專利名稱：金剛烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及金剛烷衍生物、用于它們制備的方法、包含它們的藥用組合物、用于制備藥用組合物的方法和它們在治療中的用途。
P2X7受體(先前稱作P2Z受體)，其為配體-門控離子通道，存在于多種細胞類型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫過程的細胞類型，具體地說，巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)。經(jīng)細胞外核苷酸(具體為腺苷三磷酸)活化P2X7受體，導致白介素-1β(IL-1β)釋放和巨大細胞形成(巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞)、脫粒(肥大細胞)和L-選擇蛋白釋放(淋巴細胞)。P2X7受體也位于抗原-呈遞細胞(APC)、角質(zhì)細胞、唾液腺泡細胞(腮腺細胞)、肝細胞、紅細胞、紅白血病細胞、單核細胞、成纖維細胞、骨髓細胞、神經(jīng)元和腎小球系膜細胞上。
希望制備作為P2X7受體拮抗劑有效的化合物以用于治療炎性、免疫或心血管疾病，在它們的病因?qū)W中P2X7受體可能起作用。
因此，按照本發(fā)明，提供以下通式的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中D表示CH2或CH2CH2，優(yōu)選CH2；E表示C(O)NH或優(yōu)選NHC(O)；R1和R2每一個獨立表示氫、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氨基(NH2)、硝基(NO2)、C1-C6烷基或三氟甲基，但R1和R2兩者不可以同時表示氫；R3表示下式基團 R4表示C1-C6烷基；X表示氧或硫原子或基團NR13、SO或SO2；R5表示氫，或R5表示C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，它們中的每一個可由至少一個選自以下的取代基任選取代，包括鹵素、羥基、(二)-C1-C6-烷基氨基、-Y-R6、 和包含1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳族環(huán)，該雜芳族環(huán)本身可由至少一個選自以下的取代基任選取代，包括鹵素、羥基和C1-C6烷基；Y表示氧或硫原子或基團NH、SO或SO2；R6表示基團-R7Z，其中R7表示C2-C6烷基且Z表示-OH、-CO2H、-NR8R9、-C(O)NR10R11或-N(R12)C(O)-C1-C6烷基，和在Y表示氧或硫原子或基團NH的情況下，R6另外表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14R15、-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)OR17或-C(O)OCH2OR18；R8、R9、R10、R11和R12每一個獨立表示氫原子或C1-C6烷基；R13表示氫、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基甲基，或R13表示由至少一個選自羥基和C1-C6烷氧基的取代基任選取代的C1-C6烷基；和R14、R15、R16、R17和R18每一個獨立表示C1-C6烷基；條件是當E為C(O)NH，X為O、NH或N(C1-C6烷基)時，那么R5不為氫原子或未取代的C1-C6烷基。
在本說明書的上下文中，除非另外指明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可為線性或分支的。在本發(fā)明中，烷基基團或部分可包含最多可達6個碳原子，其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。C2-C6鏈烯基可為線性或分支的。在二-C1-C6烷基氨基中，烷基部分可為相同或不同的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，當E表示C(O)NH時，那么X為S、SO或SO2。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，當E表示NHC(O)時，那么X為O或NR13。
優(yōu)選R1和R2每一個獨立表示氫或鹵原子、或氨基、硝基、C1-C4烷基或三氟甲基(但R1和R2兩者不可以同時表示氫原子)。
更優(yōu)選R1和R2每一個獨立表示氫、氯或溴原子、或氨基、硝基、C1-C3烷基或三氟甲基(但R1和R2兩者不可以同時表示氫原子)。
最優(yōu)選R1和R2每一個獨立表示氫或氯原子(但R1和R2兩者不可以同時表示氫原子)。
R4表示C1-C6烷基，例如線性C1-C6烷基如CH2、(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4。
優(yōu)選X表示氧原子或特別是基團NR13。
R5表示氫，或R5表示C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基(例如乙烯基或-CH2CH＝CH2)，它們中的每一個可由至少一個取代基，例如一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基任選取代，包括鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基、(二)-C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基)、-Y-R6、 和包含1、2、3或4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳族環(huán)，該雜芳族環(huán)本身可由至少一個取代基，例如一個或兩個獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羥基和C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基的取代基任選取代，例如咪唑基(例如咪唑-1-基或咪唑-4-基)、1-甲基咪唑基(例如1-甲基咪唑-4-基)、2，3，5-三唑基和2，3，4，5-四唑基。
優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中R5表示任選取代的C1-C6烷基。優(yōu)選的任選取代基為-Y-R6。
當Y表示SO或SO2時，R6表示基團-R7Z，其中R7表示C2-C6烷基且Z表示-OH、-CO2H、-NR8R9、-C(O)NR10R11或-N(R12)C(O)-C1-C6烷基。
