專利名稱：吲哚衍生物及其作為jnk調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物活性化合物的吲哚衍生物及其互變異構(gòu)體，以及含有該吲哚衍生物的藥學(xué)制劑。具體地說，本發(fā)明涉及表現(xiàn)出顯著的調(diào)節(jié)(特別是抑制)JNK(c-Jun-N-末端激酶)通路活性的吲哚衍生物，因此，它們對于治療自免疫和神經(jīng)元系統(tǒng)的疾病特別有用。本發(fā)明還涉及新穎的吲哚衍生物以及其制備的方法和含有該衍生物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
凋亡表示在程序性細(xì)胞死亡過程中發(fā)生的細(xì)胞膜和細(xì)胞器的復(fù)雜的扭曲。在所述的過程中，細(xì)胞激活了內(nèi)在的自殺程序并系統(tǒng)地毀滅自己?？梢杂^察以下的一系列事件·細(xì)胞表面開始發(fā)泡并表達(dá)促吞噬信號。然后整個凋亡的細(xì)胞分裂成與膜結(jié)合在一起的微團(tuán)，后者通過細(xì)胞吞噬作用迅速干凈地被除掉，因此對周圍的組織造成的損傷最小。
·細(xì)胞然后與其相鄰的細(xì)胞分離。
當(dāng)細(xì)胞核進(jìn)行遺傳性自殺時(shí)，它也發(fā)生特征性的形態(tài)變化，其染色質(zhì)發(fā)生塌縮，并特定地分裂成DNA碎片。
神經(jīng)元細(xì)胞死亡在保證神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育中起重要的作用。發(fā)育中的神經(jīng)元的死亡取決于它們受神經(jīng)支配的靶標(biāo)的大小具有較少突觸伙伴的細(xì)胞比那些形成多個突觸的細(xì)胞容易死亡。這可能反映了一種過程，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中該過程使突觸前和突觸后的神經(jīng)元的相對數(shù)目保持平衡。雖然神經(jīng)元細(xì)胞的死亡曾被假定是凋亡性的，但直到最近才結(jié)論性地表明，發(fā)育中的嚙齒動物大腦的神經(jīng)元發(fā)生由形態(tài)學(xué)和DNA碎片化所歸類的凋亡。由于發(fā)育過程中的細(xì)胞死亡明顯地不是一個病理過程，這表明細(xì)胞實(shí)際上停止了生存。
神經(jīng)元的死亡或者通過凋亡而發(fā)生，或者通過外傷性神經(jīng)損傷或在神經(jīng)退行性疾病之后的壞死過程中發(fā)生。在驅(qū)動神經(jīng)元的程序性細(xì)胞死亡中，多種成份起了重要角色的作用。在導(dǎo)至神經(jīng)元凋亡的成份中有SAPK/JNK的成員，它們屬于MAP激酶(MAPK)的一個亞族。
MAPK(分裂素激活的蛋白激酶)中絲氨酸/烏氨酸激酶，它們通過在烏氨酸和酪氨酸殘基上的雙重磷酸化而被激活。在哺乳動物細(xì)胞中，存在著至少3個分開的但是平行的通路，把由細(xì)胞外的刺激產(chǎn)生的信息傳導(dǎo)給MAPK。所述的通路由導(dǎo)至ERK(細(xì)胞外調(diào)節(jié)的激酶)激活的激酶級聯(lián)，JNK(c-Jun-N-末端激酶)，和P38/CSBP激酶組成。雖然JNK和P38通路都參與傳導(dǎo)應(yīng)力型的分子外的信號，但ERK通路卻基本上要對傳導(dǎo)分裂素的/分化的信號至細(xì)胞核負(fù)責(zé)。
SAPK級聯(lián)代表分裂素激活的蛋白激酶家族的一個亞族，它們被不同的外部刺激(包括UV照射后引起的DNA損傷，TNF-α，IL-1β，神經(jīng)酰胺，細(xì)胞應(yīng)力，和活性氧)所激活，并具有不同的底物專一性。通過MKK4/JNK或MKK3/P38的信號傳導(dǎo)導(dǎo)至可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和ATF2的磷酸化，后者然后又以同源二聚體或異源二聚體起作用，引發(fā)下游的效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。
c-Jun是一種蛋白質(zhì)，它形成同源二聚體和異源二聚體(與例如c-Fos)產(chǎn)生轉(zhuǎn)激活復(fù)合物AP-1，后者對于許多涉及炎癥反應(yīng)的基因(如基質(zhì)金屬蛋白酶)的激活是需要的。當(dāng)發(fā)現(xiàn)各種不同的刺激物如UV光線和TNF-α在該蛋白質(zhì)的N-末端中的特定的絲氨酸殘基上的c-Jun的受激的磷酸化時(shí)，發(fā)現(xiàn)了JNK。
在Xie X等人最近的一篇報(bào)道中(Structure 1998，6(8)；983-991)，已提出，應(yīng)力激活型信號傳導(dǎo)通路的激活對于由在大鼠PC-12中NGF摘除誘發(fā)的神經(jīng)元凋亡以及上頸部神經(jīng)節(jié)(SCG)交感神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡都是需要的。特定的激酶，即MAP激酶激酶3(MKK3)和MAP激酶激酶4(MKK4)，或c-Jun(MKK-4級聯(lián)的一部分)的抑制對阻斷凋亡可能是足夠的(也見Kumagae Y等，Brain Res MolBrain Res，1999，67(1)，10-17和YangDD等，Nature，1997，389(6653)；865-870)。在SCG神經(jīng)元中NGF缺失的數(shù)小時(shí)內(nèi)，c-Jun變得高度磷酸化，蛋白質(zhì)水平增高。類似地，在缺失NGF的大鼠PC-12細(xì)胞中，JNK和P38發(fā)生持續(xù)的激活，而ERK則被抑制。與該JNK3一致，KO小鼠對于興奮毒性誘發(fā)的在海馬中的凋亡有抗性，更重要的是，與正常的動物比較，它們大為減少了由興奮毒性引起的癲癇樣發(fā)作(Nature 1997，389，865-870)。
最近，有報(bào)道說JNK信號傳導(dǎo)通路與細(xì)胞增殖有關(guān)，并能在自免疫疾病中起重要的作用(Immunity，1998，9，575-585；CurrentBiology，1999，3，116-125)，后者由T細(xì)胞的激活和增殖所介導(dǎo)。
幼年的(前體)CD4+輔助T(Th)細(xì)胞通過T細(xì)胞受體(TCR)復(fù)合物識別在呈抗原細(xì)胞(APC)上的特定的MHC肽復(fù)合物。除了TCT-介導(dǎo)的信號外，至少部分通過在T細(xì)胞上表達(dá)的CD28與在APC上的B7蛋白的連接提供了一種共刺激信號。這兩種信號的結(jié)合誘導(dǎo)了T細(xì)胞的克隆表達(dá)。
經(jīng)4-5天的增殖之后，CD4+T細(xì)胞的前體分化為武裝的效應(yīng)物Th細(xì)胞，后者介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的動能。在分化過程中，發(fā)生了基因表達(dá)的實(shí)質(zhì)性的重新排序。
根據(jù)其不同的細(xì)胞因子的分泌方式和免疫調(diào)介作用，已經(jīng)界定了2個亞類的效應(yīng)物Th細(xì)胞Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ和LT(TNF-β)，它們對于細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)是必需的；Th2細(xì)胞分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10和IL-13，它們介導(dǎo)B細(xì)胞的激活和分化。這些細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起著中心的作用。當(dāng)用抗原刺激時(shí)，JNK MAP激酶通路在Th1效應(yīng)物細(xì)胞中而不在Th2效應(yīng)物細(xì)胞中被誘導(dǎo)。而且，在JNK2缺失的小鼠中，前體CD4+T細(xì)胞分化為Th1被損傷，而分化為Th2則不被損傷。因此，近年來認(rèn)識到，JNK激酶通路通過JNK2在Th1和Th2免疫應(yīng)答的平衡中起重要作用。
以抑制JNK激酶通路為目的，WO/9849188揭露了一種人多肽，即JNK相互作用蛋白1(JIP-1)的使用，它是一種生物產(chǎn)品，并也已進(jìn)行試驗(yàn)，以克服與凋亡有關(guān)的疾病。
雖然這種人多肽已證實(shí)對于JNK激酶通路有抑制作用，但它的使用卻帶來多種多樣的缺點(diǎn)·肽或蛋白質(zhì)的制備昂貴。
·肽或蛋白質(zhì)的膜通透性差，且不能跨越血腦屏障。
·由于胃中被酸介質(zhì)的水解而引起分解，肽或蛋白質(zhì)的口服給藥是不可行的。
·肽或蛋白質(zhì)會引起自免疫應(yīng)答。
因此，本發(fā)明的一個目的是為了提供相對小的分子，它基本上避免了全部上述由于使用生物肽或生物蛋白質(zhì)而引起的缺點(diǎn)，然而，它又適用于治療各種疾病，特別是與神經(jīng)元或自免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。本發(fā)明的目的更是為了提供相對小分子的化學(xué)化合物，能夠調(diào)節(jié)，較好能下調(diào)或抑制JNK(Jun激酶)通路，因而是可按常規(guī)治療各種疾病的方法達(dá)到的。而且，本發(fā)明的目的是為了提供所述的小分子化學(xué)化合物的制備方法。本發(fā)明的又一目的是為了提供新的一類藥物制劑，用于治療各種疾病。最后，本發(fā)明的目的是提供由自免疫和/或神經(jīng)元系統(tǒng)的失調(diào)引起的疾病的治療方法。
發(fā)明的概述按照獨(dú)立的權(quán)利要求書，前述目的已經(jīng)達(dá)到。優(yōu)選的實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求書中敘述，其包含在本說明書中。
以下各個段落是構(gòu)成本發(fā)明化合物的各種化學(xué)基團(tuán)的定義，除非另行設(shè)定的定義提供了更為廣義的限定，這些定義適用于整個說明書和權(quán)利要求書。
“C1-C6烷基”指1-6個碳原子的單價(jià)烷基。該術(shù)語的例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等。
“芳基”指含6-14個碳原子，具有單環(huán)(如苯基)或多重縮合環(huán)(如萘基)的不飽和芳族碳環(huán)基團(tuán)等。
“C1-C6烷基芳基”指具有取代基的C1-C6烷基，包括芐基、苯乙基等。
“雜芳基”指單環(huán)雜芳族，或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳族基團(tuán)。雜芳基的具體例子包括任選取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-惡二唑基、1，2，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹嗪基、喹唑啉基、二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮雜萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋呤基、咔唑基、呫噸基或苯并喹啉基。
“C1-C6烷基雜芳基”指具有雜芳基取代基的C1-C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“烯基”指優(yōu)選含2-6個碳原子并具有至少1或2個烯不飽和位點(diǎn)的烯基。優(yōu)選的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基、-CH2CH＝CH2)等。
“炔基”指優(yōu)選含2-6個碳原子并具有至少1-2個炔不飽和和位點(diǎn)的炔基，優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-CH)、丙炔基(-CH2CCH)等。
“酰基”指-C(O)R基團(tuán)，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、 “雜芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“酰氧基”指-OC(O)R基團(tuán)，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“烷氧基”指-O-R基團(tuán)，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。優(yōu)選的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基羰基”指-C(O)OR基團(tuán)，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“氨基羰基”指-C(O)NRR’基團(tuán)，其中R，R’獨(dú)立地包括氫或C1-C6烷基或芳基或雜芳基或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“?；被敝?NR(CO)R’基團(tuán)，其中，R，R’獨(dú)立為氫或“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“鹵素”指氟、氯、溴和碘原子。
“磺?；敝?SO2-R”基團(tuán)，其中R選自H、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基”、被鹵素取代的C1-C6烷基，如-SO2-CF3基、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“亞砜基”指“-S(O)R”基，其中R選自H、“C1-C6烷基”、被鹵素取代的C1-C6烷基，如-SO-CF3基、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“硫代烷氧基”指-S-R基團(tuán)，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。優(yōu)選的硫代烷氧基包括硫代甲氧基、硫代乙氧基等。
“取代的或未取代的”除非另外用各個取代基的定義來限定，否則上面指出的基團(tuán)如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“雜芳基”等都可任選地被1-5個取代基取代，取代基選自“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基雜芳基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、伯、仲或叔氨基或秀銨基、“酰基”、“酰氧基”、“?；被薄ⅰ鞍被驶?、“烷氧基羰基”、“芳基”、“雜芳基”、羧基、氰基、鹵素、羥基、巰基、硝基、亞砜基、磺酰基、烷氧基、硫代烷氧基、三鹵甲素等。另外，所述的取代作用也可包括鄰位的取代基發(fā)生閉環(huán)的情況，特別是鄰位的官能取代基被涉及的情況，由此例如形成內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀酸酐，還包括為了得到保護(hù)基團(tuán)通過閉環(huán)而形成的縮醛、硫代縮醛和縮醛胺。
