專利名稱：用于治療神經(jīng)變性疾病的吡啶并嘧啶酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過給以抑制細胞周期蛋白依賴性激酶的化合物而治療哺乳動物神經(jīng)變性疾病的方法。本發(fā)明還提供可用于該方法的新穎的化合物。
背景技術：
神經(jīng)變性疾病是以神經(jīng)元活性故障和機能障礙為特征的疾病。一般落入神經(jīng)變性范疇的疾病包括阿爾茨海默氏病(AD)、杭廷頓氏病、帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化。其他由神經(jīng)元功能變性所導致的疾病是進行性核上性麻痹(Progressive Supernuclear palsy，PSP)和與帕金森氏病有關的顳前性癡呆(Pronto-temporal dementia，F(xiàn)TDP-17)。
神經(jīng)變性疾病經(jīng)常伴有衰老過程，在世界各地隨著總?cè)丝谶_到約60歲和以上，這些疾病變得更加普遍。即使神經(jīng)變性疾病已經(jīng)困擾人類很多年了，其致病原因仍然是未知的，也沒有治愈。若干藥物可用于治療這些疾病的癥狀和生理后果，但是多數(shù)僅僅是勉強有效的。繼續(xù)需要發(fā)現(xiàn)新穎的和更好的用于治療這些使人衰弱的疾病的藥物。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑制某些稱為細胞周期蛋白-依賴性激酶(cdk)的酶的化合物可用于治療神經(jīng)變性疾病。細胞周期蛋白-依賴性激酶是在調(diào)節(jié)細胞分化與增殖中表現(xiàn)必要功能的細胞酶。已知為細胞周期蛋白的調(diào)節(jié)性亞單位激活細胞周期蛋白-依賴性激酶催化性單位，其中9種現(xiàn)在已被描述過。已經(jīng)鑒別了至少16種哺乳動物細胞周期蛋白，包括細胞周期蛋白B/cdk1、細胞周期蛋白A/cdk2、細胞周期蛋白E/cdk3、細胞周期蛋白D/cdk4和已知為cdk5的神經(jīng)元cdk2-樣激酶。cdk5及其已知為p35/p25的腦-特異性激活蛋白促進已知為tau的神經(jīng)元-特異性微管蛋白-相關蛋白的磷酸化(Lew，等，Trends Biochem.Sci.(生化科學趨勢)，1995；2033-37)。cdk5的異常表達引起神經(jīng)變性障礙多系統(tǒng)萎縮(Nakamura，等，J Neuropathol.Exp.Neurol.，1998；57690)。tau蛋白長期以來在AD的發(fā)病機理中一直與過度磷酸化有關(Spillantini，等，Trends Neurosci.(神經(jīng)科學趨勢)，1998；21428-433)。除了淀粉樣斑以外，神經(jīng)纖維結(jié)是AD的基本標志，這些神經(jīng)纖維結(jié)的主要組分是已知為成對螺旋絲-tau的物質(zhì)。它是過度磷酸化tau的絲狀聚集物。蛋白激酶、尤其是細胞周期蛋白-依賴性激酶5(cdk5)的異常活化促進tau過度磷酸化，cdk5的病理性活化似乎是引起過度磷酸化tau生成的主要原因。
我們因而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑制細胞周期蛋白-依賴性激酶、尤其是cdk5的化合物可用于治療神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明的目的是提供用于治療哺乳動物神經(jīng)變性疾病的方法，包含給以有效量的cdk抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明是用于治療哺乳動物神經(jīng)變性疾病的方法，包含給以有效量的細胞周期蛋白-依賴性激酶的抑制劑。在優(yōu)選的實施方式中，該cdk抑制劑是比任何其他cdk酶更多地抑制cdk5的化合物。任何cdk抑制劑都將在本發(fā)明方法中發(fā)揮作用，只要它在一定程度上抑制cdk5即可。
在優(yōu)選的實施方式中，按照本發(fā)明給藥的化合物是一種吡啶并嘧啶或氨基嘧啶cdk抑制劑。這類化合物公開在WO98/33798、美國專利5,952,342和5,733,913中，均引用在此作為參考文獻。尤其優(yōu)選的cdk抑制劑是下式I和II的吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基嘧啶 和 其中W是NH、S、SO或SO2；R1和R2包括烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、芳基和雜芳基；R3包括氫、烷基和鹵素；X是O、S或NH；R8和R9獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、氨基等；及其藥學上可接受的鹽。
尤其優(yōu)選的本發(fā)明方法包含給以式III化合物 其中烷基是直鏈或支鏈C1-C6烷基，R′和R″獨立地是氫、羥基、鹵素、硝基或C1-C6烷氧基。
在另一種優(yōu)選的實施方式中，前述化合物用于治療選自阿爾茨海默氏、杭廷頓氏和帕金森氏病的神經(jīng)變性疾病。
發(fā)明的詳細說明實施根據(jù)本發(fā)明的治療神經(jīng)變性疾病的方法所需要的就是對患有神經(jīng)變性疾病并需要治療的哺乳動物給以有效量的具有cdk5抑制活性的cdk抑制劑。
本文所用的“cdk抑制劑”是任意這樣的化合物，當在標準的細胞周期蛋白-依賴性激酶測定法中評價時，它在至少5000納摩爾(nM)的濃度(IC50)下抑制至少一種cdk酶達至少百分之五十(50％)。優(yōu)選地，按照本發(fā)明給藥的cdk抑制劑將對cdk5表現(xiàn)至少500nM的IC50。
優(yōu)選用于本發(fā)明的cdk抑制劑是由式I所定義的 及其藥學上可接受的鹽，其中虛線代表可選的雙鍵；W是NH、S、SO或SO2；X是O、S或NH；R1和R2獨立地選自由H、(CH2)nAr、(CH2)n雜芳基、(CH2)n雜環(huán)基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基組成的組，其中n是0、1、2或3，而且所述(CH2)nAr、(CH2)n雜芳基、烷基、環(huán)烷基、烯基和炔基可選地被至多5個基團取代，這些基團選自NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n雜芳基、羥基、烷氧基、苯氧基、巰基、硫代烷基、鹵素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、醛、腈、硝基、雜芳氧基、T(CH2)mQR4、 C(O)T(CH2)mQR4、NHC(O)T(CH2)mQR4、T(CH2)mC(O)NR4NR5或T(CH2)mCO2R4，其中每個m獨立地是1-6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，而Q是O、S、NR5、N(O)R5或NR5R6Y；R3是H、烷基、鹵素、NO2、NR4R5、COOR4、OR4、CN或CONR4R5；R4和R5各自獨立地選自由氫、C1-C6烷基、取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nAr、C3-C10環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基組成的組，或者R4和R5以及它們所連接的氮可選地構(gòu)成具有3至7個碳原子的環(huán)，所述環(huán)可選地含有1、2或3個選自由氮、取代的氮、氧和硫組成的組的雜原子；若R4和R5以及它們所連接的氮構(gòu)成一個環(huán)，則所述環(huán)可選地被1至3個基團取代，這些基團選自OH、OR4、NR4R5、(CH2)mOR4、(CH2)mNR4R5、T-(CH2)mQR4、CO-T-(CH2)mQR4、NH(CO)T(CH2)mQR4、T-(CH2)mCO2R4或T(CH2)mCONR4R5；R6是烷基；R8和R9獨立地是H、C1-C3烷基、NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、羥基、烷氧基、巰基、硫代烷基、鹵素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、CHO、CN或NO2；以及Y是鹵素相反離子。
尤其優(yōu)選的一組式I化合物具有上式，其中X是O。
另一組優(yōu)選的化合物是其中W是NH的那些。
優(yōu)選的一組式I化合物具有上式，其中X是O，R3是CH3或H。尤其優(yōu)選的一組化合物中，X是O，R3是H。
還優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R8和R9都是氫。
另一組優(yōu)選的式I化合物具有上式，其中X是O，R2是Et、Pr、i-Pr、i-Bu、i-戊基或環(huán)烷基。尤其優(yōu)選的一組化合物中，X是O，R2是i-Pr或i-戊基。
另外一組優(yōu)選的式I化合物中，X是O，R1是苯基。另一組優(yōu)選的式I化合物具有一個或多個下列結(jié)構(gòu)特征X是O，在C5與C6之間存在一條雙鍵，R1是苯基，可選地被4-哌啶基(取代或沒有取代)、4-(2-二乙氨基乙氧基)或4-(4-甲基哌嗪-1-基)取代；R2是支鏈烷基或環(huán)烷基，包括但不限于異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或降冰片基。尤其優(yōu)選的一組化合物中，X是O，R1是被羥基、烷氧基、NR4R5或T(CH2)mQR4取代的苯基，其中R4與R5、T、m和Q都是如上所定義的。進而更優(yōu)選的一組化合物中，X是O，R1是被NR4R5或T(CH2)mQR4取代的苯基，其中R4與R5、T、m和Q都是如上所定義的。
另一組優(yōu)選的式I化合物是其中X是NH的那些。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有下式 其中R2是如上所定義的，Ar是苯基、取代的苯基或雜芳基。理想地，R2是烷基，例如乙基、異丙基、丙基、丁基或異戊基，或環(huán)烷基，例如降冰片基、環(huán)己基或金剛烷基。最優(yōu)選的Ar基團是苯基，優(yōu)選地被1、2或3個基團取代，這些基團選自苯基、氯、溴、氟、甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、2-二乙氨基乙氧基、甲氧羰基甲基、羧基、羧甲基、乙氧羰基、硝基、2-羧基乙基、2-乙氧羰基乙基、NR4R5和O(CH2)0-6NR4R5，其中R4和R5是如上所定義的。另一種優(yōu)選的Ar基團是噻唑基，例如2-噻唑基，可選地被苯基、羥基苯基或烷氧基苯基取代。
另一組可用于本發(fā)明方法的cdk抑制劑是式II的那些 其中虛線代表可選的雙鍵，為反式或順式立體化學；W是NH、S、SO或SO2；Z是COOR7、CN、CHO、CH2OR7、CH2NHR7、CONHR7或COR7；R1和R2獨立地選自由H、(CH2)nPh、(CH2)n雜芳基、(CH2)n雜環(huán)、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基組成的組，其中n是0、1、2或3，而且所述(CH2)nPh、(CH2)n雜芳基、烷基、環(huán)烷基、烯基和炔基可選地被NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、苯基、取代的苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、巰基、硫代烷基、鹵素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、醛、腈、硝基、雜芳氧基、T(CH2)mQR4、C(O)T(CH2)mQR4、NHC(O)T(CH2)mQR4或T(CH2)mCO2R4取代，其中m是1-6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，而Q是O、S、NR5、N(O)R5或NR5R6Y；R3是H或烷基；R4和R5獨立地選自由氫、C1-C6烷基、取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nPh、C3-C10環(huán)烷基和雜芳基組成的組，或者R4和R5以及它們所連接的氮可選地構(gòu)成具有3至7個碳原子的環(huán)，所述環(huán)可選地含有1、2或3個選自由氮、取代的氮、氧和硫組成的組的雜原子；R6是烷基；Y是鹵素相反離子；R7是H、低級烷基或苯基之一；R8和R9獨立地是H、C1-C3烷基、NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R68、羥基、烷氧基、巰基、硫代烷基、鹵素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、CHO、CN或NO2；及其藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選地，式II化合物在C5與C6之間具有反式雙鍵，更優(yōu)選地，R1是苯基，進而更優(yōu)選地，R1是苯基，且R2是烷基或環(huán)烷基。
還優(yōu)選這樣的式II化合物，其中R8和R9都是氫。
NR4R5基團的實例包括氨基、甲氨基、二異丙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、3-氨基丙氨基、3-乙氨基丁氨基、3-二正丙氨基丙氨基、4-二乙氨基丁氨基和3-羧基丙酰氨基。R4和R5可以與它們所連接的氮一起構(gòu)成一個環(huán)，具有3至7個碳原子和1、2或3個雜原子，雜原子選自由氮、取代的氮、氧和硫組成的組。這類環(huán)狀NR4R5基團的實例包括吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-芐基哌嗪基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、嗎啉基等。
除非另有特意規(guī)定，下列定義適用全部公開內(nèi)容。
“烷基”表示具有1至10個碳原子(另有規(guī)定除外)的直鏈或支鏈烴原子團，例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
“烯基”表示具有2至6個碳原子和一條雙鍵的直鏈與支鏈烴原子團，包括乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。
“炔基”表示具有2至6個碳原子和一條叁鍵的直鏈與支鏈烴原子團，包括乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等。
“環(huán)烷基”表示單環(huán)或多環(huán)的烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)丁基、金剛烷基、降蒎烷基、十氫萘基、降冰片基、環(huán)己基和環(huán)戊基。這類基團可以被諸如羥基、酮這樣的基團取代。還包括這樣的環(huán)，其中1至3個雜原子代替碳。這類基團稱為“雜環(huán)基它表示還攜帶至少一個選自O、S或NR2的雜原子的環(huán)烷基，實例是環(huán)氧乙基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃和嗎啉。
“烷氧基”指的是通過氧鍵合的上述烷基，其實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。另外，烷氧基指的是聚醚，例如-O-(CH2)2-O-OH3等。
“烷?；笔峭ㄟ^羰基連接的烷基，即C1-C5-C(O)-。這類基團包括甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；彤惗□；?。
“?；北硎就ㄟ^羰基鍵合的烷基或芳基(Ar)，即R-C(O)-。例如，酰基包括C1-C6烷?；?，包括取代的烷酰基，其中的烷基部分可以被NR4R5或羧基或雜環(huán)基取代。典型的?；ㄒ阴；?、苯甲?；?。
上述烷基、烯基、烷氧基和炔基是可選被取代的，優(yōu)選地被1至3個基團取代，這些基團選自NR4R5、苯基、取代的苯基、硫代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羧基、C1-C6烷氧羰基、鹵素、腈、環(huán)烷基和5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，該雜環(huán)具有1或2個選自氮、取代的氮、氧和硫的雜原子。“取代的氮”表示攜帶C1-C6烷基或(CH2)nPh的氮，其中n是1、2或3。全鹵和多鹵取代也涵蓋其中。
取代的烷基的實例包括2-氨基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙氨基乙基、2-二甲氨基丙基、乙氧羰基甲基、3-苯基丁基、甲硫基甲基、甲氧基甲基、3-羥基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基、3-環(huán)丙基丙基、五氟乙基、3-嗎啉代丙基、哌嗪基甲基和2-(4-甲基哌嗪基)乙基。
取代的炔基的實例包括2-甲氧基乙炔基、2-乙硫基乙炔基、4-(1-哌嗪基)-3-丁炔基、3-苯基-5-己炔基、3-二乙氨基-3-丁炔基、4-氯-3-丁炔基、4-環(huán)丁基-4-己烯基等。
典型的取代的烷氧基包括氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-乙氧羰基乙氧基、3-羥基丙氧基、6-羧基己氧基等。
進而，取代的烷基、烯基和炔基的實例包括二甲氨基甲基、羧甲基、4-二甲氨基-3-丁烯-1-基、5-乙基甲氨基-3-戊炔-1-基、4-嗎啉代丁基、4-四氫嘧啶基(pyrinidyl)丁基、3-咪唑烷-1-基丙基、4-四氫噻唑-3-基-丁基、苯甲基、3-氯苯甲基等。
術語“Ar”和“芳基”指的是未取代和取代的芳族基團。雜芳基具有4至9個環(huán)原子，其中1至4個獨立地選自由O、S和N組成的組。優(yōu)選的雜芳基在5-或6-元芳環(huán)內(nèi)具有1或2個雜原子。在芳基和雜芳基的定義中包括單環(huán)和二環(huán)的芳族環(huán)系。典型的芳基和雜芳基包括苯基、3-氯苯基、2，6-二溴苯基、吡啶基、3-甲基吡啶基、苯并噻吩基、2，4，6-三溴苯基、嗎啉基、吲哚基、苯并三唑基、吲唑基、4-乙基苯并噻吩基、呋喃基、3，4-二乙基呋喃基、萘基、4，7-二氯萘基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑等。
優(yōu)選的Ar基團是苯基和被1、2或3個基團取代的苯基，所述基團獨立地選自由烷基、烷氧基、硫代、硫代烷基、鹵素、羥基、-COOR7、三氟甲基、硝基、式-NR4R5氨基和T(CH2)mQR4或T(CH2)mCO2R4組成的組，其中m是1至6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，Q是O、S、NR5、N(O)R5或NR5R6Y，其中R4和R5是如上所述的，R7是烷基或取代的烷基，例如甲基、三氯乙基、二苯甲基等。烷基和烷氧基可以如上所定義地被取代。例如，典型的基團是羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥基烷基、羥基烷氧基和烷氧基烷基。
用在本發(fā)明中的化合物可以存在未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式。一般來說，包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式等價于未溶劑化形式，打算涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I和II化合物能夠進一步形成藥學上可接受的制劑，其中包含式I和/或II化合物的鹽(包括但不限于酸加成鹽和/或堿鹽)、溶劑和N-氧化物。本發(fā)明還提供藥物制劑，包含式I和/或II化合物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都可以用在本發(fā)明的方法中。
式I和II化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括從無機酸衍生的鹽以及從有機酸衍生的鹽，無機酸例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷等，有機酸例如脂族一與二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族與芳族磺酸等。這類鹽因而包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還關注氨基酸的鹽——例如精氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等；例如參見Berge，等，″Pharmaceutical Salts，″J.of Pharmaceutical Science(藥物科學雜志)，1977；661-19。
堿性化合物的酸加成鹽是這樣制備的，按常規(guī)方式使游離堿與足量所需的酸接觸生成鹽。游離堿形式可以這樣再生，按常規(guī)方式使鹽形式與堿接觸，分離游離堿。游離堿形式在某些物理性質(zhì)上或多或少地不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本發(fā)明的目的，鹽等價于它們各自的游離堿。
藥學上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺生成的，例如堿與堿土金屬氫氧化物或有機胺。用作陽離子的金屬實例是鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實例是N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因；例如參見Berge，等，出處同上。
酸性化合物的堿加成鹽是這樣制備的，按常規(guī)方式使游離酸形式與足量所需的堿接觸生成鹽。游離酸形式可以這樣再生，按常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸，分離游離酸。游離酸形式在某些物理性質(zhì)上或多或少地不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本發(fā)明的目的，鹽等價于它們的游離酸。
本發(fā)明化合物可以按多種口服與腸胃外劑型進行配制和給藥，包括透皮和直腸給藥。所有所需要的是將有效量的cdk抑制劑對患有神經(jīng)變性疾病的哺乳動物給藥，有效量是導致神經(jīng)變性疾病和/或與這類疾病有關的癥狀改善所需的量。本領域技術人員將承認，下列劑型可以包含式I和/或II化合物或者對應的式I和/或II化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為活性組分。
關于制備含有cdk化合物的藥物組合物，藥學上可接受的載體既可以是固體，也可以是液體。固體制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種這樣的物質(zhì)，它們還可以充當稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在粉劑中，載體是微細粉碎的固體，例如滑石或淀粉，它與微細粉碎的活性組分形成混合物。在片劑中，將活性組分與具有必要粘合性質(zhì)的載體按適當比例混合，壓制成所需的形狀和大小。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選地含有約5％至約70％或以上的活性化合物。適合的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。優(yōu)選的口用劑型是膠囊劑，它包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，提供這樣一種膠囊劑，其中活性組分(有或者沒有其他載體)被一種載體所包圍，因而與之締合。類似地包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。
關于制備栓劑，首先熔化低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然后通過攪拌使活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均勻混合物倒在適宜大小的模具內(nèi)，冷卻，從而固化。
液體制劑包括溶液、懸液和乳劑，例如水或水/丙二醇溶液。關于腸胃外注射，可以在聚乙二醇水溶液、等滲鹽水、5％葡萄糖水溶液等中配制液體制劑。適合口用的水溶液可以這樣制備，將活性組分溶于水，根據(jù)需要加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適合口用的水懸液可以這樣制備，將微細粉碎的活性組分分散在水中，與粘性材料混合，例如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他熟知的懸浮劑。
還包括這樣的固體制劑，它們在使用前不久打算轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體制劑。這類液體劑型包括溶液、懸液和乳劑。這些制劑除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等?？梢岳孟灐⒕酆衔?、微粒等制備緩釋劑型。而且，可以采用滲透泵長期均勻地釋放活性化合物。
用于本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選地是單位劑型。在這類劑型中，制劑被分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是帶包裝的制劑，該包裝含有不連續(xù)量的制劑，例如小包片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿內(nèi)的粉劑。而且，單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適當數(shù)量的任意這些帶包裝的形式。
式I和/或式II化合物的治療有效劑量一般將從約1mg至約100mg/kg體重每天。典型的成人劑量將是約50mg至約800mg每天。活性組分在單位劑量制劑中的含量可以是不同的，或者可以根據(jù)特定的應用和活性組分的效力調(diào)整為約0.1mg至約500mg不等，優(yōu)選為約0.5mg至100mg。如果需要的話，組合物還可以含有其他可相容的治療劑。對需要式I和/或II化合物治療的受治療者給以約1至約500mg每天的劑量，在24小時內(nèi)分單次或多次給藥。
下列化合物闡述由本發(fā)明提供的具體實施方式
，下面列舉的化合物屬于用于治療神經(jīng)變性疾病的優(yōu)選實施方式8-(3-苯氧基-芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-環(huán)丙基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-萘-2-基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-己-2-炔基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲硫基-芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯乙基-芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-乙基-己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-3-烯基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-氯-2-硝基-芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-乙基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(四氫-呋喃-2-基甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；8-(4-乙基-芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(2-苯氧基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-烯丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲基-芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-丁氧基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(2-噻吩-2-基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-乙氧基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-噻吩-2-基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-呋喃-2-基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-苯基-烯丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-呋喃-3-基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲氧基-丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(3-苯基-丙-2-炔基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-3-氧代-丁基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[環(huán)丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-異丙基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7-十二氟-1，1-二甲基-庚基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(2，2，2-三氯-1-苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，3-二甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(四氫-吡喃-4-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-2-烯基-2-苯氨基-8H-吡啶[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1，3，3-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-萘-2-基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2-苯基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，5-二甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-仲丁基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-3-烯基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二氫茚-1-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-萘-2-基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(5-異丙基-2-甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-戊-2-炔基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1-對-甲苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-金剛烷-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-丁-3-炔基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-環(huán)己基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)己基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(苯基-鄰-甲苯基-甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二氫茚-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2-苯基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-異丙基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-苊-1-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(2-氧代-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-庚基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-[苯基-(2-三氟甲基-苯基)-甲基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1，1-二氧代-四氫-1-δ6-噻吩-3-基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二苯甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(9H-呫噸-9-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-戊基-丙-2-炔基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(八氫-茚-5-基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，5-二甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-叔丁基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[3-苯氧基-1-(2-苯氧基-乙基)-丙基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-環(huán)己基-丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙-2-炔基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1-苯基-庚基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)己基-4-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(4-甲基-環(huán)己基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(環(huán)己基-苯基-甲基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1-苯基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(1-苯基-丙-2-炔基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(2-苯基-[1，3]二噁烷-5-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(7-氧代-2-苯氨基-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-丙腈；8-環(huán)辛基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(十氫-萘-2-基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；8-(9H-芴-9-基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[4-(1，1-二甲基-丙基)-環(huán)己基]-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-[2，2，2-三氯-1-(4-氟-苯基)-乙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(3，3，5-三甲基-環(huán)己基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-苯氧基-芐基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-]嘧啶-7-酮；8-(2-環(huán)丙基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-]嘧啶-7-酮；8-(2-萘-2-基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-己-2-炔基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲硫基-芐基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，3-二甲基-丁基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯乙基-芐基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-乙基-己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-3-烯基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-氯-2-硝基-芐基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-乙基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(四氫-呋喃-2-基甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-]嘧啶-7-酮；8-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-乙基-芐基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯氧基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-烯丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-芐基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲基-芐基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-丁氧基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(2-噻吩-2-基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-乙氧基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-噻吩-2-基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-呋喃-2-基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-苯基-烯丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-呋喃-3-基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-苯基-丙-2-炔基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-3-氧代-丁基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[環(huán)丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-異丙基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7-十二氟-1，1-二甲基-庚基)2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氯-1-苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，3-二甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(四氫-吡喃-4-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-2-烯基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(1，3，3-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-萘-2-基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，5-二甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-仲丁基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-3-烯基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二氫茚-1-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-萘-2-基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(5-異丙基-2-甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-戊-2-炔基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(1-對-甲苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-金剛烷-2-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-丁-3-炔基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-環(huán)己基