當Y表示氧或硫原子或基團NH時，R6可表示如上定義的基團-R7Z(特別是-(CH2)2OH或-(CH2)3OH)，或R6可表示氫、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基或叔丁基羰基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、-C(O)NR14R15、-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)OR17或-C(O)OCH2OR18。
Y優(yōu)選為氧或硫原子或基團NH。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Y表示氧或硫原子或基團NH且R6表示-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、氫、甲基、異丙基、甲基羰基或叔丁基羰基。在另一個實施方案中，Y表示氧且R6表示氫。
優(yōu)選R8、R9、R10、R11和R12每一個獨立表示氫原子或C1-C4烷基。
R13表示氫、C3-C8，優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基、C3-C8，優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基甲基，或R13表示由至少一個取代基，例如一個、兩個或三個獨立選自羥基和C1-C6烷氧基的取代基任選取代的C1-C6烷基。優(yōu)選的基團R13的實例包括氫、-(CH2)2OH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己基甲基。
R14、R15、R16、R17和R18每一個獨立表示C1-C6或C1-C4烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括2-氯-5-[[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基氨基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(5-羥基戊基氨基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙硫基)乙基氨基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(4-羥基丁基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，(S)-2-氯-5-[3-[(2-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽2-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[(3-羥基-3-甲基丁基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[[3-(甲基氨基)丙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-[[2-[(3-羥基丙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-[[[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]氨基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]氨基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，3-[[3-[4-氯-3-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]-羰基]苯基]丙基]氨基]丙酸2，2-二甲基丙基酯三氟乙酸鹽，5-(2-氨基乙基)-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)戊基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基-2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-(丁基乙基氨基)丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基戊基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二丙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[丁基(2-羥基乙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-(丁基甲基氨基)丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)丙基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二丁基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(乙基丙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[環(huán)己基(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(環(huán)己基甲基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(環(huán)己基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(環(huán)戊基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-[3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基]-苯甲酰胺，5-[3-(丁基氨基)丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(甲硫基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(環(huán)己基甲基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-氟乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，5-[[[(1-氨基環(huán)丙基)甲基](2-羥基乙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[[(2-羥基乙基)[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-2-甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，和它們的藥學上可接受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明另外提供用于制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)當X表示氧或硫原子或基團NR13時，任選在適宜的銀鹽(例如三氟甲磺酸銀)存在下，使以下通式化合物 其中L1表示離去基團(例如鹵原子或三氟甲磺酸根)且D、E、R1、R2和R4如在式(I)中定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中X’表示氧或硫原子或基團NR13，且R5如在式(I)中定義；或(b)當X表示SO或SO2時，使其中X表示硫原子的相應(yīng)的式(I)化合物與適宜的氧化劑反應(yīng)；或
