙酯與1.8mL(5.4mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得無色糊狀的所需產(chǎn)物(m＝143mg；Y＝51％)。1H NMR(CDCl3)0.81(t，J＝7.5Hz，6H)；1.65(bs，1H)；1.73(bs，1H)；1.85-1.97(m，4H)；2.90(bs，3H)；4.74(s，2H)；4.76(s，2H)；5.15(s，2H)；7.01(d，J＝7.6Hz，1H)；7.34-7.45(m，4H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)；7.67-7.77(m，2H)；7.78-7.81(m，1H)；8.67(s，1H).實施例16{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)3-溴-4-甲基苯酚以類似于實施例11(a)的方式，使20g(107mmol)3-溴-4-甲基苯胺與8.9g(129mmol)亞硝酸鈉反應(yīng)，不經(jīng)純化，獲得棕色油狀物(m＝20g；Y＝100％)。
b)2-溴-4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯以類似于實施例11(b)的方式，使20g(107mmol)3-溴-4-甲基苯酚與5.6g(139mmol)60％的氫化鈉和8.9mL(139mmol)甲氧基甲基氯反應(yīng)，獲得橙色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝12.3g；Y＝50％)。
c)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸以類似于實施例11(c)的方式，使12.3g(53mmol)2-溴-4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯與28mL(69mmol)2.5M丁基鋰和18.4mL(80mmol)硼酸三異丙基酯反應(yīng)，獲得棕色油狀物(m＝10.4g；Y＝99％)。
d)5’-羥基-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸與3.9g(17mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯、17mL2.0M碳酸鉀溶液和1mg(0.85mmol)四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在甲醇中去保護(hù)，獲得粘稠無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝2.87mg；Y＝51％)。
e)5’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)-芐氧基]-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使2.24g(8.7mmol)5’-羥基-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與4.20mg(9.6mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴與1.26mg(9mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝5.34g；Y＝99％)。
f){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使5.3g(8.6mmol)5’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與23mL(69mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(m＝1.68g；Y＝45％)。1H NMR(DMSO)0.52(t，J＝7.4Hz，6H)；1.51-1.58(m，4H)；1.72(s，3H)；1.83(s，3H)；4.31(s，1H)；4.36(s，1H)；4.88(s，2H)；4.89-4.92(m，2H)；6.53(s，1H)；6.70-6.74(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.7Hz，1H)；6.80(d，J＝7.8Hz，1H)；6.99-7.04(m，2H)；7.1(s，2H)；7.20(d，7.3Hz)；7.28(s，1H).實施例17{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’，6’-三甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)5’-羥基-2，6，2’-三甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸(在實施例16(c)中描述)與5.3g(17mmol)3，5-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、17mL 2.0M碳酸鉀溶液和1g(0.82mmol)四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在甲醇中去保護(hù)，獲得黃色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝3.0g；Y＝65％)。
b)5’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，6，2’-三甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使1.53g(5.6mmol)5’-羥基-2，6，2’-三甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與2.73g(6.2mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和980mg(5.8mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得黃色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝3.5g；Y＝98％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’，6’-三甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使3.5g(5.8mmol)5’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，6，2’-三甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與15.3mL(46mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(熔點＝128℃；m＝1.45g；Y＝56％)。1H NMR(DMSO)0.72(t，J＝7.3Hz，6H)；1.71-1.75(m，4H)；1.83(s，3H)；1.92(s，6H)；4.31(s，1H)；4.45(s，1H)；4.55-4.58(m，4H)；5.08(s，2H)；5.11-5.13(m，1H)；6.67(s，1H)；6.91-6.95(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.7Hz，1H)；7.13(s，2H)；7.25(d，7.5Hz，1H)；7.32(d，J＝7.5Hz，1H)；7.42(d，J＝7.5Hz，1H)；7.49(s，1H).實施例18{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)5’-羥基-2’-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯以類似于實施例11(d)的方式，使3.7g(18.8mmol)4-甲氧基甲氧基-1-甲基苯-2-硼酸(在實施例16(c)中描述)與4.7g(17mmol)4-碘代苯甲酸乙酯、17mL 2.0M碳酸鉀溶液和1g(0.8mmol)四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在乙醇中去保護(hù)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝3.07g；Y＝71％)。
