專利名稱：作為抗糖尿病藥的醚和酰胺類化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療糖尿病的新的醚和/或酰胺衍生物以及含有這些化合物作為活性成分的藥用組合物。
雙胍和磺酰脲衍生物早已用作抗糖尿病藥。但是這些化合物存在一些缺點(diǎn)。例如，雙胍化合物會(huì)引起糖尿酸中毒而磺酰脲化合物經(jīng)常引起血糖過(guò)少，服用這些藥物時(shí)需要小心。
最近，有報(bào)導(dǎo)噻唑烷-2,4-二酮衍生物具有降低血糖的活性。
例如，提到有Troglitazone(T.Yoshioka等，藥物化學(xué)雜志1989,32,421)、Pioglitazone(H.Ikeda等，藥物化學(xué)雜志，1992,35,2617)或者Rosiglitazone(B.C.C.Cantello等，藥物化學(xué)雜志,1994,37,3977)作為噻唑烷-2,4-二酮衍生物并且把Troglitazone用作臨床使用。
但是，據(jù)報(bào)導(dǎo)這些噻唑烷-2,4-二酮化合物會(huì)引起肝臟毒性(R.Perfetti等，糖尿病/代謝物綜述1998,14(3)207)，而且已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了troglitazone療法的副作用。它們包括心肥大和肝臟功能障礙如轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和乳酸脫氫酶(LDH)增加。(R.R.Henry，北美內(nèi)分泌學(xué)代謝臨床雜志，1997,26,553)為了去除噻唑烷-2,4-二酮衍生物的副作用，有報(bào)導(dǎo)幾種非噻唑烷-2,4-二酮如噁唑啉-2,4-二酮，例如噁唑啉2,4-二酮(R.L.Dow等，藥物化學(xué)雜志,1991,34,1538)、1-氧代-2,4,-二唑啉-3,5-二酮(S.W.Goldstein等藥物化學(xué)雜志,1993,36,2238)、α-氨基羧酸(R.A.DeFronzo，糖尿病,1988,37,667)和二羧酸酯(H.Shinkai等，藥物化學(xué)雜志,1998,41,1927)。
本發(fā)明涉及能夠提高胰島素的作用，并且具有低毒的降低血糖活性的醚和酰胺化合物和含有這些化合物作活性成分的藥用組合物。
在詳細(xì)說(shuō)明了制備抗糖尿病藥物之后，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有通式(Ⅰ)的新化合物顯示出有效的抗糖尿病活性，從而完成了本發(fā)明也就是說(shuō)，本發(fā)明是如通式(Ⅰ)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和含有這些化合物作活性成分的組合物。R1-A-R2(Ⅰ)其中A是-O-或 R1是 R2是 (條件是(ⅰ)當(dāng)A是-O-時(shí)，n是2或3(ⅱ)當(dāng)A是 時(shí)，n是1或2。R3是OH-,CH3SO2NH-,CF3SO2NH-,CH3SO2NHCH2-,CF3SO2NHCH2-,HOOC-,CH3OOC-, HOOC-CH2SO2NH-,CF3-CH2SO2NH-, R8-NHSO2-,R8-NHSO2CH2-,HOOC-CH2-O-,HSO3N=CH-,或R9-SO2NHCO-；R4是H,OH,O-烷基或O-CH2OCH3；R5是H,鹵原子,-CH2COOH或OH；R6和R7是氫，叔丁基或吡咯烷基(pyrolidyl)；R8是氫或低級(jí)烷基；R9是烷基或噻吩基；R10是低級(jí)烷基)如下舉出70個(gè)化合物作為例子，但是不把本發(fā)明限定為這些化合物。而且在每個(gè)試驗(yàn)部分把化合物1-70的制備方法作為舉例。 (化合物1) (化合物2) (化合物3) (化合物4) (化合物5) (化合物6) (化合物7) (化合物8) (化合物9) (化合物10) (化合物11) (化合物12) (化合物15) (化合物16) (化合物17) (化合物18) (化合物21) (化合物23) (化合物24) (化合物25) (化合物26) (化合物27) (化合物28) (化合物29) (化合物30) (化合物31) (化合物32) (化合物34) (化合物35) (化合物36) (化合物37) (化合物38) (化合物39) (化合物40) (化合物42) (化合物43) (化合物44) (化合物45) (化合物46) (化合物47) (化合物48) (化合物49) (化合物51) (化合物52) (化合物53) (化合物54) (化合物55) (化合物56) (化合物57) (化合物58) (化合物59) (化合物60) (化合物61) (化合物62) (化合物63) (化合物64) (化合物65) (化合物66) (化合物67) (化合物68) (化合物69) (化合物70)下列顯示了本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的一般制備方法。(Ⅰ)通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中A是-O-；R2是 (其中R5,R6和R7具有上述定義；n=2)(a)當(dāng)R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H通過(guò)下列反應(yīng)式能夠得到化合物通過(guò)公知方法(B.Helvin等，藥物化學(xué)雜志1992,35,1853)把作為起始物質(zhì)的天冬氨酸β-甲酯(2)(J.Arg.Chem.Soc.Japan,1951-1952,25,129):C.A.47,6065i或R.L.Prestige等有機(jī)化學(xué)雜志1975,40,3287轉(zhuǎn)化為化合物(3)并且把化合物(3)甲苯磺?；蛘呒谆酋；玫交衔?4)?；衔?4)與硝基苯酚偶合反應(yīng)得到化合物(5)，然后把化合物(5)用H2-Pd/C還原得到化合物(6)，使化合物(6)與某些磺酰氯(7)和磺酸酐(8)反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