(c)當X表示基團NR13時，在還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，使以下通式化合物 其中R20表示一個鍵或C1-C5烷基且D、E、R1和R2如在式(I)中定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中R5和R13如在式(I)中定義；并在(a)、(b)或(c)后，任選將所得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明方法可便利地在溶劑例如有機溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氫呋喃中，在溫度例如0-200℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0-150℃的范圍內(nèi)進行。在以上(b)中使用的氧化劑例如可為3-氯代過苯甲酸或以商標“OXONE”市售的過硫酸氫鉀。
通過使以下通式化合物 其中Hal表示鹵原子例如溴且D、E、R1和R2如在式(I)中定義，與堿例如叔丁基鋰反應(yīng)，然后與甲?；瘎├缍谆柞０贩磻?yīng)，可制備其中R20表示一個鍵的式(V)化合物。
通過使以下通式化合物 其中R25表示NH2或CO2H且D如在式(I)中定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中R30表示CO2H或NH2且R1、R2和Hal如在以上式(VII)中定義，可便利地制備式(VII)化合物。
例如，在堿存在下，通過使其中R20表示一個鍵的相應(yīng)的式(V)化合物與氧化(甲氧基甲基)二苯基膦反應(yīng)，或與以下通式的化合物反應(yīng) 其中n為0、1、2或3且R和R’獨立表示C1-C6烷基，隨后氫化，可制備其中R20表示C1-C5烷基的式(V)化合物。
或者，在鈀催化劑存在下，通過使式(VII)化合物與鏈烯醇(例如2-丙烯-1-醇(烯丙醇)、丁-3-烯醇、戊-4-烯醇或己-5-烯醇)反應(yīng)，隨后任選通過氫化反應(yīng)和氧化反應(yīng)，使用例如Dess-Martin periodinane試劑(當鏈烯醇為烯丙醇時這最后兩個步驟并不需要)，可制備其中R20表示C2-C5烷基的式(V)化合物。
作為另一個替代方法，在鈀催化劑例如乙酸鈀存在下，通過使式(VII)化合物與鏈烯酸酯(例如丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯)反應(yīng)，隨后把酯基還原為羥基，然后用氧化劑(例如Dess-Martin periodinane試劑)氧化為醛，可制備其中R20表示C2-C5烷基的式(V)化合物。
在堿(例如三乙胺)存在下，通過使其中R5表示由羥基取代的C2-C6烷基的相應(yīng)的式(I)化合物與羥基活化劑(例如甲磺酰氯)反應(yīng)，隨后與式HO-R7Z、HS-R7Z或H2N-R7Z的化合物反應(yīng)，可制備式(I)化合物，其中R5表示由基團-Y-R6取代的C2-C6烷基，其中Y表示O、S或NH且R6表示如上定義的基團-R7Z。
在偶合劑例如1，1’-羰基二咪唑存在下，通過與金剛烷基甲胺或金剛烷基乙胺反應(yīng)，其中E表示基團NHC(O)的式(I)化合物可從以下通式的化合物制備 其中R1、R2和R3如在式(I)中定義且X表示O、S或NR13。
在堿例如三乙胺存在下，通過與金剛烷基乙酰氯或金剛烷基丙酰氯反應(yīng)，其中E表示基團C(O)NH的式(I)化合物可從以下通式的化合物制備 其中R1、R2和R3如在式(I)中定義且X表示O、S或NR13。
任選在銀鹽例如三氟甲磺酸銀存在下，與以上定義的式(IV)化合物反應(yīng)，式(XI)化合物能夠從以下通式化合物制備 其中L2表示離去基團(例如鹵原子或三氟甲磺酸根)且R1、R2和R4如在式(I)中定義。
任選在銀鹽例如三氟甲磺酸銀存在下，與以上定義的式(IV)化合物反應(yīng)，式(XII)化合物能夠從以下通式化合物制備 其中L3表示離去基團(例如鹵原子或三氟甲磺酸根)且R1、R2和R4如在式(I)中定義。
應(yīng)意識到一些式(I)化合物可轉(zhuǎn)化為另外的式(I)化合物。例如，通過與?；瘎┓磻?yīng)，其中-Y-R6表示-OH的式(I)化合物能夠轉(zhuǎn)化為其中Y為O和R6為C1-C6烷氧基羰基的化合物。另外，在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，通過使其中X表示NH的式(I)化合物與環(huán)己酮反應(yīng)，能夠制備其中X表示NR13和R13不為氫而為例如環(huán)己基的式(I)化合物。
式(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XIII)和(XIV)的化合物以及化合物HO-R7Z、HS-R7Z和H2N-R7Z為市場上可得到的，在文獻中是熟知的或可使用已知技術(shù)易于制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到在本發(fā)明方法中起始試劑或中間體化合物中的一些官能團例如羥基、羧基、醛、羰基或氨基可能需要經(jīng)保護基團得到保護。因此，制備式(I)化合物的過程可能在一個特定的階段涉及除去一個或更多個保護基團。
在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中描述了官能團的保護和去保護。
以上式(I)化合物可轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選為酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽，或堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽。
