專利名稱：吲哚衍生物作為5ht1拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?4191935.8的專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及含有吲哚衍生物的藥物組合物及其藥用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療偏頭痛和其他疾病。
美國專利4,839,377和4,855,314以及歐洲專利申請公開號313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚類化合物。這些化合物據(jù)說可用于治療偏頭痛。
英國專利申請040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺類和甲酰胺類化合物。這些化合物據(jù)說可用于治療高血壓、Raymond′s疾病和偏頭痛。
歐洲專利申請公開號303506涉及3-多氫-吡啶基-5-取代的-1H-吲哚類化合物。這些化合物據(jù)說具有5HT1-受體激動劑和血管收縮藥活性，并可用于治療偏頭痛。
歐洲專利申請公開號354777涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烴磺酰胺衍生物，這些化合物據(jù)說具有5HT1-受體激動劑和血管收縮藥活性，并可用于治療頭疼。
這些化合物一般性地公開于國際專利申請公開No.WO 92/06973中。
本發(fā)明涉及藥物組合物以及應(yīng)用(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(下文也稱作活性吲哚類)的方法。
本發(fā)明涉及用于治療選自下列病癥的藥物組合物高血壓、抑郁癥、焦慮、攝食疾病(eating disorders)、肥胖、藥物濫用、分散性頭痛(cluster headache)、偏頭痛、疼痛和慢性發(fā)作式偏頭痛、以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，所述藥物組合物包含治療所述病癥有效量的活性吲哚類化合物或其可藥用鹽、以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于治療由缺乏血清素激活的神經(jīng)傳導(dǎo)(deficientserotonergic neurotransmission)而引起的疾病(例如抑郁癥、焦慮、攝食疾病、肥胖、藥物濫用、分散性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性發(fā)作式偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛)的藥物組合物，包含治療所述病癥有效量的活性吲哚類化合物或其可藥用鹽、以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及治療選自下列病癥的方法高血壓、抑郁癥、焦慮、攝食疾病、肥胖、藥物濫用、分散性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性發(fā)作式偏頭痛，以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。
本發(fā)明還涉及治療由缺乏血清素激活的神經(jīng)傳導(dǎo)而引起的疾病的方法。
本發(fā)明中所用的活性吲哚類可按國際專利申請公開No.WO 92/06973中所公開的方法來制備。
活性吲哚類可以與各種無機和有機酸形成各種不同的鹽。盡管所述鹽必須是可藥用地施用于動物，但是實際上常常希望的是，首先從反應(yīng)混合物中以不可藥用鹽的形式分離出一種活性吲哚類，然后用堿性試劑處理，直接將后者再轉(zhuǎn)化成游離堿化合物，隨后將該游離堿轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽?；钚赃胚犷惖乃峒映甥}易于通過用基本上等當量的所選無機酸或有機酸在含水的溶劑介質(zhì)中或于適宜的有機溶劑(例如甲醇或乙醇)中處理所述化合物來制備。小心地蒸發(fā)溶劑后，得到所需的固體鹽。
用于制備活性吲哚類的可藥用酸加成鹽的酸是那些形成無毒的酸加成鹽、即含有可藥用陰離子的鹽的酸，所述鹽是例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和pamoate[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
活性吲哚類及其可藥用鹽(下文也稱作活性化合物)是有用的精神治療藥，并且是有效的血清素(5-HT1)激動劑，并且可以用于治療抑郁癥、焦慮、攝食疾病、肥胖、藥物濫用、分散性頭痛、偏頭痛、慢性發(fā)作式偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛、疼痛、以及由缺乏血清素激活的神經(jīng)傳導(dǎo)引起的其池疾病。所述化合物也可以用作中樞作用的抗高血壓藥和血管舒張藥。
通過測試其在使狗分離的隱靜脈帶收縮中模仿sumatriptan的程度來認定本發(fā)明的活性化合物可作為抗偏頭痛藥(P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988))。該作用可以被甲硫噻庚嗪(methiothepin)(一種已知的血清素拮抗劑)阻斷。sumatriptan已知可用于治療偏頭痛，并使麻醉的狗的頸動脈血管阻力產(chǎn)生選擇性的增長。有人提出(W.Fenwick等人，Br.J.Pharmacol，96，83(1989))，這是其效力的基礎(chǔ)。
