專利名稱：用(r)－奧昔布寧和(r)－去乙基奧昔布寧治療平滑肌機(jī)能亢進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯的旋光性R(-)-異構(gòu)體及其稱為R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯的旋光性的代謝產(chǎn)物?；衔?-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯的通用名為奧昔布寧(oxybutynin)(OXY)，是被批準(zhǔn)的治療尿失禁的藥物，治療胃腸平滑肌機(jī)能亢進(jìn)也是有效的。 奧昔布寧(OXY)化合物4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯被稱為去乙基奧昔布寧(DEO)，并有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 去乙基奧昔布寧(DEO)背景技術(shù)外消旋奧昔布寧(OXY)治療性地用于治療平滑肌機(jī)能亢進(jìn)，例如尿失禁。OXY通過抑制平滑肌上的乙酰膽堿受體發(fā)揮解痙功效。OXY對于毒蕈堿的乙酰膽堿受體有超過煙堿受體的選擇性，結(jié)果，骨骼神經(jīng)肌肉接點未觀察到阻滯效果。
對于病情以非自主膀胱收縮為特征的病人，臨床研究證實OXY增加膀胱容量、減少逼尿肌的非自主收縮的頻次，并延遲初期的排尿欲望。OXY因此在治療和預(yù)防失控的和頻繁的自主排尿方面是有效的。因為追求治療性的抗毒蕈堿的效果，用此藥物不能避免OXY的抗毒蕈堿的副作用，例如瞳孔放大、口腔干燥和心動過速(Lish等，1965)。
外消旋奧昔布寧由50％R(-)-奧昔布寧和50％S(+)-奧昔布寧的混合物構(gòu)成。已顯示OXY的幾乎所有抗膽堿能活性存在于R(-)-異構(gòu)體中，而S(+)-異構(gòu)體僅攜帶少部分藥物的抗膽堿能活性(Noronha-Blob等，1991和Smith等，1998.)臨床上，已在服用OXY后的人體中鑒別出OXY的重要代謝產(chǎn)物，并稱為去乙基奧昔布寧(DEO)。第二代謝產(chǎn)物，被稱為N-氧化-奧昔布寧。N-氧化-奧昔布寧是治療活性的化合物，但可能不是化學(xué)穩(wěn)定的(Lindeke等，1981)。
發(fā)明概述現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)奧昔布寧和去乙基奧昔布寧的S(+)-異構(gòu)體攜帶奧昔布寧的重要的心血管抑制活性。所有接受外消旋奧昔布寧的病人，特別是上年紀(jì)的病人或以前有心血管疾病的病人，均涉及這種不需要的副作用。當(dāng)給予實驗動物時，已發(fā)現(xiàn)奧昔布寧的R(-)-異構(gòu)體完全意外地比S(+)-異構(gòu)體能更好地被承受?，F(xiàn)在已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與其相應(yīng)的外消旋體和光學(xué)對映體比較時，奧昔布寧和去乙基奧昔布寧的R(-)-異構(gòu)體提供更優(yōu)的治療效果。因此，本發(fā)明的活性化合物是奧昔布寧的R(-)-異構(gòu)體和去乙基奧昔布寧的R(-)-異構(gòu)體。
化學(xué)性質(zhì)外消旋奧昔布寧是4-二乙氨基-2-丁炔基-環(huán)己基-羥基-苯乙酸酯，也稱為4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯，此處又稱為OXY。USAN委員會(USAN Council)給外消旋奧昔布寧鹽酸鹽的通用名是氯化奧昔布寧；它以Ditropan的名稱銷售。
R(-)-奧昔布寧是R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基-環(huán)己基-羥基-苯乙酸酯，此處也稱為R-OXY。此化合物及其任何鹽沒有通用名。
外消旋去乙基奧昔布寧是4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯，已知是奧昔布寧的代謝產(chǎn)物(Hughes K.M.等1992)。本文將此化合物稱為DEO。此化合物及其任何的鹽沒有通用名。
R(-)-去乙基奧昔布寧是R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯，本文也稱其為R-DEO。此化合物及其任何的鹽沒有通用名。制備R-OXY的全部過程包括(a)從二氯丁炔制備4-二乙氨基-2-丁炔基氯，(b)用標(biāo)準(zhǔn)的酯化技術(shù)，使環(huán)己基苯乙醇酸的單一R-對映體與制備的4-二乙氨基-2-丁炔基氯反應(yīng)產(chǎn)生4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯的R-對映體。