“藥學(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物”指以下經(jīng)鑒定的仍保留生物活性的式I化合物。這些鹽的例子包括但不限于與無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽，和與無機(jī)酸(如乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、4，4’-亞甲基雙(3-羥基-2-萘酸)、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。所述的化合物也可以本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的季銨鹽來給藥，它特別包括化學(xué)式-NRR’R”+Z-的季銨鹽，其中R，R’，R”獨(dú)立是氫、烷基、或芐基，Z是抗衡離子，包括氯、溴、碘、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯甲酸根、丁二酸根、乙酸根、羥乙酸根、馬來酸根、蘋果酸根、富馬酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根。堿加成鹽包括那些由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨和氫氧化季銨(如氫氧化四甲基銨)衍生而得的鹽。
“藥學(xué)活性衍生物”指在給予病人時(shí)能直接或間接產(chǎn)生本文所公開的活性的任何化合物。
“對映體過量”(ee)指主要通過對映體合成或包含對映選擇性步驟的合成所得到的產(chǎn)物，因而一個對映體的過量至少為52％ee。當(dāng)不存在對映體合成時(shí)，通常得到外消旋產(chǎn)物，但其也要有本發(fā)明所述的JunKinases抑制劑的活性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I吲哚衍生物通過調(diào)控(特別是抑制)JNK(特別是JNK2和/或3)的作用而稱為藥學(xué)活性的藥物。
本發(fā)明化合物是具有式I的那些化合物。 式I在式I化合物中，X是O，S或NR0，其中R0是H或取代的或未取代的C1-C6烷基。最優(yōu)選X＝S。
G是未取代的或取代的或稠合的嘧啶基。
R1選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷氧基，未取代的或取代的C1-C6硫代烷氧基，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，伯、仲或叔氨基，氨基?；被驶?，未取代的或取代的C1-C6烷氧基羰基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，亞砜基，磺?；?，氨磺?；?，取代的或未取代的酰肼基。
最優(yōu)選的取代基R’是氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
R2選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的芳基或雜芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基，-C(O)OR3，-C(O)-R3，-C(O)-NR3R3’，-(SO2)R3。
在此R3和R3’各獨(dú)立選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基，R3和R3’各獨(dú)立選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基。
本發(fā)明也包括式I化合物的互變異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，光學(xué)活性形式(旋光體)，如對映體，非對映體，以及它們的外消旋體(形式)和藥學(xué)上可接受的鹽，以及式I吲哚的藥學(xué)活性的衍生物。
優(yōu)選的取代基R2是氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基雜芳基，-C(O)-R3，-C(O)-NR3R3’，-(SO2)R3，其中，R3和R3’已如上定義。更優(yōu)選的取代基R2是氫和C1-C6烷基，其中R2＝H是最優(yōu)選的實(shí)施方案。
優(yōu)選的R3和R3’是氫，C1-C6烷基，芳基，雜芳基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷基雜芳基。最優(yōu)選的R3和R3’是氫或C1-C6烷基。
在此所述的互變異構(gòu)體僅是其中R2和/或R0是氫，并由式II(特別是式IIa和IIb)表示的那些。所述的互變異構(gòu)體在溶液中發(fā)生轉(zhuǎn)化，并在式Ia和Ib與式IIa和IIb的吲哚之間達(dá)到平衡。 式Ia 式IIa 式Ia 式IIb本申請包含所述的互變異構(gòu)體。
基本上，所有上述的芳基或雜芳基都可任選地被至少1個下述的取代基進(jìn)一步取代，所述的取代基選自取代的或未取代的C1-C6烷基，如三鹵甲基；取代的或未取代的C1-C6烷氧基；乙酰氧基；取代的或未取代的C2-C6烯基；取代的或未取代的C2-C6炔基；氨基；氨基?；话被驶?；C1-C6烷氧基羰基；芳基；羧基；氰基；鹵素；羥基；硝基；磺?；?；亞砜基；C1-C6硫代烷氧基。所述的芳基或雜芳基優(yōu)選被鹵素，羥基，硝基，磺?；?如三氟甲基磺?；?取代。
特別優(yōu)選的吲哚衍生物是那些其中G是未取代的或取代的嘧啶基，通過4位與吲哚乙酸酯骨架連接的化合物。 其中L選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C1-C6烷氧基，未取代的或取代的C1-C6硫代烷氧基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，伯、仲或叔氨基，氨基酰基，氨基羰基，氨基-(C1-C10)烷基，氨基-未取代的或取代的(C1-C10)烷基芳基，氨基-未取代的或取代的(C1-C10)烷基雜芳基，未取代的取代的C1-C6烷氧基羰基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，亞砜基，磺?；慈〈幕蛉〈姆蓟?，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的3-8元環(huán)烷基，其任選地含有至少1個選自N，O，S的雜原子，以及未取代的或取代的酰肼基。
特別優(yōu)選的吲哚衍生物是那些其中L是取代的或未取代的(C1-C10)烷基的化合物。
更為特別優(yōu)選的吲哚衍生物是那些其中L是-N(Ra，Rb)或-ORa基團(tuán)的化合物，其中Ra和Rb分別獨(dú)立選自H、未取代的或取代的(C1-C10)烷基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基，未取代的或取代的芳基或雜芳基和未取代的或取代的4-8元飽和的或不飽和的環(huán)烷基。
特別優(yōu)選的式I實(shí)施方案中，L選自以下基團(tuán) (a) (b)(c) (d) (e) (f)其中n為1-10，較佳為1-6，X較佳為S，R1是H，R2是H。
R5和R5’獨(dú)立選自H、取代的或未取代的C1-C10烷基，取代的或未取代的芳基或雜芳基，取代的或未取代的C1-C6烷基芳基和取代的或未取代的C1-C6烷基雜芳基。最優(yōu)選的R5’是未取代的或取代的咪唑基。
特別最優(yōu)選的式I吲哚衍生物是式Ib苯并噻唑乙腈衍生物和/或其式IIb互變異構(gòu)體 式(Ib) 式(IIb)其中X是S，R1是H或C1-C6烷基，R2是H，G是下式的嘧啶基 L為 (e) 或 (f)其中n是0，1或2，R5是芳基或雜芳基，特別是取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的吡啶基，取代的或未取代的咪唑基。
式I化合物的特例包括下列化合物1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2，6-二甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-6-甲基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{6-氯-5-硝基-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(羥基-4--4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-苯基-4-喹唑啉基)乙腈(2-氯嘧啶-4-基)[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈(2E)-(2-氯-4-嘧啶基)(3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亞基)丙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-芐基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)-乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(芐氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-羥基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-肼基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-吡咯烷集)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-苯基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-{3-4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基]嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)-乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)-乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯{2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈{2-[(2-氨基乙腈)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}噻啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐基氨基)嘧啶-4-基]乙腈3-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸異丙酯1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-羥基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(2-氨基嘧啶-4-基)(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]氨基嘧啶-4-基}乙腈4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)-乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-[1，1聯(lián)苯]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羥基(氧化)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺酰胺{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-甲氧基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[-2-([1，1聯(lián)苯]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4，5-三甲氧基芐基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4-二氯芐基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]芐基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基芐基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈{2-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基][5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(嘧啶-4-基)乙腈N-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺1，3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈因此，最優(yōu)選的化合物為選自以下的化合物1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈符合式I和式II的總共12個化合物已公開在Maybridge plc公司的商品目錄中。在所述化合物的3個化合物中，X是S，R1和R2是H，G是 在Maybridge公司的另外3個化合物中，X是NH，R1和R2是H，G是以下嘧啶中的任何一個 最后，在6個Maybridge化合物中，X是N-CH3，R1和R2是H，G是下列嘧啶中的任何一個 本發(fā)明的另一方面涉及用式I吲哚衍生物制備藥物組合物，用于調(diào)節(jié)(特別是抑制)與JNK通路有關(guān)的疾病，特別是神經(jīng)元失調(diào)和/或免疫系統(tǒng)的失調(diào)。本發(fā)明還涉及所述的藥物組合物本身。優(yōu)選的JNK通路是那些涉及JNK2和/或JNK3的通路。
如上所指出的式I的化合物適合于用作藥劑。因此，本文報(bào)道式I化合物及其互變異構(gòu)體適用于治療各種疾病。所述的疾病包括哺乳動物，特別是人類自免疫系統(tǒng)的失調(diào)和神經(jīng)元系統(tǒng)的失調(diào)。更具體的是，式I化合物(無論是單獨(dú)使用或是以藥物組合物使用)對于調(diào)節(jié)JNK通路是有用的，更具體的是用來治療或預(yù)防與JNK(特別是JNK2和/或JNK3)的反常表達(dá)或反常活性相關(guān)的疾病。JNK的這種反常的表達(dá)或活性可被許多刺激因素(例如應(yīng)力、敗血病休克、氧化應(yīng)力、細(xì)胞因子)所觸發(fā)，并可能導(dǎo)致失控的凋亡或自免疫疾病，后者經(jīng)常與以下所列的疾病有關(guān)。因此，式I化合物可通過調(diào)節(jié)JNK通路用于治療各種疾病。所述的JNK通路的調(diào)節(jié)涉及它的活性，但優(yōu)選涉及JNK通路的抑制，特別是JNK2和/或JNK3的抑制。式I化合物可單獨(dú)使用或者和別的藥物聯(lián)合使用。