一些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)理解本發(fā)明包括式(I)化合物所有的幾何和光學異構(gòu)體和它們的包括外消旋物在內(nèi)的混合物?；プ儺悩?gòu)體和它們的混合物也形成本發(fā)明的一個方面。
本發(fā)明化合物的優(yōu)勢在于它們具有藥理活性且具有作為P2X7受體活性調(diào)節(jié)劑的用途。因此它們適合作為藥物，用于治療或預防類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、變應(yīng)性皮炎、哮喘、呼吸道反應(yīng)過度、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管炎、敗血癥性休克、腎小球腎炎、應(yīng)激性腸道疾病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、動脈粥樣硬化、惡性細胞的生長和轉(zhuǎn)移、成肌細胞白血病、糖尿病、神經(jīng)變性疾病、早老性癡呆、腦膜炎、骨質(zhì)疏松、燒傷、局部缺血性心臟病、中風、外周血管疾病和靜脈曲張。
因此，本發(fā)明提供如在上文中定義的用于治療的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明提供上文中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，除非相反具體指明，術(shù)語“治療”也包括“預防”。術(shù)語“治療的”和“治療上的”應(yīng)同樣解釋。
期待預防尤其與已患有曾發(fā)生的所關(guān)注疾病或癥狀的人的治療相關(guān)，或另外被認為處于所關(guān)注疾病或癥狀的增加的風險下。處于發(fā)展成具體疾病或癥狀的風險下的人一般包括那些具有所述疾病或癥狀的家族史的人，或那些通過遺傳試驗或篩查已確定為特別易于發(fā)展成所述疾病或癥狀的人。
本發(fā)明另外提供進行免疫抑制(例如在治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、應(yīng)激性腸道疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、肺部疾病如COPD或支氣管炎，或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如早老性癡呆或中風中)的方法，該方法包括給予患者治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
當然，對以上提及的治療用途而言，所給予的劑量將隨使用的化合物、給藥方式、要求的治療和指明的疾病或癥狀而變化。對于進行免疫抑制而言，式(I)化合物的每日劑量將一般在0.001mg/kg至30mg/kg的范圍內(nèi)變化。
式(I)化合物和它們的藥學上可接受的鹽和溶劑合物可以以它們本身使用但通常以藥用組合物的形式給藥，其中式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體結(jié)合。依給藥方式而定，藥用組合物將優(yōu)選包含0.05-99％(重量)，更優(yōu)選0.10-70％(重量)的活性成分，和1-99.95％(重量)，更優(yōu)選30-99.90％(重量)的藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體，所有重量百分比基于總的組合物。
因此，本發(fā)明也提供包含與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體結(jié)合的如在上文中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的藥用組合物。
本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明藥用組合物的方法，該方法包括將如上文定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明藥用組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟代烷氣溶膠和干粉制劑的形式局部給予(例如給予肺和/或氣道或給予皮膚)，或以片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式例如通過口服系統(tǒng)給予，或以溶液劑或混懸劑的形式非腸道給予，或皮下給予或以栓劑的形式直腸給予或經(jīng)皮給藥。
現(xiàn)參照以下說明性的實施例進一步解釋本發(fā)明。
按照對實施例14描述的方法制備。MS(APCI+ve)460/462(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(1H，s)；9.48(2H，s)；8.31(1H，t)；7.42(1H，d)；7.30(1H，dd)；7.27(1H，d)；3.50-3.30(2H，m)；3.25-3.10(4H，m)；3.00-2.90(4H，d，br)；2.71(2H，t)；2.00-1.90(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.24(6H，t)。
按照對實施例14描述的方法制備。
mp 245-248℃。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(2H，s)；8.30(1H，t)；7.41(1H，d)；7.27(1H，dd)；7.25(1H，d)；3.58(2H，t)；3.30(3H，s)；3.09(2H，s，br)；2.95-2.85(4H，m)；2.67(2H，t)；1.95-1.86(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。
按照在實施例6f中描述的方法制備。MS(APCI+ve)445/447(M+H)+
按照在實施例6f中描述的方法制備。MS(APCI+ve)487/489(M+H)+
按照在實施例6f中描述的方法制備。MS(APCI+ve)443/445(M+H)+
按照在實施例6f中描述的方法制備。MS(APCI+ve)401/403(M+H)+
按照在實施例6f中描述的方法制備。MS(APCI+ve)429/431(M+H)+
按照在實施例6f中描述的方法制備。MS(APCI+ve)401/403(M+H)+
MS(APCI+ve)455/457(M+H)+