本發(fā)明的活性化合物可作為抗偏頭痛藥，也是通過在單側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)的電刺激之后，在豚鼠硬腦膜內(nèi)抑制血漿蛋白外滲反應(yīng)認定的。在該測定中測定了它們在效力與功效方面模仿sumatriptan的程度。該方法是用雄性Hartley豚鼠(200-250g，Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA，U.S.A.)，按Markowitz等人，J.Neurosci.，7(12)，4129-4136(1987)以及Lee等人，BrainResearch，626，303-305(1993)中所述方法進行的。所述方法簡言之，包括將用戊巴比妥麻醉的動物置于定向性架上。首先將125I-BSA(牛血清白蛋白)(50μCi/kg-1)注入股靜脈中，接著在5分鐘后注入藥物或賦形劑。然后將雙極電極降至三叉神經(jīng)神經(jīng)節(jié)中，并將右神經(jīng)節(jié)刺激5分鐘(1.2nA，5Hz，5msec)。然后，用鹽水通過左心室對動物進行灌注，并處死動物，解剖硬腦膜，稱重，并對放射性計數(shù)。對每只動物測定右硬腦膜對左硬腦膜的Cpm/mg凈重值，得出被刺激側(cè)與末刺激側(cè)的比率。在分別用賦形劑或藥物處理的各組中，使用未配對的student′s t-試驗對這些比率值進行統(tǒng)計學(xué)比較。給定化合物的M.E.D.(最小有效劑量)是最低的劑量，就該劑量而言，該比率的平均值明顯低于用賦形劑處理組所得的值。在這些測定中藥物的作用可以部分地被麥角芐酯(一種已知的血清素拮抗劑)阻斷。
本發(fā)明組合物可以以常規(guī)方式、使用一種或多種可藥用載體配制。困此，本發(fā)明活性化合物可以配制成供口服、頰、鼻內(nèi)、非胃腸(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥的形式，或配制成適于通過吸入或吹入法給藥的形式。
對于口服給藥而言，所述藥物組合物可以制成例如片劑或膠囊劑的形式，它們是通過常規(guī)方法用可藥用賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)膠凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)崩解劑(例如土豆淀粉或乙醇酸淀粉鈉)；或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)制備的。片劑可以用本領(lǐng)域公知的方法包衣?？诜靡后w制劑可以制成例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或者它們可以是在使用前與水或其他適宜賦形劑一起配制的干產(chǎn)物形式。所述液體制劑可以按常規(guī)方式用可藥用添加劑例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水賦形劑(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制備。
對于頰給藥而言，所述組合物可以是以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑。
本發(fā)明活性化合物可以配制成通過注射，包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注進行非胃腸給藥的制劑。注射用制劑可以是加有防腐劑的單位劑型例如安瓿，或多次劑量的容器形式。所述組合物可以為諸如在油性或含水賦形劑中的懸浮液、溶液或乳劑的形式，并且可以含有配制劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，所述活性成份可以是在使用前與適宜賦形劑例如無菌無熱原的水重新配制的粉末形式。
本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物，例如栓劑或滯留灌腸劑(retention enemas)，所述組合物例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其他甘油酯。
對于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥而言，本發(fā)明活性化合物可以方便地以從泵噴霧容器中由患者擠壓或泵壓出的溶液或懸浮液形式給藥，或者作為借助使用適宜的推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體而從加壓的容器或噴霧器中提供的氣霧噴霧劑。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供一個配料計量用的閥來確定。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器中的膠囊劑和藥筒(例如用明膠制備)可以配制成含有本發(fā)明化合物與適宜的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物的制劑。