制備R-DEO的過程包括(a)從二氯丁炔制備4-乙氨基-2-丁炔基氯的側(cè)鏈(b)用標(biāo)準(zhǔn)的酯化技術(shù)，使環(huán)己基苯乙醇酸的R-對映體與選擇的側(cè)鏈反應(yīng)，產(chǎn)生4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基-羥乙酸酯的R(-)對映體。
制備本發(fā)明的化合物的另一種方法包括制備羥基化的側(cè)鏈代替上述鹵化的側(cè)鏈。
外消旋環(huán)己基苯乙醇酸能商業(yè)化地得自SIPSY化學(xué)公司，2137 Route33,Suite 2，Hamilton Square，NJ08690。
通過拆分外消旋環(huán)己基苯乙醇酸或通過手性合成可以得到環(huán)己基苯乙醇酸的R-對映體。
用常規(guī)方法，例如用手性酸對非對映體鹽進(jìn)行分步結(jié)晶，也可以通過拆分外消旋材料制備R-OXY和R-DEO。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他拆分的標(biāo)準(zhǔn)方法包括但不限于手性反應(yīng)物的簡單結(jié)晶和色譜法，也可以采用。
劑量、劑型、藥物組合物將根據(jù)被治療的疾病的嚴(yán)重程度和性質(zhì)及給藥途徑而改變本發(fā)明的化合物在疾病的急性和慢性處理中預(yù)防性或治療性給藥劑量的大小。也將根據(jù)病人個體的年齡、體重和反應(yīng)改變給藥的劑量和頻率。一般地，本發(fā)明的化合物對于本文所述的疾病的每日總劑量從約1mg至約100mg，可以是單次劑量或分次劑量，優(yōu)選分次的劑量。在病人的治療中，治療應(yīng)從較低劑量開始，大概為約0.5mg至約25mg，根據(jù)病人普遍的反應(yīng)可以增加到約200mg。還進(jìn)一步建議大于65歲和腎或肝功能受損的病人開始接受低劑量，根據(jù)他們的個體反應(yīng)和血漿藥物濃度逐漸遞增給藥(betitrated)。如對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，可能必需使用在此范圍之外的劑量。另外，顯然臨床醫(yī)師或主治醫(yī)師結(jié)合個體病人的反應(yīng)將知道如何和在何時中斷、調(diào)整或終止治療。術(shù)語“治療有效量”和“足以治療尿失禁但不足以引起不利效應(yīng)的量”包含在上述劑量和給藥頻次的計劃中。
可以采用任何適宜的給藥途徑為病人提供本發(fā)明化合物的有效劑量。例如，可以采用口服、舌下、直腸、胃腸外(皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi))、眼內(nèi)、透皮、氣霧劑和類似的給藥形式。劑型包括片劑、錠劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、微囊系統(tǒng)、噴霧劑、透皮釋放系統(tǒng)及類似劑型。
本發(fā)明的藥物組合物含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分，還可以含有藥學(xué)上可接受的載體，及可選的其他治療性成分。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物”或“其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物”指從藥學(xué)上可接受的無毒的酸制備的鹽或溶劑化物。對本發(fā)明的化合物而言適宜的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及類似的鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽。
本發(fā)明的組合物包括懸浮液、溶液、酏劑或固體劑型。載體，例如淀粉、糖和微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑(granulating agents)、潤滑劑、粘合劑、崩解劑及類似物適于口服固體制劑(例如粉末、膠囊和片劑)，與口服液體制劑相比，更優(yōu)選口服固體制劑。
由于給藥方便，片劑和膠囊代表有利的口服單位劑量劑型，在這種情況下，使用固體藥物載體。如果需要，可以用標(biāo)準(zhǔn)的水性和非水性技術(shù)對片劑包衣。