b)5’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)-芐氧基]-2’-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯以類似于實施例1(i)的方式，使3.07g(12mmol)5’-羥基-2’-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯與6.7g(15mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和2mg(14mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝5.7g；Y＝77％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使3.8g(6.2mmol)5’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2’-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯與16.7mL(50mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(m＝1.26mg；Y＝48％)。1H NMR(DMSO)0.69(t，J＝7.2Hz，6H)；1.74-1.77(m，4H)；2.15(s，3H)；4.52(s，1H)；4.54(s，1H)；4.56(s，1H)；5.05-5.10(m，2H)；5.11(s，2H)；6.85-6.92(m，2H)；7.18(d，J＝8.5Hz，1H)；7.25-7.31(m，3H)；7.37-7.48(m，4H).實施例19{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’，6’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)3’-羥基-2，6-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(h)的方式，使4.48g(24mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸(在實施例1(g)中描述)與7g(22.4mmol)3，5-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、24mL 2M碳酸鉀和1.29g(1.1mmol)四(三苯膦)鈀反應(yīng)，隨后在甲醇中去保護(hù)，獲得所需產(chǎn)物。
b)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)-芐氧基]-2，6-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使4.49g(17.5mmol)3’-羥基-2，6-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與8.46g(19mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和2.54g(18mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得黃色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝7.4g；Y＝69％)。
c){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’，6’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使5.4g(8.8mmol)3’-[3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，6-二甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與23.3mL(70mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(熔點＝133℃；m＝2.4g；Y＝65％)。1H NMR(DMSO)0.70(t，J＝7.3Hz，6H)；1.67-1.75(m，4H)；1.98(s，6H)；4.48(s，1H)；4.54(s，1H)；4.56(s，1H)；5.11(s，2H)；5.14-5.17(m，2H)；6.69-6.77(m，2H)；7.00(d，J＝8.2Hz，1H)；7.1(s，2H)；7.30-7.42(m，3H)；7.49(s，1H).實施例201-{4-[3-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙醇a)1-(4-溴-2-苯硫基)-1-丙醇將10g(52mmol)4-溴噻吩-2-醛(carbaldehyde)溶解于200mL乙醚和20mL THF。緩慢加入26.6mL(78mmol)3.0M溴化乙基鎂。反應(yīng)液在室溫下2小時后，倒入飽和氯化銨溶液。萃取后，獲得黃色油狀物(m＝11.5g，Y＝99％)。
b)1-(4-溴-2-苯硫基)-1-丙酮將11.5g(52mmol)1-(4-溴-2-苯硫基)-1-丙醇溶解于300mL二氯甲烷。加入60g(690mmol)二氧化錳，反應(yīng)液攪拌14小時，然后過濾。獲得橙色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝11.4g；Y＝99％)。
c)1-[4-(3-羥基苯基)-2-苯硫基]-1-丙酮以類似于實施例1(h)的方式，使4.6g(25mmol)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(在實施例1(g)中描述)和5g(22.8mmol)1-(4-溴-2-苯硫基)-1-丙酮與22.8mL 2.0M碳酸鉀和1.32g四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后用甲醇去保護(hù)，獲得白色固體狀的所需產(chǎn)物(熔點＝112℃；m＝3.87g；Y＝73％)。
d)1-{4-[3-(3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)-芐氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙酮以類似于實施例1(i)的方式，使3.8g(16.3mmol)1-[4-(3-羥苯基)-2-苯硫基]-1-丙酮與16.9g(18mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和2.36g(17mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得白色結(jié)晶狀的所需產(chǎn)物(熔點＝117℃；m＝9.1g；Y＝95％)。
e)1-{4-[3-(3，4-雙-羥甲基芐氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙醇將4.3g(7.3mmol)1-{4-[3-(3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙酮溶解于10mL THF，然后逐滴加入到1.1g(29mmol)氫化鋰鋁的懸浮液中，攪拌所述混合物2小時。反應(yīng)液用1.1mL水、1.1mL 15％氫氧化鈉和3.3mL水處理后，過濾。在硅膠上色譜純化(洗脫劑3庚烷/7乙酸乙酯)后，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝773mg；Y＝28％)。1H NMR(DMSO)0.91(t，J＝7.4Hz，6H)；1.68-1.77(m，2H)；4.53-4.58(m，4H)；4.69-4.73(m，1H)；5.08-5.14(m，1H)；5.16(s，2H)；5.58(d，J＝5.4Hz，2H)；6.90-6.91(m，1H)； 7.24-7.43(m，6H)；7.52(s，1H)；7.73(s，1H).實施例21(4-{3-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-苯硫基]-苯氧基甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇a)(4-{3-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-苯硫基]-苯氧基甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使4.3g(7.3mmol)1-{4-[3-(3，4-雙(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基)苯基]-2-苯硫基}-1-丙酮(在實施例20(d)中描述)與17mL(51mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色固體狀的所需產(chǎn)物(熔點＝47℃；m＝1.54g；Y＝51％)。1H NMR(DMSO)0.74(t，J＝7.4Hz，6H)；1.68-1.78(m，4H)；4.54-4.58(m，4H)；4.62(s，1H)；5.08-5.13(m，1H)；5.16(s，2H)；6.92-6.96(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.2Hz，1H)；7.19(d，J＝7.5Hz，2H)；7.27-7.30(m，4H)；7.44(s，1H)；7.52(s，1H).實施例22{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基甲氧基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)1-(4-溴-3-甲基苯基)-1-丙酮將25g(116mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸溶解于250mL二氯甲烷，冷卻混合物到0℃。緩慢加入10.1mL(116mmol)草酰氯，然后加入幾滴二甲基甲酰胺和16mL(116mmol)三乙胺。30分鐘后，緩慢加入12.5g(128mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽，然后加入35.5mL(255mmol)三乙胺。反應(yīng)液攪拌14小時，用氯化銨溶液處理，然后用二氯甲烷萃取。粗殘余物用乙醚吸收，用1N氫氧化鈉清洗，然后干燥，濃縮。獲得的中間體酰胺溶解于300mL無水THF，冷卻到-78℃。緩慢加入40mL(120mmol)3.0M溴化乙基鎂，反應(yīng)液溫?zé)嶂?℃，攪拌18小時。經(jīng)一般處理和硅膠色譜純化后，獲得粘稠無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝17g；Y＝64％)。