具體說，式I化合物可用于治療或預(yù)防在其中對JNK2和/或JNK3的抑制能其作用的與免疫和/或與神經(jīng)元有關(guān)的疾病或病理狀態(tài)，這些疾病如癲癇，神經(jīng)退行性疾病(包括阿茲海默病)，亨廷頓病，帕金森病，視網(wǎng)膜病，脊索損傷，頭部外傷，自免疫疾病(包括多發(fā)性硬化癥)，炎性腹部疾病(IBD)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，敗血性休克，移植排斥，癌(包括乳腺癌，直結(jié)腸癌，胰腺癌)，心血管疾病(包括中風(fēng)，大腦局部缺血，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心肌再灌注損傷。
令人十分驚喜的是，式I化合物作為JNK2和/或3的抑制劑確實(shí)表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)幕钚?。根?jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明化合物對另外2個MAP激酶(即P38和/或ERK2)基本上是無活性的，這2個激酶偶然地和JNK2和3同屬一族。因此，本發(fā)明化合物提供了選擇性地調(diào)節(jié)JNK通路的可能性，特別是控制與JNK通路有關(guān)的疾病，而同時(shí)對于其它的靶標(biāo)如所述的P38和ERK2基本上是無活性的，因而它們的確可被視為選擇性的抑制劑。這一點(diǎn)十分重要，因?yàn)檫@些相關(guān)的酶一般涉及不同的疾病，因此為了治療不同的疾病，人們希望使用相應(yīng)的選擇性的藥物。
本發(fā)明的又一個目的是提供用于制備式I新穎的吲哚衍生物的方法。用于合成式I化合物的一般合成路線如下 式III 式IV’中間化合物IV’可按下式進(jìn)行轉(zhuǎn)化 式IV’ 式IV”原料III與親電化合物G-Y反應(yīng)，其中Y為合適的離去基團(tuán)。Y，Y’，反應(yīng)方法，反應(yīng)條件，溶劑和催化劑的選擇取決于G的性質(zhì)，可由本領(lǐng)域熟練人員根據(jù)其知識進(jìn)行選擇。所述的方法還包括在G-Y與化合物III縮合以后對G進(jìn)行修飾。優(yōu)選的式I和II化合物是那些其中G為下列結(jié)構(gòu)式的嘧啶基。 其中L已如上所述。這些化合物優(yōu)選按如下流程I-III制得流程I 式III 式IV流程II 式VI式I’流程III 式I’ 式I”所述的苯并噻唑衍生物可從易得的原料用以下一般方法和程序制備。應(yīng)認(rèn)識到，除非另外指出，在此所述的常用的或優(yōu)選的試驗(yàn)條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)以外，也可使用其它實(shí)用條件。最佳反應(yīng)條件可隨具體的反應(yīng)物所用的溶劑改變，但這種條件可由本領(lǐng)域熟練人員或技術(shù)人員通過常規(guī)的優(yōu)選程序來確定。
在上述的流程I-III中，R1，R2和X如上所述。
在流程I中，通過在無水惰性氣氛中在極性溶劑如DMF或THF中在-78℃-25℃的溫度范圍中用堿(如氫化鈉、氫化鉀等)處理起始化合物(Chabaka L.M.etal，Pol.J.Chem.1994，1317-1326)約1小時(shí)，然后滴加未取代的或取代的上述式V的鹵化嘧啶基衍生物在溶劑(如DMF或THF)中的溶液，然后將此混合物逐漸加溫至25℃-70℃的溫度范圍為時(shí)1-18小時(shí)，產(chǎn)生式IV化合物。
式III的吲哚可以購得，如從Maybridge化學(xué)公司購買，或可以從購得的化合物用常規(guī)的程序制得，其中R1和X已如上定義，最優(yōu)選分別是H和S。
式V的未取代的或取代的鹵化的雜芳基化合物也可以購得(如從Aldrich，F(xiàn)luka，Sigma等公司)或可從已知的化合物用常規(guī)的方法制得。優(yōu)選的鹵化的雜芳基用作原料的包括2，4-二氯嘧啶，2-氯吡啶等。
在流程II中，式VI的化合物(其中R1，R2和X已如上定義)可通過用L類型的基團(tuán)處理(其中L已如上述)，轉(zhuǎn)化為式I”化合物。最優(yōu)選的是，L是胺，醇或硫醇均已如上定義。
反應(yīng)在溶液中(所用溶劑為，如，DMF，NMP，DMSO或醇如EtOH，MeOH或iPrOH，最優(yōu)選的在EtOH中)，在有機(jī)堿(如Et3N，DIPEA等，最優(yōu)選為Et3N)存在下，在25℃-80℃的溫度范圍中進(jìn)行。在一個優(yōu)選的方法中，起始化合物在70℃在EtOH的溶液中在Et3N存在下加熱。
胺類化合物可以購得，或從已知的化合物由本領(lǐng)域人員用常規(guī)方法制得。作為原料的優(yōu)選的胺包括甲基胺，N，N-二甲基氨基乙基胺，嗎啉，組胺等。
醇或硫醇可以購得或從已知的化合物由本領(lǐng)域人員用常規(guī)方法制得。作為原料的優(yōu)選的醇或硫醇包括MeOH，MeSH等。
在流程III中，在25℃-80℃的溫度范圍中，在堿(如碳酸鉀，氫氧化鈉，氫化鈉等)的存在下，在溶劑(如DMSO，DMF，丙酮等)，在無水的惰性氣氛中，用親電試劑Y’-R2(如鹵化烷基或鹵化芐基)和酰氯處理起始化合物，是I’化合物(其中R2是H，R1和X已如上述，最優(yōu)選是H和S)可被轉(zhuǎn)化為式II”化合物(其中R”不是H)。在一個優(yōu)選的方法中，起始化合物在25℃在DMSO溶液中在碳酸鉀存在下振搖。親電試劑可以購得，或可從已知的化合物由本領(lǐng)域人員用常規(guī)的方法制備。優(yōu)選的作為原料的親電試劑是碘甲烷和乙酰氯。
如果上述的一般合成方法不能用于得到式I化合物，就應(yīng)該用本領(lǐng)域人員已知的適當(dāng)?shù)闹苽浞椒ā?br> 本發(fā)明的最后一個方面是關(guān)于式I化合物用于JNK通路的調(diào)節(jié)，所述的化合物用于制備藥物組合物(用于調(diào)節(jié)JNK通路)以及含有式I活性化合物的制劑。據(jù)信JNK涉及許多疾病。因此，調(diào)節(jié)JNK(特別是JNK2和/或JNK3)的水平提供了各種治療應(yīng)用，包括癲癇；神經(jīng)退行性疾病(包括阿茲海默病，亨廷頓病，帕金森病)；視網(wǎng)膜病；脊索損傷；頭部外傷；自免疫疾病(包括多發(fā)行硬化癥，炎性腹部疾病(IBD)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)；哮喘；敗血性休克；移植排斥；癌(包括乳腺癌，直結(jié)腸癌，胰腺癌)和心血管疾病(包括中風(fēng)，大腦局部缺血，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心肌再灌注損傷。
在此，“治療”指疾病、失調(diào)或病況的抑制或停止發(fā)展，和/或疾病、失調(diào)或病況的病狀的減輕、緩解或消退。本領(lǐng)域熟練人員會明白有多種方法和試驗(yàn)可用來測定疾病、失調(diào)或病況的發(fā)展，類似地，有多種方法和試驗(yàn)可用來測定疾病、失調(diào)、病況的病狀的減輕，緩解或消退。
在此，術(shù)語“由JNK介導(dǎo)的疾病狀況的預(yù)防”指防止某個有患該疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但尚未出現(xiàn)該疾病的癥狀的人發(fā)生疾病，失調(diào)或病況。本領(lǐng)域人員會明白，有許多種方法可用來測定某人正處于疾病的風(fēng)險(xiǎn)中，而某人是否有患病的風(fēng)險(xiǎn)則取決于各種因素，包括病人的遺傳狀況，年齡，體重，性別，飲食，一般的身體和心理健康情況，職業(yè)，周圍環(huán)境狀況等。
當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明的吲哚衍生物一般以藥物組合物的形式給藥。因此包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域的熟練人員會知道適用于配制藥物組合物的各種載體，稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還提供用作藥劑的化合物。具體的，本發(fā)明提供用作JNK抑制劑，特別是用作JNK2和JNK3抑制劑的式I化合物，用來治療哺乳動物特別是人的免疫的失調(diào)以及神經(jīng)元系統(tǒng)的失調(diào)。式I化合物可單獨(dú)使用或與別的藥劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物與其它常用的助劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起可制成藥物組合物的形式及其單位劑型，可以固態(tài)的形式(如片劑或填充膠囊)或液體形式(如溶液、懸浮液、乳液、配劑、或填充這些液體的膠囊)用于口服，或者以滅菌注射液的形式用于腸胃外(包括皮下)給藥。這些藥物組合物或其單位劑型可按常規(guī)比例包含各成份，含或不含另外的活性化合物或成份，這樣的單位劑型可含有任何合適的有效量的活性成份，相當(dāng)于需要的每日劑量。
當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明的吲哚衍生物通常以藥物組合物的形式給藥。這種組合物可按本領(lǐng)域公知的方法制備并包含至少一種活性化合物。一般，本發(fā)明化合物以藥物有效量給藥。所給予的試劑化合物的量一般由內(nèi)科醫(yī)生按照相關(guān)的情況(包括要治療的疾病、所選擇的給藥途徑，所給予的實(shí)際化合物，病人的年齡、體重以及藥物反應(yīng)，病人的癥狀的嚴(yán)重程度等)來決定。
本發(fā)明的藥物組合物可通過多種途徑給藥，包括經(jīng)口、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、腹腔內(nèi)及鼻內(nèi)。取決于所選的給藥途徑，化合物可優(yōu)選配制成注射用的，局部用的或口服的組合物。口服給藥的組合物可采用大溶液或大懸液或大粉劑的形式。但是，更通常地，組合物制成單位劑型以便精確計(jì)量。術(shù)語“單位劑型”指適用于人或其它哺乳動物的單次藥劑的物理上分開的單位，每單位含有為要產(chǎn)生所需的治療效果而計(jì)算的活性化合物的預(yù)定的量，與合適的藥用賦形劑混合。通常的單位劑型包括預(yù)充的、預(yù)測量的液體組合物的安瓿或注射器，或丸、片、膠囊等固體組合物。在這些組合物中，本發(fā)明吲哚化合物通常是次要成份(0.1-50重量％或優(yōu)選1-40重量％)，其它成份是各種賦形劑或載體或幫助形成所需劑型的加工助劑。
適于口服給藥的液體形式可包括適合的水性或非水性賦形劑，含有緩沖劑，懸浮和分配劑，色料，香料等。固體形式可包括例如以下成份或類似性質(zhì)的化合物的任何一種粘合劑(如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠)；賦形劑(如淀粉或乳糖)；崩解劑(如藻酸，Primogel，或玉米淀粉)；潤滑劑(如硬脂酸鎂)；助滑劑(如膠體二氧化硅)；甜味劑(如蔗糖或糖精)；或芳香劑(如薄荷、水楊酸甲酯、或橙香料)。
注射用組合物一般是基于注射用的滅菌鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水或其它本領(lǐng)域已知的注射用的載體。如上所述，在這種組合物中式I吲哚衍生物一般是次要成份，其含量通常為0.05-10重量％，其它的是注射用載體等。
上述的口服給藥的或注射的組合物僅是代表性的。其它的材料以及加工方法等在“Remington的藥物科學(xué)”第17版，1985，Marck Publishing Compnay第8部有敘述，在此引為參考。
本發(fā)明化合物也可以緩釋形式給藥或從緩釋藥物輸送系統(tǒng)給藥。對于代表性的緩釋材料的敘述也可以從“Remington的藥物科學(xué)”一書中參閱。
下面本發(fā)明將要通過一些實(shí)施例進(jìn)行說明，這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。在此敘述的化合物指明術(shù)語式IIb，并且是式Ib化合物的互變異構(gòu)體。
下面本發(fā)明將通過一些實(shí)施例加以說明，這些實(shí)施例并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
在下面敘述中的HPLC，NMR和MS數(shù)據(jù)是如下得到的HPLC柱Water SymmetryC8 50×4.6mm，條件a-MeCN/H2O 0.09％TFA，0～100％(10min)；b-MeCN/H2O 0.09％TFA，0～100％(20min)；c-MeCN/H2O 0.09％TFA，5～100％(10min)，max plot 230-400mm；d-MeCN/H2O，5～100％(10min)，max plot 230-400mm；質(zhì)譜Perkin Elmer API150 EX(APCI)；1H-NMRBrucker DPX-300MHz。
實(shí)施例實(shí)施例1制備1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-4-嘧啶基)-乙腈(1)攪拌下在惰性氣氛下向NaH(60％在油中，9.2克，0.23摩爾)在無水THF(200毫升)的懸浮液中滴加入1，3-苯并噻唑-2-基-乙腈(20克，0.15摩爾)在無水THF(200毫升)中的溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)30分鐘后，滴加2，4-二氯嘧啶(17.1克，0.15摩爾)在無水THF中的溶液。讓反應(yīng)化合物在惰性氣氛下在室溫?cái)嚢?，直至原料完全消失。加入水終止反應(yīng)，蒸去THF。加入水，用1M HCL水溶液使懸浮液稍稍酸化。濾出得到的沉淀物，用水充分洗滌，直至呈中性，然后用己烷洗滌以除油性物。粗固體在40℃真空干燥，得到28克(84％)標(biāo)題化合物，為淺棕色粉末mp246℃分解.；MS286.8(M+1)；HPLC(條件a，268nm)97％，rt.5.66min；1H NMR(DMSO-d6)δ13.25(br s，1H，可交換)，8.09(d，J＝4.14Hz，1H)，7.90(d，J＝7.53Hz，1H)，7.61(d，J＝7.92Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.96(br d，1H).CHN分析C13H7ClN4S計(jì)算值C，54，19％，H 2,48％，N 19.45％；實(shí)測值C 53.35％，H 2.77％，N 17.62％。
用上述實(shí)施例1的程序和適當(dāng)?shù)脑虾驮噭?，可制得以下的式I苯并噻唑衍生物。
1，3-苯并噻唑-2-基(2，6-二甲氧基-4-嘧啶基)乙腈(2)Y＝11.3％；MS313.0(M+1)；HPLC(條件b，372nm)97％，rt.13.90min1H NMR(DMSO-d6)δ12.78(br s，1H，可交換)，7.85(d，J＝7.73Hz，1H)，7.55(d，J＝7.97Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.19(s，1H)，4.07(s，3H)，3.86(s，3H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-6-甲基-4-嘧啶基)乙腈(3)Y＝42.8％；MS300.8(M+1)；HPLC(條件b，254nm)92％；rt.13.91min.