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)己基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(苯基-鄰-甲苯基-甲基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二氫茚-2-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-異丙基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-苊-1-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-氧代-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-庚基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[苯基-(2-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1，1-二氧代-四氫-δ6-噻吩-3-基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二苯甲基-2-(4-哌啶-1-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(9H-呫噸-9-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-戊基-丙-2-炔基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(八氫-茚-5-基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，5-二甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-叔丁基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[3-苯氧基-1-(2-苯氧基-乙基)-丙基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-環(huán)己基-丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙-2-炔基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-苯基-庚基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)己基-4-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲基-環(huán)己基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(環(huán)己基-苯基-甲基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-苯基-丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-苯基-丙-2-炔基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯基-[1，3]二噁烷-5-基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[7-氧代-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-丙腈；8-環(huán)辛基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(十氫-萘-2-基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(9H-芴-9-基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[4-(1，1-二甲基-丙基)-環(huán)己基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-[2，2，2-三氯-1-(4-氟-苯基)-乙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(3，3，5-三甲基-環(huán)己基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(3-苯氧基-芐基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-環(huán)丙基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2-萘-2-基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-己-2-炔基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(4-甲硫基-芐基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(4-甲硫基-芐基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，3-二甲基-丁基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2-苯乙基-芐基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-乙基-己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-3-烯基甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-氯-2-硝基-芐基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-乙基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(四氫-呋喃-2-基甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-乙基-芐基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2-苯氧基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-烯丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-芐基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲基-芐基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-丁氧基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2-噻吩-2-基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-苯并[1， 3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-乙氧基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-噻吩-2-基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-呋喃-2-基甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(3-苯基-烯丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-呋喃-3-基甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲氧基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(3-苯基-丙-2-炔基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-3-氧代-丁基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[環(huán)丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-異丙基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7-十二氟-1，1-二甲基-庚基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2，2，2-三氯-1-苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，3-二甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(四氫-吡喃-4-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-2-烯基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1，3，3-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1-萘-2-基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2-苯基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，5-二甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-仲丁基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-3-烯基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二氫茚-1-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1-萘-2-基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(5-異丙基-2-甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-戊-2-炔基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1-對-甲苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-金剛烷-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-丁-3-炔基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-環(huán)己基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)己基甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(苯基-鄰-甲苯基-甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二氫茚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2-苯基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-異丙基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-苊-1-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2-氧代-環(huán)己基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-庚基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-[苯基-(2-三氟甲基-苯基)-甲基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1，1-二氧代-四氫-δ6-噻吩-3-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二苯甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(9H-呫噸-9-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1-戊基-丙-2-炔基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(八氫-茚-5-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2-苯基-環(huán)己基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，5-二甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-叔丁基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-[3-苯氧基-1-(2-苯氧基-乙基)-丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-環(huán)己基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙-2-炔基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1-苯基-庚基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)己基-4-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲基-環(huán)己基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-環(huán)己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(環(huán)己基-苯基-甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1-苯基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(1-苯基-丙-2-炔基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2-苯基-[1，3]二噁烷-5-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基}-丙腈；8-環(huán)辛基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(十氫-萘-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(9H-芴-9-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[4-(1，1-二甲基-丙基)-環(huán)己基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-[2，2，2-三氯-1-(4-氟-苯基)-乙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-(3，3，5-三甲基環(huán)己基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-苯氧基-芐基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-環(huán)丙基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-萘-2-基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-己-2-炔基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲硫基-芐基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，3-二甲基-丁基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯乙基-芐基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-乙基-己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-3-烯基甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-氯-2-硝基-芐基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-乙基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(四氫-呋喃-2-基甲基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-乙基-芐基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯氧基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-烯丙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-芐基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲基-芐基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-丁氧基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(2-噻吩-2-基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-乙氧基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-噻吩-2-基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；8-呋喃-2-基甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-苯基-烯丙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-呋喃-3-基甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲氧基-丙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-2-(4-吡唑-1-基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-苯基-丙-2-炔基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-3-氧代-丁基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[環(huán)丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-異丙基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7-十二氟-1，1-二甲基-庚基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氯-1-苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(2，3-二甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(四氫-吡喃-4-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-2-烯基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(1，3，3-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-萘-2-基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，5-二甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-仲丁基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己-3-烯基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二氫茚-1-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-萘-2-基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(5-異丙基-2-甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-戊-2-炔基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(1-對-甲苯基-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-金剛烷-2-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-丁-3-炔基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-環(huán)己基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)己基甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(苯基-鄰-甲苯基-甲基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-二氫茚-2-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[1-(2-溴-苯基)-乙基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-異丙基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-苊-1-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-氧代-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-甲基-庚基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[苯基-(2-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1，1-二氧代-四氫-δ6-噻吩-3-基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二苯甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(9H-呫噸-9-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-戊基-丙-2-炔基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(八氫-茚-5-基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3，5-二甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-叔丁基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[3-苯氧基-1-(2-苯氧基-乙基)-丙基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-環(huán)己基-丙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙-2-炔基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-苯基-庚基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)己基-4-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；
8-(4-甲基-環(huán)己基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(環(huán)己基-苯基-甲基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-苯基-丙基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-苯基-丙-2-炔基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-苯基-[1，3]二噁烷-5-基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[7-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-丙腈；8-環(huán)辛基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(十氫-萘-2-基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(9H-芴-9-基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-[4-(1，1-二甲基-丙基)-環(huán)己基]-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-[2，2，2-三氯-1-(4-氟-苯基)-乙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8-(3，3，5-三甲基-環(huán)己基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-[4-(3-二乙氨基-2-羥基-丙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-[4-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基-2-[4-(3-二乙氨基-2-羥基-丙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基-2-[4-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(3-二乙氨基-2-羥基-丙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；和8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
式I和II化合物可以按照以下流程1至9所述合成法加以制備。盡管這些流程經(jīng)常顯示精確的結(jié)構(gòu)，不過本領域普通技術人員將領會到，這些方法普遍適用于類似的式I和/或II化合物，只要適當?shù)乜紤]利用有機化學領域的標準方法保護和去保護反應性官能團。例如，為了防止所不希望的副反應，一般需要在化學反應期間將分子中其他部位的羥基轉(zhuǎn)化為醚或酯。羥基保護基團是容易除去的，以得到游離羥基。類似地衍生氨基和羧酸基，以保護它們不發(fā)生所不希望的副反應。Greene與Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)，John Wiley and Sons，New York，(第2版，1991)和McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學中的保護基團)，Plenum Press，New York，1973充分描述了典型的保護基團和用于連接與裂解它們的方法。
流程1描述用于制備本發(fā)明的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的典型方法。合成開始于商業(yè)上可得到的(Aldrich)4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯。在有或沒有叔胺的存在下，例如三乙胺，在溶劑中，例如四氫呋喃，用胺置換4-氯基團，得到對應的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯。所用的胺可以是無水的，或者是水溶液，例如甲胺或乙胺。氫氧化銨水溶液的使用得到對應的4位伯胺。在室溫下，在溶劑中，例如氯仿，用氧化劑(例如oxaziridine)氧化甲硫基，得到甲基亞砜衍生物。用胺置換亞砜，導致對應的2，4-二氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯的生成。置換所需溫度取決于所用的胺。芳族仲胺與叔胺通常比脂族伯胺或芐基胺需要更高的溫度。若使用芳族胺，例如苯胺，則反應通常以該胺為溶劑，在高溫下進行。先將酯基還原為醇，優(yōu)選地在四氫呋喃中用氫化鋰鋁還原，再氧化為醛?？梢允褂弥劂t酸鈉作為氧化劑，不過在氯仿中用氧化錳II得到較好結(jié)果。
2，4-二氨基-嘧啶-5-甲醛既可以在堿的存在下與穩(wěn)定化的正膦、膦酸酯反應，也可以與Wittig或Horner-Emmons試劑反應，得到對應的不飽和酯。所得雙鍵可以是反式、順式或二者的混合。例如，2，4-二氨基-嘧啶-5-甲醛與過量穩(wěn)定化正膦(乙酯基亞甲基)三苯基正膦在四氫呋喃中、在回流溫度下的反應主要得到、或者在有些情況下唯一得到反式不飽和乙酯。用堿處理后，發(fā)生環(huán)閉合，得到所需的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。該反應可以使用叔胺作為溶劑，例如三乙胺或優(yōu)選的N，N-二異丙基乙胺，并存在1至10當量的1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。該反應是在升高的溫度下進行的，通常在2至24小時內(nèi)反應完全。作為替代選擇，2，4-二氨基-嘧啶-5-甲醛可以與膦酸酯反應，例如雙(2，2，2-三氟乙基)(甲氧羰基-甲基)-膦酸酯，并使用強離解性堿(Tetrahedron Lett.(四面體快報)，19834405)，即使不是唯一也主要得到順式不飽和酯。在前面討論過的條件下用堿處理，發(fā)生環(huán)閉合。
流程1
流程2描繪本發(fā)明的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制備，其中R2是H。反應的順序與流程1相同，其中最初的步驟使用氫氧化銨，得到4-伯氨基嘧啶。在40℃至回流的溫度范圍內(nèi)，在溶劑中，例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃，通過堿的處理，例如氫化鈉，所得其中R2等于H的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮可以在8-位被烷基化，因而得到對應的其中R2不是H的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。流程2所示途徑的優(yōu)點是它可以從公共的中間體制備若干R2類似物。用還原劑(優(yōu)選為氫化二異丁基鋁)還原對應的腈，也可以得到所需的醛(J.Org.Chem.(有機化學雜志)，1960；825711)。
流程2
可以從公共的中間體制備若干具有不同R1基團的類似物的途徑如流程3所示。最初的步驟與流程1相同，但是代替氧化甲硫基的是，利用流程1所述條件將酯先還原再氧化，得到對應的2-甲硫基-4-氨基-嘧啶-5-甲醛。利用流程1所述條件將這種醛轉(zhuǎn)化為對應的不飽和酯。甲硫基可以直接用伯烷基胺置換，得到本發(fā)明的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其中R1是H或伯烷基。在室溫下，在溶劑中，例如氯仿，用氧化劑處理，優(yōu)選為oxaziridine，也可以將甲硫基轉(zhuǎn)化為對應的亞砜。作為替代選擇，可以使用過量的氧化劑，例如間-氯過苯甲酸，將甲硫基衍生物轉(zhuǎn)化為對應的甲基砜。將這些被氧化的衍生物用胺處理，在芳族胺或叔胺的情況下通常在升高的溫度下用若干當量的胺處理，得到具有不同R1基團的本發(fā)明的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。在有些情況下，可以使用溶劑，例如四氫呋喃或二甲基亞砜。
流程3
其中X是O的本發(fā)明化合物的最集中的制備途徑經(jīng)由2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成，這描繪在流程4中。這種關鍵中間體是利用前面流程所討論的方法制備的，并且通過流程5所示2種途徑轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。第一種，將甲硫基轉(zhuǎn)化為氨基，在有些情況下經(jīng)由被氧化的中間體。這些衍生物然后在N8被烷基化，得到所需化合物。作為替代選擇，2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮首先在N8被烷基化，然后用胺置換甲硫基或被氧化的衍生物。
流程4
流程5
流程6描述用于制備本發(fā)明的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-亞胺(X＝NH)的典型方法。合成開始于前面流程1所述2，4-二氨基-嘧啶-5-甲醛。在溶劑中，例如四氫呋喃，在堿的存在下，例如氫化鈉，與氰甲基膦酸二乙酯的反應得到對應的不飽和腈。然后在與用于制備流程1的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮相同的條件下環(huán)化這種腈，得到吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-亞胺。作為替代選擇，嘧啶-5-甲醛可以在C2含有甲硫基。生成不飽和腈和環(huán)閉合之后，利用前述方法可以將C2位甲硫基轉(zhuǎn)化為氨基。在升高的溫度下用濃酸直接水解，例如鹽酸，也可以將吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-亞胺轉(zhuǎn)化為吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。還可以使用更溫和的方法，其中先用乙酸酐?；瘉啺?。在更短的反應時間和更低的反應溫度下發(fā)生這種?；虚g體向7-酮的水解。
流程6
如流程7所示，關于其中X是O的那些情況，其中在C5與C6之間不存在雙鍵的那些化合物可以通過雙鍵的直接還原加以制備。作為替代選擇，更優(yōu)選的途徑是還原不飽和酯前體的雙鍵。在壓力下，在氫的存在下，利用金屬催化劑，例如鈀，可以實現(xiàn)這一點。然后利用前面討論過的條件環(huán)化這種飽和酯。由于亞胺或腈基在用于還原碳-碳雙鍵的條件下被還原的傾向性，關于其中X是NH的那些情況，需要不同的途徑制備在C5-C6沒有雙鍵的本發(fā)明化合物。將羧酸酯用酰氯或N，N-羰基二咪唑活化，然后用氨氣或氫氧化銨水溶液處理，可以將飽和酯水解為酸，然后轉(zhuǎn)化為伯酰胺。將伯酰胺用諸如五氧化二磷等試劑脫水，得到對應的腈。然后利用前面所述條件環(huán)化這種飽和腈。
流程7
應當注意，盡管在先流程所述途徑顯示了其中R3是H的本發(fā)明的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制備，不過這些途徑能夠容易改為制備其中R3是低級烷基的化合物，如流程8所示。用堿處理，得到其中X是O且R3是低級烷基的本發(fā)明化合物。作為替代選擇，可以對2-甲硫基-4-氨基-嘧啶-5-甲醛進行這些相同的反應，環(huán)化后，可以將2-甲硫基轉(zhuǎn)化為對應的胺。適當修改流程6，可制備其中R3是低級烷基的本發(fā)明的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-亞胺。
流程8
本發(fā)明的其他2，4-二氨基嘧啶可以如流程9所示制備。例如，在溶劑中，例如四氫呋喃或氯仿，用還原劑還原酯，例如過量氫化二異丁基鋁，制備其中Z是CH2OH的那些類似物。隨后用氧化劑氧化，例如氧化錳，或者利用Swern氏條件氧化，得到其中Z是CHO的化合物。從其中Z是COOH的化合物可以得到其中Z是COOR7或CONHR7的化合物。將羧酸酯用酰氯或1，1-羰基二咪唑活化，然后加入式R7OH醇或式R7NH2胺，將分別得到其中Z是COOR7和CONHR7的那些化合物。
流程9
用于制備式I和II化合物的替代方法包含使2-鹵代吡啶并嘧啶例如與基團如R1NH反應，例如芳基胺或雜芳基胺。通常將反應物一起混合在互溶劑中，例如二噁烷，在約100℃的高溫下攪拌若干小時。這種方法通過合成方法的排列組合可以用于制備大量化合物。
實施例下列實施例僅供闡述目的，它們決不打算也不應當被解釋為限制本發(fā)明。本領域技術人員將領會到，可以進行變化和改變，而不違反本發(fā)明的精神或范圍。
實施例14-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯向室溫下的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(10.00g，43.10mmol)的150mL四氫呋喃溶液中加入三乙胺(18.5mL，133mmol)，然后加入9mL70％乙胺水溶液。將溶液攪拌30分鐘，然后在真空中濃縮，在氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到9.32g(90％)4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯，為一種油。
分析計算值C10H15N3O2SC，49.77；H，6.27；N，17.41.
實測值C，49.77；H，6.24；N，17.30.
實施例2(4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇將4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(8.93g，37.1mmol)的100mL四氫呋喃溶液滴加到室溫下的氫化鋰鋁(2.30g，60.5mmol)的100mL四氫呋喃懸液中。10分鐘后，將反應小心地用4.5mL水、4.5mL15％NaOH和另外16mL水猝滅，將混合物攪拌1.5小時。過濾除去白色沉淀，用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，加入1∶1己烷∶乙酸乙酯。收集固體，得到6.77g(92％)(4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇，mp 152-156℃。
分析計算值C8H13N3OSC，48.22；H，6.58；N，21.09.
實測值C，48.14；H，6.61；N，20.85.
實施例34-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛向(4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(6.44g，32.4mmol)的600mL氯仿溶液中加入氧化錳(21.0g，241mmol)。將懸液在室溫下攪拌2小時，加入另外5.5g氧化錳。繼續(xù)攪拌4.5小時。將混合物通過C鹽過濾，用氯仿洗滌。在真空中濃縮濾液，得到6.25g(97％)4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，mp 58-61℃。
分析計算值 C8H11N3OSC，48.71；H，5.62；N，21.30.
實測值C，48.62；H，5.60；N，21.28.
實施例44-乙氨基-2-甲亞磺?；?嘧啶-5-羧酸乙酯向室溫下的4-乙氨基-2-甲硫基-5-嘧啶羧酸乙酯(2.011g，8.34mmol)的70mL氯仿溶液中加入(±)-反式-2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(2.70g，10.34mmol)。將溶液在室溫下攪拌7小時，然后在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯至含3％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫，得到2.07g(97％)4-乙氨基-2-甲亞磺?；?嘧啶-5-羧酸乙酯，mp 54-56℃。
分析計算值C10H15N3O3SC，46.68；H，5.88；N，16.33.
實測值C，46.56；H，5.68；N，16.23.
實施例54-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯將4-乙氨基-2-甲亞磺?；?嘧啶-5-羧酸乙酯(5.38g，20.9mmol)的4mL苯胺溶液在130℃下加熱1小時。將溶液冷卻至室溫，加入20mL1∶1己烷∶乙酸乙酯。過濾收集所得白色固體，得到1.96g(33％)標題產(chǎn)物。在真空中濃縮濾液，經(jīng)過快速色譜法純化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到另外257mg(4％)純的4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯，mp 145-147℃。
分析計算值C15H18N4O2C，62.92；H，6.34；N，19.57.
實測值C，62.83；H，6.24；N，19.50.
實施例6(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)-甲醇將4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯(109mg，0.38mmol)的6mL四氫呋喃溶液滴加到室溫下的氫化鋰鋁(35mg，0.92mmol)的5mL四氫呋喃懸液中。25分鐘后，加入另外30mg氫化鋰鋁，繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應小心地用120μL水、200μL15％NaOH和另外300μL水猝滅。攪拌1小時后，過濾除去白色沉淀，用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，粗物質(zhì)經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到36mg(39％)(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)-甲醇，mp 174-176℃。
分析計算值C13H16N4OC，63.92；H，6.60；N，22.93.