(b)當(dāng)R1是 其中R3是HOOCCH2SO2NH-并且R4是H通過(guò)下列反應(yīng)式能夠得到化合物把化合物(6)和作為磺酰氯的EtOOC·CH2SO2Cl也就是CH3OOCCH2SO2Cl(9)反應(yīng)得到酯(11)，然后把化合物(11)水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
上述化合物(9)是這樣得到的把磺基乙酸(HOOCCH2SO3H(10))用SOCl2氯化然后與醇反應(yīng)(R.L.Hinman等J.Am.Chem.Soc.1959,81,5655)，(H.T.Lee等，生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊1998,8,289)。
(c)當(dāng)R1是 其中R3是HOOC-CONH-并且R4是H通過(guò)下列反應(yīng)式能夠得到化合物把化合物(6)與草酸甲酯反應(yīng)得到化合物(12)再把化合物(12)水解得到通式(Ⅰ)的化合物。另外把化合物(12)用烷基鹵化物N-烷基化再使其水解得到通式(Ⅰ)的化合物。 (d)當(dāng)R1是 其中R3是CH3SO2NHCH2-,CF3SO2NHCH2-和HOOC-CONH-，并且R4是H通過(guò)下列反應(yīng)式能夠得到化合物把化合物(4)與對(duì)羥基苯甲醛反應(yīng)得到化合物(13)，再用芐胺和氫硼化鈉進(jìn)行還原性胺化作用得到化合物(14)。
在H2-Pd/C作用下把化合物(14)脫芐基后，得到化合物(15)。按照與化合物(6)和化合物(12)中相同的方式，把化合物(15)與磺酰氯、磺酸酐、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)的化合物。 (e)當(dāng)R1是 其中R3是HOOC-或CH3OOC-并且R4是OH或-O-烷基通過(guò)下列反應(yīng)式能夠得到化合物使化合物(32)和化合物(3)進(jìn)行MITSUNOBU反應(yīng)得到化合物(33)即通式(Ⅰ)的化合物。 進(jìn)一步，如下列反應(yīng)式所示把化合物(33)轉(zhuǎn)化為化合物(34)和化合物(36)。 (f)當(dāng)R1是 其中R3是NH2SO3-或烷基-NHSO2-并且R4是-OH通過(guò)下列反應(yīng)式能夠得到化合物按照文獻(xiàn)記載的方法(藥物化學(xué)雜志1997,20,1235)，從間苯二酚二甲醚(50)中得到化合物(51)和(52)。 進(jìn)一步，如下把得到的化合物(51)和(52)與化合物(4)反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)化合物。 (g)當(dāng)R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-按照下列反應(yīng)式，使化合物(53)進(jìn)行MITSUNOBU反應(yīng)得到化合物(54)，再還原化合物(54)得到化合物(55)。按照從化合物(39)制備化合物(42)的方法把化合物(55)轉(zhuǎn)化為化合物(56)。
(h)當(dāng)R1是 其中R3是-COOH按照下列反應(yīng)式，把化合物(57)與化合物(4)反應(yīng)得到醚化合物(58)，再將其水解得到化合物(59)，即通式(Ⅰ)的化合物。 (i)當(dāng)R1是 其中R3是MeOOCCH2-，并且R4是-O-烷基按照下列反應(yīng)式，把從化合物(60)得到的化合物(61)與化合物(4)反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
(j)當(dāng)R1是 其中R3是NH2SO2CH2-或烷基-NHSO2CH2-并且R4是OH或-O-烷基按照下列反應(yīng)式，按照已報(bào)導(dǎo)的方法(J.C.S.Chem.Comom.,1989,521)，把化合物(62)還原之后，得到的化合物(63)與Na2SO3反應(yīng)得到化合物(64)。然后用POCl3把化合物(64)氯化并且用氨水處理得到酰胺化合物(65)。把化合物(65)脫芐基后，得到化合物(66)。把化合物(66)與化合物(4)反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。 (Ⅱ)通式(Ⅰ)化合物的制備，其中A是-O-；R2是 (其中R5,R6和R7具有上述定義；n=3)(a)當(dāng)R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H按照下列反應(yīng)式所示，谷氨酸γ-甲酯(16)用以替代天冬氨酸β-甲酯(2)。采用與化合物(2)得到化合物(3)相同的方法從化合物(16)中得到化合物(17)。