b)2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)將16g(70mmol)1-(4-溴-3-甲基苯基)-1-丙酮溶解于200mL甲苯。加入20mL(350mmol)乙二醇和670mg(3.5mmol)對甲苯磺酸。組合件裝備有Dean-Stark蒸餾裝置，在130℃加熱反應(yīng)液16小時。冷卻反應(yīng)液，倒入碳酸氫鈉溶液中，然后用乙醚萃取。獲得無色油狀物的粗產(chǎn)物(m＝18.6g；Y＝98％)。
c)4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-醛以類似于實施例1(h)的方式，使6.6g(44mmol)3-甲?；?硼酸和10g(37mmol)2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)與45mL 2.0M碳酸鉀和2.14g四(三苯膦)鈀反應(yīng)，獲得粘稠油狀物的所需產(chǎn)物(m＝9.1g；Y＝84％)。
d)[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基]甲醇以類似于實施例20(e)的方式，使4.5g(15.2mmol)4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-醛與760mg(20mmol)氫化鋰鋁反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝4.4g；Y＝97％)。
e)4-[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基甲氧基]鄰苯二甲酸二甲酯將4.4g(14mmol)[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基]甲醇溶解于120mL二氯甲烷，將混合物冷卻到0℃。加入2.93mL(16.8mmol)二異丙基乙胺，然后緩慢加入1.14mL(14.7mmol)甲磺酰氯。反應(yīng)液攪拌30分鐘后，倒入氯化銨溶液中。獲得的殘余物經(jīng)一般處理后，溶解于150mL 2-丁酮。在該溶液中順序加入4.2g(28mmol)碘化鈉、2.13g(15.4mmol)碳酸鉀和3.23g(15.4mmol)4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯。反應(yīng)液在85℃加熱18小時，然后過濾，濃縮。獲得的殘余物在硅膠上色譜純化(洗脫劑8庚烷/2乙酸乙酯)。獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝6.89g；Y＝100％)。
f)4-(2’-甲基-4’-丙酰基聯(lián)苯基-3-基甲氧基)鄰苯二甲酸二甲酯將6.8g(14mmol)4-[4’-(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基甲氧基]鄰苯二甲酸二甲酯溶解于200mL甲醇和50mL水。加入0.5mL硫酸，反應(yīng)液在室溫下攪拌10小時。經(jīng)一般處理后，不經(jīng)純化，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝6.05g；Y＝97％)。
g)4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基甲氧基]鄰苯二甲酸二甲酯將5g(11.2mmol)4-(2’-甲基-4’-丙?；?lián)苯基-3-基甲氧基)鄰苯二甲酸二甲酯溶解于15mL二氯甲烷，冷卻所述混合物到0℃。加入1.42mL(11.2mmol)三甲基甲硅烷基氯，然后加入13.4mL(13.4mmol)1.0M二甲基鋅。反應(yīng)液攪拌6小時，然后用10mL甲醇處理。加入20mL 1N鹽酸溶液，繼續(xù)攪拌1小時。用二氯甲烷萃取并在硅膠柱(洗脫劑6庚烷/4乙酸乙酯)上純化后，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝3.25g；Y＝61％)。
h){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基甲氧基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例20(e)的方式，使1.5g(3.15mmol)4-[4’(1-乙基-1-羥丙基-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基甲氧基)鄰苯二甲酸二甲酯與480mg(12.6mmol)氫化鋰鋁反應(yīng)，獲得白色固體狀的所需產(chǎn)物(熔點＝87℃；m＝1.03g；Y＝78％)。1H NMR(DMSO)0.75(t，J＝7.5Hz，6H)；1.75-1.79(m，4H)；2.27(s，3H)；4.47(d，J＝5.2Hz，2H)；4.56(d，J＝5.2Hz，2H)；4.58(s，1H)；4.97(m，1H)；5.13(m，1H)；5.19(s，2H)；6.90-6.91(m，1H)；7.12-7.16(m，2H)；7.26-7.35(m，4H)；7.46(m，3H).實施例231-[3’-(3，4-雙-羥甲基氧基甲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-1-丙醇a)1-[3’-(3，4-雙-羥甲基苯氧基甲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-1-丙醇以類似于實施例20(e)的方式，使900mg(2mmol)4-(2’-甲基-4’-丙酰基聯(lián)苯基-3-基甲氧基)鄰苯二甲酸二甲酯(在實施例22(f)中描述)與300mg(8mmol)氫化鋰鋁反應(yīng)，獲得白色固體狀的所需產(chǎn)物(熔點＝78℃；m＝737mg；Y＝94％)。1H NMR(DMSO)0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；1.64-1.68(m，2H)；2.26(s，3H)；3.39(m，1H)；4.46(s，1H)；4.47(d，J＝5.2Hz，2H)；4.56(d，J＝5.3Hz，2H)；4.98(m，1H)，5.12-5.16(m，1H)；5.19(s，1H)；6.90-6.91(m，1H)；7.12(m，1H)；7.19-7.29(m，5H)；7.43-7.49(m，3H).實施例24{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-3’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-羥甲基苯基}甲醇a)3’-羥基-3-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(h)的方式，使5.35g(29mmol)3-甲氧基甲氧基-苯基硼酸(在實施例1(g)中描述)和5.7g(26.7mmol)4-溴-2-甲基苯甲酸與26.7mL 2.0M碳酸鉀和1.54g四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在甲醇中去保護(hù)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝3.22g；Y＝50％)。
b)3’-[3，4-雙-(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-3-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使1.5g(6.2mmol)3’-羥基-3-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與3g(6.88mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和900mg(6.4mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得黃色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝3.69g；Y＝99％)。
c){5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-3’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使4.6g(7.6mmol)3’-[3，4-雙-(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-3-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與30.6mL(61mmol)2.0M氯化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色固體狀的所需產(chǎn)物(熔點滴＝76℃；m＝1.32g；Y＝42％)。1H NMR(DMSO)0.69(t，J＝7.3Hz，6H)；1.68-1.76(m，2H)；1.79-2.01(m，2H)；2.50(s，3H)；4.89(s，1H)；4.53-4.57(m，4H)，5.07-5.70(m，4H)；6.97(d，J＝5Hz，1H)；7.21-7.43(m，7H)；7.51-7.53(m，2H).實施例25{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)4-甲氧基甲氧基苯基硼酸以類似于實施例1(g)的方式，使10g(57.8mmol)4-溴苯酚與2.55g(63.6mmol)60％氫化鈉和4.83mL(63.6mmol)甲氧甲基氯反應(yīng)，然后與25.4mL(63.6mmol)2.5M丁基鋰溶液和15mL(65mmol)硼酸三異丙基酯反應(yīng)，獲得棕色固體(熔點＝65℃；m＝6.2g；Y＝7.3％)。