實測值C，63.97；H，6.58；N，22.79.
實施例74-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-甲醛向(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)-甲醇(173mg，0.71mmol)的15mL氯仿溶液中加入氧化錳(600mg，6.89mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將混合物通過C鹽墊過濾，用氯仿洗滌。在真空中濃縮濾液，得到170mg(99％)4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-甲醛，mp 155-157℃。
分析計算值C13H14N4OC，64.45；H，5.82；N，23.12.
實測值C，64.31；H，6.01；N，22.98.
實施例84-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯向室溫下的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(18.66g，80.4mmol)的260mL四氫呋喃溶液中加入三乙胺(34mL，244mmol)，然后加入30mL40％甲胺水溶液。將溶液攪拌30分鐘，然后在真空中濃縮，在氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到白色固體。將該固體懸浮在己烷中，過濾，得到14.70g(81％)4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯，mp 91-93℃。文獻mp93-94℃J.Org.Chem.(有機化學雜志)，19602137。
分析計算值C9H13N3O2SC，47.56；H，5.76；N，18.49.
實測值C，47.93，H，5.67；N，18.58.
實施例9(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇將4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(4.36g，19.3mmol)的60mL四氫呋喃溶液滴加到室溫下的氫化鋰鋁(1.10g，29.0mmol)的40mL四氫呋喃懸液中。10分鐘后，將反應小心地用2mL水、2mL 15％ NaOH和7mL水猝滅，將混合物攪拌1小時。過濾除去白色沉淀，用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，加入25mL 3∶1己烷∶乙酸乙酯。收集固體，得到2.99g(84％)(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)甲醇，mp155-157℃。文獻mp157-159℃J.Chem.Soc.(英國化學會志)，1968733。
分析計算值C7H11N3OSC，45.39；H，5.99；N，22.68.
實測值C，45.42；H，5.93；N，22.42.
實施例104-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶5-甲醛向(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(5.78g，31.2mmol)的600mL氯仿溶液中加入氧化錳(25.0g，286mmol)。將懸液在室溫下攪拌6小時，然后通過C鹽過濾，用300mL氯仿洗滌。在真空中濃縮濾液，向殘余物加入己烷。收集固體，得到5.35g(93％) 4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，mp97-100℃。
實施例114-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯向室溫下的4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(15.0g，65mmol)的200mL四氫呋喃溶液中加入25mL三乙胺，然后加入35mL氫氧化銨水溶液。在室溫下攪拌1.5小時后，加入另外30mL氫氧化銨水溶液，繼續(xù)攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。加入乙酸乙酯和己烷，過濾收集所得固體，得到10.84g(79％)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯。
實施例12(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇將4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(13.36g，63mmol)的250mL四氫呋喃溶液滴加到室溫下的氫化鋰鋁(3.82g，100mmol)的250mL四氫呋喃懸液中。30分鐘后，將反應冷卻至0℃，加入異丙醇，直至冒泡減少。將反應用15mL水、15mL 15％NaOH和50mL水猝滅，將混合物攪拌1小時。過濾除去白色沉淀，用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，加入3∶1己烷∶乙酸乙酯。收集固體，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌，然后用己烷洗滌。將固體溶于乙酸乙酯，將該溶液經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾，然后在真空中濃縮，得到8.14g(76％)(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇。
分析計算值C6H9N3OSC，42.09；H，5.30；N，24.54.
實測值C，42.31；H，5.24；N，24.27.
實施例134-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛向(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(8.14g，48mmol)的1L氯仿溶液中加入氧化錳(33.13g，381mmol)。將懸液在室溫下攪拌過夜，然后通過C鹽過濾，用300mL氯仿洗滌。在真空中濃縮濾液，得到8.14g(定量收率)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，mp185-187℃。文獻mp＝183-184℃，JOC(有機化學雜志)，1958；231738。
分析計算值C6H7N3OSC，42.59；H，4.17；N，24.83.
實測值C，42.84；H，4.21；N，24.73.
實施例144-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯向室溫下的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(6.05g，26.07mmol)的60mL四氫呋喃溶液中加入三乙胺(11mL，79.5mmol)，然后加入3.6mL(27.6mmol)4-甲氧基芐胺。將溶液攪拌1小時，然后過濾。將白色固體用乙酸乙酯洗滌，在真空中濃縮濾液。使殘余物在氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到7.60g(88％)4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯，mp72-74℃。
分析計算值C16H19N3O3SC，57.64；H，5.74；N，12.60.
實測值C，57.65；H，5.80；N，12.57.
實施例15[4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-甲醇將4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(6.89g，20.70mmol)的60mL四氫呋喃溶液滴加到室溫下的氫化鋰鋁(1.17g，30.8mmol)的40mL四氫呋喃懸液中。30分鐘后，將反應小心地用2mL水、2mL 15％ NaOH和7mL水猝滅，攪拌混合物，得到白色沉淀。過濾除去固體，用乙酸乙酯洗滌。在真空中部分濃縮濾液，過濾收集白色固體，得到1.47g(24％)產(chǎn)物。將濾液濃縮，加入3∶1己烷∶乙酸乙酯，生成另外的固體。收集沉淀，得到3.16g(52％)[4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-甲醇，mp163-165℃。
分析計算值C14H17N3O2SC，57.71；H，5.88；N，14.42.
實測值C，57.78；H，5.88；N，14.36.
實施例164-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛向[4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-甲醇(4.08g，14.02mmol)的400mL氯仿溶液中加入氧化錳(10.90g，125mmol)。將懸液在室溫下攪拌8小時，然后通過C鹽過濾，用氯仿洗滌。在真空中濃縮濾液，然后加入己烷，得到3.87g(96％)4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，mp 87-89℃。
分析計算值C14H15N3O2SC，58.11；H，5.23；N，14.52.
實測值C，57.88；H，5.12；N，14.35.
實施例173-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯向室溫下的4-乙氨基-2-苯氨基嘧啶-5-甲醛(320mg，1.32mmol)的12mL四氫呋喃溶液中加入(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(720mg，2.07mmol)。將反應混合物在回流下加熱7小時，然后在室溫下攪拌過夜。加入另外的(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(300mg，0.86mmol)，將反應混合物在回流下加熱另外8小時，然后在室溫下攪拌3天。在真空中濃縮反應混合物，殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到357mg(86％)3-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯，mp 125-126℃。
分析計算值C17H20N4O2C，65.37；H，6.45；N，17.94.
實測值C，65.40；H，6.57；N，17.64.
實施例188-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的3-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(179mg，0.57mmol)的10mL三乙胺溶液中加入90μL 1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯。將反應混合物在回流下加熱8.5小時，然后在室溫下攪拌過夜。加入另外的1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(90μL)，將反應混合物在回流下加熱9小時，然后在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，經(jīng)過快速色譜法純化，然后從乙酸乙酯∶己烷中重結(jié)晶，得到8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 203-204℃。
分析計算值C15H14N4O0.05EtOAcC，67.45；H，5.36；N，20.70.
實測值C，67.29；H，5.40；N，20.62.
實施例193-(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯向室溫下的4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.08g，24.14mmol)的100mL四氫呋喃溶液中加入(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(10.80g，31mmol)。將反應混合物在回流下加熱3小時，然后在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到4.30g(75％)3-(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯，mp在108℃下軟化。
分析計算值C10H13N3O2SC，50.19；H，5.48；N，17.56.
實測值C，50.22；H，5.45；N，17.24.
實施例202-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的3-(4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(368mg，1.53mmol)的3mL N，N-二異丙基乙胺溶液中加入380μL 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。將反應混合物在回流下加熱3小時，然后冷卻至室溫，濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。在真空中部分濃縮含有產(chǎn)物的部分，過濾除去固體，得到134mg(45％)2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 269-271℃。
分析計算值C8H7N3OSC，49.73；H，3.65；N，21.75.
實測值C，49.67；H，3.46；N，21.49.
實施例218-乙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向NaH(80mg 60％ NaH的礦物油懸液)的10mL二甲基甲酰胺懸液中加入2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(262mg，1.35mmol)。將反應混合物加熱至50℃，形成褐色溶液。將該溶液略微冷卻，加入碘代乙烷(150μL，1.88mmol)。將反應在50℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在冷水與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯洗脫，得到192mg(64％)8-乙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 104-106℃。
分析計算值 C10H11N3OSC，54.28；H，5.01；N，18.99.
實測值C，54.28；H，5.03；N，19.06.
實施例21的替代制備方法8-乙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的3-(4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(6.62g，24.78mmol)的30mL N，N-二異丙基乙胺溶液中加入4.25mL1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。將反應混合物在回流下加熱過夜，然后冷卻至室溫。過濾收集所得固體，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌，得到1.83g(33％)8-乙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。在真空中濃縮濾液，加入己烷后，收集所生成的固體，用己烷洗滌，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到另外2.22g(40％)標題產(chǎn)物。
實施例228-乙基-2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的8-乙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2.22g，10.04mmol)的100mL氯仿溶液中加入(±)-反式-2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(3.17g，12.15mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。將殘余物用乙酸乙酯處理，得到固體，過濾收集之，用乙酸乙酯洗滌，得到2.21g(93％)8-乙基-2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 202-203℃。
分析計算值C10H11N3O2SC，50.62；H，4.67；N，17.71.
實測值C，50.30；H，4.54；N，17.45.
實施例238-乙基-2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的8-乙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(328mg，1.48mmol)的15mL氯仿溶液中加入間-氯過苯甲酸(m-CPBA)(810mg50％-60％m-CPBA，其余為水)。將反應在室溫下攪拌1.5小時，然后在氯仿與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯至含10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫，得到147mg(39％)產(chǎn)物，含有痕量雜質(zhì)，和42mg(11％)分析純的8-乙基-2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 184-186℃。
分析計算值C10H11N3O3S0.25H2OC，46.59；H，4.50；N，16.30.
實測值C，46.77；H，4.44；N，16.24.
實施例243-(4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯向室溫下的4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(6.34g，32.14mmol)的100mL四氫呋喃溶液中加入(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(14.32g，41.14mmol)。將反應混合物在回流下加熱70分鐘，然后在真空中濃縮，使殘余物在乙酸乙酯與1N HCl之間分配。有機層用另外的1N HCl萃取，合并酸性層，用飽和碳酸氫鈉處理直至堿性。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。加入己烷后，有固體生成。過濾收集該固體，得到6.79g(79％)3-(4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯。經(jīng)過快速色譜法得到分析樣本，用乙酸乙酯洗脫。mp 79-80℃。
分析計算值C12H17N3O2SC，53.91；H，6.41；N，15.72.
實測值C，53.97；H，6.52；N，15.78.
實施例253-(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯向室溫下的4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(5.00g，27.30mmol)的90mL四氫呋喃溶液中加入(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(12.35g，35.49mmol)。將反應混合物在回流下加熱2.5小時，然后冷卻至室溫，在真空中濃縮。使殘余物在乙酸乙酯與1N HCl之間分配。有機層用飽和碳酸氫鈉處理直至堿性。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。加入4∶1己烷∶乙酸乙酯，有固體生成，過濾收集之，得到5.76g(83％)3-(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯，mp 142-144℃。
分析計算值C11H15N3O2SC，52.16；H，5.97；N，16.59.
實測值C，51.89；H，5.87；N，16.38.
實施例268-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的3-(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(1.14g，4.48mmol)的6mL N，N-二異丙基乙胺溶液中加入700μL 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。將反應混合物在回流下加熱過夜，然后冷卻至室溫。加入另外的1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(700μL)，將混合物在回流下加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，過濾除去固體，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。濃縮各部分，加入3∶1己烷∶乙酸乙酯，有固體生成，收集得到172mg(18％)純的8-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。濃縮濾液，得到另外184mg(20％)產(chǎn)物，mp 190-192℃。
分析計算值 C9H9N3OSC，52.16；H，4.38；N，20.27.
實測值C，52.03；H，4.24；N，20.15.
實施例278-甲基-2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的8-甲基-2-甲硫基-8H吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(187mg，0.90mmol)的10mL氯仿溶液中加入m-CPBA(550mg 50％-60％m-CPBA，其余為水)。將反應在室溫下攪拌2小時，然后在氯仿與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。加入氯仿，然后加入己烷，有固體生成，收集得到144mg(67％)8-甲基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 194-196℃。
分析計算值C9H9N3O3SC，45.18；H，3.79；N，17.56.
實測值C，44.98；H，3.76；N，17.38.
實施例283-(4-氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯向0℃的4-氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-甲腈(7.00g，33.18mmol)(文獻制備方法J.Org.Chem.(有機化學雜志)，19605711)的170mL四氫呋喃溶液中加入45mL 1M氫化二異丁基鋁的二氯甲烷溶液。除去冰浴，加入另外40mL 1M氫化二異丁基鋁的二氯甲烷溶液。將反應混合物冷卻至0℃，滴加60mL甲醇。然后將該混合物加入到迅速攪拌著的300mL乙酸乙酯與250mL 1N HCl的混合物中。分離各層，有機層用另外的1N HCl萃取。合并酸性層，用330mL 1N NaOH處理，用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4.99g(68％)4-氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-甲醛。
向室溫下的4-氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-甲醛(2.89g，13.50mmol)的120mL四氫呋喃溶液中加入(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(11.00g，31.60mmol)。將反應混合物在回流下加熱9小時，然后在室溫下攪拌過夜。將溶液在真空中濃縮，用乙酸乙酯和己烷處理，得到黃色固體。過濾收集固體，經(jīng)過快速色譜法純化，得到1.55g(40％)3-(4-氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯，mp 190-192℃。
分析計算值C15H16N4O2C，63.37；H，5.67；N，19.71.
實測值C，63.08；H，5.72；N，19.72.
實施例298-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1.35g，4.65mmol)的25mL四氫呋喃溶液中加入(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(2.10g，6.00mmol)。將反應混合物在回流下加熱6小時，然后在室溫下攪拌3天。在真空中濃縮反應混合物，使殘余物在乙酸乙酯與1N HCl之間分配。酸性層用飽和碳酸氫鈉處理直至堿性。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到1.22g(73％)3-(4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯，為濃稠的油。
向室溫下的3-(4-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(950mg，2.65mmol)的10mL N，N-二異丙基乙胺溶液中加入3.4mL 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。將反應混合物在回流下加熱4.5小時，然后在室溫下攪拌過夜。從膠狀固體中潷析液體，向殘余物加入乙酸乙酯。過濾收集固體，用甲醇洗滌，得到141mg(17％)產(chǎn)物。濃縮濾液，加入甲醇。過濾除去固體，得到240mg分析純的8-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(28％)。濃縮濾液，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到另外162mg(19％)產(chǎn)物，mp 160-162℃。
分析計算值C16H15N3O2SC，61.32；H，4.82；N，13.41.
實測值C，61.06；H，4.78；N，13.47.
實施例302-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(120mg，0.62mmol)的20mL氯仿溶液中加入(±)-反式-2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(200mg，0.77mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。過濾收集固體，發(fā)現(xiàn)是2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。將濾液在室溫下攪拌2天，然后濃縮。加入乙酸乙酯，導致有固體生成，過濾收集之，得到64mg(76％，基于所回收的原料)2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp237-242℃。
分析計算值C8H7N3O2S0.2H2OC，45.15；H，3.50；N，19.74.
實測值C，45.41；H，3.23；N，19.80.
實施例312-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮與2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的混合物向室溫下的2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(860mg，4.45mmol)的150mL氯仿懸液中加入m-CPBA(2.85g 50％-60％ m-CPBA，其余為水)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將固體過濾，用氯仿洗滌，得到924mg 2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮與2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的混合物。
實施例322-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將204mg 2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮與2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的混合物的1mL苯胺懸液在回流下加熱10分鐘，形成深褐色溶液。冷卻至室溫后，有固體生成。加入乙酸乙酯，過濾收集固體，用乙酸乙酯洗滌，然后懸浮在甲醇中，過濾，用另外的甲醇洗滌，得到175mg 2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp＞350℃。
分析計算值C13H10N4S0.15H2OC，64.80；H，4.31；N，23.25.
實測值C，64.56；H，4.15；N，23.59.
實施例338-異丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向NaH(48mg 60％NaH的礦物油懸液)的6mL二甲基甲酰胺懸液中加入2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(158mg，0.82mmol)。將反應混合物加熱至50℃，形成黃色溶液。將該溶液略微冷卻，加入2-碘丙烷(120μL，1.20mmol)。將反應在50℃下加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶3乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯洗脫，得到140mg(69％)8-異丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 101-102℃。
分析計算值C11H13N3OSC，56.15；H，5.57；N，17.86.
實測值C，56.07；H，5.59；N，17.78.
實施例348-異丙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的8-異丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.19g，5.08mmol)的50mL氯仿溶液中加入(±)-反式-2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(1.76g，6.75mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。將殘余物用乙酸乙酯和己烷處理，得到固體，過濾收集之，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯至含10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到1.00g(78％)8-異丙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp132-133℃。
分析計算值C11H13N3O2SC，52.57；H，5.21；N，16.72.
實測值C，52.68；H，5.24；N，16.48.
實施例35-43從2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮制備8-取代的-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的通用程序用于制備實施例35-43向NaH(1.0-1.5當量60％NaH的礦物油懸液)的5mL二甲基甲酰胺懸液中加入2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1當量)。將反應混合物加熱至50℃至60℃，形成黃色溶液。將該溶液略微冷卻，加入所需的烷基鹵化物(1.1-2.0當量)。將反應混合物在50℃下加熱5分鐘至1小時，然后冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分配。在有些情況下，將有機層用另外的水或鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過所注釋的程序純化。
實施例358-芐基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯梯度洗脫(35％)，mp 215-216℃。
分析計算值C20H16N4OC，72.16；H，5.00；N，16.83.
實測值C，72.45；H，4.83；N，16.88.
實施例367-氧代-2-苯氨基-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-乙酸甲酯經(jīng)過向殘余物加入甲醇和乙酸乙酯進行純化，收集所得固體(44％)，mp 232-233℃。
分析計算值C16H14N4O3C，61.93；H，4.55；N，18.05.
實測值C，61.68；H，4.53；N，18.02.
實施例378-甲氧基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯梯度洗脫(61％)，mp 173-174℃。
分析計算值C15H14N4O2C，63.82；H，5.00；N，19.85.
實測值C，63.60；H，4.86；N，19.59.
實施例388-(3-芐氧基丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯梯度洗脫(46％)，mp 133-135℃。
分析計算值C23H22N4O2C，71.48；H，5.74；N，14.50.
實測值C，71.20；H，5.67；N，14.35.
實施例398-環(huán)氧乙基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯至含10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫(38％)，mp 163-165℃。
分析計算值C16H14N4O20.05CH3COOCH2CH3C，65.13；H，4.86；N，18.76.實測值C，64.73；H，4.76；N，18.66.
實施例408-丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯梯度洗脫(42％)，mp 183-184℃。
分析計算值C17H18N4O0.25H2OC，68.32；H，6.24；N，18.75.
實測值C，68.35；H，5.97；N，18.69.
實施例412-苯氨基-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯梯度洗脫(65％)，mp 163-164℃。
分析計算值C16H16N4OC，68.55；H，5.75；N，19.99.
實測值C，68.56；H，5.97；N，19.73.
實施例428-異丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫(72％)，mp170-171℃。
分析計算值C17H18N4O0.05CH3COOCH2CH3C，68.89；H，6.31；N，18.47.實測值C，68.60；H，6.20；N，18.15.
實施例438-異丙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯梯度洗脫(23％)，mp 170-171℃。
分析計算值 C16H16N4OC，68.55；H，5.75；N，19.99.
實測值C，68.31；H，5.73；N，19.88.
實施例44-45
從8-乙基-2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮制備2-氨基-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的通用操作用于制備實施例44-45向8-乙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1當量)加入1至10當量胺。在所用的胺是苯胺或取代的苯胺的那些實施例中，將反應混合物在175℃下加熱10分鐘至1小時。在伯胺的情況下，反應在室溫下進行10至60分鐘。使反應混合物在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。在有些情況下，將有機層用另外的水或鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過所注釋的程序純化。
實施例18的替代制備方法8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯至全部的乙酸乙酯梯度洗脫(40％)，mp 194-195℃。
分析計算值C15H14N4OC，67.65；H，5.30；N，21.04.
實測值C，67.34；H，5.19；N，20.88.
實施例442-芐氨基-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮通過向殘余物加入3∶1己烷∶乙酸乙酯進行純化，收集所得固體(41％)，mp 96-97℃。
分析計算值C16H16N4OC，68.55；H，5.75；N，19.99.
實測值C，68.00；H，5.87；N，19.20.
實施例458-乙基-2-乙氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮直接得到分析物質(zhì)(87％)，mp 60-161℃。
分析計算值 C11H14N4OC，60.53；H，6.47；N，25.67.
實測值C，60.27；H，6.35；N，25.61.
實施例46-54從8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮制備2-氨基-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的通用程序用于制備實施例46-54向8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1當量)加入1至10當量胺。在胺是苯胺、取代的苯胺或叔胺的那些情況下，將反應混合物在175℃下加熱10分鐘至1小時。在伯或仲烷基胺的情況下，反應在室溫下進行10至60分鐘。利用所注釋的程序?qū)Ψ磻旌衔镞M行處理和純化。
實施例462-叔丁氨基-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷卻至室溫后，使反應混合物在氯仿與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫(32％)，mp 103-104℃。
分析計算值C13H18N4O0.25H2OC，62.27；H，7.39；N，22.36.