以這種方式，測試實施例的標題化合物中的每一個對P2X7受體的拮抗活性。因此，試驗在96孔平底微量滴定板上進行，用250μl包含以下物質(zhì)的受試溶液填充這些孔，包括200μl包含104M溴化乙錠的THP-1細胞懸浮液(2.5×106細胞/ml)、25μl包含10-5MbbATP的高鉀緩沖溶液和25μl包含3×10-5M受試化合物的高鉀緩沖溶液。用塑料片覆蓋平板且在37℃下孵育1小時。然后在Perkin-Elmer熒光平板讀數(shù)器將板讀數(shù)，激發(fā)520nm，發(fā)射595nm，狹縫寬度Ex15nm，Em20nm。為了比較，bbATP(P2X7受體激動劑)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受體拮抗劑)在試驗中分別用作對照組。從得到的讀數(shù)值，對每一個受試化合物計算pIC50值，該值為將bbATP激動活性降低50％所需受試化合物濃度的負對數(shù)。實施例化合物中的每一個顯示的拮抗活性具有pIC50值＞5.0。
權(quán)利要求
1.一種以下通式的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中D表示CH2或CH2CH2；E表示C(O)NH或NHC(O)；R1和R2每一個獨立表示氫、鹵素、氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基，但R1和R2兩者不可以同時表示氫；R3表示下式基團 R4表示C1-C6烷基；X表示氧或硫原子或基團NR13、SO或SO2；R5表示氫，或R5表示C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，它們中的每一個可由至少一個選自以下的取代基任選取代，包括鹵素、羥基、(二)-C1-C6烷基氨基、-Y-R6、 和包含1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳族環(huán)，該雜芳族環(huán)本身可由至少一個選自以下的取代基任選取代，包括鹵素、羥基和C1-C6烷基；Y表示氧或硫原子或基團NH、SO或SO2；R6表示基團-R7Z，其中R7表示C2-C6烷基且Z表示-OH、-CO2H、-NR8R9、-C(O)NR10R11或-N(R12)C(O)-C1-C6烷基，和在Y表示氧或硫原子或基團NH的情況下，R6另外表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14R15、-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)OR17或-C(O)OCH2OR18；R8、R9、R10、R11和R12每一個獨立表示氫原子或C1-C6烷基；R13表示氫、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基甲基，或R13表示由至少一個選自羥基和C1-C6烷氧基的取代基任選取代的C1-C6烷基；和R14、R15、R16、R17和R18每一個獨立表示C1-C6烷基；條件是當E為C(O)NH，X為O、NH或N(C1-C6烷基)時，那么R5不為氫原子或未取代的C1-C6烷基。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中D表示CH2。
3.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中E表示NHC(O)。
4.一種權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1和R2每一個獨立表示氫、氯或溴原子、或氨基、硝基、C1-C3烷基或三氟甲基。
5.一種在先權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X表示氧原子或基團NR13。
6.一種權(quán)利要求5的化合物，其中R13表示氫、-(CH2)2OH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
7.一種在先權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R5表示由單一取代基-Y-R6取代的C1-C6烷基。
8.一種在先權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Y表示氧或硫原子或基團NH。
9.一種權(quán)利要求8的化合物，其中R6表示-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、氫、甲基、異丙基、甲基羰基或叔丁基羰基。
10.一種權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，它選自2-氯-5-[[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，2-氯-5-[[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基氨基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(5-羥基戊基氨基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙硫基)乙基氨基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[3-(甲基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，5-[3-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[(4-羥基丁基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-[3-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，(S)-2-氯-5-[3-[(2-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[[2-羥基-1-(羥基甲基)-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[(3-羥基-3-甲基丁基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-[[3-(甲基氨基)丙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-[[2-[(3-羥基丙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-[[[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]氨基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]氨基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，3-