b)4’-羥基-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(h)的方式，使1.61g(8.7mmol)4-甲氧基甲氧基苯基硼酸和1.8g(9.7mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸與26.7mL 2.0M碳酸鉀和1.54g四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在甲醇中對酯化去保護(hù)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝2.06g；Y＝98％)。
c)4’-[3，4-雙-(1-苯基甲酰氧基甲基)-芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使2.0g(8.7mmol)4’-羥基-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與4.3g(9.8mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和1.29g(9.3mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得黃色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝4.88g；Y＝91％)。
d){4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使4.9g(8mmol)4’-[3，4-雙-(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與35mL(70mmol)2.0M氯化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色固體狀的所需產(chǎn)物(熔點＝97℃；m＝426mg；Y＝13％)。1H NMR(DMSO)0.76(t，J＝7.34Hz，6H)；1.75-1.84(m，4H)；2.31(s，3H)；4.56(s，1H)；4.60-4.64(m，4H)；5.14-5.24(m，4H)；7.10-7.18(m，3H)；7.25-7.50(m，7H)；7.53(s，1H).實施例26{4-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇a)3’-羥基-2-叔丁基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯以類似于實施例1(h)的方式，使6.8g(37mmol)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(在實施例1(g)中描述)與11g(31mmol)3-叔丁基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸乙酯、37mL 2M碳酸鉀和1.8g四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在甲醇中去保護(hù)，獲得桃紅色晶體狀的所需產(chǎn)物(熔點＝118-120℃；m＝5.3g；Y＝57％)。
b)3’[3，4-雙-(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2-叔丁基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯以類似于實施例1(i)的方式，使5.3g(17.7mmol)3’-羥基-2-叔丁基聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與8.46g(19mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和2.54g(18mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得黃色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝11g；Y＝94％)。
c){4-[4’(1-乙基-1-羥丙基)-2’-叔丁基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇以類似于實施例1(j)的方式，使3g(4.6mmol)3’[3，4-雙-(1-苯基甲酰氧基甲基)芐氧基]-2-叔丁基-聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯與12mL(36mmol)3.0M溴化乙基鎂反應(yīng)，獲得白色粉末狀的所需產(chǎn)物(熔點＝133℃；m＝1.7g；Y＝80％)。1H NMR(CDCl3)0.83(t，J＝7.4Hz，6H)；1.18(s，9H)；1.82-1.90(m，4H)；2.05(bs，3H)；4.74(s，4H)；5.07(s，2H)；6.88-6.97(m，4H)； 7.12-7.24(m，2H)；7.37(s，2H)；7.42(s，1H)；7.52(d，J＝1.7Hz，1H).實施例271-[3’-(3，4-雙-羥甲基芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇a)4’-溴-2’-甲基聯(lián)苯基-3-醇以類似于實施例1(h)的方式，使15.3g(84mmol)3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(在實施例1(g)中描述)和25g(84mmol)2-溴-5-碘代甲苯與84mL 2.0M碳酸鉀和4.8g四(三苯膦)鈀反應(yīng)，然后在甲醇中去保護(hù)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)品(m＝11.8g；Y＝50％)。
b)4-溴甲基鄰苯二甲酸二甲酯將36g(176mmol)4-羥甲基鄰苯二甲酸二甲酯溶解于300mL二氯甲烷，加入70g(211mmol)四溴甲烷。緩慢加入55.3g(211mmol)三苯膦在200mL二氯甲烷中的溶液，所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。用水處理和用二氯甲烷萃取后，在二氧化硅柱上色譜純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷)。獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝25g；Y＝50％)。
c)4-4’-溴-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯以類似于實施例1(i)的方式，使11.8g(44.8mmol)4’-溴-2’-甲基聯(lián)苯基-3-醇與14.2g(49mmol)4-溴甲基鄰苯二甲酸二甲酯和6.5g(47mmol)碳酸鉀反應(yīng)，獲得黃色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝16.4g；Y＝78％)。
d)[4-(4’-溴-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇將16.4g(35mmol)4-4’-溴-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯溶解于200mL無水THF，加入1.5g(70mmol)硼氫化鋰。反應(yīng)液回流3小時，冷卻，倒到冰上，然后用飽和氯化銨溶液稀釋。萃取后，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝13.3g；Y＝100％)。
e)3’-(3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基)-4-溴-2-甲基聯(lián)苯基將13.3g(34.8mmol)[4-(4’-溴-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇溶解于100mL DMF。加入11.5g(76mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，然后加入6.6g(97mmol)咪唑。反應(yīng)液攪拌10小時，然后用400mL乙醚稀釋，過濾。濾液用保護(hù)氯化銨溶液處理，然后用水清洗。在硅膠柱上色譜純化后，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝20.4g；Y＝91％)。
f)1-{3’-[3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-基}-2，2-二甲基-1-丙醇將2g(3mmol)3’-[3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基]-4-溴-2-甲基聯(lián)苯基溶解于30mL無水THF，冷卻所述混合物到-78℃。緩慢加入1.4mL(3.5mmol)2.5M丁基鋰，所述混合物在-78℃保持1小時。逐滴加入400mL(3.7mmol)2，2-二甲基丙醛，所述反應(yīng)液緩慢溫?zé)嶂潦覝?，然后按照一般處理進(jìn)行處理。獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝2g；Y＝100％)。