實測值C，62.64；H，7.45；N，22.35.
實施例478-乙基-2-異丙氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮(71％)，mp 119-120℃。
分析計算值C12H16N4OC，62.05；H，6.94；N，24.12.
實測值C，61.84；H，7.04；N，23.92.
實施例482-環(huán)己氨基-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。固體用己烷洗滌，過濾(67％)，mp 135-136℃。
分析計算值 C15H20N4OC，66.15；H，7.40；N，20.57.
實測值C，66.20；H，7.54；N，20.57.
實施例492-(聯(lián)苯-4-基氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯和己烷，收集所得固體，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。經(jīng)過第二次色譜純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯至全部的乙酸乙酯梯度洗脫，得到純凈產(chǎn)物(32％)，mp207-208℃。
分析計算值C21H18N4O0.5H2OC，71.79；H，5.41；N，15.95.
實測值C，72.08；H，5.35；N，15.78.
實施例508-乙基-2-(吡啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷卻至室溫后，使反應混合物在氯仿與飽和碳酸氫鈉之間分配。含水相用另外的氯仿萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用含5％氯仿的乙酸乙酯洗脫(33％)，mp 259-260℃。
分析計算值C14H13N5O0.25H2OC，61.87；H，4.97；N，25.78.
實測值C，61.94；H，4.73；N，25.47.
實施例518-乙基-2-(4-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯和己烷，收集所得固體，通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶進行純化(59％)，mp 196-197℃。
分析計算值C16H16N4O20.5H2OC，59.44；H，5.88；N，17.34.
實測值C，59.37；H，5.23；N，17.12.
實施例522-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯氨基]-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷卻至室溫后，使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。加入己烷和乙酸乙酯，過濾除去所得固體。固體經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯至含5％甲醇的乙酸乙酯至含30％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫(30％)，mp 128-129℃。
分析計算值C21H27N5O20.5H2OC，64.62；H，7.18；N，17.95.
實測值C，65.00；H，7.11；N，17.95.
實施例538-乙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷卻至室溫后，將反應混合物溶于氯仿，經(jīng)過快速色譜法純化，用含30％甲醇的乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，加入己烷和乙酸乙酯，得到固體，過濾收集之(26％)，mp 185-186℃。
分析計算值C20H24N6O1.0H2OC，62.83；H，6.81；N，21.99.
實測值C，63.12；H，6.61；N，21.78.
實施例548-乙基-2-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷卻至室溫后，使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。所得固體經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫(20％)，mp 175-176℃。
分析計算值C17H14N4F4O2C，53.41；H，3.69；N，14.65.
實測值C，53.19；H，3.81；N，14.39.
實施例558-乙基-2-(4-羥基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-(4-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(133mg，0.45mmol)與1mL 48％HBr水溶液在10mL丙酸中的混合物在回流下加熱3小時。冷卻至室溫后，使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。含水層進一步用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。將所得固體溶于乙酸乙酯，使該溶液通過硅膠進行純化，得到58mg(46％)8-乙基-2-(4-羥基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 222-224℃。
分析計算值C15H14N4O20.25H2OC，62.83；H，5.06；N，19.55.
實測值C，63.12；H，4.93；N，19.18.
實施例56
2-芐氧基苯氨基-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-(4-羥基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(94mg，0.33mmol)、芐基溴(70mg，0.41mmol)與碳酸鉀(370mg，2.67mmol)在5mL二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加熱5分鐘。冷卻至室溫后，加入水，收集所得固體，經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯至全部的乙酸乙酯梯度洗脫，得到70mg(56％)2-芐氧基苯氨基-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp195-197℃。
分析計算值C22H20N4O2C，70.95；H，5.41；N，15.04.
實測值C，70.56；H，5.44；N，14.86.
實施例578-乙基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-(4-羥基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(92mg，0.33mmol)、2-甲氧基乙基溴(55mg，0.40mmol)與碳酸鉀(360mg，2.61mmol)在5mL二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加熱5分鐘。冷卻至室溫后，加入水，過濾收集所得固體。將固體溶于乙酸乙酯，該溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到92mg(56％)8-乙基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 169-171℃。
分析計算值C18H20N4O30.25H2OC，62.70；H，5.95；N，16.26.
實測值C，62.86；H，5.87；N，16.36.
實施例588-(4-甲氧基芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的8-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(380mg，1.21mmol)的20mL氯仿溶液中加入m-CPBA(900mg50％-60％m-CPBA，其余為水)。將反應在室溫下攪拌2小時，然后在氯仿與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用另外的飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。加入氯仿和己烷，有固體生成，收集得到335mg(62％)8-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
將8-(4-甲氧基芐氨基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(217mg，0.63mmol)的1.5mL苯胺溶液在回流下加熱10分鐘。冷卻至室溫，有固體生成。加入水(10mL)，從膠狀固體中潷析濾液，然后將該固體溶于乙酸乙酯，經(jīng)過快速色譜法純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯至全部的乙酸乙酯梯度洗脫。在真空中濃縮含有產(chǎn)物的部分，用己烷和乙酸乙酯處理。過濾收集固體，得到101mg(45％)8-(4-甲氧基芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 215-216℃。
分析計算值C21H18N4O2C，70.38；H，5.06；N，15.63.
實測值C，70.06；H，4.91；N，15.47.
實施例592-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯氨基]-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向8-異丙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(126mg，0.50mmol)加入4-(2-二乙氨基乙氧基)苯胺(313mg，1.51mmol)。將反應混合物在175℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，加入己烷。過濾收集所得固體，得到94mg(47％)2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯氨基]-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 84-85℃。
分析計算值C22H29N5O2C，66.81；H，7.39；N，17.71.
實測值C，66.63；H，7.47；N，17.72.
實施例608-異丙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向8-異丙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(212mg，0.85mmol)加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(323mg，1.69mmol)。將反應混合物在175℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在飽和碳酸氫鈉與氯仿之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，加入己烷和乙酸乙酯，得到固體，將其溶于氯仿，通過氧化鋁柱。濃縮含有產(chǎn)物的部分，加入己烷和乙酸乙酯，有固體生成，得到160mg(50％)8-異丙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp221-222℃。
分析計算值C21H26N6O0.25H2OC，65.88；H，6.93；N，21.96.
實測值C，66.18；H，6.95；N，21.57.
實施例618-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-甲基-2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(287mg，1.20mmol)與1mL苯胺的混合物在回流下加熱10分鐘。使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。加入乙酸乙酯和己烷，有沉淀生成，收集得到107mg(35％)產(chǎn)物。從己烷和乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到8-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的分析樣本，mp 244-247℃。
分析計算C14H12N4O0.20H2OC，65.71；H，4.88；N，21.89.
實測值C，65.73；H，4.45；N，21.55.
實施例622-氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(160mg，0.77mmol)溶于15mL氨的甲醇溶液，在120℃密封玻璃試管內(nèi)加熱35小時。過濾收集所得晶體，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌，得到77mg(57％)2-氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp237-253℃。
分析計算值C8H8N4O0.15H2OC，53.71；H，4.68；N，31.32.
實測值C，53.86；H，4.69；N，31.00.
實施例632-芐氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(171mg，0.83mmol)的1.5mL芐胺溶液在回流下加熱3小時。過濾收集冷卻后所生成的固體，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌，然后經(jīng)過色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到95mg(43％)2-芐氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 160-162℃。
分析計算值C15H14N4OC，67.65；H，5.30；N，21.04.
實測值C，67.81；H，5.07；N，20.99.
實施例642-丁氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-甲基-2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.83mmol)的2mL正丁胺溶液在室溫下攪拌10分鐘。使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配，將有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。向殘余物加入4∶1己烷∶乙酸乙酯的混合物，過濾收集所得固體，得到154mg(79％)2-丁氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp146-147℃。
分析計算值C12H16N4OC，62.05；H，6.94；N，24.12.
實測值C，61.91；H，6.86；N，24.13.
實施例652-乙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-甲基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(152mg，0.63mmol)與2.5mL70％乙胺水溶液的混合物在室溫下攪拌10分鐘。使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配，將有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到105mg(82％)2-乙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 194-195℃。
分析計算值C10H12N4OC，58.81；H，5.92；N，27.43.
實測值C，58.44；H，5.80；N，27.15.
實施例668-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-甲基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(165mg，0.69mmol)與2-(2-氨基乙基)-吡啶(165μL，1.38mmol)在2mL四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。收集固體，得到40mg(21％)產(chǎn)物。濃縮濾液，經(jīng)過快速色譜法純化，得到125mg(64％) 8-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 155-156℃。
分析計算值C15H15N5O 0.20H2OC，63.03；H，5.46；N，24.51.
實測值C，63.31；H，5.18；N，24.75.
實施例672-異丙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-甲基-2-甲磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(194mg，0.81mmol)與2mL異丙胺的混合物在室溫下攪拌15分鐘。在真空中除去過量的胺，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到168mg(95％)2-異丙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 148-149℃。
分析計算值C11H14N4OC，60.53；H，6.47；N，25.67.
實測值C，60.27；H，6.50；N，25.60.
實施例683-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙酸乙酯將3-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(152mg，0.48mmol)與5％披鈀碳在乙醇與四氫呋喃的溶劑混合物中的混合物在壓力下氫化。濾出催化劑，濃縮濾液。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到72mg(47％)3-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙酸乙酯，mp 106-107℃。
分析計算值C17H22N4O2C，64.95；H，7.05；N，17.82.
實測值C，64.90；H，7.06；N，17.77.
實施例698-乙基-2-苯氨基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將3-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙酸乙酯(254mg，0.81mmol)與141mg(0.93mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯在5mL N，N-二異丙基乙胺中的混合物在回流下加熱過夜。加入另外的1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(121μL，1.0mmol)，將反應在回流下加熱24小時。冷卻至室溫，有固體生成，過濾收集之，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到110mg(51％)3-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙酸乙酯，mp 146-147℃。
分析計算值C15H16N4OC，67.15；H，6.01；N，20.88.
實測值C，67.06；H，6.06；N，20.59.
實施例703-(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-丙烯腈向室溫下的氫化鈉(240mg 60％ NaH的油懸液)的10mL二甲基甲酰胺溶液中加入氰甲基膦酸二乙酯(1.0mL，6.17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(1.02g，5.57mmol)的10mL二甲基甲酰胺溶液，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。使反應混合物在鹽水與1∶1己烷∶乙酸乙酯混合物之間分配。將有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到367mg(32％)3-(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯腈，mp207-210℃。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到另外19mg(13％)產(chǎn)物。
分析計算值C9H10N4S0.5H2OC，50.20；H，5.15；N，26.02.
實測值C，50.48；H，4.80；N，26.28.
實施例718-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]亞嘧啶-7-基胺將3-(4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯腈(805mg，3.91mmol)與3mL(20.13mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯在15mLN，N-二異丙基乙胺中的混合物在回流下加熱過夜。從黑色的油中潷析液體，經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶3甲醇∶乙酸乙酯的混合物洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，向殘余物加入1∶4乙酸乙酯∶己烷的混合物。過濾收集所得固體，得到133mg(16％)8-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]亞嘧啶-7-基胺，mp 146-149℃。濃縮濾液，得到另外405mg(56％)產(chǎn)物。
分析計算值C9H10N4S0.65H2OC，49.59；H，5.23；N，25.70.
實測值C，49.26；H，4.83；N，25.48.
實施例723-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯腈向室溫下的氫化鈉(38mg 60％NaH的油懸液)的5mL二甲基甲酰胺懸液中加入氰甲基膦酸二乙酯(150μL，0.93mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-甲醛(200mg，0.83mmol)的2mL二甲基甲酰胺溶液，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。使反應混合物在鹽水與乙酸乙酯之間分配。將有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，向殘余物加入己烷。過濾收集所得固體，得到91mg(43％)3-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯腈，mp 244-246℃。濃縮濾液，得到另外68mg(32％)產(chǎn)物。
分析計算值C15H15N5C，67.91；H，5.70；N，26.40.
實測值C，67.80；H，5.57；N，26.39.
實施例733-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)-丁-2-烯酸乙酯向室溫下的4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-甲醛(200mg，0.83mmol)的10mL四氫呋喃溶液中加入(乙酯基亞乙基)三苯基正膦(360mg，1.0mmol)。將反應混合物在回流下加熱過夜，冷卻，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，向殘余物加入1∶2乙酸乙酯∶己烷。過濾收集所得固體，得到176mg(65％)3-(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)-丁-2-烯酸乙酯，mp 148-150℃。
分析計算值C18H22N4O2C，66.24；H，6.79；N，17.16.
實測值C，65.95；H，6.68；N，17.02.
實施例748-(1-乙基丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向NaH(33mg 60％ NaH的礦物油懸液)的7mL二甲基甲酰胺懸液中加入2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(154mg，0.65mmol)。將反應混合物加熱至60℃，形成澄清溶液。將溶液略微冷卻，加入3-溴戊烷(125μL，1.01mmol)。將反應在60℃下加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到45mg(23％)8-(1-乙基丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 116-118℃。
分析計算值C18H2046O0.2H2OC，69.29；H，6.59；N，17.95.
實測值C，69.59；H，6.41；N，18.03.
實施例758-異戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向NaH(150mg 60％ NaH的礦物油懸液)的10mL二甲基甲酰胺懸液中加入2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(508mg，2.63mmol)。將反應混合物加熱至50℃，形成橙色溶液。將溶液略微冷卻，加入3-溴戊烷(500μL，3.97mmol)。將反應在50℃下加熱1小時，然后冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶3乙酸乙酯∶己烷至全部的乙酸乙酯梯度洗脫，得到348mg(50％)8-異戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，為一種油。
實施例768-(1-乙基丙基)-2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的8-(1-乙基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(260mg，0.99mmol)的10mL氯仿溶液中加入(±)-反式-2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(260mg，1.11mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯至含10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫，得到227mg(82％)8-(1-乙基丙基)-2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 111-114℃。
分析計算值C13H17N3O2SC，55.89；H，6.13；N，15.04.
實測值C，55.70；H，6.02；N，14.95.
實施例77
8-(1-乙基丙基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向8-(1-乙基丙基)-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(190mg，0.68mmol)加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(260mg，1.36mmol)。將反應混合物在175℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在飽和碳酸氫鈉與氯仿之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，將固體溶于氯仿，加入大量己烷。將溶液在冰箱內(nèi)冷卻過夜，過濾收集所得沉淀，得到101mg(37％)產(chǎn)物。從氯仿與己烷中重結(jié)晶，得到分析樣本，得到41mg 8-(1-乙基丙基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 155-157℃。
分析計算值C23H30N6O0.10H2OC，67.68；H，7.41；N，20.60.
實測值C，67.31；H，7.25；N，20.40.
實施例782-(4-二乙氨基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(129mg，0.54mmol)與1mL 4-二乙氨基苯胺的混合物在175℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，向殘余物加入己烷。過濾收集所得沉淀，得到124mg(68％)2-(4-二乙氨基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp108-109℃。
分析計算值C19H23N5OC，67.63；H，6.87；N，20.76.
實測值C，67.49；H，6.79；N，20.78.
實施例798-乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(136mg，0.57mmol)與4-嗎啉代苯胺(205mg，1.15mmol)的混合物在175℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。過濾收集沉淀，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，向殘余物加入乙酸乙酯和己烷。過濾收集所得沉淀，得到114mg(57％)8-乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp227-228℃。
分析計算值C19H21N5O20.25H2OC，64.14；H，6.05；N，19.69.
實測值C，64.37；H，5.80；N，19.78.
實施例806-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)氧膦基]丙酸甲酯(TetrahedronLett.(四面體快報)，19834405)(526mg，1.59mmol)與18-冠醚-6(1.611g，6.10mmol)的15mL四氫呋喃溶液冷卻至-78℃，加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(3.17mL 0.5M甲苯溶液)，然后加入4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(206mg，1.22mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后溫熱至室溫。在室溫下攪拌2.5小時后，將反應用飽和氯化銨猝滅。含水層用乙醚萃取若干次，合并萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。向殘余物加入己烷和乙酸乙酯，收集所得固體，得到122mg(48％)6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp243-245℃。
分析計算值C9H9N3OS0.10H2OC，51.72；H，4.41；N，20.11.
實測值C，51.42；H，4.36；N，19.96.
實施例818-乙基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向NaH(261mg 60％ NaH的礦物油懸液)的40mL二甲基甲酰胺懸液中加入6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(926mg，4.48mmol)。將反應混合物加熱至50℃，形成澄清溶液。將溶液略微冷卻，加入碘代乙烷(491μL，6.14mmol)。將反應在50℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在冰水與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。使殘余物在己烷與水之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。加入己烷，過濾收集所得固體，得到824mg(78％)8-乙基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 84-86℃。
分析計算值C11H13N3OS0.05H2O0.05乙酸乙酯C，55.93；H，5.62；N，17.48實測值C，56.11；H，5.62；N，17.21.
實施例828-乙基-2-甲亞磺?；?6-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的8-乙基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(789mg，3.36mmol)的50mL氯仿溶液中加入(±)-反式-2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(1.06g，4.06mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯至含10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫，得到743mg(88％)8-乙基-6-甲基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp148-150℃。
分析計算值C11H13N3O2S0.20H2OC，51.85；H，5.26；N，16.49.
實測值C，52.22；H，5.14；N，16.09.
實施例838-乙基-6-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-6-甲基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(123mg，0.49mmol)與1mL苯胺的混合物在175℃下加熱20分鐘。將反應冷卻至室溫，在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。向殘余物加入己烷，過濾收集所得固體，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到21mg(15％)8-乙基-6-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp178-180℃。
分析計算值C16H16N4O0.10H2O0.05乙酸乙酯C，67.92；H，5.80；N，19.57.實測值C，67.64；H，5.50；N，19.18.
實施例848-乙基-6-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-6-甲基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(154mg，0.61mmol)與234mg(1.23mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺的混合物在175℃下加熱30分鐘。將反應冷卻至100℃，加入水。潷析水，將膠狀物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用含10％甲醇的氯仿洗脫。收集含有產(chǎn)物的部分，濃縮。使殘余物從己烷與乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后再次從氯仿與己烷中重結(jié)晶，得到76mg(33％)8-乙基-6-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 198-200℃。
分析計算值C21H26N6O0.3H2OC，65.73；H，6.94；N，21.91.
實測值C，65.35；H，6.66；N，21.84.
實施例858-仲丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向NaH(47mg 60％ NaH的礦物油懸液)的6mL二甲基甲酰胺懸液中加入2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(202mg，0.85mmol)。將反應混合物加熱至50℃至60℃，形成黃色溶液。將溶液略微冷卻，加入2-碘丁烷(140μL，1.22mmol)。將反應在50℃下加熱20分鐘，然后冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)過快速色譜法純化，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到29mg(12％)8-仲丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 155-156℃。
分析計算值C17H18N4OC，69.37；H，6.16；N，19.03.
實測值C，69.18；H，5.92；N，18.91.
實施例868-(2-甲氧基乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向NaH(49mg 60％ NaH的礦物油懸液)的6mL二甲基甲酰胺懸液中加入2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.84mmol)。將反應混合物加熱至50℃，形成黃色溶液。將溶液略微冷卻，加入2-溴乙基甲基醚(140μL，1.49mmol)。將反應在50℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)過快速色譜法純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯至全部的乙酸乙酯梯度洗脫，得到140mg(56％)8-(2-甲氧基乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 179-180℃。
分析計算值C16H16N4O20.2H2OC，64.07；H，5.51；N，18.68.
實測值C，64.02；H，5.36；N，18.51.
實施例878-(3-苯氧基丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向NaH(51mg 60％ NaH的礦物油懸液)的6mL二甲基甲酰胺懸液中加入2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.84mmol)。將反應混合物加熱至50℃，形成黃色溶液。將溶液略微冷卻，加入3-苯氧基丙基溴(230μL，1.47mmol)。將反應在50℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。向殘余物加入甲醇和乙酸乙酯，過濾收集60mg(19％)8-(3-苯氧基丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp175-176℃。
分析計算值C22H20N4O2C，70.95；H，5.41；N，15.04.
實測值C，70.67；H，5.42；N，14.98.
實施例888-乙基-2-(4-氟苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(145mg，0.61mmol)與500μL 4-氟苯胺的混合物在175℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，所得固體用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗滌。固體經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到85mg(49％)8-乙基-2-(4-氟苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 215-217℃。
分析計算值C15H13N4OFC，63.37；H，4.61；N，19.71.
實測值C，62.98；H，4.37；N，19.60.
實施例89
8-乙基-2-(3-氟苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(112mg，0.47mmol)與500μL 3-氟苯胺的混合物在175℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。從氯仿與己烷中重結(jié)晶，得到33mg(25％)8-乙基-2-(3-氟苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp210-212℃。
分析計算值C15H13N4OF0.1H2O0.1乙酸乙酯C，62.73；H，4.75；N，19.01實測值C，62.70；H，4.64；N，18.80.
實施例908-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(124mg，0.52mmol)與148mg(1.05mmol)3-氟-4-甲氧基苯胺的混合物在175℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。從乙酸乙酯與己烷中重結(jié)晶，得到67mg(41％)8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 196-198℃。
分析計算值C16H15N4O2F0.3H2OC，60.11；H，4.88；N，17.53.