除上述通常的劑型外，本發(fā)明的化合物也可以通過控制釋放工具和傳遞裝置-例如美國專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719，以及PCT申請WO92/20377記載的進(jìn)行給藥，將其公開的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
適于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以是分散的單位劑量劑型，例如每個含有預(yù)定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑，還可以是粉末或顆粒，或水性液體、非水液體、水包油乳劑或油包水液態(tài)乳劑中的溶液或懸浮液?？梢杂萌魏嗡巹W(xué)方法制備這些組合物，但所有方法包括使活性成分與構(gòu)成一或多種必需成分的載體結(jié)合在一起的步驟。一般地，如下制備組合物通過將活性成分與液態(tài)載體或微細(xì)分散的固態(tài)載體或同時與二者均勻而密切地混合，然后如果需要將產(chǎn)品制成需要的形狀，如在外消旋混合物中已知的那樣。
例如，可以通過例如壓縮或模塑，可選地，與一或多種附加成分制成片劑?？梢栽谶m宜的機(jī)械中壓縮自由流動狀態(tài)-例如粉末或顆粒態(tài)的活性成分，可選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑活性成分混合，制備壓縮片劑?？梢詫⒍栊砸后w稀釋劑濕潤的粉末化的化合物的混合物在適宜的機(jī)械中模塑而制備模塑片劑。所有上述技術(shù)對藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員而言都是已知的。每個片劑可以含有約0.5mg至約25mg活性成分。
實施例實施例1口服單位劑型的配方片劑成分每片 每批10,000片R-OXY或R-DEO 5mg 50g微晶纖維素 30mg 300g乳糖 70mg 700g硬脂酸鈣2mg 20gFD&C蘭色#1Lake 0.03mg300mg
本發(fā)明所選擇的化合物與乳糖和纖維素混合，直至形成均勻的混合物。加入色淀(lake)并進(jìn)一步混合。最終混入硬脂酸鈣，用9/32英寸(7mm)淺凹沖頭將產(chǎn)生的混合物壓縮成片劑。可以改變活性成分與賦形劑或與片劑最終重量的比例制備具有其他強度的片劑。
通過以下研究確認(rèn)了本發(fā)明化合物意外的用途。
例2藥理學(xué)研究材料和方法1.大鼠的急性毒性對通過靜脈或口服接受逐漸增大劑量的實驗化合物的清醒的白變種小鼠進(jìn)行實驗。2.配體結(jié)合研究毒蕈堿的受體在從感染桿狀病毒并表達(dá)人重組的毒蕈堿受體亞型的SF9細(xì)胞制備的細(xì)胞膜上進(jìn)行本實驗。在與試驗藥品和適當(dāng)?shù)姆派湫耘潴w共同孵育并洗滌后，使用市售的閃爍雞尾酒合劑(scintillation cocktail)，用液體閃爍計數(shù)器測定結(jié)合的放射性。結(jié)合到每個受體上的特定的放射性配體定義為在存在過量的非標(biāo)記配體的條件下測得的總結(jié)合與非特異結(jié)合之間的差值。用競爭曲線的非線性回歸分析確定IC50值(抑制50％特異性結(jié)合需要的濃度)。用SigmaplotTM軟件通過曲線擬合得到這些參數(shù)。3.心臟副作用研究用新制備的dialurethane sodium麻醉雄性豚鼠(450-600g)。在頸靜脈插入導(dǎo)管進(jìn)行實驗藥物的靜脈給藥，并暴露氣管和插入導(dǎo)管。放置皮下電極進(jìn)行Lead II心電圖記錄，在Grass Polygraph多波記錄儀上監(jiān)測，紙速為50mm/秒。完成手術(shù)后使動物穩(wěn)定30分鐘，然后以10分鐘間隔制備3個基線EKG記錄。然后給動物一個劑量的實驗化合物或載體，作為持續(xù)30分鐘的靜脈輸注。用EKG記錄測定QT間隔和心率。為補償心率的差異，按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從QT-和RR-間隔計算QTc。QTc的延長指示由延遲的校正鉀通道的抑制引起的延長的動作電位。QTc延長是藥物-例如特羅地林、特非那定和阿司咪唑(現(xiàn)在已從市場上撤回)引起Torsades de Pointes心室纖顫的已知原因。4.抗毒蕈堿/解痙活性方面的功能特征從重400-600g的雄性Hartley豚鼠體中取出膀胱平滑肌或腸平滑肌組織條。用類似于Kachur等，1988及Noronha-Blob和Kachur，1991記載的方法進(jìn)行實驗。從重400-600g的雄性Hartley豚鼠的膀胱體取出膀胱平滑肌組織條(約10mm長，1.5mm寬)。按本領(lǐng)域已知的方法制備豚鼠結(jié)腸的縱平滑肌(Acta Physiol Scand6415-27,1965)。將組織懸浮在以下組成(以mM計)或類似組成的用氧處理的緩沖液中NaCl，133；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，0.6；NaH2PO4，1.3；NaHCO3，16.3和葡萄糖，7.7。將其保持在37.5℃。在墨水打印的多波記錄儀上用等距傳感器(isometrictransducers)(Model FT-10)記錄收縮。