g)1-[3’-(3，4-雙-羥甲基芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇將2g(3mmol)1-{3’-(3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基}-2，2-二甲基-1-丙醇溶解于20mL THF，逐滴加入7.7mL(7.7mmol)1M氟化叔丁基銨。室溫下攪拌1小時，一般處理，然后在硅膠上色譜純化獲得的殘余物。獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝1.15g；Y＝90％)。1H NMR(CDCl3)0.97(s，9H)；2.09(bs，2H)；2.25(s，3H)；4.40(s，1H)；4.75(s，2H)；4.76(s，2H)；5.09(s，2H)；6.91-6.96(m，3H)；7.17-7.19(m，3H)；7.28-7.44(m，4H).實施例281-[3’-(3，4-雙-羥甲基芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇a)1-{3’-[3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-基}-2-甲基-1-丙醇以類似于實施例27(f)的方式，使2g(3.1mmol)3’-[3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基]-4-溴-2-甲基聯(lián)苯基與1.4mL(3.5mmol)2.5M丁基鋰和400μl(37mmol)2-甲氧丙醛反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝1.1g；Y＝56％)。
b)1-[3’-(3，4-雙-羥甲基芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇以類似于實施例27(g)的方式，使1.1g(1.7mmol)1-{3’-[3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-基}-2-甲基-1-丙醇與3.8mL(3.8mmol)1.0M氟化叔丁基銨反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝460mg；Y＝65％)。1H NMR(CDCl3)0.85(d，J＝6.7Hz，3H)；1.03(d，J＝6.6Hz，3H)；1.99(m，1H)；2.25(s，3H)；4.35(d，J＝6.9Hz，1H)；4.73(s，2H)；4.74(s，2H)；5.08(s，2H)；6.92-6.95(m，3H)；7.14-7.20(m，3H)；7.28-7.43(m，4H).實施例29{2-羥甲基-4-[甲基(三氟羥基三氟甲基乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇a)2-{3’-[3，4-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-基}-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇以類似于實施例27(f)的方式，使4g(6.2mmol)3’[3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基]-4-溴-2-甲基聯(lián)苯基與2.7mL(6.8mmol)2.5M丁基鋰和過量六氟丙酮反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝2.35g；Y＝52％)。
b){2-羥甲基-4-[甲基(三氟羥基三氟甲基乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}-甲醇以類似于實施例27(g)的方式，使2.3g(3.2mmol)2-{3’-[3，4-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)芐氧基]-2-甲基聯(lián)苯基-4-基}-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇與7mL(7mmol)1.0M氟化叔丁基銨反應(yīng)，獲得無色油狀物的所需產(chǎn)物(m＝1.2g；Y＝75％)。1H NMR(CDCl3)2.28(s，3H)；2.37(bs，2H)；4.74(s，4H)；5.08(s，2H)；6.91-6.99(m，3H)；7.26-7.43(m，5H)；7.53-7.59(m，3H).實施例30制劑實施例1)口服途徑(a)將下列組合物制成0.2g片劑實施例1的化合物…………………………… 0.005g預(yù)膠凝化的淀粉………………………………0.065g微結(jié)晶纖維素…………………………………0.075g乳糖……………………………………………0.050g硬脂酸鎂………………………………………0.005g為了治療鱗癬，根據(jù)所治療病例的嚴(yán)重性，每日給予成年個體1到3片，持續(xù)1到12個月。
(b)飲用懸浮液，包裝在5ml安瓿中，如下制備實施例2的化合物…………………………… 0.050mg甘油…………………………………………… 0.500g70％山梨醇…………………………………… 0.500g糖酸鈉………………………………………… 0.010g對羥基苯甲酸甲酯…………………………… 0.040g調(diào)味劑足量………………………………………純化水足量…………………………………… 5ml為了治療痤瘡，根據(jù)所治療病例的嚴(yán)重性，每日給予成年個體1安瓿，持續(xù)1到12個月。
(c)制備下面包裝在凝膠膠囊中的制劑實施例4的化合物……………………………0.0001mg玉米淀粉……………………………………… 0.060g乳糖足量………………………………………… 0.300g
所使用的凝膠膠囊含有明膠、氧化鈦和防腐劑。
在治療牛皮癬時，每日給予成年個體1粒凝膠膠囊，持續(xù)1到12個月。
(d)制備下面包裝在凝膠膠囊中的制劑實施例5的化合物…………………………… 0.02mg環(huán)孢菌素……………………………………… 0.050g玉米淀粉……………………………………… 0.060g乳糖足量……………………………………… 0.300g所使用的凝膠膠囊含有明膠、氧化鈦和防腐劑。
在治療牛皮癬時，每日給予成年個體1粒凝膠膠囊，持續(xù)1到12個月。
2)局部途徑(a)制備下面的非離子性油包水乳膏實施例9的化合物……………………………… 0.100g乳化羊毛脂醇、蠟和精制油品的混合物，名 39.900g為“無水優(yōu)塞林”，BDF公司銷售……………對羥基苯甲酸甲酯…………………………… 0.075g對羥基苯甲酸丙酯…………………………… 0.075g無菌軟化水足量……………………………… 100.000g該乳膏應(yīng)用于牛皮癬皮膚，每日1到2次，持續(xù)1到12個月。
(b)制備下面的凝膠制劑實施例28的化合物……………………………0.001g紅霉素堿………………………………………4.000g丁基羥甲苯……………………………………0.050g羥丙基纖維素，名為“Klucel HF”，Hercules 2.000g
公司銷售………………………………………乙醇(95℃)足量……………………………… 100.00g根據(jù)病例的嚴(yán)重性，該凝膠應(yīng)用于皮炎或痤瘡皮膚，每日1到3次，持續(xù)1到12個月。
(c)將下列成份混合在一起，制備抗皮脂溢洗劑實施例12的化合物……………………………0.030g丙二醇…………………………………………5.000g丁基羥基甲苯…………………………………0.100g乙醇(在95℃)足量……………………………100.00g該洗劑每日兩次應(yīng)用于皮脂溢頭皮，2到6周觀察到顯著改善。
(d)混合下面成份，制備對抗陽光有害效應(yīng)的化妝品組合物實施例7的化合物……………………………… 1.000g亞芐基2-莰酮………………………………… 4.000g甘油三脂肪酸酯……………………………… 31.000g單硬脂酸甘油酯……………………………… 6.000g硬脂酸………………………………………… 2.000g鯨蠟醇………………………………………… 1.200g羊毛脂………………………………………… 4.000g防腐劑………………………………………… 0.300g丙二醇………………………………………… 2.000g三乙醇胺……………………………………… 0.500g香料…………………………………………… 0.400g軟化水足量……………………………… 100.000g每日應(yīng)用該組合物，有助于對抗光誘導(dǎo)性老化。
(e)制備下面非離子性水包油乳膏實施例23的化合物……………………………0.500g視黃酸…………………………………………0.020g鯨蠟醇…………………………………………4.000g單硬脂酸甘油酯……………………………2.500gPEG-50硬脂酸…………………………………2.500g燭果油…………………………………………9.200g丙二醇…………………………………………2.000g對羥基苯甲酸甲酯……………………………0.075g對羥基苯甲酸丙酯……………………………0.075g無菌軟化水足量…………………………100.000g每日應(yīng)用該乳膏于患有牛皮癬的皮膚1到2次，攻擊性治療共30天，任選進(jìn)行維持治療。
(f)混合下面成份，制備局部凝膠實施例19的化合物…………………………… 0.050g乙醇…………………………………………… 43.000gα-生育酚…………………………………… 0.050g羧基乙烯基聚合物，名為“Carbopol 941”，0.500g由“Goodrich”公司銷售……………………20％(重量)的三乙醇胺水溶3.800g液……………………水……………………………………………… 9.300g丙二醇足量…………………………………… 100.000g根據(jù)所治療病例的嚴(yán)重性，應(yīng)用該凝膠治療痤瘡，每日1到3次，持續(xù)6到12周。