用于對一般成人口服、非胃腸或頰給藥以治療上述病癥(例如偏頭痛)的化合物(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的建議劑量為每單位劑量0.1μg至200mg活性成份，將其例如每天給藥1-4次。在一種實施方案中，所述藥物組合物包括每單位劑量0.1μg至低于0.1mg活性成份，而在另一實施方案中，所述藥物組合物包括每單位劑量0.1μg至0.09mg活性成份，并且在另一實施方案中，所述藥物組合物包括每單位劑量0.5μg至0.09mg活性成份。
用于對于一般成人口服、非胃腸或頰給藥以治療上述病癥(例如偏頭痛)的化合物(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的建議劑量為每單位劑量0.01μg至200mg活性成份，將其例如每天1-4次給藥。在一種實施方案中，所述藥物組合物包括每單位劑量0.01μg至低于0.1mg活性成份，在另一實施方案中，所述藥物組合物包括每單位劑量0.01μg至0.09mg活性成份，并且在另一實施方案中，所述藥物組合物包括每單位劑量0.05μg至0.09mg活性成份。
用于治療一般成人的上述病癥(例如偏頭痛)的氣霧劑優(yōu)選使氣霧劑每一計量的劑量或“吹氣(puff)”含有0.01μg到1000μg化合物(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。在一個實施方案中，氣霧劑的每一計量劑量或“吹氣”含有0.01μg至低于20μg活性成份，在另一實施方案中，氣霧劑的每一計量劑量或“吹氣”含有0.01μg至19μg活性成份，而且在另一實施方案中，氣霧劑的每一計量劑量或“吹氣”含有0.05μg至19μg活性成份。氣霧劑的全部日劑量為0.05μg至10mg。在一種實施方案中，氣霧劑的全部日劑量為0.05μg至低于100μg活性成份，而在另一實施方案中，氣霧劑的全部日劑量為0.05μg至99μg活性成份?？梢悦刻旆殖蓭状谓o藥，例如2、3、4或8次，每次例如施用1、2或3個劑量。
下列實施例說明了本發(fā)明化合物的制備。熔點未經(jīng)校正。NMR數(shù)據(jù)以百萬分之份數(shù)(δ)記錄，并以樣品溶劑的氘鎖峰信號作參照。旋光率是在室溫下使用鈉D線(589nm)測定的。
商購試劑不經(jīng)進一步純化即可使用。色譜法是指用32-63μm硅膠并在氮壓下操作的柱色譜法(快速色譜法)。室溫是指20-25℃。
實施例1(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在0℃下向攪拌著的氫化鋰鋁(0.221g，5.82mmol，2當量)在無水四氫呋喃(15ml)中的混合物中迅速加入(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲基氨基磺?；谆?-1H-吲哚(2.97mmol)的無水四氫呋喃(5ml)溶液。將所得混合物在氮氣氛下加熱回流3小時。該反應(yīng)混合物冷卻，加入硫酸鈉十水合物(5g)和水(0.5ml)。將所得混合物在25℃攪拌8小時，過濾，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)硅膠(約50g)柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[9∶1∶0.1]溶液洗脫，得到白色固體狀標題化合物(340mg，78％)mp.213.0-214.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.9(br s，吲哚NH)，7.51(br d，1H)，7.31(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.16(br d，1H)，7.08(br dd，J＝8.3 Hz，1H)，6.82(br q，磺酰胺NH)，4.35(s，2H)，3.07-2.95(m，2H)，2.54(d，J＝4.7Hz，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(br，q，J＝8.2Hz，1H)，1.75-1.40(m，4H)；[α]25＝+89°(DMSO-d6，c＝1.0)；元素分析計算值C16H23N3SO2C，59.79；H，7.21；N，13.07.實測值C，59.66；H，7.29；N，12.81.
實施例2(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚將(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲基氨基磺?；谆?-1H-吲哚(0.62g，1.40mmol)和20％Pd(OH)2/炭(0.63g)于無水乙醇中的混合物在氫氣氛(3大氣壓)下振搖16小時。所得反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)硅膠(約50g)柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[8∶2∶0.2]溶液洗脫，得到灰白色膠狀標題化合物(0.216g，44％)13C(DMSO-d6)135.9，127.5，123.8，123.7，120.9，119.7，112.4，111.1，59.2，56.6，45.7，31.1，31.0，29.0，24.6；[α]25＝+4°(DMSO-d6，c＝1.0)；[α]25＝-14°(EtOH/CHCl3[1∶1]，c＝1.0)；HRMS計算值[C15H21N3O2S·H+]308.1433；實測值308.1467.