1H NMR(DMSO-d6)δ13.22(br s，1H，可交換的)，7.96(d，J＝7.79Hz，1H)，7.63(d，J＝8.17Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.07(s，1H)，2,39(s，3H)。
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]乙腈(4)Y＝73.5％；MS298.8(M+1)；HPLC(條件a，254nm)99％，rt.4.64min1H NMR(DMSO-d6)δ13.01(br s，1H，可交換)，8.10(br d，1H)，7.93(d，J＝7.75Hz，1H)，7.66(d，J＝8.01Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.84(br d，1H)，2,71(s，3H)1，3-苯并噻唑-2-基(6-氯-5-硝基-4-嘧啶基)乙腈(5)Y＝7.3％；MS332.0(M+1)；HPLC(條件a，270nm)86％，rt.6.10min1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，(d，J＝7.91Hz，1H)，7.77(d，J＝8.29Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-氧代-2，3-二氫-4-吡啶)乙腈(6)
Y＝36.2％；MS269.0(M+1)；HPLC(條件a，271nm)90％，rt.525min1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(br s，1H，可交換的)，11.82(br s，1H，可交換的)，8.06(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.04Hz，1H)，7.58(d，J＝7.28Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.11(d，J＝7.31Hz，1H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-苯基-4-喹唑啉基)乙腈(7)Y＝83.6％；MS379.0(M+1)；HPLC(條件a，248nm)86％，rt.7.09min1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(br s，1H，可交換)，9.03(d，J＝8.29Hz，1H)，8.43-8.34(m，2H)，7.99(d，J＝7.91Hz，1H)，7.87(d，J＝7.91Hz，1H)，7.83-7.67(m，5H)，7.60-7.53(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)(2-氯嘧啶-4-基)[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈(8)Y＝58.6％；MS352.6(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.8％，rt.5.96min1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(d，J＝5.66Hz，1H)，8.2 1(d，J＝8.29Hz，1H)，7.87(s，H)，7.60(d，J＝7.91Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)(2-氯-4-嘧啶基)(3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亞基)丙腈(9)向1(0.1克，0.35毫摩爾)在無水DMSO的溶液中加入無水K2CO3，然后加入碘甲烷，懸浮液在室溫?fù)u2天。加入水，濾出生成的沉淀，用水洗至中性pH，粗產(chǎn)物在40℃真空干燥，然后用溫?zé)岬囊译嫜心?，過濾，在40℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物5.6毫克(5％)，為黃色粉末。MS623(2M+Na)；HPLC(條件a，388nm)99％，rt.5.31min1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，3.67(s，3H)實(shí)施例2制備1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈(10)向1(0.1克，0.35毫摩爾)在無水EtOH(3毫升)中的懸浮液中加入Et3N(0.05毫升，0.35毫摩爾)和組胺(0.078克，0.70毫摩爾)。用超聲處理后，將黃色溶液在70℃搖3天。濾出形成的黃色沉淀物，用H2O(2X)然后用EtOH(3X)洗滌，然后在40℃真空干燥，得到47毫克標(biāo)題化合物(37％)，為亮黃色粉末mp257-258℃，將10溶于DCM/TFA的化合物中。加入乙醚，形成絨毛狀固體，濾出，用乙醚洗3次，然后在40℃真空干燥，得到36毫克(29％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末mp247-249℃，MS362.0(M+1)；HPLC(條件a，265nm)98％，rt.2.87min1H NMR(DMSO-d6)δ14.25(br s，2H，可交換的)，11.05(br s，1H，可交換的)，9.03(s，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.40(d，J＝7.1Hz，1H)，3.97-3.55(m，3H)，3.11-3.05(m，2H)
CHN分析C18H15N7S.2TFA計(jì)算值C 44.83％，H 2.91％，N 16.63％；實(shí)測值C44.59％，H 3.1 8％，N 16.43％用上述實(shí)施例2的程序和適當(dāng)?shù)脑虾驮噭芍频萌缦率絀I的其它苯并噻唑衍生物。
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈(2 TFA鹽)(11)Y＝37％；MS337.2(M+1)；HPLC(條件a，271nm)96％，rt.2.58min1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(br s，2H，可交換)，7.96(br d，1H)，7.90(d，J＝7.74Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.58(d，J＝6.0Hz，1H)，4.70-3.60(m，5H)，3.38-3.20(m，4H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-芐基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈(TFA鹽)(12)Y＝52％；MS426.0(M+1)；HPLC(條件a，394nm)99％，rt.5.42min1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d，J＝7.78Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.21-7.18(m，3H)，6.50(d，J＝6.2Hz，1H)，4.55-4.51(m，2H)，4.35-3.45(m，1H)，3.16-3.04(m，2H)，2.56(d，J＝7.0Hz，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.81-1.72(m，2H)，1.34-1.21(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈(2 FTA鹽)(13)Y＝30％；MS351.0(M+1)；HPLC(條件a，271nm)99％，rt.2.54min1H NMR(DMSO-d6)δ10.10(br s，2H，可交換)，8.05(br d，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.60(d，J＝5.8Hz，1H)，4.95-4.70(m，2H)，4.42-3.68(m，1H)，3.67-3.50(m，2H)，3.48-3.31(m，2H)，3.26-3.05(m，2H)，2.86(s，3H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]乙腈(TFA鹽)(14)Y＝55％；MS338.0(M+1)；HPLC(條件a，270nm)99％，rt.3.51min1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(br d，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.54(d，J＝6.3Hz，1H)，4.40-3.65(m，9H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈(TFA鹽)(15)Y＝11％；MS282.0(M+1)；HPLC(條件a，270nm)97％，rt.3.39min1H NMR(DMSO-d6)δ11.70(v br s，1H，可交換)，8.15-7.90(m，2H[1+1可交換])，7.85-7.55(m，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.43(d，J＝6.0Hz，1H)，4.81-3.78(m，1H)，3.10(s，3H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)-乙腈(3 TFA鹽)(16)
Y＝78％；MS450.2(M+1)；HPLC(條件a，270nm)99％，rt.2.67min1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(br d，1H)，7.86(d，J＝7.73Hz，1H)，7.66(d，J＝8.01Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.56(d，J＝5.94Hz，1H)，4.10-3.93(m，4H)，3.85-3.42(m，5H)，3.32-3.23(m，4H)，3.18-3.04(m，8H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(芐氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈(TFA鹽)(17)Y＝76.2％；MS442.2(M+1)；HPLC(條件a，268nm)99％，rt.5.00min1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(d，J＝7.94Hz，1H)，7.70(d，J＝8.08Hz，1H)，7.65(br d，1H)，7.43-7.35(m，5H)，7.32-7.22(m，2H)，6.46(d，J＝6.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.20-4.06(m，2H)，3.81-3.72(m，1H)，3.70-3.59(m，2H)，3.57-3.20(m，1H)，2.09-1.96(m，2H)，1.77-1.61(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-羥基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈(TFA鹽)(18)Y＝14％；MS352(M+1)；HPLC(條件a，271nm)97％，rt.3.21min1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(d，J＝7.79Hz，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.48(d，J＝6.07Hz，1H)，4.60-3.75(m，5H)，3.58-3.51(m，2H)，1.95-1.82(m，2H)，1.55-1.42(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-肼基-4-嘧啶基)乙腈(TFA鹽)(19)Y＝60％；MS283.0(M+1)；HPLC(271nm)98％，rt.3.17min1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(br s，1H，可交換)，7.89-7.75(m，4H)，7.48-7.43(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.53(br d，1H)，4.25-3.40(m，1H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈(2 TFA鹽)(20)Y＝30％；MS339.0(M+1)；HPLC(條件a，270nm)99％，rt.2.69min1H NMR(DMSO-d6)δ11.85(v br s，1H，可交換)，9.59(br s，1H)，7.90(br d，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(br d，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.43(d，J＝6.8Hz，1H)，4.25-3.70(m，3H)，3.51-3.41(m，2H)，2.87(s，6H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈(21)Y＝12％；MS295.8(M+1)；HPLC(條件a，270nm)99％，rt.3.50min1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(br s，1H)，7.88(d，J＝7.76Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.46(br d，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.38(d，J＝6.9Hz，1H)，3.26(s，6H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈(22)Y＝54％；MS326.0(M+1)；HPLC(條件a，273nm)99％，rt.3.66min1H NMR(DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，7.85(d，J＝7.54Hz，1H)，7.72(d，J＝7.91Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.44(d，J＝6.78Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.33(d，J＝7.16Hz，1H)，3.82-3.74(m，2H)，3.62(t，J＝5.27Hz，2H)，3.31(s，3H)
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈(23)Y＝80％；MS312.2(M+1)；HPLC(條件a，273nm)99％，rt.3.16min1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，7.86(d，J＝7.91Hz，1H)，7.71(d，J＝7.91Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.44(d，J＝7.16Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.32(d，J＝7.16Hz，1H)，4.92(br s，1H)，3.68(br s，4H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈(24)Y＝81％；MS310.0(M+1)；HPLC(條件a，273nm)95％，rt.4.04min1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(br s，1H)，7.84(d，J＝7.54Hz，1H)，7.71(d，J＝8.29Hz，1H)，7.62(br s，1H)，7.42(d，J＝6.78Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.31(d，J＝7.53Hz，1H)，3.42-3.33(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.02-0.97(m，3H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈(TFA鹽)(25)Y＝57％；MS376.0(M+1)；HPLC(條件a，270nm)98％，rt.2.80min1H NMR(DMSO-d6)δ14.40(br s，1H，可交換)，11.60(br s，1H，可交換)，9.18(s，1H)，8.13(br d，1H)，7.92-7.85(m，2H)，7.74-7.59(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.40(d，J＝7.2Hz，1H)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70-3.45(m，2H)，5.05-4.20(m，1H)，2.35-2.10(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]乙腈(26)Y＝27％；mp＝270-272℃，MS322.0(M+1)；HPLC(條件a，372nm)98％，rt.3.90min1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(br s，1H，可交換)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.33(d，J＝6.8Hz，1H)，3.90-3.45(m，4H)，2.08-1.94(m，4H)1，3苯并噻唑-2-基{2-[(2-苯基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈(27)Y＝46.1％；mp＝256℃ dec.，MS371.8(M+1)；HPLC(條件a，270nm)99％，rt.4.64min1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(br s，1H)，7.71(d，J＝8.29Hz，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.45(d，J＝7.16Hz，1H)，7.37-7.32(m，5H)，7.29-7.26(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.33(d，J＝7.17Hz，1H)，3.94-3.81(m，2H)，2，99(t，J＝7.54Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈(2 TFA鹽)(28)Y＝80％；mp＝247℃，dec，MS373.2(M+1)；HPLC(條件a，266nm)99％，rt.2.85min1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(d，J＝5.28Hz，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.88(br s，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.67(d，J＝7.91Hz，1H)，7.61-7.50(m，2H)，7.44-7.7.39(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.44(d，J＝7.14Hz，1H)，4.65-3.60(m，3H)，3.32-3.28(m，2H)CNH分析C20H16N6S.2TFA計(jì)算值C 47.29％，H 3.14％，N 13.79％；實(shí)測值C47.47％，H 3.21％，N 13.71％1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈(2 TFA鹽)(29)Y＝52％；mp＝250℃，dec.，MS359.0(M+1)；HPLC(條件a，266nm)99％，rt.2.84min1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(d，J＝4.9Hz，1H)，8.38(br s，1H)，7.99-7.94(m，1H)，7.82(d，J＝7.91Hz，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.64(d，J＝7.91Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，6.48(d，J＝6.78Hz，1H)，5.00(br s，2H)，5.15-4.05(m，2H)CHN分析C19H14N6S.2TFA計(jì)算值C 47.10％，H 2.75％，N 14.33％；實(shí)測值C 46.93％，H 2.96％，N 14.24％1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈(TFA鹽)(30)Y＝65％；MS453.2(M+1)；HPLC(條件a，254nm)90％，rt.4.39min1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.29Hz，1H)，8.01(d，J＝8.67Hz，1H)，7.91(d，J＝7.91Hz，1H)，7.80(br d，1H)，7.70(d，J＝8.29Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，8.01-7.22(極br m，1H)，6.56(d，J＝6.42Hz，1H)，5.40-5.33(m，1H)，4.79-4.74(m，2H)，4.90-3.90(m，1H)，3.57-3.50(m，2H)，2.37-2.27(m，4H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈(TFA鹽)(31)Y＝88％；MS415.2(M+1)；HPLC(條件a，254nm)99％，rt.3.74min1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(br d，1H)，8.13(dd，J＝2.64，1.51Hz，1H)，7.97(d，J＝7.91Hz，1H)，7.88(d，J＝2.63Hz，1H)，7.79(br d，1H)，7.71(d，J＝7.91Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，8.13-7.26(v br m，1H)，6.53(d，J＝6.78Hz，1H)，4.06-3.96(m，4H)，3.87-3.77(m，4H)，4.60-3.65(m，1H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈(TFA鹽)(32)Y＝85％；MS415.2(M+1)；HPLC(條件a，254nm)99％，rt.3.81min1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d，J＝4.52Hz，2H)，8.03(d，J＝7.91Hz，1H)，7.83(br d，1H)，7.78(d，J＝7.91Hz，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，8.44-7.27(極br m，1H)，6.71-6.68(m，1H)，6.56(d，J＝6.4Hz，1H)，5.15-4.10(m，1H)，3.98(s，8H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈(2 TFA鹽)(33)Y＝74％；MS373.0(M+1)；HPLC(條件a，263nm)99％，rt.2.92min