在每個實驗中，從同一動物最多取得7條膀胱平滑肌條或最多4條腸平滑肌條，懸浮在組織腔中，在進(jìn)行實驗前使其與溫育溶液(bathingsolution)平衡1小時。
為評價各組織的活力并作為參考，用KCl代替組織介質(zhì)中的NaCl而使介質(zhì)中KCl的濃度達(dá)到137.7mM，初始性地記錄每個組織條對暴露于組織介質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的收縮。隨后回到標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中，再暴露于逐漸增加的碳酰膽堿濃度中，分別暴露在每個濃度中直到記錄下反應(yīng)峰即可。然后將一個未處理的條和/或一個暴露于測試溶液中的條作為對照組織，其余每個條在拮抗劑的一個濃度中暴露1小時。最后，第二次記錄暴露于137.7mM KCl后對碳酰膽堿增加的濃度的反應(yīng)。為確定是否拮抗劑降低了對激動劑的反應(yīng)峰，將每個組織條在第二次測定中產(chǎn)生的峰值張力(the peak tension)表示為第一次濃度-效應(yīng)測定中產(chǎn)生的峰值張力的百分?jǐn)?shù)。然后，對于每個拮抗劑，用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計學(xué)方法分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。
等同方案僅通過常規(guī)試驗，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到或能確定本文記載的本發(fā)明的特定實施例的許多等同方案。這些等同方案包括多種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化類型，例如硫酸鹽、富馬酸鹽、氫溴化物、鹽酸鹽、二鹽酸化物、甲磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氯代茶堿或它們的水合物形式中的適當(dāng)?shù)囊换蚱渌N，見默克索引(Merck Index)，11版(1989)，條款9089、209、3927、4628、8223、5053、5836、8142、2347、7765、1840、9720、7461、1317、4159和963，和結(jié)合在本文中的參考文獻(xiàn)，和Am.Rev.Resp.Dis.1988，137(4；2/2)32。如本文所述，這些等同方案也包括本發(fā)明的至少一種化合物與用于對抗哺乳動物疾病的任何其他藥物共同給藥。這些等同物也包括本發(fā)明的至少一種化合物與任何其他可以用于與治療尿失禁或腸機(jī)能亢進(jìn)的藥物聯(lián)用的化合物或藥物共同給藥。醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)人員也將認(rèn)識到可以優(yōu)選比所指劑量高或低的劑量，這些劑量可以按比本文建議的多或少的頻次給藥。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到平滑肌機(jī)能亢進(jìn)可以表現(xiàn)在各種類型的平滑肌中，即膀胱平滑肌、胃腸道平滑肌、腎和膽囊平滑肌。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，腸機(jī)能亢進(jìn)性疾病包括過敏性腸綜合征(IBS)，泌尿膀胱機(jī)能亢進(jìn)性疾病包括尿失禁，腎和膽囊、膽管機(jī)能亢進(jìn)包括引起腎和膽結(jié)石疼痛的疾病。
藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明有確定的藥理學(xué)性質(zhì)(例如作用于各種類型受體的抗毒蕈堿的活性、鈣拮抗劑活性、對各種類型平滑肌的解痙活性，等)的化合物對于除本文所列之外的其他適應(yīng)癥也是有效的。這些適應(yīng)癥等同于本文所述的本發(fā)明的特定實施方案。
所有的等同方案都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療尿失禁和其他涉及尿道的自主機(jī)能失調(diào)，同時減少伴隨的與外消旋奧昔布寧相關(guān)的不利效應(yīng)的傾向的方法，包括給需要此治療的人服用治療有效量的R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中基本不含其相應(yīng)的S-對映體。