(g)混合下面成份，制備預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)再生的洗劑實施例13的化合物……………………………0.05g以名稱“長壓定”銷售的化合物…………1.00g丙二醇…………………………………………20.00g乙醇……………………………………………34.92g聚乙二醇(分子量＝400)……………………… 40.00g丁基羥基茴香醚……………………………… 0.01g丁基羥基甲苯………………………………… 0.02g水足量…………………………………………… 100.00g應(yīng)用該洗液于脫發(fā)頭皮，每日1到2次，持續(xù)3個月，任選進(jìn)行維持治療。
(h)混合下面成份，制備抗痤瘡乳膏實施例5的化合物…………………………… 0.050g視黃酸…………………………………………0.010g甘油硬脂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯的混合物 15.000g(75mol)，名為“Gelot 64”，“Gattefosse”公司銷售………………………………………含有6mol環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化核油，名8.000g為“Labrafil M2130 CS”，“Gattefosse”公司銷售………………………………………全氫化角鯊烯………………………………… 10.000g防腐劑…………………………………………足量聚乙二醇(分子量＝400)…………………… 8.000g乙二胺四乙酸二鈉鹽………………………… 0.050g純化水足量……………………………………… 100.000g應(yīng)用該乳膏于皮炎或痤瘡皮膚，每日1到3次，持續(xù)6到12周。(i)制備下面的水包油乳膏制劑實施例14的化合物……………………………0.020gBetamethasone17-戊酸……………………0.050gS-羧甲基半胱氨酸……………………………3.000g聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol環(huán)氧乙烷)，名為 4.000g“Myrj 52”，“Atlas”公司銷售…………用20mol環(huán)氧乙烯聚氧乙烯化的失水山梨糖 1.800g醇單月桂酸酯，名為“Tween 20”，“Atlas”公司銷售………………………………………甘油單硬脂酸酯和甘油雙硬脂酸酯的混合 4.200g物，名為“Geleol”，“Gattefosse”公司銷售……………………………………………丙二醇…………………………………………10.000g丁基羥基茴香醚………………………………0.010g丁基羥基甲苯…………………………………0.020g十六醇十八醇混合物…………………………6.200g防腐劑…………………………………………適量全氫化角鯊烯…………………………………18.000g辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯的混合物，名為 4.000g“Miglyol 812”，“Dynamit Nobel”公司銷售…………………………………………三乙胺(99％重量比)…………………………2.500g水足量…………………………………………100.000g應(yīng)用該乳膏于患有炎癥皮炎的皮膚，每日2次，持續(xù)30天。(j)制備下面的水包油乳膏乳酸……………………………………………5.000g實施例8的化合物…………………………… 0.020g
聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol環(huán)氧乙烷)，名為 4.000g“Myrj 52”，“Atlas”公司銷售…………用20mol環(huán)氧乙烯聚氧乙烯化的失水山梨糖 1.800g醇單月桂酸酯，名為“Tween 20”，“Atlas”公司銷售………………………………………甘油單硬脂酸酯和甘油雙硬脂酸酯的混合 4.200g物，名為“Geleol”，“Gattefosse”公司銷售………………………………………………丙二醇…………………………………………10.000g丁基羥基茴香醚………………………………0.010g丁基羥基甲苯…………………………………0.020g十六醇十八醇混合物…………………………6.200g防腐劑…………………………………………足量全氫化角鯊烯…………………………………18.000g辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯的混合物，名為 4.000g“Miglyol 812”，“Dynamit Nobel”公司銷售…………………………………………水足量…………………………………………… 100.000g應(yīng)用該乳膏對抗光誘導(dǎo)性或年齡性老化，每日一次。(k)制備下面無水軟膏實施例25的化合物……………………………5.000g液體凡士林……………………………………50.000g丁基羥基甲苯…………………………………0.050g白色凡士林……………………………………足量100g應(yīng)用該乳膏于患有鱗狀皮炎的皮膚，每日2次，持續(xù)30天。
3)體內(nèi)病變途徑(a)制備下面組合物實施例16的化合物……………………………0.002g油酸乙酯………………………………………足量10g在治療惡性黑素瘤時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
(b)制備下面組合物實施例10的化合物……………………………0.050g橄欖油…………………………………………足量2g在治療嗜堿性粒細(xì)胞癌時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
(c)制備下面組合物實施例6的化合物……………………………0.1mg芝麻油………………………………………… 足量2g在治療棘細(xì)胞癌時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
(d)制備下面組合物實施例2的化合物…………………………… 0.001mg苯甲酸甲酯…………………………………… 足量10g在治療結(jié)腸癌時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
4)靜脈內(nèi)途徑(a)制備下面的注射用液體乳劑實施例7的化合物……………………………… 0.001mg
大豆油………………………………………… 10.000g卵磷脂………………………………………… 1.200g甘油…………………………………………… 2.500g注射用水足量………………………………… 100.000g在治療牛皮癬時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
(b)制備下面的注射用液體乳劑實施例3的化合物………………………………0.010g綿子油………………………………………… 10.000g大豆卵磷脂…………………………………… 0.750g山梨糖醇……………………………………… 5.000gDL，α-生育酚…………………………………0.100g注射用水足量…………………………………… 100.000g在治療鱗癬時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
(c)制備下面的注射用液體乳劑實施例21的化合物…………………………… 0.001g大豆油………………………………………… 15.000g乙?；瘑胃视王ァ?10.000gPluronic F-108……………………………… 1.000g甘油…………………………………………… 2.500g注射用水足量………………………………… 100.000g在治療白血病時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
(d)制備下面的混合膠粒組合物實施例29的化合物…………………………… 0.001g卵磷脂………………………………………… 16.930g甘氨膽酸……………………………………… 8.850g注射用水足量…………………………………… 100.000g在治療惡性黑素瘤時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
(e)制備下面環(huán)糊精組合物實施例11的化合物…………………………… 0.1mgβ-環(huán)糊精………………………………………0.100g注射用水足量………………………………… 10.000g在治療移植排斥時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。
(f)制備下面環(huán)糊精組合物實施例4的化合物………………………………0.010g2-羥丙基-β-環(huán)糊精………………………… 0.100g注射用水足量…………………………………… 10.000g在治療腎癌時，將所述組合物注射入成年個體，每周1-7次，持續(xù)1到12個月。實施例31評估本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性的測試實例用HeLa細(xì)胞系測試VDR激動劑活性共轉(zhuǎn)染人VDR受體表達(dá)載體和報道質(zhì)粒p240Hase-CAT，所述報道質(zhì)粒p240Hase-CAT含有克隆在編碼氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)基因的可讀框上游的大鼠24-羥化酶啟動子-1399到+76區(qū)。共轉(zhuǎn)染后18小時，在培養(yǎng)物中加入測試產(chǎn)物。處理18小時后，用ELISA測試測定細(xì)胞裂解物中的CAT活性。結(jié)果表示為10-7M骨化三醇正常觀察到的效應(yīng)的百分率。