1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(d，J＝1.13Hz，1H)，8.71(dd，J＝5.27Hz，J＝1.13Hz，1H)，8.31(d，J＝7.91Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.85-7.73(m，3H)，7.60(br d，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.43(d，J＝7.14Hz，1H)，6.00-4.40(m，2H)，4.05-3.87(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-乙腈(34)Y＝2％；MS419.0(M+1)；HPLC(條件a，285nm)88％，rt.8.00min1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(v br s，1H，可交換)，7.76(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.55(br s，1H)，3.75-3.45(m，2H)，3.15-2.95(m，2H)，2.64(s，6H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(2 TFA鹽)(35)Y＝53％；MS381.0(M+1)；HPLC(條件a，254nm)99.5％，rt.2.80min1H NMR(DMSO-d6)δ10.9(v br s，1H，可交換)，8.00-7.98(m，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.55(d，J＝7.15，1H)，4.24-3.18(m，12H)1H NMR(D2O)；δ7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，6.20(d，J＝6.8Hz，1H)，3.89-3.82(m，6H)，3.45-3.32(m，6H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]乙腈(TFA鹽)(36)Y＝69％；MS559.2(M+1)；HPLC(條件a，254nm)96％，rt.5.6min1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d.J＝7.54Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.27-7.16(m，4H)，6.72-6.59(v br s，1H)，6.51-6.48(br s，1H)，4.50-3.40(m，5H)，2.13-2.08(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(TFA鹽)(37)Y＝65％；MS393.0(M+1)；HPLC(條件a，254nm)98％，rt.3.52min1H NMR(DMSO-d6)δ11.50(v br s，1H，可交換)，8.15-8.02(br s，1H)，7.95-7.60(m，4H)，7.46-7.41(m，1H)，7.31-7.25(m，1H)，6.45(br s，1H)，3.70-3.50(m，2H)，3.48-2.28(m，4H)，2.23-2.17(m，2H)，1.92-1.84(m，4H)CHN分析C20H20N6O1S計(jì)算值C 51.80％，H 4.23％，N 16.47％；實(shí)測值C 51.59％，H 4.26％，N 16.16％1，3-苯并噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(2 TFA鹽)(38)Y＝11％；MS353.2(M+1)；HPLC(條件a，272nm)96％，rt.2.88min1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(v br s，1H，可交換)，8.50-8.25(br s，2H)，7.92(d，J＝7.91Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.46(d，J＝6.8Hz，1H)，4.00-3.65(m，2H)，3.22(s，3H)，3.10-2.85(m，2H)，2.63-2.51(m，3H)，2.10-1.80(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(3 TFA鹽)(39)Y＝65.2％；MS408.0(M+1)；HPLC(條件a，272nm)99.2％，rt.2.67min1H NMR(DMSO-d6)δ7.94-7.91(m，2H)，7.74(d，J＝7.92Hz，1H)，7.56(br d，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.40(d，J＝7.17Hz，1H)，4.95-4.05(m，1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.54-3.15(m，4H)，3.02-2.86(m，4H)，2.75(s，3H)，2.03-1.91(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(2 TFA鹽)(40)Y＝73.9％；MS408.2(M+1)；HPLC(條件a，272nm)99.6％，rt.2.77min1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(br s，1H)，7.94(d，J＝7.91Hz，1H)，7.86(br s，1H)，7.73(d，J＝7.91Hz，1H)，7.55(br d，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.40(d，J＝7.17Hz，1H)，4.15-3.52(m，7H[6+1])，3.49-3.38(m，2H)，3.29-3.19(m，2H)，3.16-3.00(m，2H)，2.15-2.01(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(41)Y＝58.8％；MS376.0(M+1)；HPLC(條件a，272nm)99.3％，rt.3.09min1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(極br s，1H)，9.00(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.41(d，J＝7.17Hz，1H)，4.60-4.10(m，1H)，3.93-3.85(m，2H)，3.83(s，3H)，3.11-3.02(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(42)Y＝60.6％；MS411.0(M+1)；HPLC(條件a，272nm)99.9％，rt.4.94min1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(極br s，1H)，10.98(s，1H)，7.92-7.79(m，1H)，7.71(d，J＝7.92Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，7.28(br d，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.44(d，J＝m7.17Hz，1H)，4.60-3.70(m，3H[2+1])，3.12(t，J＝7.15Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(43)Y＝76％；mp.258-261℃；MS388.0(M+1)；HPLC(條件a，272nm)98.8％，rt.4.00min1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(br s，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.59(br d，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.12(d，J＝8.29Hz，1H)，6.74(d，J＝8.29Hz，1H)，6.43(d，J＝6.78Hz，1H)，3.89-3.71(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯(TFA鹽)(44)Y＝72％；MS382.0(M+1)；HPLC(條件a，272nm)98.2％，rt.4.37min
1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(v br s，1H，可交換)，7.92(b4 s，1H，可交換)，7.82(d，J＝7.54Hz，1H)，7.75(d，J＝8.23Hz，1H)，7.61(br d，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，6.45(d，J＝6.78Hz，1H)，4.5 0-3.80(m，2H)，1.40(s，9H){2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈(2 TFA鹽)(45)Y＝62％；MS325.0(M+1)；HPLC(條件a，382nm)90.0％，rt.2.67min1H NMR(DMSO-d6)δ11.60(v br s，1H，可交換)，7.99(br s，1H，可交換)，7.90(d，J＝7.92Hz，1H)，7.75-7.49(m，3H)，7.44-7.37(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6，39(d，J＝7.16Hz，1H)，5.50-4.00(m，3H，可交換)，3.80-3.5(m，2H)，3.00-2.80(m，2H)，2.10-1.80(m，2H){2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈(2 TFA鹽)(46)Y＝86％；MS311.0(M+1)；HPLC(條件a，382nm)95％，rt.2.64min1H NMR(DMSO-d6)δ11.60(v br s，1H，可交換)，7.95-7.86(m，3H)，7.73(d，J＝7.91Hz，1H)，7.59(br d，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，6.43(d，J＝7.16Hz，1H)，5.50-4.00(m，3H，可交換)，3.90-3.70(m，2H)，3.25-3.10(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}噻啶-4-基)乙腈(2 TFA鹽)(47)Y＝54％；m.p.204-205℃；MS353.0(M+1)；HPLC(條件a，272nm)98％，rt.2.75min1H NMR(DMSO-d6)δ11.4(v br s，1H)，9.43(s，1H)，7.94(d，J＝7.91Hz，1H)，7.90(br s，1H)，7.73(d，J＝7.91Hz，1H)，7.55(br d，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.39(d，J＝7.14Hz，1H)，4.80-4.00(m，1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.24-3.13(m，2H)，2.78(d，J＝4.14Hz，6H)，2.11-1.99(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(2 TFA鹽)(48)Y＝12％；m.p.228-230℃；MS379.0(M+1)；HPLC(條件a，270nm)99.9％，rt.2.84min1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(br s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.74(d，J＝7.91Hz，1H)，7.62(br s，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.45(d，J＝7.17Hz，1H)，5.25-4.30(m，1H)，4.05-3.93(m，2H)，3.63-3.50(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，3.07-2.92(m，2H)，1.90-1.30(m，6H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1[-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(2 TFA鹽)(49)Y＝46％；m.p.219-220℃；MS376.0(M+1)；HPLC(條件a，270 nm)99.8％，rt.2.73min1H NMR(DMSO-d6)δ14.15(br s，1H)，9.03(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.74-7.64(m，3H)，7.54(br d，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.41(d，J＝7.14Hz，1H)，4.50-3.88(m，3H)，3.78(s，3H)，3.10-3.05(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐基氨基)嘧啶-4-基]乙腈(50)Y＝78％；MS358.0(M+1)；HPLC(條件a，254nm)99.2％，rt.4.40min1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(br t，1H)，7.84(d，J＝7.53Hz，1H)，7.71(d，J＝7.91Hz，1H)，7.65(br d，1H)，7.46-7.34(m，5H)，7.28-7.22(m，2H)，6.47(d，J＝7.14Hz，1H)，5.2-4.5(m，1H)，4.86(br d，2H)3-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸異丙酯(51)Y＝5％；MS382.0(M+1)；HPLC(條件a，254nm)98％，rt.5.66min1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(br d，1H)，7.97(d，J＝7.16Hz，1H)，7.91(d，J＝6.40Hz，1H)，7.81(d，J＝7.91Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，5.03-4.94(m，1H)，4.68-4.64(m，2H)，4.10-4.03(m，2H)，1.29(d，J＝6.40Hz，6H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-羥基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(52)Y＝44％；MS326.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.3.26min1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(br s，1H，可交換)，7.84(d，J＝7.54Hz，1H)，7.71(d，J＝8.29Hz，1H)，749(br s，1H，可交換)，7，43-7.32(m，2H)，7.21-7.15(m，1H)，6.32(d，J＝7.20Hz，1H)，4.65-4.50(br s，1H，可交換)，3.80-3.50(m，4H)，1.90-1.70(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(2 TFA鹽)(53)Y＝46％；MS359.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.7％，rt.2.56min1H NMR(DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.64(d，J＝4.9Hz，1H)，8.29-8.26(m，2H)，7.84-7.63(m，4H)，7.41-7.36(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.46(d，J＝7.16Hz，1H)，4.97(br d，2H)(2-氨基嘧啶-4-基)(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈(54)將1(0.1克，0.35毫摩爾)懸浮在2M氨的乙醇溶液中(10毫升)，在帕爾容器中加熱到150℃為時(shí)3小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，將形成的黃色沉淀物濾出，用乙醇/水(1∶1)和水充分洗滌。將沉淀物在40℃真空干燥，得到48毫克(51％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末。
MS268.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)95％，rt.3.20min1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(br s，1H，可交換)，7.79(d，J＝7.16Hz，1H)，7.70(d，J＝7.01Hz，1H)，7.42-7.15(m，5H)，6.34(d，J＝7.54Hz，1H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(2 TFA鹽)(55)Y＝46.5％；MS359.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.2.55min1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(d，J＝6.4Hz，1H)，8.33(br t，1H)，7.95-7.93(br d，2H)，7.79(d，J＝7.54Hz，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.43(d，J＝7.17Hz，1H)，5.05(br d，2H)，5.6-4.4(br s，1H)4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-苯基氨基甲酸叔丁酯(56)Y＝75％；MS487.2(M+1)；HPLC(條件d，最大標(biāo)繪)98％，rt.6.30min1H NMR(DMSO-d6)；δ10.86(s，1H)，9.28(2，1H)，7.72(d，J＝7.91Hz，1H)，7.68(d，J＝7.54Hz，1H)，7.51(br t，1H)，7.44-7.34(m，4H)，7.22-7.15(m，3H)，6.33(d，J＝7.53Hz，1H)，3.88-3.78(m，2H)，2.94-2.89(m，2H)，1.47(s，9H)(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈(2 TFA鹽)(57)Y＝73％；(鹽)；MS387.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98.3％，rt.3.02min1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(br d，1H)，7.75-7.76(m，2H)，7.55(br d，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.26-7.17(m，3H)，6.40(d，J＝7.16Hz，1H)，4.9-4.2(v br s，1H)，3.94-3.82(m，2H)，2.99(t，J＝7.16Hz，2H)。