2.治療過敏性腸綜合征(IBS)和其他涉及腸道的自主機(jī)能失調(diào)，同時降低或消除伴隨的與母體化合物相關(guān)的不利的心臟副作用的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物服用治療有效量的R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中基本不含其相應(yīng)的S-對映體。
3.一種治療尿失禁和其他涉及尿道的自主機(jī)能失調(diào)，同時減少伴隨的與外消旋奧昔布寧相關(guān)的不利作用的傾向的方法，包括給需要此治療的人服用治療有效量的R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中基本不含其相應(yīng)的S-對映體。
4.治療過敏性腸綜合征(IBS)和其他涉及腸道的自主機(jī)能失調(diào)，同時降低或消除伴隨的與母體化合物相關(guān)的不利的心臟副作用的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物服用治療有效量的R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中基本不含其相應(yīng)的S-對映體。
5.權(quán)利要求1和2所述的方法，其中R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物通過吸入或通過胃腸外、透皮、直腸、舌下或口服給藥。
6.權(quán)利要求3或4所述的方法，其中R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物通過吸入或通過胃腸外、透皮、直腸、舌下或口服給藥。
7.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物通過口服給藥。
8.權(quán)利要求3或4所述的方法，其中R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物通過口服給藥。
9.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以延長釋放的制劑口服給藥。
10.權(quán)利要求3或4所述的方法，其中R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以延長釋放的制劑口服給藥。
11.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物透皮給藥。
12.權(quán)利要求3或4所述的方法，其中R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物透皮給藥。
13.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R(-)-4-二乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物按約1mg至約200mg/日的劑量給藥。
14.權(quán)利要求3或4所述的方法，其中R(-)-4-乙氨基-2-丁炔基環(huán)己基苯基羥乙酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物按約1mg至約200mg/日的劑量給藥。
全文摘要
基本不含對應(yīng)的S(+)－異構(gòu)體的光學(xué)純的奧昔布寧R(－)－異構(gòu)體和光學(xué)純的去乙基奧昔布寧R(－)－異構(gòu)體，是有效的抗膽堿能解痙藥，能有效減輕與膀胱平滑肌機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的癥狀－例如尿失禁，和與胃腸平滑肌機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的癥狀－例如過敏性腸綜合征。公開了使用光學(xué)純的奧昔布寧和去乙基奧昔布寧的R(－)－異構(gòu)體治療膽堿能介導(dǎo)的平滑肌機(jī)能亢進(jìn)，并減少與服用外消旋奧昔布寧或外消旋去乙基奧昔布寧相關(guān)的副作用的方法。
文檔編號A61P13/12GK1454054SQ00819623
公開日2003年11月5日 申請日期2000年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月7日
發(fā)明者A·K·G·阿伯格 申請人:沃特森藥物公司