實施例3(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲基氨基磺?；谆?-1H-吲哚將(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲基氨基磺酰基甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯(4.00g，6.47mmol)、氯化四丁基銨(1.84g，6.62mmol)和乙酸鈀(II)(0.407g，1.82mmol，0.3當量)在三乙胺(22ml)和無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中的混合物在氮氣氛下加熱回流1小時，減壓蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，并將殘余物分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間。分離乙酸乙酯層，水層用另外的乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠(約400g)柱色譜法純化，用丙酮的二氯甲烷梯度洗脫劑(0.5％-5％)洗脫，得到灰白色泡沫狀標題化合物(1.30g，45％)IR(CHCl3)1673、1410、1358、1324、1118、1092cm-1；LRMS(m/z，相對強度)441(9，M+)，237(29)、204(77)、160(97)、143(73)、91(100)；HRMS計算值C23H27N3O4S441.1724；實測值441.1704；[α]25＝-30°(CD3OD，c＝1)。
實施例4(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲基氨基磺?；谆交?-N-三氟乙酰氨基)丙烯在0℃和氮氣氛下向攪拌著的(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯(3.75g，14.3mmol)、2-溴-4-甲基氨基磺酰基甲基-N-三氟乙酰苯胺(4.45g，11.8mmol)和三苯膦(3.78g，14.4mmol)在無水四氫呋喃(60ml)中的混合物中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.30ml，14.1mmol)。在2小時時間內(nèi)，將反應(yīng)溶液緩慢溫熱至25℃，然后在25℃下在氮氣氛下再攪拌12小時。將所得反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠(約600g)柱色譜法純化，用在二氯甲烷中的4％丙酮洗脫，得到白色泡沫狀標題化合物(4.06g，46％)FAB LRMS(m/z，相對強度)620([MH+with81Br]，618([MH+with79Br]，98)，576(50)、574(63)、512(17)、484(33)；[α]25＝+18％(CH3OH，c＝1)。
實施例52-溴-4-甲基氨基磺?；谆?N-三氟乙酰苯胺在0℃和氮氣氛下，向攪拌著的2-溴-4-甲基氨基磺?；谆桨?0.55g，2.00mmol)和吡啶(0.18ml，2.22mmol，1.1當量)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中，滴加三氟乙酸酐(0.31ml，2.19mmol，1.1當量)。在0℃和氮氣氛下將所得反應(yīng)混合物攪拌3小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)，該含水混和物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。蒸發(fā)乙酸乙酯提取液直接得到白色固體狀標題化合物(0.675g，90％)mp.164.0-166.0℃。元素分析計算值C10H10BrF3N2O3SC，32.02H，2.69；N，7.47。實測值C，32.18H，2.67；N，7.30 。
實施例62-溴-4-甲基氨基磺?；谆桨吩?℃下，向攪拌著的4-甲基氨基磺?；谆桨?M.D.Dowle等人，Eur.Pat.Appl.EP 225,726)(0.40g，2.00mmol)的甲醇(10ml)溶液中，滴如溴(0.113ml，2.19mmol，1.1當量)。然后將所得反應(yīng)混合物在25℃下攪拌30分鐘。然后減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物置于飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)中。該含水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠(約50g)柱色譜法純化，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脫，得到白色固體狀標題化合物(0.145g，26％)mp.104.0-107.0℃。元素分析計算值C8H11BrN2O2SC，34.42；H，3.97；N，10.04。實測值C，34.66；H，3.96；N，9.96。
實施例7(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯在-78℃和氮氣氛下，向攪拌著的(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯(3.03g，10.00mmol)的無水四氫呋喃(75ml)溶液中，滴加氫化二異丁基鋁(1.0M己烷溶液，12.0ml，22.0mmol，2.2當量)，將所得溶液在-78℃和氮氣氛下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)溶液在2小時時間內(nèi)溫熱至室溫。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)，并將含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷[1∶1]作洗脫劑，經(jīng)柱色譜法純化，得到澄清的無色油狀標題化合物(0.836g，32％)1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.75-5.53(m，2H)，5.20-5.00(m，2H)，4.38(br m，1H)，4.06(br d，J＝13.7Hz，2H)，3.45(br t，J＝7.0Hz，1H)，2.03-1.68(m，4H)；[α]25＝+34°(MeOH，c＝1.0)；HRMS計算值C15H19NO3261.1365，實測值261.1356。