確定所述產(chǎn)物獲得50％最大活性所需的劑量(AC50)，表征化該共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)中的激動劑活性。
權(quán)利要求
1.一類化合物，其特征在于它們?yōu)橄旅娴耐ㄊ?I)化合物以及所述式(I)化合物的光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體、以及它們的鹽 其中-R1代表氫原子、CH3基團或-(CH2)r-OR4基團，-R2代表-(CH2)s-OR5基團，r、s、R4和R5的含義見下文，-X-Y表示從下面式(a)到式(d)選出的鍵，下面式(a)到式(d)可以從左到右讀或從右到左讀 R6和W的含義見下文，-Ar1表示以下式(e)到式(i)的環(huán) R7、R8和R9的含義見下文，-Ar2表示以下式(j)到式(n)的環(huán) R10、R11和R12的含義見下文，-R3表示以下結(jié)構(gòu)式的基團 t、R13、R14和R15的含義見下文，-r和s是1或2，二者可以相同或不同，-R4和R5表示氫原子、乙酰基、苯甲?；⑷状坠柰榛?、叔丁基二甲代甲硅烷基或四氫吡喃基，二者可以相同或不同，-R6表示氫原子或低級烷基，-W表示氧原子或硫原子、CH2或可以被低級烷基取代的NH，-R7和R10表示氫原子或低級烷基，二者可以相同或不同，-R8、R9、R11和R12表示氫原子、低級烷基、鹵素原子、-OR16基團、聚醚基、CF3基團、NO2或可以被一個或兩個低級烷基取代的氨基，它們可以相同或不同，R16的含義見下文，-t是0或1，-R13和R14表示氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、CF3基團或C2F5基團，二者可以相同或不同，-R15表示氫原子、乙?；⑷状坠柰榛?、叔丁基二甲代甲硅烷基或四氫吡喃基，-R16表示氫原子或低級烷基。
2.依照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們是有機酸或無機酸的鹽，尤其是鹽酸、硫酸、乙酸、富馬酸、半琥珀酸、馬來酸或扁桃酸的鹽。
3.依照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物，其特征在于所述低級烷基選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基和己基。
4.依照前面權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于所述環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
5.依照前面權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于所述鹵素原子為氟原子、氯原子或溴原子。
6.依照前面權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于所述聚醚基為甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
7.依照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們是選自下面化合物的一種化合物或者是選自下面的化合物的混合物{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{2-羥甲基-5-[4’-(1-羥基-1-甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{2-羥甲基-5-[4’-(1-羥基-1-甲乙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，(5-{2-[3’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇，{2-羥甲基-5-[3’-(1-羥基-1-甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{5-[4’-(2-乙基-2-羥丁基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[3’-(2-乙基-2-羥丁基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，1-[3’-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)聯(lián)苯基-3-基]-2-甲基-2-丙醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基硫基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{2-羥甲基-4-[4’-(1-羥基-1-丙基丁基)-2，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2，2’，6’-三甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，(4-{3-[5-(1-乙基-1-羥丙基)-2-吡啶基]苯氧基甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’，6’-三甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’，6’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，1-{4-[3-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-丙醇，(4-{3-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-噻吩基]苯氧基甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基甲氧基]-2-羥甲基苯基}甲醇，1-[3’-(3，4-雙-羥甲基-苯氧基甲基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-1-丙醇，{4-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-3’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-4-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{4-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，1-[3’-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-2，2-二甲基-1-丙醇，1-[3’-(3，4-雙-羥甲基-芐氧基)-2-甲基聯(lián)苯基-4-基]-2-甲基-1-丙醇，{2-羥甲基-4-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[2-羥甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羥甲基-5-{5-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，[5-(2-{5-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{5-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[2-羥甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羥甲基-5-{甲基[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，[5-(2-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{5-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[5-(2-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{5-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[2-羥甲基-5-(2-{5-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羥甲基-5-{5-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，[5-(2-{5-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{5-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-3-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{4-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[5-(2-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{4-[2-乙基-4-(1-乙基-1-羥丙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[5-(2-{4-