實測值C，60.13；H，4.78；N，17.15.
實施例918-乙基-2-(3-氟-2-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(133mg，0.56mmol)與500μL 3-氟-2-甲氧基苯胺的混合物在175℃下加熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。從乙酸乙酯與己烷中重結(jié)晶，得到28mg(16％)8-乙基-2-(3-氟-2-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 92-93℃。
分析計算值C16H15N4O2F0.15H2OC，60.63；H，4.83；N，17.68.
實測值C，60.31；H，4.52；N，17.42.
實施例928-乙基-2-(2-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(140mg，0.59mmol)與500μL 2-甲氧基苯胺的混合物在175℃下加熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，在氯仿與飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。從乙酸乙酯與己烷中重結(jié)晶，得到60mg(34％)8-乙基-2-(2-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 126-128℃。
分析計算值C16H16N4O20.2H2OC，64.09；H，5.47；N，18.69.
實測值C，64.10；H，5.36；N，18.44.
實施例932-(4-二甲氨基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-乙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(155mg，0.65mmol)與500μL 4-二甲氨基苯胺的混合物在175℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。將所得固體用己烷和乙酸乙酯洗滌，然后經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，向殘余物加入己烷與乙酸乙酯的2∶1混合物。過濾收集所得沉淀，得到110mg(50％)2-(4-二甲氨基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 189-191℃。
分析計算值C17H19N5O0.2H2O0.25乙酸乙酯C，64.55；H，6.40；N，20.92.實測值C，64.55；H，6.32；N，21.10.
實施例942-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯向室溫下的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(9.25g，40.0mmol)的100mL四氫呋喃溶液中加入16mL三乙胺，然后加入苯胺(4.0mL，43.8mmol)將溶液在室溫下攪拌過夜。過濾除去白色固體，用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，在氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。向殘余物加入2∶1己烷∶乙酸乙酯溶液，收集所得白色固體，得到7.07g(60％)產(chǎn)物。從濾液中得到另外2.18g(18％)產(chǎn)物。從己烷與乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到2-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯的分析樣本，mp 86-87.5℃。
分析計算值C14H15N3O2SC，58.11；H，5.23；N，14.52.
實測值C，57.93；H，5.27；N，14.46.
實施例95(2-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-基)-甲醇將2-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯(7.25g，25.1mmol)的100mL四氫呋喃溶液滴加到室溫下的氫化鋰鋁(1.55g，40.9mmol)的100mL四氫呋喃懸液中。10分鐘后，向反應混合物中加入另外1.00g氫化鋰鋁，繼續(xù)攪拌1.5小時。將反應小心地用異丙醇猝滅，然后用6mL水、10mL15％NaOH和20mL水猝滅，將混合物攪拌1.5小時。過濾除去白色沉淀，用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到2.22g(36％)(4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇，mp 127-128℃。
分析計算值C12H13N3OSC，58.28；H，5.30；N，16.99.
實測值C，58.15；H，5.09；N，16.90.
實施例962-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-甲醛向(4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(2.80g，11.4mmol)的400mL氯仿溶液中加入氧化錳(3.95g，45.4mmol)。將懸液在室溫下攪拌過夜。將混合物通過C鹽過濾，用氯仿洗滌。在真空中濃縮濾液，得到2.73g(98％)2-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-甲醛，mp 89-90℃。
分析計算值C12H11N3OSC，58.76；H，4.52；N，17.13.
實測值C，58.56；H，4.69；N，17.10.
實施例973-(2-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯向室溫下的2-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-甲醛(1.00g，4.08mmol)的20mL四氫呋喃溶液中加入(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(1.82g，5.22mmol)。將反應混合物在回流下加熱70分鐘，然后在真空中濃縮，在乙酸乙酯與1N HCl之間分配。將有機層萃取到另外兩份1N HCl中，合并酸性層，用飽和碳酸氫鈉中和。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到988mg(77％)3-(2-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯，為黃色的油。
實施例982-甲硫基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的3-(2-甲硫基-4-苯氨基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(358mg，1.14mmol)的5mL N，N-二異丙基乙胺溶液中加入191μL 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。將反應混合物在回流下加熱過夜，然后冷卻至室溫。過濾收集所得固體，與殘留在燒瓶內(nèi)的膠狀物合并。合并后的物質(zhì)經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到176mg(57％)2-甲硫基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 176-178℃。
分析計算值C14H11N3OS0.05H2OC，60.43；H，4.32；N，15.11.
實測值C，60.43；H，3.97；N，14.82.
實施例992-甲亞磺?；?8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的2-甲硫基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(457mg，1.70mmol)的30mL 氯仿溶液中加入(±)-反式-2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(536mg，2.06mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯至含10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫，得到397mg(82％)2-甲亞磺?；?8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 248-250℃。
分析計算值C14H11N3O2S0.02H2OC，58.21；H，3.95；N，14.55.
實測值C，58.04；H，3.91；N，14.36.
實施例1002-乙氨基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將2-甲亞磺?；?8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(81mg，0.28mmol)與1.5mL乙胺水溶液的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到54mg(72％)2-乙氨基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 193-195℃。
分析計算值C15H14N4OC，67.65；H，5.30；N，21.04.
實測值C，67.48；H，5.01；N，20.68.
實施例1012-苯氨基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將2-甲亞磺酰基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(197mg，0.69mmol)與1mL苯胺的混合物在175℃下加熱10分鐘，然后冷卻至室溫。加入己烷和乙酸乙酯，過濾收集固體，經(jīng)過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，使殘余物先從己烷與乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后從氯仿與乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到85mg(39％)2-苯氨基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 300-302℃。
分析計算值C19H14N4O0.25H2OC，71.59；H，4.55；N，17.58.
實測值C，71.91；H，4.39；N，17.59.
實施例1024-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯向室溫下的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(12.48g，53.8mmol)的150mL四氫呋喃溶液中加入22mL三乙胺，然后加入環(huán)戊胺(6.70g，77.0mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。過濾除去白色固體，用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。向殘余物加入2∶1己烷∶乙酸乙酯溶液，收集所得白色固體，得到13.3g(88％)4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯，為一種油。
分析計算值C13H19N3O2SC，55.49；H，6.81；N，14.93.
實測值C，55.59；H，6.72；N，14.85.
實施例103(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇將4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(13.0g，46.3mmol)的50mL四氫呋喃溶液滴加到室溫下的氫化鋰鋁(3.2g，84.2mmol)的150mL四氫呋喃懸液中。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后小心地用6mL水猝滅，再用6mL15％NaOH和19mL水猝滅。攪拌1小時后，過濾除去白色沉淀，用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，向殘余物加入己烷和乙酸乙酯。過濾白色固體，得到8.39g(76％)(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇，mp 127-128℃。
分析計算值C11H17N3OS0.1H2OC，54.79；H，7.19；N，17.43.
實測值C，54.68；H，7.12；N，17.23.
實施例1044-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛向(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(8.00g，33.5mmol)的400mL氯仿溶液中加入氧化錳(18.5g，213mmol)。將懸液在室溫下攪拌過夜。加入另外的氧化錳(2.5g，29mmol)，繼續(xù)攪拌2.5小時。將混合物通過C鹽過濾，用氯仿洗滌。在真空中濃縮濾液，得到7.93g(99％)4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，為一種油。
分析計算值C11H15N3OSC，55.67；H，6.37；N，17.71.
實測值C，55.60；H，6.24；N，17.70.
實施例1053-(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯向室溫下的4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(7.74g，32.7mmol)的110mL四氫呋喃溶液中加入(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(15.0g，43.1mmol)。將反應混合物在回流下加熱1.5小時，然后冷卻至室溫，在乙酸乙酯與1N HCl之間分配。向酸性層加入濃氫氧化鈉水溶液，然后將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到6.58g(66％)3-(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯，mp 98-101℃。
分析計算值C15H21N3O2SC，58.61；H，6.89；N，13.67.
實測值C，58.57；H，6.83；N，13.52.
實施例1068-環(huán)戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將3-(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(1.42g，4.62mmol)與5mL 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的混合物在回流下加熱30分鐘。反應混合物直接經(jīng)過快速色譜法純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯至全部的乙酸乙酯梯度洗脫，得到677mg(56％)8-環(huán)戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 100-102℃。
分析計算值C13H15N3OSC，59.75；H，5.79；N，16.08.
實測值C，59.59；H，5.71；N，15.95.
實施例1078-環(huán)戊基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向室溫下的8-環(huán)戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(215mg，0.82mmol)的10mL氯仿溶液中加入(±)-反式-2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(240mg，0.92mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。向殘余物加入乙酸乙酯，過濾收集所得固體，得到134mg(59％)8-環(huán)戊基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 170-173℃。
分析計算值C13H15N3O2SC，56.30；H，5.45；N，15.15.
實測值C，56.11；H，5.36；N，14.91.
實施例1088-環(huán)戊基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將8-環(huán)戊基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(257mg，0.93mmol)與2mL苯胺的混合物在回流下加熱20分鐘，然后冷卻至室溫。在高真空下除去大多數(shù)苯胺。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化，用3∶2己烷∶乙酸乙酯至全部的乙酸乙酯梯度洗脫，得到124mg產(chǎn)物。從己烷與乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到72mg(26％)8-環(huán)戊基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp188-192℃。
分析計算值C18H18N4O0.3H2OC，69.34；H，6.01；N，17.97.
實測值C，69.06；H，5.78；N，17.95.
實施例109-271利用前述實施例的通用程序，類似地制備下列本發(fā)明化合物。
實施例1098-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 85-85℃。
實施例1108-乙基-2-(4-吡咯-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 220-222℃。
實施例1118-異丙基-2-(4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 153-155℃。
實施例1122-(4-羥基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp226-228℃。
實施例1132-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 259-262℃。
實施例1148-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 175-177℃。
實施例1158-(3-芐氧基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 148-150℃。
實施例116
8-(3-芐氧基-丙基)-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 70-72℃。
實施例1178-環(huán)戊基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 105-107℃。
實施例1182-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 165-167℃。
實施例1194-環(huán)己氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯，油。
實施例1204-環(huán)丙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯，油。
實施例121(4-環(huán)己氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇，mp 127-129℃。
實施例1224-環(huán)己氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，油。
實施例1233-(4-環(huán)己氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-丙烯酸乙酯實施例124(4-環(huán)丙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇，mp 134-135℃。
實施例1254-環(huán)丙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛，mp 63-64℃。
實施例1268-環(huán)己基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp131-132℃。
實施例1278-環(huán)己基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp187-190℃。
實施例128
3-(4-環(huán)丙氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-丙烯酸乙酯，油。
實施例1298-環(huán)丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp137-139℃。
實施例1308-環(huán)丙基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp210-212℃。
實施例1318-環(huán)己基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp202-204℃。
實施例1328-環(huán)己基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 135-137℃。
實施例1338-環(huán)己基-2[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 205-207℃。
實施例1348-環(huán)丙基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 119-121℃。
實施例1358-環(huán)丙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp191-193℃。
實施例1368-環(huán)丙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 210-211℃。
實施例1378-(2-芐氧基-乙基)-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 118-120℃。
實施例138
8-(3-芐氧基-丙基)-2-(4-二甲氨基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 144-146℃。
實施例1398-(2-芐氧基-乙基)-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 95-97℃。
實施例1408-(2-芐氧基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 183-185℃。
實施例1418-異丙基-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 118-119℃。
實施例1428-環(huán)己基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 198-200℃。
實施例1438-環(huán)己基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 175-177℃。
實施例1448-環(huán)己基-2-{4-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 169-170℃。
實施例1458-環(huán)己基-2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 237-239℃。
實施例1464-環(huán)庚氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯實施例1478-環(huán)己基-2-(4-二甲氨基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 204-205℃。
實施例148
8-環(huán)己基-2-(4-氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp209-211℃。
實施例149(4-環(huán)庚氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇，mp 141-143℃。
實施例1508-環(huán)己基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-3-甲基-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 119-121℃。
實施例1518-環(huán)庚基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp135-136℃。
實施例1528-環(huán)庚基-2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp183-184℃。
實施例1538-環(huán)己基-2-環(huán)己氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp169-170℃。
實施例1542-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 102-104℃。
實施例1558-環(huán)庚基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp156-158℃。
實施例1568-環(huán)庚基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 121-122℃。
實施例1578-環(huán)戊基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 198-199℃。
實施例158
2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 85-86℃。
實施例1598-環(huán)己基-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 208-209℃。
實施例1608-環(huán)己基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 199-200℃。
實施例1618-環(huán)己基-2-(4-吡咯-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 183-184℃。
實施例1628-環(huán)己基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 241-242℃。
實施例1638-環(huán)庚基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 201-202℃。
實施例1641-[4-(8-環(huán)己基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]-哌啶-4-羧酸乙酯，mp 174-175℃。
實施例1658-環(huán)己基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 156-157℃。
實施例1668-環(huán)己基-2-(3-哌啶-1-基-丙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 111-112℃。
實施例1678-環(huán)己基-2-[4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 238-240℃。
實施例1681-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(S)，mp 103-104℃。
實施例1691-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(S)，mp 75-76℃。
實施例1701-[4-(8-環(huán)己基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯，mp 144-145℃。
實施例1718-環(huán)己基-2-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 185℃。
實施例172[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-3-基]-甲醇(外消旋的)，mp 99-100℃。
實施例173[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-3-基]-甲醇(外消旋的)，mp 108-110℃。
實施例174[4-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-甲醇(外型)，mp 117-118℃。
實施例1758-環(huán)己基-2-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 189-190℃。
實施例1768-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 102-103℃。
實施例1778-環(huán)己基-2-(4-硫代嗎啉-4-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 213-214℃。
實施例1788-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 167-168℃。
實施例1798-環(huán)己基甲基-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp164-165℃。
實施例1808-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 225-226℃。
實施例1818-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 243-244℃。
實施例1828-環(huán)己基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp230-231℃。
實施例1838-環(huán)己基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 212-213℃。
實施例1848-環(huán)庚基-2-(4-氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp198-199℃。
實施例1858-環(huán)己基-2-[4-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 194-195℃。
實施例1862-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇，mp 60-61℃。
實施例1873-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-丙-1-醇，mp 166-167℃。
實施例1882-[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-乙醇，mp 121-122℃。
實施例1893-[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-丙-1-醇，mp 98-99℃。
實施例1908-環(huán)戊基-2-(4-吡咯-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 189-190℃。
實施例1918-環(huán)戊基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 197-198℃。
實施例192[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-2-基]-甲醇，mp 68-69℃。
實施例1931-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇，mp 99-100℃。
實施例1941-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-醇，mp 168-169℃。
實施例1958-環(huán)戊基-2-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 169-171℃。
實施例1968-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 199-200℃。
實施例1978-環(huán)戊基-2-{4-[4-(3-羥基-丙基)-哌啶-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 208-209℃。
實施例1988-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 216-217℃。
實施例199[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-2-基]-甲醇，mp 91-92℃。
實施例2002-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(四氫-呋喃-3-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外消旋的)，mp 181-182℃。
實施例2018-環(huán)庚基-2-(3-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 123-124℃。
實施例2028-環(huán)戊基-2-(3-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 90-91℃。
實施例2038-環(huán)己基-2-(3-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 164-165℃。
實施例2041-(4-硝基-苯基)-哌啶-3-醇，mp 112-113℃。
實施例2051-(4-氨基-苯基)-哌啶-3-醇，mp 101-102℃。
實施例2068-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 178-179℃。
實施例2078-環(huán)戊基-2-[4-(2-羥甲基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 135-136℃。
實施例208二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺，mp 102-103℃。
實施例2091′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶基，mp 90-91℃。
實施例210[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺，mp 126-127℃。
實施例2112-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-(四氫-吡喃-4-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 254-255℃。
實施例212
8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 219-220℃。
實施例2138-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 192℃。
實施例2148-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-{4-[4-(3-羥基-丙基)-哌啶-1-基]苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 223℃。
實施例2158-環(huán)己基-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 224-225℃。
實施例2168-環(huán)己基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 236-237℃。
實施例2178-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 185-186℃。
實施例2188-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-吡唑-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 234-235℃。
實施例2198-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 214-215℃。
實施例2208-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(3，4-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 227-228℃。
實施例2218-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-三氟甲硫基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 205-206℃。
實施例2222-芐氨基-8-環(huán)己基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp183-184℃。
實施例2238-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(聯(lián)苯-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 255-257℃。
實施例2248-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 133-134℃。
實施例2258-環(huán)己基-2-(4-甲氧基-芐氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 165℃。
實施例2262-氨基-8-環(huán)己基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 155℃。
實施例2278-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 206℃。
實施例2288-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 202℃。
實施例229 184825(57958×123)8-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(內(nèi)型)，mp 209℃。
實施例2308-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-{4-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 212-213℃。
實施例2318-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 152℃。
實施例2322-甲磺酰基-8-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 65-67℃。
實施例2332-甲亞磺?；?8-[3-(四氫-吡喃-2H-基氧基)-丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 121-122℃。
實施例2348-(3-芐氧基-丙基)-2-(4-哌啶-1-基)-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 148-150℃。
實施例2358-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 197-198℃。
實施例2368-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-{4-[3-(3-羥基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 150-151℃。
實施例2378-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(3-二乙氨基-2-羥基-丙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，油。
實施例2383-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-環(huán)戊氨基]-2-甲硫基-嘧啶-5-基}-丙烯酸乙酯。MS(CI)m/z 438(M+).
實施例2398-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-環(huán)戊基]-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。MS(CI)m/z 392(M+1).
實施例2408-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-環(huán)戊基]-2-甲亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 119-122℃。
實施例2418-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-環(huán)戊基]-2-(4-哌啶-1-基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。MS(CI)m/z 520(M+1).
實施例2428-(2-羥基-環(huán)戊基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 230-232℃。
實施例2434-[5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸乙酯，油。MS(CI)m/z 395(M+1).
實施例2444-(2-甲硫基-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-哌啶-1-羧酸乙酯，mp 165-167℃。
實施例2454-(2-甲亞磺?；?7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-哌啶-1-羧酸乙酯，mp 151-154℃。MS(CI)m/z 365(M+1).
實施例2464-[7-氧代-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]哌啶-1-羧酸乙酯，mp 231-233℃。
實施例2478-(3-羥基-丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽，mp在90℃下變色，＞250℃。
實施例2482-(3-溴-2，2-二甲基-丙氧基)-四氫-吡喃，油。
實施例2492-甲硫基-8-[2，2-二甲基-3-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，油。MS(CI)m/z 364(M+1).
實施例2502-甲亞磺?；?8-[2，2-二甲基-3-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，油。
實施例2518-(2，2-二甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙基]-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，油。
實施例2528-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 233-234℃。
實施例2538-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2-羥甲基-哌啶-1-基)苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 160-161℃。
實施例2548-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(3-羥基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 218℃。
實施例2558-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 245-246℃。
實施例2562-(3，4-二甲氧基-芐氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 128℃。
實施例2572-氨基-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 153℃。
實施例2588-環(huán)己基-2-{4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 245-246℃。
實施例2598-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-1-基]-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(外型)，mp 223-224℃。
實施例2608-異丙基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 195-196℃。
實施例2618-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基)苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，油。
實施例2628-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-{4-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 156-157℃。
實施例2638-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(3-嗎啉-4-基甲基-哌啶-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 155-157℃。
實施例2648-乙基-6-甲基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，mp 199-200℃。
實施例2658-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，油。
實施例2668-環(huán)己基-6-甲基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮實施例2676-氨基-8-環(huán)己基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮實施例2684-氨基-8-環(huán)己基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮實施例2695-氨基-8-環(huán)己基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮實施例2708-環(huán)己基-4-羥基-2-{4-[4-(3-嗎啉-2-基-丙基)-哌啶-1-基]苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮實施例271
8-環(huán)己基-6-氟-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮實施例2728-丁基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在氮下，將2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.005g，5.2mmol)與正丁基溴(650μL，5.7mmol)和四甲基胍(1mL，7.8mmol)混合在20mL DMF中。將混合物攪拌8小時。將反應混合物用100mL乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3溶液萃取，隨后用鹽水萃取。分離有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜法純化(硅膠，30％乙酸乙酯∶己烷)，得到標題化合物1.153g(89％)。MS(CI)250MH+.
實施例2738-丁基-2-氯-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將實施例272產(chǎn)物(1.25g，5mmol)的30mL CHCl3與50μl乙醇溶液用SO2Cl2(700μL，8.12mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將粗混合物倒在100mL水中。收集有機層。含水層進一步用兩份20mL乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜法純化(硅膠，30％乙酸乙酯∶己烷)，得到標題化合物0.6g(50％)。MS(CI)238MH+.
實施例2742-甲硫基-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例272所述程序，從2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(10g，51.7mmol)和碘代丙烷(5.5mL，57mmol)制備標題化合物(收率97％)。MS(CI)236MH+.
實施例2752-氯-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例273所述程序，從實施例274產(chǎn)物制備標題化合物(收率44％)。MS(CI)224MH+.
分析計算值C10H10ClN3O0.04H2OC，53.53；H，4.53；N，18.73；H2O，0.32.實測值C，53.47；H，4.37；N，18.55；H2O，0.69.
實施例2768-(1-乙基-丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例272所述程序，從2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(10g，51.7mmol)和3-溴戊烷(6.5mL，52mmol)制備標題化合物(收率44％)。MS(CI)264.0MH+.