實施例8(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯在-78℃下，向攪拌著的(R)-N-芐氧羰基吡咯烷-2-甲醛(1.17g，5.00mmol)[S.Kiyooka等人，J.Org.Chem，5409(1989)和Y.Hamada等人，Chem.Pharm.Bull.，1921(1982)]的無水四氫呋喃溶液中，分批加入固體(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(2.09g，6.00mmol，1.2當量)。所得反應(yīng)混合物在室溫和氮氣氛下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠(約100g)柱色譜法純化，用在己烷中的20％乙醚洗脫，得到澄清的無色油狀標題化合物(1.26g，83％)1H NMR(CDCl3-d6)δ7.34-7.25(m，5H)，6.89-6.76(m，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.60-4.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)[注意由于緩慢的氮轉(zhuǎn)化，通過NMR光譜可觀察到產(chǎn)物的兩種構(gòu)象]δ166.3、154.7、147.9、147.4、136.6、128.4、127.9、120.9、66.9、65.8、60.4、58.1、57.7、46.8、46.4、31.6、30.8、23.6、22.8、22.6、15.3、14.2；[α]25＝+61°(CH3OH，c＝1)。
實施例9豚鼠硬腦膜內(nèi)血漿蛋白外滲反應(yīng)的體內(nèi)測定按本申請前面所述的、參考Markowitz等人，J.Neurosci.，7(12)，4129-4136(1987)及Lee等人，Brain Research，626，303-305(1993)中所述方法，用(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚進行試驗。(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的結(jié)果為ED50＝1.66pmol/kg。(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的結(jié)果為ED50＝0.09pmol/kg。
權(quán)利要求
1.用于口服、非胃腸、頰、或直腸給藥的藥物組合物，該藥物組合物包含用量為0.1μg至低于0.1mg的(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
2.用于口服、非胃腸、頰、或直腸給藥的藥物組合物，該藥物組合物包含用量為0.1μg至0.09mg的(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
3.用于口服、非胃腸、頰、或直腸給藥的藥物組合物，該藥物組合物包含用量為0.5μg至0.09mg的(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項中所述的藥物組合物，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、栓劑、滯留灌腸劑、或單位劑量注射劑。
5.用于氣霧劑給藥的藥物組合物，該藥物組合物包含每個計量劑量0.01μg至低于20μg的(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
6.用于氣霧劑給藥的藥物組合物，該藥物組合物包含每個計量劑量0.01μg至19μg的(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
7.用于氣霧劑給藥的藥物組合物，該藥物組合物包含每個計量劑量0.05μg至19μg的(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
8.權(quán)利要求1-7之任一項的藥物組合物在制備用于治療選自高血壓、抑郁癥、焦慮、攝食疾病、肥胖、藥物濫用、分散性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性發(fā)作式偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛的病癥的藥物的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-7之任一項的藥物組合物在制備用于治療由缺乏血清素激活的神經(jīng)傳導(dǎo)所引起的疾病的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物和應(yīng)用5－(甲基氨基磺?；谆?－3－(N－甲基吡咯烷－2－基甲基)－1H－吲哚和5－(甲基氨基磺?；谆?－3－(吡咯烷－2－基甲基)－1H－吲哚的方法。
文檔編號A61P9/00GK1509713SQ01104660
公開日2004年7月7日 申請日期1994年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月27日
發(fā)明者J·E·梅卡, J E 梅卡 申請人:美國輝瑞有限公司