[[3-[4-氯-3-[[(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]-羰基]苯基]丙基]氨基]丙酸2，2-二甲基丙基酯三氟乙酸鹽，5-(2-氨基乙基)-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)戊基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基-2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-(丁基乙基氨基)丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基戊基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二丙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[丁基(2-羥基乙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-(丁基甲基氨基)丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基)丙基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二丁基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(乙基丙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[環(huán)己基(2-羥基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(環(huán)己基甲基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(環(huán)己基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(環(huán)戊基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-[3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基]-苯甲酰胺，5-[3-(丁基氨基)丙基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(甲硫基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(環(huán)己基甲基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-氟乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽，5-[[[(1-氨基環(huán)丙基)甲基](2-羥基乙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[[(2-羥基乙基)[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-2-甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，和2-氯-5-[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]丙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。
11.一種用于制備如在權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)當X表示氧或硫原子或基團NR13時，任選在適宜的銀鹽存在下，使以下通式化合物 其中L1表示離去基團且D、E、R1、R2和R4如在式(I)中定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中X’表示氧或硫原子或基團NR13，且R5如在式(I)中定義；或(b)當X表示SO或SO2時，使其中X表示硫原子的相應(yīng)的式(I)化合物與適宜的氧化劑反應(yīng)；或(c)當X表示基團NR13時，在還原劑的存在下，使以下通式化合物 其中R20表示一個鍵或C1-C5烷基且D、E、R1和R2如在式(I)中定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中R5和R13如在式(I)中定義；并在(a)、(b)或(c)后任選將所得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
12.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
13.一種用于制備權(quán)利要求12的藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
14.一種用于治療的權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
15.一種用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
16.一種用于治療慢性阻塞性肺病的權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
17.權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
20.一種影響免疫抑制的方法，該方法包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
21.一種治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
22.一種治療慢性阻塞性肺病的方法，該方法包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1-10中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)金剛烷衍生物、用于它們制備的方法、包含它們的藥用組合物、用于制備該藥用組合物的方法和它們在治療中的用途。在式(I)中，D表示CH
文檔編號A61P37/00GK1434794SQ0081892
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月17日
發(fā)明者L·阿爾卡拉茲, M·卡夫雷, M·福伯, T·盧克爾, M·莫爾蒂莫雷, A·皮姆, P·托爾尼, P·維利斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司