實施例2778-環(huán)戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例272所述程序，從2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(10g，51.7mmol)和溴代環(huán)戊烷(5.6mL，52mmol)制備標題化合物(收率50％)。MS(CI)262.0MH+.
實施例2788-環(huán)丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例272所述程序，從2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(3g，15.5mmol)和溴甲基環(huán)丙烷(1.6mL，16mmol)制備標題化合物。
實施例2792-甲硫基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例272所述程序，從2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(3g，15.5mmol)和1，1，1-三氟碘代乙烷(1.6mL，16mmol)制備標題化合物(收率19％)。MS(CI)275.9MH+.
實施例2802-氯-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例273所述程序，從實施例26(3.3g，13.2mmol)制備標題化合物(收率77％)。MS(CI)196.0MH+.
實施例2812-氯-8-(1-乙基丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例273所述程序，從實施例276(10g，38mmol)制備標題化合物(收率53％)。MS(CI) 252MH+.
實施例282
2-氯-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例273所述程序，從實施例277(5.5g，21mmol)制備標題化合物(收率57％)。MS(CI)250MH+.
實施例2832-氯-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例273所述程序，從實施例278(2g，8mmol)制備標題化合物。
實施例2842-氯-8-(2，2，2-三氟乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮利用實施例273所述程序，從實施例279(1.7g，6.2mmol)制備標題化合物(收率92％)。MS(CI)263.6MH+.
實施例2858-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在軌道式搖動機上，將2-氯-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(0.05mmol)與苯胺(0.15mmol)的500μL二噁烷溶液在100℃下加熱72小時。將反應混合物冷卻至室溫，在氮氣流下濃縮。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化。利用30mm ID×10cm C-18YMC柱(Waters，Milford，MA)實現(xiàn)制備型HPLC分離。關于色譜純化的柱流速設置為25mL/min，關于柱平衡的柱流速設置為16mL/min。移動相是用0.05％三氟乙酸緩沖的二元乙腈/水系統(tǒng)。最初的色譜條件設置為10％乙腈。利用在6.5分鐘內(nèi)從10％至100％乙腈的梯度，并在100％乙腈下保持另外3.5分鐘，實現(xiàn)樣本的分離。濃縮洗脫液，得到標題化合物。MS(CI)253MH+.
實施例286-621利用實施例285所述通用程序，類似地制備下列化合物。
實施例2868-乙基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)307MH+.
實施例2872-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)308MH+.
實施例288[4-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯MS(CI)382MH+.
實施例2898-乙基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)301MH+.
實施例2902-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)317MH+.
實施例2912-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)351MH+.
實施例2928-乙基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)357MH+.
實施例2938-乙基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)353MH+.
實施例2948-乙基-2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)299MH+.
實施例2954-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺MS(CI)346MH+.
實施例2962-(3-羥基-4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)319MH+.
實施例297
8-乙基-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)MH+.
實施例2984-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-鄰苯二甲腈MS(CI)317MH+.
實施例299N-[2-氰基-5-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]-乙酰胺MS(CI)349MH+.
實施例3008-乙基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)365MH+.
實施例3012-(3，4-二氟-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)303MH+.
實施例3028-乙基-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)353MH+.
實施例3032-(3，5-二氟-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)303MH+.
實施例3044-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-芐腈MS(CI)292MH+.
實施例3058-乙基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)335MH+.
實施例3062-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)429MH+.
實施例307N-[5-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺MS(CI)374MH+.
實施例308N-[2-氰基-4-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺MS(CI)349MH+.
實施例3092-苯氨基-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)281MH+.
實施例3102-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)345MH+.
實施例3112-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)367MH.
實施例3122-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)383MH+.
實施例3138-丙基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例3142-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)427，429MH+.
實施例3152-(3，5-雙-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)417MH+.
實施例3162-(3-碘-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)407MH+.
實施例3174-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺MS(CI)360MH+.
實施例3182-(3，4-二甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)309MH+.
實施例3192-(3，5-二氯-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例3202-(2-氟-4-硝基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)344MH+.
實施例3212-(2，4-二氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)317MH+.
實施例3224-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)芐腈MS(CI)306MH+.
實施例3232-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)320MH+.
實施例3242-(1H-吲唑-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)321MH+.
實施例3252-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)322MH+.
實施例326[4-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯MS(CI)408MH+.
實施例3272-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)331MH+.
實施例3282-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)365MH+.
實施例3292-(4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)311MH+.
實施例3302-(3-硝基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)326MH+.
實施例3312-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)341MH+.
實施例3322-(4-氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)299MH+.
實施例3332-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)344MH+.
實施例3348-丙基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)371MH+.
實施例3352-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)367MH+.
實施例336
2-(3-羥基-4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)327MH+.
實施例3372-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)313MH+.
實施例3382-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)329MH+.
實施例3394-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-鄰苯二甲腈MS(CI)331MH+.
實施例340N-[2-氰基-5-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺MS(CI)363MH+.
實施例3412-(4-溴-3-氯-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)393MH+.
實施例3422-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)379MH+.
實施例3432-(3，4-二氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)317MH+.
實施例3442-(3-氯-4-碘-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)441MH+.
實施例345N-甲基-N-[4-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺MS(CI)352MH+.
實施例3462-(3，5-二甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)309MH+.
實施例3472-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)329MH+.
實施例3483-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺MS(CI)360MH+.
實施例3492-(3，5-二氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)317MH+.
實施例3502-(3，4-二氯-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例3512-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)344MH+.
實施例3522-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)322MH+.
實施例353N-[3-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺MS(CI)338MH+.
實施例3542-(4-羥基-3-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)311MH+.
實施例3552-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)396MH+.
實施例3562-(2，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例3572-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)321MH+.
實施例3582-(1H-吲唑-6-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)321MH+.
實施例3598-丙基-2-(3，4，5-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)335MH+.
實施例3602-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)373MH+.
實施例3618-丙基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例3628-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)365MH+.
實施例3632-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)443MH+.
實施例3648-丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)295MH+.
實施例3658-丁基-2-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)359MH+.
實施例3668-丁基-2-(2，4，6-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例3678-丁基-2-(2-氟-4-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)359MH+.
實施例3688-丁基-2-(2，4-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)331MH+.
實施例3692-(3-氯-4-氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)333MH+.
實施例370N-[4-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺MS(CI)366MH+.
實施例3714-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺MS(CI)339MH+.
實施例3728-丁基-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)381MH+.
實施例3738-丁基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)363MH+.
實施例3742-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)441，443MH+.
實施例375
8-丁基-2-(3-碘-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)421MH+.
實施例3762-(3-氟-4-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)313MH+.
實施例3778-丁基-2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)323MH+.
實施例3788-丁基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)334MH+.
實施例3798-丁基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)335MH+.
實施例3802-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)336MH+.
實施例381[4-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯MS(CI)410MH+.
實施例3828-丁基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)329MH+.
實施例3838-丁基-2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)345MH+.
實施例3848-丁基-2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)379MH+.
實施例3858-丁基-2-(4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)325MH+.
實施例3868-丁基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)355MH+.
實施例3878-丁基-2-(4-氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)313MH+.
實施例3888-丁基-2-(4-氯-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例3898-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)385MH+.
實施例3908-丁基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)381MH+.
實施例3918-丁基-2-(3，5-二氯-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)363MH+.
實施例3928-丁基-2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)327MH+.
實施例3934-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺MS(CI)374MH+.
實施例3948-丁基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例395N-[5-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氰基-苯基]-乙酰胺MS(CI)377MH+.
實施例3968-丁基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)393MH+.
實施例3978-丁基-2-(3，4-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)331MH+.
實施例3988-丁基-2-(3-氯-4-碘-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)455MH+.
實施例3998-丁基-2-(3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)323MH+.
實施例4008-丁基-2-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例4018-丁基-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)397MH+.
實施例4023-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺MS(CI)374MH+.
實施例4038-丁基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)363MH+.
實施例404
8-丁基-2-(3，5-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)331MH+.
實施例405N-[5-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺MS(CI)402MH+.
實施例4068-異丙基-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)326MH+.
實施例4072-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)367MH+.
實施例4082-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)313MH+.
實施例4092-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)320MH+.
實施例4102-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)322MH+.
實施例411[4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯MS(CI)396MH+.
實施例4122-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮實施例4132-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)331MH+.
實施例414N-[4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]-乙酰胺MS(CI)338MH+.
實施例4158-丁基-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)358MH+.
實施例4162-(4-氯-3-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)332MH+.
實施例4178-異丙基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)371MH+.
實施例4184-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺MS(CI)360MH+.
實施例4192-(3-氯-4-氟-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)333MH+.
實施例4202-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)344MH+.
實施例4212-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)383MH+.
實施例4222-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)329MH+.
實施例4234-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-鄰苯二甲腈MS(CI)331MH+.
實施例424N-[2-氰基-5-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶2-基氨基)-苯基]-乙酰胺MS(CI)363MH+.
實施例4258-異丙基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)379MH+.
實施例4262-(3，4-二氟-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)317MH+.
實施例4272-(3-碘-4-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)421MH+.
實施例4282-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)367MH+.
實施例4292-(3，5-二氯-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例4303-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺MS(CI)360MH+.
實施例4318-異丙基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例432N-[4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺MS(CI)352MH+.
實施例433
4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-芐腈MS(CI)306MH+.
實施例4342-(3，4-二甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)309MH+.
實施例4352-(4-羥基-3-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)311MH+.
實施例4362-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)396MH+.
實施例4372-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)322MH+.
實施例4382-(1H-吲唑-6-基氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)321MH+.
實施例439N-[5-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺MS(CI)388MH+.
實施例440N-[5-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺MS(CI)352MH+.
實施例4412-(4-羥基-3，5-二甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)325MH+.
實施例4422-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)373MH+.
實施例4438-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例4448-異丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)365MH+.
實施例445N-[2-氰基-4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶2-基氨基)-苯基]-乙酰胺MS(CI)362MH+.
實施例4468-仲丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)295MH+.
實施例4478-仲丁基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)334MH+.
實施例4488-仲丁基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)335MH+.
實施例4492-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-仲丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)336MH+.
實施例450[4-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯MS(CI)410MH+.
實施例4518-仲丁基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)329MH+.
實施例4528-仲丁基-2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)345MH+.
實施例4538-仲丁基-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)340MH+.
實施例4548-仲丁基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)355MH+.
實施例4558-仲丁基-2-(4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)325MH+.
實施例4568-仲丁基-2-(4-氯-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例4578-仲丁基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)385MH+.
實施例4588-仲丁基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)381MH+.
實施例4598-仲丁基-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)358MH+.
實施例4608-仲丁基-2-(3-氯-4-氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)347MH+.
實施例4618-仲丁基-2-(3，4，5-三氯-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)397MH+.
實施例462
8-仲丁基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例4638-仲丁基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)393MH+.
實施例4648-仲丁基-2-(3-氯-4-碘-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)455MH+.
實施例4658-仲丁基-2-(3-碘-4-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)435MH+.
實施例4668-仲丁基-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)381MH+.
實施例4678-仲丁基-2-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例4688-仲丁基-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)397MH+.
實施例4693-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺MS(CI)374MH+.
實施例4708-仲丁基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)363MH+.
實施例471N-[4-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]-N-甲基-乙酰胺MS(CI)366MH+.
實施例4728-仲丁基-2-(3，5-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)331MH+.
實施例4738-環(huán)戊基-2-(2，4，6-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)363MH+.
實施例4744-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-芐腈MS(CI)320MH+.
實施例4758-仲丁基-2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)358MH+.
實施例4768-仲丁基-2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)323MH+.
實施例4778-仲丁基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)363MH+.
實施例4782-(3-溴-4-甲基-苯氨基)-8-仲丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)387MH+.
實施例4792-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-仲丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)387MH+.
實施例480N-[5-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺MS(CI)402MH+.
實施例4812-(3-氯-4-氟-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)361MH+.
實施例4828-(1-乙基-丙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)341MH+.
實施例4832-(2，4-二氟-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)345MH+.
實施例4844-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-芐腈MS(CI)334MH+.
實施例4858-(1-乙基-丙基)-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)380MH+.
實施例4862-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)411MH+.
實施例4878-(1-乙基-丙基)-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)377MH+.
實施例4882-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)455，457MH+.
實施例4898-(1-乙基-丙基)-2-(3-硝基-4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)421MH+.
實施例4908-(-乙基-丙基)-2-(3-碘-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)435MH+.
實施例491
2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)337MH+.
實施例4928-(1-乙基-丙基)-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)348MH+.
實施例4938-(1-乙基-丙基)-2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)365MH+.
實施例494{4-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯基}-氨基甲酸叔丁酯MS(CI)424MH+.
實施例4958-(1-乙基-丙基)-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例4962-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)359MH+.
實施例4972-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)393MH+.
實施例4988-(1-乙基-丙基)-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)354MH+.
實施例4992-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)369MH+.
實施例5002-(4-氯-3-甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)357MH+.
實施例5018-(1-乙基-丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)399MH+.
實施例5028-(1-乙基-丙基)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)395MH+.
實施例5038-(1-乙基-丙基)-2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)341MH+.
實施例5048-(1-乙基-丙基)-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)372MH+.
實施例5058-(1-乙基-丙基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)357MH+.
實施例506N-{2-氰基-5-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺MS(CI)391MH+.
實施例5072-(4-溴-3-氯-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)421MH+.
實施例5088-(1-乙基-丙基)-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)407MH+.
實施例5092-(3，4-二氟-苯氨基)-8-(-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)345MH+.
實施例5102-(3，5-二氟-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)345MH+.
實施例5112-(3，4-二氯-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)377MH+.
實施例5128-(1-乙基-丙基)-2-(3-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)325MH+.
實施例513N-{4-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶2-基氨基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺MS(CI)380MH+.
實施例514N-{2-氯-4-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-6-氟-苯基}-乙酰胺MS(CI)418MH+.
實施例5158-(1-乙基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)393MH+.
實施例5162-(9H-咔唑-3-基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)398MH+.
實施例5178-(1-乙基-丙基)-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)366MH+.
實施例5188-(1-乙基-丙基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例519N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-甲磺酰胺MS(CI)416MH+.
實施例520
8-(1-乙基-丙基)-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)396MH+.
實施例5212-(4-氨基-3，5-二氯-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)392MH+.
實施例522N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺MS(CI)380MH+.
實施例5238-(1-乙基-丙基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)353MH+.
實施例5245-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-羥基-苯甲酸MS(CI)369MH+.
實施例5258-(1-乙基-丙基)-2-(二氫茚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例5268-(1-乙基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)377MH+.
實施例5272-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)401MH+.
實施例5288-環(huán)戊基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)346MH+.
實施例5298-環(huán)戊基-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)347MH+.
實施例5308-環(huán)戊基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)375MH+.
實施例5314-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)芐腈MS(CI)332MH+.
實施例5328-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)375MH+.
實施例5338-環(huán)戊基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)375MH+.
實施例5348-環(huán)戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)393MH+.
實施例535[4-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯MS(CI)422MH+.
實施例5368-環(huán)戊基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)347MH+.
實施例5372-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)348MH+.
實施例5388-環(huán)戊基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)341MH+.
實施例5392-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)357MH+.
實施例5408-環(huán)戊基-2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)391MH+.
實施例5418-環(huán)戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)367MH+.
實施例5428-環(huán)戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)341MH+.
實施例5438-環(huán)戊基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)405MH+.
實施例5448-環(huán)戊基-2-(3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)335MH+.
實施例5452-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)355MH+.
實施例5462-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)409MH+.
實施例5473-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺MS(CI)386MH+.
實施例5488-環(huán)戊基-2-(3，5-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例549
8-環(huán)戊基-2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)335MH+.
實施例5508-環(huán)戊基-2-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)422MH+.
實施例5518-環(huán)戊基-2-(4-羥基-3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)368MH+.
實施例5528-環(huán)戊基-2-(2，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)375MH+.
實施例5538-環(huán)戊基-2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)348MH+.
實施例5548-環(huán)戊基-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)364MH+.
實施例555N-[5-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺MS(CI)414MH+.
實施例5568-環(huán)戊基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)394MH+.
實施例5572-(4-氨基-3，5-二氯-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)390MH+.
實施例558N-[5-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺MS(CI)378MH+.
實施例5598-環(huán)戊基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)351MH+.
實施例5605-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-羥基-苯甲酸MS(CI)367MH+.
實施例5612-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)361MH+.
實施例5622-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)399MH+.
實施例5638-環(huán)丙基甲基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)332MH+.
實施例5642-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)334MH+.
實施例565[4-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯MS(CI)408MH+.
實施例5668-環(huán)丙基甲基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)327MH+.
實施例5672-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例5688-環(huán)丙基甲基-2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)377MH+.
實施例5698-環(huán)丙基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)383MH+.
實施例5708-環(huán)丙基甲基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)379MH+.
實施例5714-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺MS(CI)372MH+.
實施例5728-環(huán)丙基甲基-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)356MH+.
實施例5732-(3-氯-4-碘-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)352MH+.
實施例574N-[2-氰基-5-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺MS(CI)375MH+.
實施例5758-環(huán)丙基甲基-2-(3，5-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)329MH+.
實施例5768-環(huán)丙基甲基-2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)356MH+.
實施例5778-環(huán)丙基甲基-2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)349MH+.
實施例578
8-環(huán)丙基甲基-2-(3-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮308.3394，309.MS(CI)309MH+.
實施例579N-[2-氯-4-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-6-氟-苯基]-乙酰胺401.8273，402.MS(CI)402MH+.
實施例5808-環(huán)丙基甲基-2-(2，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)361MH+.
實施例5818-環(huán)丙基甲基-2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)334MH+.
實施例5822-(9H-咔唑-3-基氨基)-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)382MH+.
實施例5838-環(huán)丙基甲基-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)570MH+.
實施例5848-環(huán)丙基甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)380MH+.
實施例585N-[5-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺MS(CI)364MH+.
實施例5868-環(huán)丙基甲基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)337MH+.
實施例5878-環(huán)丙基甲基-2-(二氫茚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)333MH+.
實施例5888-環(huán)丙基甲基-2-(3，4，5-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)347MH+.
實施例5892-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)441MH+.
實施例5908-環(huán)丙基甲基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)361MH+.
實施例5918-環(huán)丙基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)377MH+.
實施例592N-[5-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺MS(CI)400MH+.
實施例5932-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)360MH+.
實施例5942-(1H-吲唑-5-基氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)361MH+.
實施例5952-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)362MH+.
實施例5962-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)355MH+.
實施例5972-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)371MH+.
實施例5982-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)405MH+.
實施例5992-(3-硝基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)366MH+.
實施例6002-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)381MH+.
實施例6012-苯氨基-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)321MH+.
實施例6022-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)369MH+.
實施例6034-[7-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙基)-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-鄰苯二甲腈MS(CI)371MH+.
實施例604N-{2-氰基-5-[7-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙基)-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺MS(CI)403MH+.
實施例6052-(4-溴-3-氯-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)433MH+.
實施例6062-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)419MH+.
實施例607
2-(3，4-二氟-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)357MH+.
實施例6088-(2，2，2-三氟-乙基)-2-(2，4，6-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)375MH+.
實施例6092-(3，5-二氟-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)357MH+.
實施例6102-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)384MH+.
實施例6118-(2，2，2-三氟-乙基)-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)389MH+.
實施例612N-{2-甲基-4-[7-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙基)-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺MS(CI)392MH+.
實施例6138-環(huán)己基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)381MH+.
實施例6142-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)292MH+.
實施例615[4-(8-甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯MS(CI)368MH+.
實施例6162-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)303MH+.
實施例6172-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)313MH+.
實施例6182-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)316MH+.
實施例6198-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)343MH+.
實施例6204-(8-甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-三氟甲基-芐腈MS(CI)346MH+.
實施例6218-乙基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮MS(CI)306MH+.
實施例6228-異丙基-2-(4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將2-氯-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(100mg，0.42mmol)與4-甲氧基-苯胺(80mg，0.5mmol)混合在一起，在300℃下熔化。然后將粗物質(zhì)溶于1mL CHCl3，經(jīng)過色譜法純化(硅膠，含30％乙酸乙酯的己烷)。純化后的物質(zhì)然后從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標題化合物(89mg，68％)，為灰色粉末，mp170℃。
分析計算值C17H18N4O20.16H2OC，65.19；H，5.90；N，17.89.
實測值C，64.82；H，5.80；N，17.78.
實施例6238-異丙基-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將2-氯-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(100mg，0.42mmol)與3-硝基-苯胺(70mg，0.5mmol)混合在一起，在300℃下熔化。然后將粗物質(zhì)溶于1mL CHCl3，經(jīng)過色譜法純化(硅膠，含30％乙酸乙酯的己烷)。純化后的物質(zhì)然后從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標題化合物(90mg，66％)，為淺黃色粉末，mp202-203℃。
分析計算值C16H15N5O3C，58.77；H，4.43；N，21.24.
實測值C，59.07；H，4.65；N，21.53.
實施例6248-異丙基-2-(4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將2-氯-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(50mg，0.22mmol)與4-氨基-苯酚(36mg，0.33mmol)混合在一起，在300℃下熔化。然后將粗物質(zhì)溶于1mL CHCl3，經(jīng)過色譜法純化(硅膠，含30％乙酸乙酯的己烷)。純化后的物質(zhì)然后從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標題化合物(52mg，80％)，為黃色粉末，mp＞220℃。
分析計算值C16H16N4O2C，64.85；H，5.44；N，18.91.