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(58)Y＝75％；MS432.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.4.26min1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(br t，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.47-7.42(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，6.92-6.89(m，2H)，6.84-6.81(m，1H)，6.47(d，J＝6.78Hz，1H)，5.4-4.7(極br s，1H)，3.95-3.83(m，2H)，3.73(s，3H)，3.67(2，3H)，2.93(t，J＝7.16Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(59)Y＝76％；MS402.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.9％，rt.4.59min1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(br t，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.62(br d，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.92-6.83(m，3H)，6.45(d，J＝7.16Hz，1H)，4.2-3.65(m，3H)，3.72(s，3H)，2.97(t，J＝7.16Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(60)Y＝76％；MS390.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.7％，rt.4.41min1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(br t，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.60(br d，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.33-7.16(m，4H)，6.44(d，J＝7.17Hz，1H)，4.20-3.60(m，3H)，3.04(t，J＝7.14Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈(61)Y＝84％；MS440.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.3％，rt.4.79min1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(br t，1H)，7.75-7.54(m，7H)，7.46-7.41(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.45(d，J＝7.14Hz，1H)，4.45-3.70(m，3H)，3.11(t，J＝6.78Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(TFA鹽)(62)Y＝47％(鹽)；MS386.0(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.3.87min
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(br t，1H)，7.75-7.57(m，3H)，7.50-7.24(m，9H)，6.42(d，J＝7.14Hz，1H)，4.90(br t，1H)，4.48-3.75(m，1H)，3.68-3.53(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(63)Y＝89％；MS456.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)97.8％，rt.3.78min1H NMR(DMSO-d6)δ8.29-8.19(m，1H)，8.00(br t，1H)，7.87(d，J＝7.54Hz，1H)，7.77-7.72(m，3H)，7.48-7.43(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.70-6.58(m，2H)，6.50(d，J＝6.78Hz，1H)，4.65-3.60(m，5H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(TFA鹽)(64)Y＝70％(鹽)；MS406.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.7％，rt.4.91min1H NMR(DMSO-d6)δ7.85-7.73(m，3H)，7.60(br d，1H)，7.41-7.24(m，7H)，6.44(d，J＝7.17Hz，1H)，3.98-3.50(m，3H)，3.04-2.99(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(TFA鹽)(65)Y＝56％(鹽)；MS440.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.6％，rt.5.15min1H NMR(DMSO-d6)δ7.75-7.73(m，3H)，7.62-7.58(m，3H)，7.45-7.40(m，1H)，7.33-7.25(m，2H)，6.44(d，J＝7.17Hz，1H)，4.20-3.60(m，3H)，3.01(t，J＝6.78Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(TFA鹽)(66)Y＝69％(鹽)；MS402.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.6％，rt.4.33min1H NMR(DMSO-d6)δ7.75-7.69(m，3H)，7.61(br d，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.24-7.17(m，3H)，6.86(d，J＝8.28Hz，2H)，6.38(d，J＝7.16Hz，1H)，4.1 5-3.65(m，3H)，3.69(s，3H)，2.9-2.85(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(TFA鹽)(67)Y＝72％(鹽)；MS386.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)100％，rt.4.66min1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(br t，1H)，7.76-7.67(m，3H)，7.47-7.42(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.23-7.14(m，4H)，6.47(d，J＝7.14Hz，1H)，4.20-3.55(m，3H)，2.98-2.93(m，2H)，2.30(s，3H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(TFA鹽)(68)Y＝34％(鹽)；MS390.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98.4％，rt.4.72min1H NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.67(m，3H)，7.57(br d，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.27-7.16(m，3H)，7.12-7.06(m，1H)，6.42(d，J＝7.14Hz，1H)，4.50-3.70(m，3H)，3.05-3.00(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(69)Y＝71％；MS464.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98％，rt.5.34min
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80-7.68(m，3H)，7.60(br d，1H)，7.44-7.33(m，5H)，7.25-7.21(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.99-6.95(m，4H)，6.43(d，J＝6.78Hz，1H)，4.0-3.40(m，3H)，2.99(t，J＝6.78Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(70)Y＝55％；MS464.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98％，rt.5.29min1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(br t，1H)，7.73(d，J＝7.92Hz，1H)，7.64(br d，1H)，7.58(brd，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.32-7.17(m，5H)，7.06-6.91(m，1H)，6.88-6.85(m，3H)，6.42(d，J＝6.78Hz，1H)，4.22-3.60(m，3H)，3.01(t，J＝6.78Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(71)Y＝96％；MS450.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.6％，rt.5.01min1H NMR(DMSO-d6)δ7.81-7.68(m，3H)，7.60(br d，1H)，7.53(d，J＝8.28Hz，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.30-7.25(m，3H)，6.43(d，J＝7.16Hz，1H)，4.12-3.55(m，3H)，3.01-2.96(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(72)Y＝73％；MS389.8(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.6％，rt.4.72min1H NMR(DMSO-d6)δ7.75-7.70(m，3H)，7.59(br d，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.29-7.24(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.43(d，J＝7.17Hz，1H)，4.32-3.65(m，3H[2+1])，2.99(t，J＝7.16Hz，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(73)Y＝24％；MS448.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)97.8％，rt.5.08min1H NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.63(m，7H)，7.49-7.33(m，6H)，7.26-7.21(m，1H)，6.44(d，J＝6.78Hz，1H)，4.15-3.40(m，3H[2+1])，3.20-3.08(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羥基(氧化)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(74)Y＝33.8％；MS417.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98.7％，rt.4.21min1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(d，J＝8.66Hz，2H)，7.88(br t，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.61(d，J＝8.66Hz，2H)，7.54(br d，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.41(d，J＝7.17Hz，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.55-3.10(m，1H)，3.18-3.14(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(75)Y＝77.6％；MS361.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99.4％，rt.2.79min1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(d，J＝7.54Hz，1H)，7.75(d，J＝7.91Hz，1H)，7.67(br d，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，6.51(d，J＝7.16Hz，1H)，5.05-4.25(m，3H[2+1])，4.10-3.98(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈(76)
Y＝70％；MS374.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)94.8％，rt.3.40min1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(d，J＝7.91Hz，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.62(br d，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，6.45(d，J＝7.17Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.30-3.85(m，3H)，3.62-3.48(m，2H)，2.21-2.06(m，2H)4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺酰胺(77)Y＝80％；MS449.0(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.3.28min1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(v br s，1H，可交換)，7.81-7.65(m，5H)，7.57-7.50(m，3H)，7.44-7.22(m，4H)，6.43(d，J＝6.78Hz，1H)，4.10-3.80(m，2H)，3.20-3.00(m，2H){2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈(2 TFA鹽)(78)Y＝30％；MS441.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)96％，rt.3.39min1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(v br s，1H，可交換)，8.77(d，J＝1.88Hz，1H)，8.70-8.67(m，1H)，8.24(d，J＝7.91Hz，1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.81-7.75(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，6.39(d，J＝7.14Hz，1H)，4.10-3.85(m，2H)，3.30-3.00(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(TFA鹽)(79)Y＝31％；MS447.8(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.2.60min1H NMR(DMSO-d6)88.40-8.29(br d，1H，可交換)，7.78-7.60(m，4H)，7.41-7.36(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.47(d，J＝6.78Hz，1H)，5.25-5.05(m，2H)實(shí)施例3制備1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐氧基)嘧啶-4-基]乙腈(80)向NaH(60％在油中，0.056克，1.4毫摩爾)在無水DMA(1毫升)中的懸浮液中加入芐醇(0.07毫升，0.7毫摩爾)，在無水DMA(1毫升)中的溶液，該懸浮液在惰性氣氛中室溫?cái)嚢?小時(shí)。滴加1在DMA(1毫升)中的溶液，使懸浮液在惰性氣氛中在攪拌下加熱至100℃。使反應(yīng)液冷卻并加入水和NaCl飽和水溶液(至最后體積為15毫升)終止反應(yīng)。在4℃放置2小時(shí)后，將形成的沉淀物濾出，用水洗至pH中性。得到的固體在乙腈中回流，冷卻至室溫，然后濾出，用乙腈洗滌(3X)。固體在40℃真空干燥，得到0.082克(33％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末mp196-198℃，MS359.0(M+1)；HPLC(條件a，262nm)99％，rt.4.99min1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H，可交換)，7.95(d，J＝7.53Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.50-7.32(m，4H)，7.29-7.19(m，1H)，6.74-6.61(br d，1H)，5.68(s，2H)用上述實(shí)施例3的程序和適當(dāng)?shù)脑吓c試劑，可制得如下其它的式III苯并噻唑衍生物。
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈(81)
Y＝20％；MS436.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)97％，rt.3.43min1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(d，J＝1.9Hz，1H)，8.71-8.68(br d，1H)，8.42-8.38(m，1H)，7.98-7.84(m，4H)，7.75-7.70(m，4H)，7.45-7.39(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.71(br d，1H)，5.77(s，2H)，5.15-3.50(m，1H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈(TFA鹽)(82)Y＝20％；MS360.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)97.9％，rt.2.91min1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(dd，J＝6.41Hz，1，51Hz，2H)，8.01(br d，1H)，7.94(d，J＝7.91Hz，1H)，7.86(d，J＝6.41Hz，2H)，7.70(d，J＝7.91Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.79(br d，1H)，5.85(s，2H)，5.15-3.80(m，1H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈(TFA鹽)(83)Y＝42％(鹽)；MS360.0(M+1)；HPLC(條件c，254nm)96％，rt.3.30min1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(d，J＝4.9Hz，1H)，7.97-7.88(m，3H)，7.74-7.64(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，6.74(d，J＝6.03Hz，1H)，5.76(s，2H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈(TFA鹽)(84)Y＝33％(鹽)；MS386.0(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)88％，rt.2.93min1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(d，J＝5.27Hz，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.91(d，J＝7.54Hz，1H)，7.76-7.74(m，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.66(d，J＝6.41Hz，1H)，4.69(t，J＝6.03Hz，2H)，3.12(t，J＝7.54Hz，2H)，2.35-2.27(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-甲氧基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈(85)Y＝61％；MS387.0(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98％，rt.5.74min1H NMR(DMSO-d6)δ12.69(br s，1H，可交換)，7.92(d，J＝7.54Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.50(d，J＝8.66Hz，2H)，7.41-7.55(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.98(d，J＝8.67Hz，2H)，6.63(d，J＝6.4Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.76(s，3H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈(TFA鹽)(86)Y＝65％(鹽)；MS357.8(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.2.86min1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(d，J＝1.51Hz，1H)，8.71-8.68(m，1H)，8.23(d，J＝7.91Hz，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.74-7.65(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.75(d，J＝6.39Hz，1H)，5.76(s，3H)，5.9-5.0(極br s，1H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈(87)Y＝27％；MS400.8(M-1)；HPLC(條件d，最大標(biāo)繪)95％，rt.5.79min1H NMR(DMSO-d6)δ12.65(br s，1H，可交換)，7.82-7.70(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.90(d，J＝8.28Hz，2H)，6.60(d，J＝6.4Hz，1H)，4.85-4.80(m，2H)，3.73(s，3H)，3.12-3.07(m，2H)1，3-苯并噻唑-2-基[2-([1，1’-聯(lián)苯]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈(88)Y＝40％；MS433.0(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98％，rt.7.12min1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(br s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.75-7.67(m，4H)，7.56-7.37(m，6H)，7.26-7.21(m，1H)，6.67(br d，1H)，5.77(s，2H)1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4，5-三甲氧基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈(89)Y＝18％；MS447.0(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)92％，rt.5.24min1H NMR(DMSO-d6)δ12.71(br s，1H)，7.95(d，J＝8.18Hz，1H)，7.90-7.72(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.94(s，2H)，6.67(br d，1H)，5.59(s，2H)，3.77(s，6H)，3.65(s，3H)。