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{4-[4-(1-乙基-1-羥丙基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[2-羥甲基-5-(2-{4-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羥甲基-5-{4-[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，[5-(2-{4-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)-2-羥甲基苯基]甲醇，(5-{4-[乙基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[2-羥甲基-5-(2-{甲基[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基}乙基)苯基]甲醇，(2-羥甲基-5-{甲基[甲基(三氟羥基三氟甲乙基)苯基]-2-噻吩基甲氧基}苯基)甲醇，{5-[2’-乙基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-異丙基-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[2’-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[乙甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{2-羥甲基-5-[2’-異丙基-6-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{5-[二甲基乙甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[6-乙基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲氧基-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[6-叔丁基-4’-(1-乙基-1-羥丙基)-2’-甲基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{5-[乙甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，{2-羥甲基-5-[6-甲氧基-2’-甲基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]苯基}甲醇，{5-[二甲基乙甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，(5-{2-[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇，(5-{2-[二甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇，(5-{[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇，(5-{[二甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇，[5-({[4’-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2’-二甲基聯(lián)苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇，[5-({[二甲基(三氟羥基三氟甲乙基)聯(lián)苯基-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇。
8.依照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們具有下列特征中的至少一個特征、最好具有下列全部特征-R1表示CH3或CH2OH基團，-R2表示CH2OH基團，-X-Y表示式(a)鍵或式(c)鍵，-R3表示C(R13)(R14)OH基團。
9.依照權(quán)利要求1到8中任一項的化合物的用途，所述化合物用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品。
10.依照權(quán)利要求1到8中任一項的化合物的用途，所述化合物用于生產(chǎn)治療下列疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品-與分化和增殖性角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚病，例如單純型痤瘡、黑頭粉刺、多形核白細(xì)胞、酒渣鼻、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡、聚會性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡如日光性痤瘡、藥物性痤瘡或職業(yè)性痤瘡；-其它類型角質(zhì)疾病，例如鱗癬、鱗癬型狀態(tài)、Darier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型狀態(tài)、以及皮膚苔蘚病或粘膜(頰)苔蘚??；-其它涉及炎癥和/或免疫變應(yīng)性成分并且伴隨或不伴隨細(xì)胞增殖紊亂的皮膚病，尤其是所有類型的牛皮癬，不論是皮膚牛皮癬、粘膜牛皮癬還是指(趾)甲牛皮癬、甚或是牛皮癬性風(fēng)濕病，或者是皮膚特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)，如濕疹或呼吸系統(tǒng)特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)或者是齒齦肥大；-皮膚或表皮增殖性疾病，不論是良性還是惡性、是病毒引起的或其它原因引起的增殖性疾病，例如尋常疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤病或茂盛性乳頭狀瘤病、T淋巴瘤和尤其是在基底細(xì)胞上皮瘤或棘細(xì)胞上皮瘤時可能由紫外線輻射引起的增殖，以及任何癌前皮膚病變?nèi)缃腔ち觯?其它皮膚病，例如免疫性皮炎如皮膚紅斑狼瘡、免疫性大皰病和膠原病如硬皮病；-涉及免疫組分的皮膚病或全身性疾??；-皮脂分泌功能紊亂如痤瘡性皮脂溢過多或單純型皮脂溢；-由于暴露在UV輻射下引起的皮膚病、光誘導(dǎo)性或年齡性皮膚老化、色素沉著和光化性角化病、或任何與年齡性老化或光化性老化有關(guān)的疾??；-瘢痕形成性病癥或stretchmark；-炎癥性疾病如關(guān)節(jié)炎、病毒性皮膚疾病或病毒性全身性疾病如Kaposi綜合征；-眼科疾病，尤其是角膜病；-具有維生素D受體或可能由維生素D受體引起的癌癥或癌前狀態(tài)，例如乳腺癌、白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和淋巴瘤、Malpighian上皮細(xì)胞癌和胃腸道癌癥、黑素瘤和骨肉瘤；-各種原因引起的脫發(fā)，尤其是化療或輻射引起的脫發(fā)；-諸如自身免疫病的免疫性疾病，例如1型糖尿病、多發(fā)性硬化、狼瘡或狼瘡型疾病、哮喘、腎小球性腎炎、免疫系統(tǒng)選擇性功能障礙如AIDS、或免疫排斥；-內(nèi)分泌性疾??；-特征在于細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)異常的疾病和涉及鈣代謝的疾病如肌肉局部缺血；-尤其是絕經(jīng)婦女、腎性骨營養(yǎng)不良和甲狀旁腺功能疾病時的維生素D缺乏和血漿及骨其它礦物質(zhì)體內(nèi)平衡性疾病，例如佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松；-心血管系統(tǒng)疾病如動脈硬化或高血壓以及非胰島素依賴性糖尿病。
11.一種藥用組合物，其特征在于它在藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)中包含至少一種權(quán)利要求1到8中任一項定義的化合物。
12.依照權(quán)利要求11的組合物，其特征在于權(quán)利要求1到8中任一項的化合物的濃度為所述組合物總重量的0.0001％到5％(重量)。
13.一種化妝品組合物，其特征在于它在化妝品可接受的輔助物質(zhì)中包含至少一種權(quán)利要求1到8中任一項定義的化合物。
14.依照權(quán)利要求13的組合物，其特征在于所述化合物濃度為所述組合物總重量的0.001％到3％(重量)。
15.權(quán)利要求13或14中任一項所定義的化妝品組合物的用途，所述化妝品組合物用于身體衛(wèi)生或毛發(fā)衛(wèi)生。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新型三芳香化合物和其制備方法以及它們在用于人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)(皮膚病學(xué)、腫瘤學(xué)和自身免疫性疾病領(lǐng)域、尤其是器官或組織移植領(lǐng)域)的藥用組合物或者化妝品組合物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P19/02GK1423627SQ00818458
公開日2003年6月11日 申請日期2000年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月24日
發(fā)明者J·-M·伯納多, T·比亞達(dá)蒂 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司