實測值C，64.68；H，5.37；N，18.77.
如上所述，本發(fā)明化合物是細胞周期蛋白依賴性激酶的有力的抑制劑，因此可用于治療和預防神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病和杭廷頓氏病。這些化合物已經(jīng)對多種細胞周期蛋白依賴性激酶表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性，在常用于測量這類活性的測定系統(tǒng)中均是如此。例如，一種典型的測定法測量對細胞周期蛋白D依賴性激酶4(cdk4/D)的抑制活性。本發(fā)明的式I和II化合物一般表現(xiàn)從0.0045μM至10μM的IC50值。cdk4測定法是如下進行的。細胞周期蛋白依賴性激酶4(cdk4)測定法關于IC50測定的酶測定法(表1和2)和動力學評價是在96孔濾板(Millipore MADVN6550)內(nèi)進行的?？傮w積為0.1mL，含有最終濃度為20mM TRIS(三[羥甲基]氨基甲烷)，pH7.4、50mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇、10mM MgCl2、含有0.25μCi[32P]ATP的25μM ATP、20ng cdk4、1μg成視網(wǎng)膜細胞瘤和適當稀釋的本發(fā)明化合物。向小孔內(nèi)加入除ATP以外的所有組分，將平板置于平板混合機上達2分鐘。加入[32P]ATP啟動反應，將平板在25℃下保溫15分鐘。加入0.1mL 20％三氯乙酸(TCA)終止反應。將平板在4℃下保持至少1小時，以便底物沉淀。然后將小孔用0.2mL 10％TCA洗滌五次，用β平板計數(shù)器(Wallac Inc.，Gaithersburg，MD)測定32P摻入率。細胞周期蛋白依賴性激酶測定法(cdk2/細胞周期蛋白E、cdk2/細胞周期蛋白A、cdc2/細胞周期蛋白B)關于IC50測定的酶測定法和動力學評價是在96孔濾板(MilliporeMADVN6550)內(nèi)進行的?？傮w積為0.1mL，含有20mM TRIS(三[羥甲基]氨基甲烷)，pH7.4、50mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇、10mM MgCl2、含有0.25μCi[32P]ATP的12mM ATP、20ng酶(cdk2/細胞周期蛋白E、cdk2/A或cdc2/細胞周期蛋白B)、1μg成視網(wǎng)膜細胞瘤和適當稀釋的特定的本發(fā)明化合物。向小孔內(nèi)加入除ATP以外的所有組分，將平板置于平板混合機上達2分鐘。加入[32P]ATP開始反應，將平板在25℃下保溫15分鐘。加入0.1mL20％TCA終止反應。將平板在4℃下保持至少1小時，以便底物沉淀。然后將小孔用0.2mL 10％TCA洗滌五次，用β平板計數(shù)器(Wallac Inc.，Gaithersburg，MD)測定32P摻入率。
在對cdk2/E測量時，本發(fā)明化合物一般表現(xiàn)從約0.02至約25μM的IC50值。對于cdk2/A，這些化合物表現(xiàn)從約0.01至約14μM的IC50值，對于cdk2/B，一般從約0.06至約40μM。測定法是如上所述進行的，具體數(shù)據(jù)見表1。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，將在治療劑量下抑制cdk5的化合物給藥，治療神經(jīng)變性疾病。通過進行下列通用測定法鑒別那些是cdk5抑制劑的化合物。細胞周期蛋白依賴性激酶5(cdk5)測定法關于IC50測定的酶測定法和動力學評價是在96孔濾板(MilliporeMAPH NOB10)內(nèi)進行的?？傮w積為0.065mL，含有最終濃度為50mM TRIS(三[羥甲基]氨基甲烷)，pH7.4、10mM NaCl、10mM MgCl2、1mM二硫蘇糖醇、含有0.75μCi[32P]ATP的11.5μM ATP、50ng Cdk5/p25、2.88μg組蛋白和適當稀釋的本發(fā)明化合物。向小孔內(nèi)加入除組蛋白和ATP以外的所有組分，將平板置于搖動機上達5分鐘。加入組蛋白和[32P]ATP啟動反應，將平板在30℃下?lián)u動45分鐘。加入0.1mL 150mM磷酸終止反應。將平板在4℃下保持30分鐘，以便底物沉淀。然后將小孔用0.2mL 75mM磷酸洗滌三次，用β平板計數(shù)器(Wallac Inc.，Gaithersburg，MD)測定32P摻入率。
在對cdk5測量時，本發(fā)明化合物一般表現(xiàn)從約0.02至約25μM的IC50值。測定法是如上所述進行的，具體數(shù)據(jù)見表1和3。細胞周期蛋白依賴性激酶5高產(chǎn)篩選(cdk5-HTS)測定法關于IC50測定的酶測定法是在96-Pierce Reacti-BindTMWhiteOpaque Glutatione Coated plates(Cat.No.15240B)內(nèi)進行的。
總體積為0.100mL，含有最終濃度為50mM TRIS(三[羥甲基]氨基甲烷)，pH7.4、50mM NaCl、10mM MgCl2、5mM二硫蘇糖醇、含有16μCi/mLRedivue[γ33P]ATP的20μM ATP(Amersham Pharmacia Biotech Cat.No.AH9968)、1.0μg/mL Cdk5/p25、20μg/mL GST-RbCOOH和適當稀釋的本發(fā)明化合物。加入[33P]ATP啟動反應，將平板搖動30秒鐘，然后在室溫下保溫30分鐘。加入0.05mL120mM EDTA終止反應。將平板在室溫下保持45分鐘，以便底物與平板壁結(jié)合。然后將小孔用0.2mL1×PBS洗滌三次。一旦徹底干燥，向所有孔內(nèi)加入0.140mLMicroScintTM20(Packard Bioscience Cat.No.87-9081)雞尾酒。用β平板計數(shù)器(Packard Topcount)測定33P摻入率。
在這種高產(chǎn)篩選中對cdk5測量時，本發(fā)明化合物一般表現(xiàn)從約0.02至約25μM的IC50值。測定法是如上所述進行的，具體數(shù)據(jù)見表4。
表1 實施例 R1R2cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5IC50μM18 Ph Et 0.7520.41 0.129 1.0150.06532 Ph H-12.83 4.66 32.6 1.4335 Ph CH2Ph 0.94 33.85 0.3136 Ph CH2COOMe3137 Ph CH2OMe 4.238 Ph (CH2)3OCH2Ph 2.6951.75 13.54 29.839 Ph CH2-環(huán)氧化物5.040 Ph n-Bu 1.4950.058 0.037 0.20541 Ph n-Pr 0.55 0.112 0.05 0.29942 Ph CH2CHMe20.40 0.01543 Ph CHMe20.15 0.126 0.031 0.4444 CH2Ph Et 6.46 16.6545 Et Et 12 3.93 2.46 9.2346 t-Bu Et 5.3 3.4147 i-Pr Et 3.7 3.5548 環(huán)己基 Et 3.3 0.592 0.23 2.6149 Ph-4-Ph Et 2.050 4pyr Et 2.00.02751 Ph-4-OMe Et 0.60 0.422 0.134 0.6650.04952 Ph-4-O(CH2)2NEt2Et 0.16 2.34 0.75 2.66 0.15553 Ph-4-pip-4-MeEt 0.0851.19 0.339 1.88 0.23954 Ph-3-OCF2CF2H Et 7.83 1.2 0.238 0.0910.56855 Ph-4-OH Et 0.656 Ph-4-OCH2Ph Et 2557 Ph-4-O(CH2)2OMeEt 0.80.21858 Ph CH2Ph-4-OMe 10
表1(續(xù))實施例 R1R2cdk4/Dcdk2/E cdk2/A cdk1/B cdk5IC50μM59 Ph-4-O(CH2)2NEt2CHMe20.045 0.8 0.08 1.2460Ph-4-pip-4-Me CHMe20.032 0.270.0580.675 0.01761 PhMe 6.9 0.860.49 1.7663CH2Ph Me 38.1221.664 n-Bu Me 4066(CH2)2-2-吡啶 Me 4567 i-Pr Me 2569aPh Et 4.3 0.06574 Ph CHEt20.14177Ph-4-pip-4-Me CHEt20.014 0.068 0.0280.14178 Ph-4-Net2Et 1.3 2.942.24 0.7479 Ph-4-嗎啉 Et 0.3 0.10783 NHPh Et(6-Me)1.8 0.58784 Ph-4-pip-4-Me Et(6-Me)0.18 0.76585Ph CHMeEt 0.286Ph CH2CH2O-Me 2.487Ph (CH2)3OCH2-Ph 5.9 1.0888 Ph-4-F Et 1.3 0.280.44 2.07 0.05389 Ph-3-F Et 1.4 0.39390 Ph-3-F-4-OMe Et 1.0 0.02991 Ph-3-F-2-OMe Et 9.0 4.4592ph-2-OCH3Et 1.6893Ph-4-NMe2Et 0.38 1.770.28 0.78 0.064100 Et Ph 19.05101 Ph Ph 1.7 0.165108 Ph 環(huán)戊基 0.21 0.110.0120.19 0.026117 Ph-4- 環(huán)戊基 0.00660.109 0.0425 0.019OCH2CH2NEt2118 Ph-4- Ph 0.200 1.3015 0.2057 0.237OCH2CH2NEt2131 Ph 環(huán)己基 0.047 0.125 0.0790.749 0.015
表1(續(xù))實施例 R1R2cdk4/Dcdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5IC50μM132 Ph-4-環(huán)己基 0.01050.091 0.06050.373 0.0259OCH2CH2NEt2133Ph-4-pip-4-CH3環(huán)己基 0.00450.01970.015 0.07850.0069134 Ph-4-環(huán)丙基 0.053 0.326OCH2CH2NEt2135 Ph 環(huán)丙基 0.493136Ph-4-pip-4-CH3環(huán)丙基 0.140 0.24138 Ph-4-NMe2(CH2)3OCH2Ph 0.51332.63 0.21653.295 0.28139 Ph-4-O(CH2)2NEt2(CH2)2OCH2Ph 2.865 2.63140 Ph-4-pip-4-CH3(CH2)2OCH2Ph 2.1 23.6 13.45 5.17144Ph-4-pip-3，5-diMe- 環(huán)己基 0.016 0.043 0.102 0.344 0.03944-(CH2)2OH145Ph-4-pip-3，5-diMe環(huán)己基 0.00450.04550.03250.14550.0173147 Ph-4-NMe2環(huán)己基 0.48 0.08 10.0120.089 0.024148 Ph-4-F 環(huán)己基 0.19670.05350.07751.825155Ph環(huán)庚基 0.182 0.024 0.009 0.065158 Ph-4-(哌啶- 3- 0.21931.9 0.28454.34 0.1831-基) 四氫呋喃基159 Ph-4-pip-4-CH3環(huán)己基 0.00450.01970.015 0.07850.0069160Ph-4-(吡咯烷-1- 環(huán)己基 0.175 0.061 0.25 0.113基)161Ph-4-(吡咯-1-基) 環(huán)己基 0.275 0.554 0.104 0.45 0.0431162Ph-4-(吡唑-1-基) 環(huán)己基 0.089 0.087 0.03570.267 0.0425163 Ph-4-(哌啶-1-環(huán)己基 0.03150.193 0.06680.64170.15基)167 Ph-4-(3，5- 環(huán)己基 0.430.272 8.915 2.68二甲基哌啶-1-基)171Ph-4-(3，4-二氫- 環(huán)己基 0.32 0.12331.215 0.4191H-異喹啉-2-基)175 Ph-4-(3-環(huán)己基 0.27 0.433 0.7105 0.69甲基哌啶-1-基)
表1(續(xù))實施例R1R2cdk4/Dcdk2/E cdk2/Acdk1/B cdk5IC50μM180 Ph 降冰片烷 0.038 0.173 0.075 0.503181 Ph-4-(哌啶- 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0577 0.195 33.4 0.5911-基) 庚基190 Ph-4-(吡咯-1-基) 環(huán)戊基0.1365 0.12 0.0312191 Ph-4-(吡唑-1-基) 環(huán)己基0.089 0.087 0.03570.267 0.0425195Ph-4-(3，5- 環(huán)戊基0.133 0.156二甲基吡唑-1-基)196Ph-4-([4(2- 環(huán)戊基0.017 0.047 0.124羥基乙基)-哌啶-1-基)197Ph-4-([4-(3- 環(huán)戊基0.0335 2.3185 7.395 0.1268羥基丙基)-哌啶-1-基)198 Ph-4-(4-環(huán)戊基0.015 0.044 0.118 0.019羥基哌啶-1-基)200 Ph-4-(哌啶-1- 四氫呋喃基 0.219 1.9 0.285 4.341-基)202 Ph-3-(哌啶基- 環(huán)戊基0.655 0.07791-基)203 Ph-3-(哌啶基- 環(huán)己基0.5 0.08261-基)206 Ph-4-(4-環(huán)戊基0.015 0.044 0.118 0.019羥基哌啶-1-基)206 Ph-4-(3-環(huán)戊基0.023 0.0357羥基甲基-哌啶-1-基)211Ph-4-(哌啶-4- 0.153 7.6 0.5804 0.33601-基) 四氫吡喃基212 Ph-4-F 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0297 0.014 0.016 0.1895 0.0101庚基213 Ph-4-OCF2CF38-二環(huán)[2.2.1]- 0.3882 10.0 0.275 0.533 0.216庚基214 Ph-4-(4-(3- 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.008 0.126 0.2053.325羥基丙基)- 庚基哌啶-1-基)
表1(續(xù))實施例 R1R2cdk4/D cdk2/E cdk2/Acdk1/Bcdk5IC50μM215 Ph-4-(4- 環(huán)己基0.0075 0.024 0.00840.11220.0244羥基哌啶-1-基)215Ph-4-(4-(2-環(huán)己基0.0085 0.03 0.01420.13620.0329羥基乙基)-哌啶-1-基)219Ph-4-OCF2CF38-二環(huán)[2.2.1]- 0.78 31.90276.61437.075 0.5685庚基220Ph-3，4-diF 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.115 0.05 0.05781.66 0.0662庚基221 Ph-4-SCF38-二環(huán)[2.2.1]- 0.32 0.511 0.37 1.121 0.3490庚基223 Ph-4-Ph 8-二環(huán)[2.2.1]- 1.95 18.00.5870庚基224Ph-4-O(CH2)2NEt28-二環(huán)[2.2.1]- 0.45 0.075 0.08150.2 0.0532庚基227 Ph-4-(4- 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0028 0.056 0.02070.08250.0360羥基哌啶-庚基1-基)228 Ph-4-((2- 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0055 0.185 0.09850.38 0.0388羥基乙基)庚基哌啶-1-基)229 Ph-4-(哌啶- 8-二環(huán)[2.2.1]- 2.80 3.00.99650.44 0.2881-基) 庚基231 Ph-4-(3- 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0021 0.085 0.063 0.22 0.167羥基甲基- 庚基哌啶-1-基)235 Ph-4-(3-嗎啉- 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.037 0.096 1.7 1.464-基-丙基)- 庚基哌啶-1-基)236 Ph-4-(3-(3- 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0069 0.0136 0.674 0.3953羥基丙基)-庚基哌啶-1-基)237 Ph-4- 環(huán)己基OCH2CH(OH)CH2NEt2252 Ph-4-pip-Me8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0061 0.102 0.04250.16 0.0237庚基253 Ph-4-(1- 8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0115 0.149 0.11 0.67 0.3羥基甲基-庚基哌啶-1-基)254Ph-4-(3-8-二環(huán)[2.2.1]- 0.0035 0.064 0.028 0.175 0.0449羥基哌啶- 庚基1-基)
表1(續(xù))實施例 R1R2cdk4/D cdk2/E cdk2/Acdk1/B cdk5IC50μM255Ph-4-pip-3，5-diMe8-二環(huán)[2.2.1]-0.0030.1240.06750.3350.0321庚基258 Ph-4-(2-嗎啉- 環(huán)己基0.0075 0.2 0.07330.5994-基-乙基)-哌啶-4-基a在C5和C6之間的單鍵表2 實施例 R1R2R3鍵Zcdk4/IC50cdk4/DIC50μM40μM下的抑制％17 Ph EtH反式 COOEt 2雙鍵68 Ph EtH單鍵 COOEt 9037％28 Ph H H反式 COOEt 65雙鍵73 Ph EtMe 反式 COOEt58％雙鍵72 Ph EtH反式 CN 18％雙鍵若干本發(fā)明化合物還對cdk6/D2和cdk6/D3酶顯示良好的抑制活性。這些測定法是按照與上面關于cdk4所述相似的方式進行的，簡單地采用適當?shù)腸dk6激酶即可。本發(fā)明化合物已經(jīng)顯示從約0.009μM至約0.2μM的IC50值。例如，實施例214化合物對cdk6/D2具有0.0071μM的IC50，對cdk6/D3具有0.013μM的IC50。
如上所述，按照本發(fā)明給藥的cdk抑制劑將具有cdk5抑制活性，優(yōu)選地將比對任何其他cdk酶更加選擇性地對cdk5有活性。已經(jīng)對于一組激酶試驗了若干上述化合物，證明了關于cdk5的優(yōu)異選擇性。表3和4顯示優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物的選擇性。
表3 IC50-nM實施例R′ R″R2Cdk2/A Cdk2/E Cdk4Cdk5624 4-OH H i-Pr61 221255 15623 3-NO2H i-Pr297 760625021622 3-CH3O 4-CH3O Et 392 540408330111 H 4-CH3O i-Pr120 580617 9.888 4-F H Et 421 56012383261 H H CH311501680 548089H H 1-乙基丙基 127 200159 8.7表4實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM2852.75002.26672.80000.86500.25502860.47500.22330.63000.27500.10852870.81000.14670.36500.35000.08102880.96501.06001.25000.48500.29502893.25001.16502.00001.25000.72002901.69000.18330.43000.16500.24402912.05000.44330.79000.44000.4450292 1.2000 0.86000.61002932.00000.25001.50000.43000.04002940.41000.13000.64000.21000.0430
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM2950.95000.05800.13000.39000.06402960.54000.24000.96000.44000.12002973.30002.3000 3.70000.87002982.00001.4000 1.90000.43002991.50002.7000 2.90001.00003002.80000.95003.90000.62000.43003010.14000.32000.83000.60000.1200302 2.30000.6500303 0.84001.20000.93000.47003042.90001.60001.50002.20000.9800305 0.67001.10000.55000.24003063.60003072.80003083.20003090.35700.15670.42000.42500.14503100.48600.13800.33100.21500.06943113.00001.4583 1.75671.1550312 0.32992.67000.26800.11183133.04000.33441.48000.36000.30933142.12500.52002.37180.42900.1136315 2.5800 2.19502.44503160.49150.06250.29550.09240.05663170.97770.03180.08170.08840.04233180.42950.28901.28400.21600.06913191.54930.16100.85510.15950.10643201.64500.45152.64000.66900.37503213.64001.11503.15571.23500.64803220.63730.30000.55370.59700.22753230.07150.08650.25000.08200.0530
表4(續(xù))實施例 cdk4/Dcdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM3240.21350.05300.14500.08250.03203250.16500.03870.12551.43900.03953262.09500.82002.45000.99500.46003270.18900.02500.06700.05300.03103280.69000.03530.07500.08000.09253290.31500.27500.42500.32000.16003302.10000.37001.15000.94000.43503312.00000.95000.87500.41500.16003322.05000.41671.31001.05000.59003330.67000.34001.70001.30000.2600334 0.9100 1650001.6500 1.30000.30003351.60000.16001.10000.25000.34003362.40000.12001.70000.32000.07403370.43000.02500.10000.15000.15003380.27000.17000.34000.57000.0480339 1.80000.83003400.31000.35000.96001.30000.17003410.42000.28000.89000.52000.09203422.20000.37001.8000 1.4000343 0.12000.29000.28000.11003440.37000.47000.99000.36000.04603450.16000.43000.83000.59000.16003460.31000.26000.45000.06100.02903470.05800.12000.58000.14000.03503480.01400.04900.17000.06200.0130349 0.53001.10000.88000.2000350 1.2000 3.10000.23003511.20000.56001.30000.70000.31003522.9000
表4(續(xù))實施例 cdk4/Dcdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM353 0.32000.46000.71000.23003540.91001.20001.10001.60000.7700355 0.68001.10000.50000.30003560.29000.51000.47000.41000.06103570.36000.70001.60002.10000.29003580.30000.18000.08300.16000.09003591.80000.45000.43000.39000.18003600.39000.99001.00000.34000.08603610.35000.44000.31000.18000.15003624.00000.27000.19003631.90003640.24000.06030.25500.20000.08753650.47500.12200.44650.20450.0598366 0.25470.88151.32500.69953672.30003683.01000.83553.06501.36000.72353690.52600.07190.28730.12930.08533701.13601.28000.61000.80820.91673710.33100.28650.69900.37250.2345372 1.0260 2.40002.26533732.15000.20801.15330.43000.21403742.94000.66802.87980.94900.37883750.72000.04890.40750.10660.08473760.38050.39951.17700.27500.13103770.50950.22831.10050.31350.20113780.09750.08600.34000.15000.09653790.14000.02730.08400.04300.04653800.28500.02600.08300.05900.03253810.40000.13300.51500.15000.2050
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM3820.67000.32001.55001.30000.59003830.16000.02530.09650.04550.04653841.13000.02570.09850.11500.09153851.14500.15000.32000.15500.13003860.62000.09070.20000.08300.02353870.28500.08000.16000.12850.10803880.31000.10000.69000.20000.1100389 0.32000.87000.45000.20003901.10000.08500.47000.22000.08403910.51500.0650 1733333.7833 0.16500.05803920.76000.07700.36000.14000.11003930.18000.01100.03400.04500.00973940.12000.12000.34000.36000.15003950.09000.08500.34000.22000.09103961.10000.30002.60000.60000.59003970.25000.07500.31000.29000.08103980.23000.35001.40000.42000.08803990.92000.05000.31000.06300.01404000.17000.05600.48000.12000.03804011.30000.86000.88001.90000.29204020.08700.02500.14000.05800.02004030.09300.03900.23000.07300.02304041.90000.30000.65000.61000.28004053.10004060.26000.09470.16000.11350.05254070.98000.68000.46000.32000.05604080.13000.11000.15000.19000.01304090.04400.09930.26000.26000.05404100.15150.08800.13500.24500.0445
表4(續(xù))實施例 cdk4/DIC50cdk2/E cdk2/AIC50cdk1/B cdk5-HTSμM IC50μM μM IC50μM IC50μM4110.18000.20000.26250.27250.17704122.00000.51200.71330.71500.27754130.18000.05230.13850.06800.04354140.05100.09100.15500.16500.03854150.49000.24001.10001.10000.29004160.18000.22000.35000.28000.03804173.40000.59000.87000.88000.17004180.13000.02700.03300.09000.01504190.26000.1200 1400000.1400 0.14000.03304201.00001.0000 1.40000.66004211.90003.90000.92000.70000.08304220.06600.17000.17000.16000.0097423 1.10002.60001.80000.16004240.10000.36000.46000.52000.03904250.85000.77001.80000.49000.18004260.05800.13000.21000.31000.02104270.14000.16000.59000.16000.02104282.40002.4000 2.60000.89004290.56000.12000.86000.23000.03904300.03500.09500.24000.18000.01504310.14000.12000.30000.17000.02304320.15000.39000.42000.54000.06004330.25000.23000.16000.48000.07604340.35000.52000.40000.47000.05404352.6000 1.30004361.80000.34000.7300 0.97004373.20004381.11500.69000.38000.95500.21554390.3100 0.63000.40000.1200
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM4400.15001.50001.10001.40000.44004410.89000.47000.29000.29000.15004423.60003.60001.70001.90000.44004430.32000.17000.20000.52000.07104440.36000.71000.07500.53000.06304452.70004460.16750.17670.21500.34000.07454470.04450.06070.14500.08950.01904480.04600.02000.05200.02650.00854490.12850.01730.04100.07750.00784500.11250.13000.26500.14000.06454510.45000.24000.55500.59000.13304520.11450.02200.04000.02550.01304530.33000.05270.10500.05150.03704540.26200.06830.11500.05950.02154550.11000.46330.17000.09850.05054560.13000.11000.31000.13000.02504572.40000.25000.76000.34000.28004581.70000.10000.28000.15000.02904590.21600.31621.20450.49100.19614600.16000.07300.26000.14000.03604610.55000.78001.80000.46000.0820462 0.06000.07800.08800.01004630.25000.66002.00000.30000.18004640.15000.13000.31000.17000.01704650.10000.05600.26000.07600.00884661.50001.4000 1.30000.31004670.09600.09700.27000.19000.00804680.95000.33000.53000.34000.0265
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM4690.03000.04600.24000.09000.00964700.11000.05000.15000.06700.00614710.12000.22000.53000.34000.04904720.37000.20000.15000.25000.05204730.51000.47000.33000.40000.06704740.21000.14000.11000.24000.04104751.40000.82001.50001.10000.48004760.23000.20000.16000.17000.0310477 0.26000.37000.17000.03804781.30004791.70004802.90004810.93810.06930.41830.13390.03914820.16640.15250.59700.21390.06324831.32950.35351.67040.73150.16904840.18670.13550.36270.19170.04084850.23200.13120.60050.24140.64724861.03080.46700.92000.21760.08284870.69230.21000.72830.17700.07684882.24500.49401.97870.44600.12454893.50004900.34950.07970.75270.08670.04924910.25990.17930.43600.15100.04444920.12450.16330.60000.14500.08604930.02500.01200.05050.01450.00874940.23000.12670.44000.10200.07204950.57000.14670.65000.21500.10754960.28000.03100.08950.02400.01754970.48000.08000.16000.04650.0555
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/B cdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM4980.17000.04700.20000.04950.06804990.19250.04630.11500.04600.01255000.09800.07400.34000.11000.0160501 0.24000.76000.28000.08105020.35000.06800.36000.10000.02105030.17000.0360 1550000.1550 0.07900.01305040.21000.3800 0.52000.37005050.03400.06700.22000.07300.01405060.03600.09300.40000.11000.04405070.15000.31001.30000.33000.06405080.14000.28002.10000.23000.07005090.09800.06400.24000.19000.02605100.27000.21000.31000.18000.12005110.22000.16000.29000.14000.05005122.20000.05600.12000.03900.08305130.83000.33000.63000.16000.11005140.25003.1000 2.00001.10005150.20000.23000.67000.48000.07105160.02800.09500.28000.06200.03305170.13000.02900.05600.06200.01805180.36450.05300.05750.03150.01755190.15000.14000.31000.04700.03305200.12000.04100.08600.05100.00985210.06700.09800.22000.06700.04205220.36000.32001.60001.10000.30005230.39000.04600.16000.09300.02805242.00000.45000.65000.62000.29005251.20000.11000.29000.09900.02705260.08500.20000.16000.14000.0880
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM5275280.01270.04650.07400.03450.03635290.03100.02400.03550.08250.03205301.70000.18000.25000.22000.09905310.05100.10000.07400.17000.05005321.50000.63000.78000.51000.21005330.15000.14000.33000.25000.06605340.34000.08100.34000.19000.04505350.06350.08870.22000.14500.07405360.02500.01400.03150.01850.01975370.04200.00850.02550.04950.01235380.33800.07270.32000.42500.14505390.02350.01430.03350.02800.02355400.71000.06170.17000.31000.20005410.11000.02230.04150.05950.01355420.00950.03500.07500.08500.00775430.28000.50001.70000.55000.21005440.12000.08200.35000.08500.02305450.05500.14000.31000.18000.02505461.39500.41501.34500.55500.06405470.05400.11000.59000.30000.06605480.18000.18000.20000.29000.09905490.07000.29000.19000.20000.05905500.31000.11000.20000.51000.19005510.29000.01600.01400.03600.05505520.18000.15000.21000.04800.05405530.09902.50005540.23000.15150.14800.16950.03205550.06900.09900.16000.22000.0600
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM5560.01900.04000.01600.03000.00905570.1200 0.13000.07300.09605580.03000.28000.34000.51000.22005590.27000.09100.08700.08200.09405600.91000.37000.22000.45000.49005610.48000.15000.22000.35000.44005620.16000.14000.05600.04700.05005630.08700.10270.32000.15600.08655640.50500.05000.11750.09450.05205650.38500.19330.51000.36500.29005660.85500.18670.61500.44500.25505670.14500.01630.05450.07600.03155680.92000.04300.10250.10100.10205693.50000.26001.60000.56000.31005700.68000.06300.43000.17000.05005710.06500.00510.01500.02900.00885720.12000.08400.53000.43000.19005730.19000.18000.82000.26000.10005740.08000.27000.52000.29000.14005750.54000.28000.33000.33000.23005760.42000.46000.49000.65000.41005770.23000.11000.12000.12000.09205780.14000.17000.19000.31000.11005792.80002.90003.90005800.55000.13000.27000.07900.13005810.42001.60005820.66000.25000.44000.28000.19005831.30000.20000.26000.35500.10505840.09800.10000.14000.17000.0390