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4-二氯芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈(90)Y＝5％；MS424.8(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98％，rt.6.79min1H NMR(DMSO-d6)δ7.82-7.72(m，3H)，7.64(d，J＝7.91Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.53-6.50(br d，1H)，5.51(s，2H)。
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]芐基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈(TFA鹽)(91)Y＝28％；MS416.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98％，rt.2.96min1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(br s，1H，可交換)，7.93-7.90(m，2H)，7.74-7.39(m，7H)，7.29-7.23(m，1H)，6.73(d，J＝6.11Hz，1H)，5.71(s，2H)，4.30(s，2H)，2.72(s，6H)。
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈(92)12149Y＝16％；MS374.0(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)90％，rt.2.78min1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(br s，1H，可交換)，7.94-7.64(m，6H)，7.56-7.53(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.72(br d，1H)，5.73(s，2H)，4.35(s，2H)，4.05-3.00(m，8H)1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈(TFA鹽)(93)Y＝20％；MS458.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.2.80min1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.22(d，J＝6.03Hz，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.21(d，J＝8.28Hz，1H)，7.62-7.33(m，3H)，7.30-7.26(m，1H)，6.82-6.68(br d，1H)，5.64(s，2H)。
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈(TFA鹽)(94)Y＝34％；MS435.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.3.22min1H NMR(DMSO-d6)δ8.80Id，J＝4.14Hz，1H)，8.24-7.79(m，10H)，7.55-7.49(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，6.82(br d，1H)，5.89(s，2H)。
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈(TFA鹽)(95)Y＝1 5％；MS456.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)97％，rt.3.00min1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(br s，1H，可交換)，7.93-7.39(m，10H)，7.28-7.22(m，1H)，6.72(br d，1H)，5.73(s，2H)，4.28(d，J＝4.9Hz，1H)，3.80-3.20(m，2H)，2.90-2.78(m，2H)，1.79-1.27(m，6H)。
實(shí)施例4制備1，3-苯并噻唑-2-基{2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基}乙腈(96)向1(0.300克，1.05毫摩爾)在DMSO(7毫升)的溶液中加入4-甲氧基苯酚(0.261克，2.1毫摩爾)和碳酸銫(1.7克，5.25毫摩爾)，使懸浮液在100℃搖動8天。冷卻至室溫后，將懸浮液倒在冰/水上，用AcOEt萃取產(chǎn)物。有機(jī)相先用水然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮至干。將殘余無放在熱EtOH中研磨，然后濾出，50℃真空干燥過夜，得到202毫克(51％)標(biāo)題化合物。
MS375.0(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.5.21min1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(br d，1H)，7.60(d，J＝8.29Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.28-7.23(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，6.83(br d，1H)，3.86(s，3H)用上述實(shí)施例4的程序和適當(dāng)?shù)脑虾驮噭?，可制得如下其它的式III苯并噻唑的衍生物。
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈(97)Y＝42％；MS415.0(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)90％，rt.6.16min1H NMR(DMSO-d6)δ12.97(br s，1H，可交換)，8.20-8.05(br d，1H)，7.60-7.56(br d，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，7.10-7.05(m，2H)，6.79(d，J＝5.65Hz，1H)，4.03(m，2H)，1.75(m，2H)，1.50(m，2H)，0.97(m，3H){2-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈(98)Y＝8.5％；MS469.2(M-1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)94.8％，rt.4.10min1H NMR(DMSO-d6)δ8.18-8.10(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.10(m，5H)，6.83(br d，1H)，3.23-3.17(m，4H)，2.07(s，3H)[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基][5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈(99)Y＝33％；MS443.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)99％，rt.6.09min1H NMR(DMSO-d6)δ8.04-7.89(m，2H)，7.61-7.53(m，2H)，7.32(d，J＝9.05Hz，2H)，7.12(d，J＝9.05Hz，3H)，6.83(d，J＝6.40Hz，1H)，3.87(s，3H)。
實(shí)施例51，3-苯并噻唑-2-基(嘧啶-4-基)乙腈(100)向1(0.1克，0.35毫摩爾)在乙酸中的溶液加入乙酸鈉(29毫克，0.35毫摩爾)和鈀/碳(20毫克)，懸浮液在3.5巴氫氣下加熱指70℃為時(shí)3小時(shí)。冷卻至室溫后，懸浮液通過硅藻土過濾，蒸去乙酸。將亮黃色粉末溶于乙酸乙酯和10％氫氧化鈉水溶液中。提取3次后，用鹽水充分洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干。在用制備性HPLC純化并在50℃真空干燥后，得到12毫克(13％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末。
MS253.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)98％，rt.3.35min1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.00-7.73(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.90(br d，1H)，3.87(s，3H)。
實(shí)施例6N-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺(TFA鹽)(101)向46(0.1克，0.32毫摩爾)在DCM/DMF 3/1(4毫升)的溶液中加入對氯苯基酰氯(0.056克，0.32毫摩爾)和三乙胺(0.09毫升，0.64毫摩爾)溶液在室溫?fù)u動過夜，然后在40℃搖3小時(shí)，冷卻至室溫后，濾出形成的沉淀物，先用DCM然后用水洗滌。在乙腈中重結(jié)晶后得到98毫克(68％)標(biāo)題化合物(堿)為黃色粉末。
該產(chǎn)物用DCM/TFA的化合物中溶解。加入乙醚后形成黃色絮狀固體，將其濾出，用乙醚洗(3X)，然后在40℃真空干燥，得到105毫克標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色粉末MS449.2(M+1)；HPLC(條件c，最大標(biāo)繪)95％，rt.3.99min1H NMR(DMSO-d6)δ8.80-8.75(m，1H)，7.96-7.41(m，9H)，7.31-7.25(m，1H)，6.47(d，J＝6.78，1H)，4.50-3.30(m，5H)實(shí)施例7制備1，3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)-乙腈(102)向1(0.1克，0.35毫摩爾)在無水MeOH(3毫升)的溶液中加入MeONa(0.08克，1.4毫摩爾)和Et3N(0.05毫升，0.35毫摩爾)，將此懸浮液加熱至60℃ 6天。濾出產(chǎn)生的固體，將濾液濃縮至近干。所得固體殘?jiān)盟礈熘林行詐H，然后在40℃真空干燥得到44毫克(45％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末mp234℃，dec.，MS283(M+1)；HPLC(條件a，262nm)97％，rt.3.40min1H NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝4.52Hz，1H)，7.78(d，J＝7.91Hz，1H)，7.55(d，J＝7.91Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.53(br d，1H)，4.20(s，3H)實(shí)施例8藥物制劑的制備以下的制劑實(shí)施例說明本發(fā)明代表性的藥物組合物，但不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
制劑1-片劑式I的吲哚化合物以干粉形態(tài)與無水的明膠粘合劑以約1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機(jī)將該混合物制成240-270毫克重的片劑(每片含80-90毫克活性的吲哚化合物)。
制劑2-膠囊以1∶1重量比將式I的吲哚化合物(以干粉形式)與淀粉稀釋劑混合。將該混合物充入250毫克膠囊中，(每膠囊含125毫克活性吲哚化合物)。
制劑3-液體將式I吲哚化合物(1250毫克)，蔗糖(1.75克)和黃原膠(4毫克)混合，通過10目U.S.篩，然后與已先前制好的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50毫克)在水中的溶液混合。攪拌下加入苯甲酸鈉(10毫克)、香料、色料和水。再加入足量水使得總體積達(dá)到5毫升。
制劑4-片劑式I吲哚化合物(干粉)和無水明膠粘合劑以1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。該混合物用壓片機(jī)制成450-900毫克片劑(每片含150-300毫克活性吲哚化合物)。
制劑5-注射劑將式I吲哚化合物溶解于緩沖的無菌鹽水注射介質(zhì)中，至約5毫克/毫升的濃度。
實(shí)施例9生物學(xué)試驗(yàn)本領(lǐng)域熟練人員能很容易地選擇各種可用來測試本發(fā)明吲哚化合物的活性的試驗(yàn)方法。下面敘述的試驗(yàn)被援引來作為實(shí)例來試驗(yàn)本發(fā)明吲哚化合物用于調(diào)節(jié)JNK，因而可用于調(diào)節(jié)凋亡的適用性。
JNK2和3酶試驗(yàn)JNK3和/或JNK2試驗(yàn)在如下條件進(jìn)行在96孔MTT板上，將0.5微克重組的預(yù)激活的GST-JNK3或GST-JNK2與1微克重組的生物素化的GST-c-Jun和2μM33γ-ATP(2nCi/μl)，存在或不存在的一種或多種吲哚抑制劑并在50微升的反應(yīng)體積中培育，反應(yīng)體積中含有50mM Tris-HCl，pH8.0；10mM MgCl2；1mM二硫代蘇糖醇，和100μMNaVO4。培育在室溫進(jìn)行120分鐘，加入含如下化合物的溶液200微升終止250微克抗生蛋白鏈菌素涂布的SPA珠(Amersham，Inc.)*，5mN EDTA，0.1％Triton X-100和50μM ATP在磷酸鹽鹽水緩沖液中的溶液。室溫培育60分鐘后，通過離心(1500xg，5分鐘)沉降珠子，重新懸浮在200微升含5mM EDTA，0.1％TritonX-100和50μM ATP的PBS中，在如上述珠子沉降后，用閃燦β計(jì)數(shù)器測量放射性，通過用GST-c Jun代替生物素化的GST-1ATF2或髓磷脂堿性蛋白，這個試驗(yàn)可用來分別測量預(yù)活化的p38和ERK MAP激酶的抑制。
一些示例性化合物的代表性數(shù)值示于下表中
所示的關(guān)于JNK2和3，p38和ERK2數(shù)值稱為IC50(μM)，即，達(dá)到靶標(biāo)(如JNK2或3)50％抑制所需的量?；衔飿?biāo)號是指在上述實(shí)施例中對試驗(yàn)化合物所編的號。從上表可以看出，這些試驗(yàn)化合物對JNK2更特別是對JNK3確有顯著的作用，但對p38和ERK2基本上沒有作用，因此產(chǎn)生了十分有選擇性的抑制效果。
式I試驗(yàn)化合物對JNK3表現(xiàn)的抑制作用(IC50)低于10μM，更優(yōu)選低于0.1μM。
以下的體外和體內(nèi)試驗(yàn)說明本發(fā)明的哪些化合物可以被確定為對JNK具有抑制活性，因而具有調(diào)節(jié)(抑制)凋亡的活性。
A.交感神經(jīng)元培養(yǎng)物和存活試驗(yàn)(體外)將從新生大鼠(p4)的上頸神經(jīng)節(jié)(SCG)得到的交感神經(jīng)元在用大鼠尾明膠涂布的48孔MTT板中，以104細(xì)胞/cm2的密度接種，在分散酶中解離，然后在含5％大鼠血清、0.75微克/毫升NGF 7S(Boehringer Mannheim Corp.Indianapolis，IN.)和105M阿拉伯糖中培育。在接種后第4天，將培養(yǎng)物暴露于含10微克/毫升抗NGF抗體(Boehringer Mannheim Corp.，Indianapolis，IN.)，不含NGF或阿拉伯糖，存在或不存在吲哚抑制劑的培養(yǎng)基中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。誘導(dǎo)細(xì)胞死亡后24小時(shí)，測定細(xì)胞的生存，方法如下在0.5毫克/毫升3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基溴化四唑鎓(MTT)中在37℃將培養(yǎng)物培育1小時(shí)。在MTT中培育以后，將細(xì)胞重懸浮在DMSO中，轉(zhuǎn)移至96孔MTT板，通過在590納米測量光密度，評價(jià)細(xì)胞生存性。該試驗(yàn)證明，式I化合物(如化合物(1)，(25)，(90))能使神經(jīng)元免于細(xì)胞死亡(神經(jīng)元存活率高大80％)。
B.II-2釋放試驗(yàn)(體外)將Jurkat細(xì)胞，一種人T細(xì)胞白血病細(xì)胞株(American Type Culture Collection #TIB 152)在RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco，BRL)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％熱失活的FCS，谷氨酰胺和Penstrep。將培養(yǎng)基中的細(xì)胞懸浮液稀釋到2×106細(xì)胞/毫升。將細(xì)胞移植(2×105細(xì)胞/孔)在96孔板上，板中含有不同濃度的試驗(yàn)化合物(化合物的最終濃度為10，3，1，0.3，0.1μM)。該混合物在37℃在潮濕的CO2氣氛中培育30分鐘。除了負(fù)對照外，所有各孔的細(xì)胞用10微升PMA+伊屋諾霉素(0.1μM和1μM最終濃度)處理。在沒有化合物的孔中，加入10微升RPMI 2％DMSO(最終濃度為0.1％)。將細(xì)胞在37℃培育24小時(shí)，收獲上清液(如果不在當(dāng)天使用，在-20℃冷凍)，然后對該上清液進(jìn)行ELISA試驗(yàn)。
B1.IL-2 ELISA試驗(yàn)(體外)通過ELISA試驗(yàn)在存在或不存在試驗(yàn)化合物時(shí)，由PMA+伊屋諾刺激的Jurkat細(xì)胞釋放到培養(yǎng)基的IL-2。以下是所用的程序溶液洗滌緩沖液PBS-Tween 0.05％稀釋液PBS-Tween 0.05％底物溶液檸檬酸0.1M/Na2HPO40.1M終止溶液H2SO420％配對的抗體對/標(biāo)準(zhǔn)從R&D系統(tǒng)購得單克隆抗人IL-2抗體(MAB602)(捕獲)生物素化的抗人IL-2抗體(BAF202)(檢測)重組人IL-2(202-IL-010)(標(biāo)準(zhǔn))接種制備將在PBS中稀釋至5微克/毫升的捕獲抗體100微升轉(zhuǎn)移至96孔ELISA板上，并在室溫培育過夜。
吸干每孔，用洗滌緩沖液洗3次。最后一次洗滌后，使板保持潮濕。
1.用200微升PBS-10％FCS飽和。在室溫培育1小時(shí)。
2.重復(fù)洗滌步驟2。
試驗(yàn)程序1.加100微升樣品或標(biāo)準(zhǔn)(2000，1000，500，250，125，62.5，31.25皮克/毫升)并在室溫培育2小時(shí)。
2.洗3次。
3.加入100微升濃度為12.5納克/毫升的生物素化的抗人IL-2。在室溫培育2小時(shí)。
4.洗3次。
5.加入100微升稀釋度為1∶10,000的抗生蛋白鏈菌素(Zymed#43-4323)。在室溫培育30分鐘。
6.洗3次。
7.加入100微升底物溶液(檸檬酸/Na2HPO4(1∶1)+H2O2+1∶2000+OPD)。在室溫培育20-30分鐘。
8.向各孔加入50微升終止溶液。
9.用設(shè)定在450納米的微滴板讀數(shù)儀測定光密度，在570納米校正。
在這個試驗(yàn)之后，式I化合物(如化合物(1)、(10)、(83))在3μM濃度時(shí)減少IL-2的產(chǎn)生30％以上。因此，通過使用式I化合物達(dá)到了減少炎性細(xì)胞因子的水平的目的。
C.C-Jun受體試驗(yàn)(體外)細(xì)胞培養(yǎng)Hlr c-Jun HeLa細(xì)胞在補(bǔ)充了10％FCS(Sigma)，2mM谷氨酰胺(Gibco)，P/S，潮霉素b 100微克/毫升和G418 250微克/毫升的DMEM高Glc中培養(yǎng)。
細(xì)胞培養(yǎng)物制備細(xì)胞庫細(xì)胞以1.8毫升體積在含10％二甲基亞砜的培養(yǎng)基中的細(xì)胞懸液在冷管中置于液氮下冷藏。
細(xì)胞保持在培養(yǎng)物中不超過20代。
細(xì)胞培養(yǎng)物解凍當(dāng)需要時(shí)，細(xì)胞冷凍瓶在37℃水浴中快速解凍，輕輕旋動至半完全解凍。然后將細(xì)胞懸液加入10毫升培養(yǎng)基中。細(xì)胞懸液然后在1200rpm離心5分鐘，除去上清液，將細(xì)胞餅重新懸浮在培養(yǎng)基中并加至含25毫升培養(yǎng)基的175cm2燒瓶中。該燒瓶在37℃在含5％CO2的氣氛中培育。
細(xì)胞傳代當(dāng)達(dá)到80％融合單層時(shí)，將細(xì)胞系列傳代。將各個燒瓶中的培養(yǎng)基除去，用10-15毫升磷酸鹽緩沖溶液(PBS)洗滌單層。向細(xì)胞單層加入胰蛋白酶-EDTA溶液，在37℃培育，在一定時(shí)間間隔輕輕拍打，使細(xì)胞移動。用顯微鏡觀察細(xì)胞，確認(rèn)細(xì)胞單層已完全脫離并解集。然后將細(xì)胞沖洗懸浮在10毫升完全培養(yǎng)基中，并在1200rpm離心5分鐘。棄去上清液，將細(xì)胞重新懸浮在培養(yǎng)基中并在175cm2的燒瓶中稀釋成1/5.