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM5850.21000.32000.18000.34000.45005860.49000.20000.17000.12000.17005870.20000.08100.44000.36000.16005882.60000.10000.67000.71000.2600589 0.19000.71001.30000.57005900.4600 0.32000.65000.16005910.21001.8000 3.90000.14005920.20000.07100.31000.43000.23005930.90501.36672.70000.96000.6950594 1.6667 1.90000.55505952.00000.51001.45001.99500.1550596 1.3000 1.85500.72005972.00000.31671.00500.43500.2500598 0.52330.97000.45500.5250599 1.7000 2.35000.78506001.77500.97001.60000.90500.12356011.45001.19672.85001.65000.40006021.30001.80000.18006031.20006043.2000 2.00006056063.80003.50001.80006071.4000 0.61006086093.20006106113.30006126130.41500.03630.15250.10100.0630
表4(續(xù))實施例 cdk4/D cdk2/Ecdk2/Acdk1/Bcdk5-HTSIC50μM IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM6141.35000.91672.00001.43000.61506153.00001.53333.60001.76001.1400616 3.80002.2000617 2.9000 1.70000.59506186191.70006200.42006210.23000.40000.92500.54000.2500本發(fā)明化合物可以按照常規(guī)方式配制，以提供適宜通過各種途徑釋放給哺乳動物的劑型，包括口服、腸胃外(即皮下、靜脈內(nèi)和肌內(nèi))、透皮，例如緩釋皮膚貼劑或霜劑以及緩釋藥具，例如滲透泵、栓劑和頰封。下列實施例進一步闡述如何容易地配制化合物。
實施例62550mg片劑每片每10000片0.050g 2-苯氨基-8-(1-乙基丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮500g0.080g 乳糖 800g0.010g 玉米淀粉(用于混合)100g0.008g 玉米淀粉(用于成糊)80g0.148g 1480g0.002g 硬脂酸鎂(1％) 20g0.150g 1500g將吡啶并嘧啶、乳糖和玉米淀粉(用于混合)均勻摻合。將玉米淀粉(用于成糊)懸浮在600mL水中，在攪拌下加熱，形成糨糊。該糨糊用于使混合后的粉末造粒。使?jié)耦w粒通過No.8手篩，在80℃下干燥。然后使干顆粒通過No.16篩。將混合物用1％硬脂酸鎂潤滑，在常規(guī)壓片機內(nèi)壓制成片。片劑可用于治療神經(jīng)變性疾病，尤其是阿爾茨海默氏病。
實施例626口服懸液的制備成分 量8-乙基-2-(3，4-二甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮500mg山梨糖醇溶液(70％ N.F.) 40mL苯甲酸鈉 150mg糖精 10mg櫻桃調(diào)味香料 50mg蒸餾水適量 100mL向40mL蒸餾水中加入山梨糖醇溶液，將吡啶并嘧啶懸浮其中。加入糖精、苯甲酸鈉和調(diào)味香料，溶解。用蒸餾水調(diào)節(jié)體積至100mL.每毫升糖漿含有5mg本發(fā)明化合物。該制劑對于治療神經(jīng)變性疾病是理想的，尤其是ALS。
實施例627腸胃外溶液的制備在攪拌下，在700mL丙二醇與200mL注射用水的溶液中懸浮20.0g8-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。懸浮完全后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5，用注射用水加至體積為1000mL。將該制劑滅菌，灌裝在5.0mL安瓿內(nèi)，每支含有2.0mL(相當于40mg本發(fā)明化合物)，在氮下密封。
實施例628栓劑將400mg 8-乙基-2-(4-氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮與600mg可可油的混合物在60℃下攪拌至均勻。使混合物在漸細模具內(nèi)冷卻和硬化，得到1g栓劑。
實施例629
緩釋制劑將500mg 8-(異丙基)-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，置于用于控制釋放的Oros滲透泵內(nèi)，用于治療杭廷頓氏病。
實施例630皮膚貼劑將50mg 8-異丙基-2-(4-羥基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮與50mg丙二醇單月桂酸酯混合在聚二甲基硅氧烷粘合劑中。將混合物分層堆積在彈性膜上，后者由聚丁烯、聚異丁烯和丙二醇單月桂酸酯的粘合制劑制成。各層置于2層聚氨酯膜之間。將釋放襯附著于粘合表面，在對皮膚表面用藥前除去之。丙二醇單月桂酸酯充當滲透增強劑。這種控釋貼劑對于治療患有神經(jīng)變性疾病、例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病的老年患者是理想的。
權利要求
1.用于治療患有神經(jīng)變性疾病并且需要治療的哺乳動物的方法，包含給以有效量的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中該細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑比任何其他細胞周期蛋白依賴性激酶更多地抑制cdk5。
3.用于治療患有神經(jīng)變性疾病并且需要治療的哺乳動物的方法，包含給以有效量的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，它是式I化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中虛線代表可選的雙鍵；W是NH、S、SO或SO2；X是O或NH；R1和R2獨立地選自由H、(CH2)nAr、(CH2)n雜芳基、(CH2)n雜環(huán)基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基組成的組，其中n是0、1、2或3，而且所述(CH2)nAr、(CH2)n雜芳基、烷基、環(huán)烷基、烯基和炔基可選地被至多5個基團取代，這些基團選自NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、苯基、取代的苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、巰基、硫代烷基、鹵素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、醛、腈、硝基、雜芳氧基、T(CH2)mQR4、C(O)T(CH2)mQR4、NHC(O)T(CH2)mQR4或T(CH2)mCO2R4，其中m是1-6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，Q是O、S、NR5、N(O)R5或NR5R6Y；R3是H或烷基；R4和R5獨立地選自由氫、C1-C6烷基、取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nAr、C3-C10環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基組成的組，或者R4和R5以及它們所連接的氮可選地構(gòu)成具有3至7個碳原子的環(huán)，所述環(huán)可選地含有1、2或3個選自由氮、取代的氮、氧和硫組成的組的雜原子；R6是烷基；R8和R9獨立地是H、C1-C3烷基、NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、羥基、烷氧基、巰基、硫代烷基、鹵素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、CHO、CN或NO2；以及Y是鹵素相反離子。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其中所給藥的化合物具有式I，其中W是NH，R8和R9都是氫。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中所給藥的化合物具有式I，其中在C5與C6之間存在雙鍵，X是O。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中所給藥的化合物具有式I，其中R1是苯基或取代的苯基。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中所給藥的化合物具有式I，其中R2是烷基、取代的烷基或者未取代或取代的環(huán)烷基。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中所給藥的化合物選自8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-芐基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；7-氧代-2-苯氨基-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-乙酸甲酯；8-甲氧基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-芐氧基丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)氧乙基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(聯(lián)苯-4-基氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(吡啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(4-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯氨基]-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(4-羥基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-芐氧基苯氨基-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-甲氧基芐基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)-苯氨基]-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-芐氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-丁氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-乙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-異丙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異戊基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基丙基)-2-甲亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基丙基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-二乙氨基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-6-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-甲亞磺?；?6-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-6-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-6-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-甲氧基乙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-苯氧基丙基)-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(4-氟苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(3-氟苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(3-氟-2-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(2-甲氧基苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-二甲氨基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-羥基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-(4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(4-吡咯-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8-苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-芐氧基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-芐氧基-丙基)-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-芐氧基-丙基)-2-(4-二甲氨基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-芐氧基-乙基)-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-芐氧基-乙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-8-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-芐氧基-丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-羥基-丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二鹽酸鹽；8-(2，2-二甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基)丙基)-2-(4-哌啶-1-基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯氨基]-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(芐氧基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；N-{2-[4-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-2-羥基-1-羥甲基-乙基}-乙酰胺；8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；3-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；2-(3，4-二甲氧基-苯氨基]-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(4-羥基-3-甲氧基-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；2-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-苯氨基]-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯氨基]-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-[2-[4-[(8-乙基-7，8-二氫-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯氧基]乙氧基]苯基]丙烷聯(lián)亞胺酰胺(propanediimidamide)；2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯氨基]-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；3-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；和8-乙基-6-甲基-2-4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
9.用于治療患有神經(jīng)變性疾病并且需要治療的哺乳動物的方法，包含給以有效量的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，其中該神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病。
10.用于治療患有神經(jīng)變性疾病并且需要治療的哺乳動物的方法，包含給以有效量的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，其中該神經(jīng)變性疾病是杭廷頓氏病。
11.用于治療患有神經(jīng)變性疾病并且需要治療的哺乳動物的方法，包含給以有效量的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，其中該神經(jīng)變性疾病是帕金森氏病。
12.化合物，選自8-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯；8-乙基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；2-(3-羥基-4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)鄰苯二甲腈；N-[2-氰基-5-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；8-乙基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氟-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-二氟-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-芐腈；8-乙基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺；N-[2-氰基-4-(8-乙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；2-苯氨基-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丙基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-雙-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-碘-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氟-4-硝基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2，4-二氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-芐腈；2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-硝基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丙基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-羥基-4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-鄰苯二甲腈；N-[2-氰基-5-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；2-(4-溴-3-氯-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-碘-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-甲基-N-[4-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；2-(3，5-二甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；3-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；2-(3，5-二氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氯-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[3-(7-氧代-8-丙基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；2-(4-羥基-3-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-吲唑-6-基氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丙基-2-(3，4，5-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丙基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(2，4，6-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(2-氟-4-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(2，4-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-氟-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺；4-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；8-丁基-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3-碘-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氟-4-甲基-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；8-丁基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(4-氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(4-氯-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3，5-二氯-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；8-丁基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氰基-苯基]-乙酰胺；8-丁基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3，4-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3-氯-4-碘-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；3-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；8-丁基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-丁基-2-(3，5-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺；8-異丙基-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；8-丁基-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氯-3-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-鄰苯二甲腈；N-[2-氰基-5-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；8-異丙基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氟-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-碘-4-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-二氯-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；3-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；8-異丙基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺；4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-芐腈；2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-羥基-3-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-吲唑-6-基氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺；N-[5-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-異丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[2-氰基-4-(8-異丙基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；8-仲丁基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-仲丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；8-仲丁基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(4-氯-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-氯-4-氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3，4，5-三氯-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-氯-4-碘-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-碘-4-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；3-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；8-仲丁基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[4-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺；8-仲丁基-2-(3，5-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(2，4，6-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-芐腈；8-仲丁基-2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-溴-4-甲基-苯氨基)-8-仲丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-仲丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-仲丁基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺；2-(3-氯-4-氟-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2，4-二氟-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-芐腈；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-硝基-4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-碘-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；{4-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯；8-(1-乙基-丙基)-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氯-3-甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-{2-氰基-5-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺；2-(4-溴-3-氯-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氟-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-二氟-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氯-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-{4-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺；N-{2-氯-4-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-6-氟-苯基}-乙酰胺；8-(1-乙基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(9H-咔唑-3-基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-甲磺酰胺；8-(1-乙基-丙基)-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氨基-3，5-二氯-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺；8-(1-乙基-丙基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；5-[8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-2-羥基-苯甲酸；8-(1-乙基-丙基)-2-(二氫茚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-芐腈；8-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；8-環(huán)戊基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；3-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；8-環(huán)戊基-2-(3，5-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(3，4-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(4-羥基-3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(2，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺；8-環(huán)戊基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氨基-3，5-二氯-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；8-環(huán)戊基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；5-(8-環(huán)戊基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-羥基-苯甲酸；2-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-甲基-苯氨基)-8-環(huán)戊基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；8-環(huán)丙基甲基-2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；8-環(huán)丙基甲基-2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-碘-苯氨基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[2-氰基-5-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；8-環(huán)丙基甲基-2-(3，5-二氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(3-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[2-氯-4-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-6-氟-苯基]-乙酰胺；8-環(huán)丙基甲基-2-(2，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(9H-咔唑-3-基氨基)-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺；8-環(huán)丙基甲基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(二氫茚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(3，4，5-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴-3-三氟甲基-苯氨基)-8-環(huán)丙基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)丙基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[5-(8-環(huán)丙基甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]甲磺酰胺；2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-吲唑-5-基氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氟-4-羥基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-二氯-4-羥基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-硝基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苯氨基-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-[7-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙基)-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-鄰苯二甲腈；N-{2-氰基-5-[7-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙基)-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺；2-(4-溴-3-氯-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二氟-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，2-三氟-乙基)-2-(2，4，6-三氟-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，5-二氟-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-8-(2，2，2-三氟-乙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，2，2-三氟-乙基)-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-{2-甲基-4-[7-氧代-8-(2，2，2-三氟-乙基)-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺；8-環(huán)己基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4-(8-甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；2-(3-氯-4-羥基-苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氟-5-硝基-苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(8-甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-三氟甲基-芐腈；8-乙基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-(4-甲氧基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-異丙基-2-(3-硝基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；和8-異丙基-2-(4-羥基-苯氨基)-8H-吡啶并[2，3]嘧啶-7-酮。
13.用于治療患有神經(jīng)變性疾病并且需要治療的哺乳動物的方法，包含給以有效量的權利要求12的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療哺乳動物神經(jīng)變性疾病的方法，包含給以有效量的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑。優(yōu)選的方法使用式(I)和式(II)的cdk抑制劑，其中W是NH、S、SO或SO
文檔編號A61K31/505GK1433417SQ00818672
公開日2003年7月30日 申請日期2000年11月30日 優(yōu)先權日2000年1月27日
發(fā)明者R·J·布斯, A·查特吉, T·C·馬龍 申請人:沃尼爾·朗伯公司