第0天早晨制備用于轉(zhuǎn)染的細(xì)胞如上所述用胰蛋白酶處理燒瓶中接近匯合的培養(yǎng)物的細(xì)胞，使其脫離并解集。將細(xì)胞重新懸浮在培養(yǎng)基中并計(jì)數(shù)。用培養(yǎng)基將細(xì)胞懸液稀釋，達(dá)到約3.5×106個細(xì)胞/毫升，將1毫升微升細(xì)胞懸液放在210cm培養(yǎng)皿上，皿中含9毫升培養(yǎng)基。將移植物在含5％CO2的潮濕空氣中在37℃培養(yǎng)。
第0天傍晚轉(zhuǎn)染對照 0.2微克pTK Renilla，5.8微克pBluescript KS，500微升OPTIMEN(GIBCO)，18微克Fugene 6誘導(dǎo) 0.1微克pMEKK1，0.2微克pTK Penilla，5.7微克pBluescriptKS，500微升OPTIMEN(GIBCO)，18微升Fugene 630’RT將轉(zhuǎn)染混合物加入移植的細(xì)胞中。將移植物在含5％CO2的潮濕空氣中在37℃培養(yǎng)過夜。
第1天制備每孔含100微升培養(yǎng)基的96孔板。
負(fù)對照(賦形劑)將2微升DMSO加入上述的100微升中(一式3份)。
化合物將2微升標(biāo)的化合物貯液稀釋液加入上述100微升中(一式3份)。
將已轉(zhuǎn)染的細(xì)胞胰蛋白酶化并重新懸浮在12毫升培養(yǎng)基中。
將100微升該稀釋液加至96孔板的每個孔。
使移植物在含5％CO2的潮濕空氣中在37℃培育過夜。
標(biāo)的化合物稀釋液標(biāo)的化合物貯液濃度如下3，1和0.1mM在100％DMSO中。
第2天試驗(yàn)程序Dual-LuciferaseTM報(bào)道基因試驗(yàn)系統(tǒng)(Promega)從移植物除去培養(yǎng)基，用100微升PBS洗滌細(xì)胞2次。在加入PLB試驗(yàn)之前完全除去洗滌溶液。在每個培養(yǎng)孔中加入5微升1X PLB。將培養(yǎng)板放在搖床上或軌道振蕩器上，輕輕振搖使得細(xì)胞單層上均勻覆蓋1X PLB。在室溫?fù)u動培養(yǎng)板15分鐘。將20微升溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至乳白色96孔板。放在發(fā)光計(jì)中讀數(shù)。注射50微升蟲熒光素酶試驗(yàn)試劑II，等待5秒鐘，讀數(shù)10秒鐘。注射50微升Stop&Glo_試劑，等待5秒鐘，讀數(shù)10秒鐘。
核對RLU蟲熒光素酶/RLU Renilla*1000
此試驗(yàn)表明，式I試驗(yàn)化合物(如化合物(33)，(93)，(95))在10μM濃度時(shí)抑制50％以上JNK活性。因此，該試驗(yàn)證明了式I化合物下調(diào)凋亡的適用性。
D.LPS誘發(fā)小鼠內(nèi)毒素休克(體內(nèi))用以下方法可以評價(jià)式I JNK抑制劑顯著降低由LPS刺激所誘生的炎性細(xì)胞因子的水平的能力將LPS(S.abortus＝Galanos Lab.-公司)(200微克/千克，i.v.)注射至雄性C57BL/6小鼠，誘發(fā)內(nèi)毒素休克，化合物(0.1，1，10，30毫克/千克)或NaCl(200μM)在用LPS刺激前15分鐘靜脈注射(10毫升/千克)給該小鼠。在LPS刺激后在一定時(shí)間點(diǎn)從眶竇取得肝素化的血。將血在4℃在9000rpm離心10分鐘，收集上清液，用于通過小鼠ELISA試劑盒，如IFNγ(Duoset R&D Ref.DY485)測量細(xì)胞因子的產(chǎn)量。
E.沙土鼠大腦局部缺血(體內(nèi))用以下方法可以評價(jià)式I JNK抑制劑保護(hù)細(xì)胞免于在中風(fēng)中死亡的能力。
-1-方法*外科手術(shù)-麻醉氟烷或異氟烷(0.5-4％)。
-捆扎咽喉，切開皮膚。
-從組織中分離出總頸動脈(左和右)。
-在5分鐘過程中用Bulldog微鉗鉗合該動脈。
-消毒手術(shù)臺(betadine_)，縫合皮膚(Autoclip_或Michel鉤)。
-在加熱燈下廄養(yǎng)動物，直到它蘇醒。
-將動物廄養(yǎng)在各自的籠中。
*處死動物-局部缺血7天后(斬首或給予過量戊巴比妥)。
-大腦取樣。
*組織學(xué)參數(shù)-將大腦冷凍在異戊烷中(-20℃)-用冷切片機(jī)經(jīng)海馬切片(20微米).
-用甲苯酚紫和/或用TUNEL方法染色。
-評價(jià)損傷(在海馬的CA1/CA2亞區(qū))-Gerhard&Boast的改良的計(jì)分法或-在CA1/CA2計(jì)數(shù)細(xì)胞*生化參數(shù)
-大腦結(jié)構(gòu)的顯微解剖-測定的參數(shù)DNA碎片化，乳酸鹽，鈣滲透。
-分析方法ELISA，比色法，酶學(xué)，放射性測量。
-2-治療-試驗(yàn)物品或賦形劑再灌注后15分鐘(麻醉蘇醒后5-10分鐘)。
-標(biāo)準(zhǔn)方案50只動物分成5組，每組10只(A組對照；B-D組試驗(yàn)物品，3劑；E組參照化合物(氯胺酮3×120毫克/千克，ip或乳清酸3×300毫克/千克，ip)。
權(quán)利要求
1.式I的吲哚衍生物 式I及其互變異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其光學(xué)活性形式，如對映體、非對映體及其外消旋體形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是O，S或NR0，R0為H或未取代的或取代的C1-C6烷基；G是未取代的或取代的嘧啶基；R1選自氫、未取代的或取代的C1-C6烷氧基，未取代的或取代的C1-C6硫代烷氧基，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，伯、仲或叔氨基，氨基?；?，氨基羰基，未取代的或取代的C1-C6烷氧基羰基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，亞砜基，磺酰基，氨磺?；慈〈幕蛉〈孽ｋ禄?；R2選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的芳基或雜芳基，未取代的或取代的C1＝C6烷基雜芳基，-C(O)-OR3，-C(O)-R3，-C(O)-NR3R3’，-(SO2)R3，其中R3和R3’獨(dú)立地選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基；條件是如果X是S，R1和R2是H，則G可能不是以下嘧啶中的任何一個 第二個條件是如果X式NH，R1和R2是H，則G可能不是以下嘧啶中的任何一個 最后的條件是如果X式N-CH3，R1和R2是H，則G可能不是以下嘧啶中的任何一個
2.式I的吲哚衍生物 式I以及其互變異構(gòu)體，其幾何異構(gòu)體，其光學(xué)活性形式，如對映體、非對映體及其外消旋體形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X是O，S或NR0，R0為H或未取代的或取代的C1-C6烷基；G是未取代的或取代的嘧啶基；R1選自氫、未取代的或取代的C1-C6烷氧基，未取代的或取代的C1-C6硫代烷氧基，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，伯、仲或叔氨基，氨基?；?，氨基羰基，未取代的或取代的C1-C6烷氧基羰基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，亞砜基，磺?；?，氨磺酰基，未取代的或取代的酰肼基；R2選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的芳基或雜芳基，未取代的或取代的C1＝C6烷基雜芳基，-C(O)-OR3，-C(O)-R3，-C(O)-NR3R3’，-(SO2)R3，其中R3和R3’獨(dú)立地選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基，用作藥用。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式I的吲哚衍生物，以及它們的式II互變異構(gòu)體 式I 式II它們的幾何異構(gòu)體，它們的光學(xué)活性形式，如對映體，非對映體和它們的外消旋體形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G式未取代的或取代的嘧啶基；R1選自氫、未取代的或取代的C1-C6烷氧基，未取代的或取代的C1-C6硫代烷氧基，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，伯、仲或叔氨基，氨基?；?，氨基羰基，未取代的或取代的C1-C6烷氧基羰基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，亞砜基，磺?；?，氨磺?；慈〈幕蛉〈孽ｋ禄?；條件是如果R1是H，G可能不是下列嘧啶中的任何一個
4.如權(quán)利要求1或2所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中R2是氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基雜芳基，-C(O)-OR3，-C(O)-R3，-C(O)-NR3R3’，-(SO2)R3，其中R3和R3’如上所定義。
5.如權(quán)利要求4所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中R2是氫，R1，X和G如上所定義。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中R1選自氫，鹵素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
7.如權(quán)利要求4所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中R3和R3’選自氫，C1-C6烷基，芳基，雜芳基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷基雜芳基。
8.如權(quán)利要求7所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中R3和R3’是氫或C1-C6烷基。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中所述芳基或雜芳基是選自以下的至少一個取代基取代的，所述的取代基選自未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C1-C6烷氧基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的炔基，氨基，氨基?；被驶?，未取代的或取代的C1-C6烷氧基羰基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，亞砜基，磺?；珻1-C6硫代烷氧基。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物，其中G是下列嘧啶基 其中L選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C1-C6烷氧基，未取代的或取代的C1-C6硫代烷氧基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，伯、仲或叔氨基，氨基?；?，氨基羰基，氨基-(C1-C10)烷基，氨基-未取代的或取代的(C1-C10)烷基芳基，氨基-未取代的或取代的(C1-C10)烷基雜芳基，未取代的或取代的C1-C6烷氧基羰基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，亞砜基，磺?；慈〈幕蛉〈姆蓟?，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的3-8元環(huán)烷基，任選地含有至少一個選自N，O，S的雜原子，以及未取代的或取代的酰肼基。
11.如權(quán)利要求10所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中L為-N(Ra，Rb)或-ORa基團(tuán)，其中Ra和Rb各獨(dú)立選自H，未取代的或取代的(C1-C10)烷基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基，未取代的或取代的芳基或雜芳基以及未取代的或取代的4-8元飽和的或不飽和的環(huán)烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中L選自如下結(jié)構(gòu) 式(a) 式(b) 式(c)式(d) 式(e)式(f)其中n為1-10，優(yōu)選為1-6，R5和R5’獨(dú)立選自H，未取代的或取代的C1-C10烷基，未取代的或取代的芳基或雜芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基和未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基。
13.如權(quán)利要求12所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中X是S，R1是H，R2是H。
14.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中X是S，R1和R2是H或C1-C6烷基，G是下式嘧啶基 其中L為 式(e) 或 式(f)其中n為0，1或2，R5是芳基或雜芳基。
15.如權(quán)利要求14所述的吲哚衍生物，其特征在于，其中R5是苯基，吡啶基，咪唑基。
16.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中所述的吲哚衍生物，其特征在于，它選自1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2，6-二甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-6-甲基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{6-氯-5-硝基-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(羥基-4--4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-苯基-4-喹唑啉基)乙腈(2-氯嘧啶-4-基)[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈(2E)-(2-氯-4-嘧啶基)(3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亞基(ylidene))丙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-芐基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)-乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(芐基氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-羥基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-肼基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-苯基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)]嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯{2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈{2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐基氨基)嘧啶-4-基]乙腈3-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸異丙酯1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-羥基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈(2-氨基嘧啶-4-基)(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)-乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-[(2-[1，1聯(lián)苯]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羥基(氧化)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺酰胺{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐基氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-甲氧基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[-2-([1，1聯(lián)苯]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4，5-三甲氧基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4-二氯芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]芐基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(嗎啉-4-甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈{2-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基][5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(嘧啶-4-基)乙腈N-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺1，3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈
17.如權(quán)利要求16所述的吲哚衍生物，選自1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈
18.式I吲哚衍生物 式I以及它的互變異構(gòu)體，它的幾何異構(gòu)體，它的光學(xué)活性形式，如對映體、非對映體和它的外消旋體形式以及藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中X是O，S或NR0，R0為H或未取代的或取代的C1-C6烷基；G是未取代的或取代的嘧啶基；R1選自氫、未取代的或取代的C1-C6烷氧基，未取代的或取代的C1-C6硫代烷氧基，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，伯、仲或叔氨基，氨基?；?，氨基羰基，未取代的或取代的C1-C6烷氧基羰基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，亞砜基，磺?；?，氨磺?；?，未取代的或取代的酰肼基；R2選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的芳基或雜芳基，未取代的或取代的C1＝C6烷基雜芳基，-C(O)-OR3，-C(O)-R3，-C(O)-NR3R3’，-(SO2)R3，其中R3和R3’獨(dú)立選自氫，未取代的或取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的C2-C6烯基，未取代的或取代的C2-C6炔基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基芳基，未取代的或取代的C1-C6烷基雜芳基，用于制備調(diào)節(jié)JNK通路的藥物組合物。
19.如權(quán)利要求18所述的用途，用于治療或預(yù)防與JNK的活性或異常表達(dá)有關(guān)的疾病。
20.如權(quán)利要求18所述的用途，用于治療或預(yù)防與JNK2和/或JNK3的活性或異常表達(dá)有關(guān)的疾病。
21.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物的用途，用于制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療神經(jīng)元失調(diào)，包括癲癇，阿茲海默氏病，亨廷頓氏病，帕金森氏病，視網(wǎng)膜疾病，脊索損傷，頭部外傷。
22.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物的用途，用于制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療自免疫疾病，包括多發(fā)行硬化癥，炎性腹部疾病(IBD)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，敗血癥中風(fēng)，移植排斥。
23.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物的用途，用于制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療癌癥，包括乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，胰腺癌。
24.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物的用途，用于制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療心血管疾病，包括中風(fēng)，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心肌再灌注損傷。
25.如權(quán)利要求21-24中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物的用途，用于治療或預(yù)防與JNK的活性或異常表達(dá)有關(guān)的疾病。
26.用于抑制JNK的表達(dá)和/或活性的方法，包括使表達(dá)JNK的細(xì)胞與至少一種如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物接觸的步驟。
27.治療由JNK介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，包括向病人給予藥物活性量的、如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物。
28.一種藥物組合物，含有至少一種如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物和它的藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。
29.制備如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物的方法，其中，完成下列反應(yīng) 式III 式IV’其中，X和G如上所述，Y，Y’是合適的離去基團(tuán)，如鹵素。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中，完成下列反應(yīng) 式V式III 式IV’ 式VI式I” 式I’ 式I”其中，R1，R2，Y和X如上所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吲哚衍生物，其中X是O，S或NR
文檔編號A61P35/00GK1433414SQ00818704
公開日2003年7月30日 申請日期2000年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月24日
發(fā)明者S·哈爾扎, D·丘奇, M·坎普斯, P·蓋拉德, J·P·戈特蘭德 申請人:應(yīng)用研究系統(tǒng)Ars股份公司