把化合物(17)鹵化、甲苯磺?；蚣谆酋；?，把得到的化合物(18)與硝基苯酚偶聯(lián)，并且把所得到的化合物(19)氫化得到化合物(20)。把所得到的化合物(20)與某些磺酰氯、磺酸酐、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
(Ⅲ)通式(Ⅰ)化合物的制備，其中A是-O-；R2是 (a)當(dāng)R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H按照下列反應(yīng)式所示，使用已報(bào)導(dǎo)過(guò)的方法(日本專利公開(kāi)，1981-65870)把2-甲基-5-乙基吡啶(21)和甲醛反應(yīng)之后得到化合物(22)。按照化合物(3)得到的化合物(4)的相同方法，把化合物(22)氫化、甲苯磺?；蚣谆酋；?，把所得到的化合物(23)與硝基苯酚偶聯(lián)并且再把所得到的化合物(24)氫化得到化合物(25)。
把所得到的化合物(25)與某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
(b)當(dāng)R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是-OH或-O-烷基按照下列反應(yīng)式所示，把化合物(37)與HO-R2反應(yīng)得到化合物(38)，再將其氫化得到化合物(39)，或者把化合物(38)烷基化得到化合物(40)，再將其還原得到化合物(41)。然后把化合物(39)或(41)與RSO2Cl反應(yīng)并得到化合物(42)或化合物(43)。
如下可以從間苯二酚得到反應(yīng)式中的化合物(37)。 使用已報(bào)導(dǎo)過(guò)的氟苯和醇的偶聯(lián)反應(yīng)(生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊1994,4(10),1181)能夠得到化合物(42)和(43)。也就是說(shuō)，把2-OMOM(甲氧基甲基)-4-氟代硝基苯(45)與HO-R2反應(yīng)得到化合物(46)，再將其還原得到化合物(47)。
把化合物(47)與RSO2Cl反應(yīng)得到化合物(48)，并且在化合物(48)的MOM-基團(tuán)脫保護(hù)后，得到化合物(42)。
替代化合物(45)，把化合物(49)也轉(zhuǎn)化為化合物(41)，使用與化合物(46)得到化合物(48)相同的方法，從化合物(41)得到化合物(43)。
該工藝在下列反應(yīng)式中進(jìn)行了顯示。
(Ⅳ)通式(Ⅰ)化合物的制備，其中A是-O-；R2是 (a)當(dāng)R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是-H按照下列反應(yīng)式所示，把從2-氯化吡啶(26)或2-甲基氨基吡啶(27)得到的化合物(28)甲苯磺?；蚣谆酋；玫交衔?29)。采用得到化合物(3)的相同方法使化合物(29)與硝基苯酚進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)并得到化合物(30)。將所得到的化合物(30)還原得到了化合物(31)，再將其與某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。 (Ⅴ)通式(Ⅰ)化合物的制備，其中A是-NH-CO-(a)當(dāng)R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是-H按照下列反應(yīng)式所示，按照已報(bào)導(dǎo)的方法(藥用化學(xué)雜志，1999,35,1853)得到化合物(3)的中間產(chǎn)物(67)，再將其水解得到化合物(68)。在把化合物(68)氯化后，將所得到的氯化物與對(duì)硝基苯胺反應(yīng)得到化合物(69)。
按照制備化合物(5)的相同方法把化合物(69)氫化得到化合物(70)。把化合物(70)與某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。 (b)當(dāng)R1是 其中R3是R9SO2NHCO-(R9=烷基或噻吩基)，R4是-H。
按照下列反應(yīng)式所示，把化合物(71)的羧酸與CDI(羰基二咪唑)反應(yīng)，然后在有DBU(1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯)存在下與化合物(72)的氨磺酰反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。(生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊，1995,1155)
作為通式(Ⅰ)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽有鈉鹽、鉀鹽和無(wú)機(jī)堿。
當(dāng)R1含有吡啶基時(shí)，可以是無(wú)機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。當(dāng)為無(wú)機(jī)酸鹽時(shí)，可以是鹽酸鹽和硫酸鹽。當(dāng)為有機(jī)酸的鹽時(shí)，可以是乙酸、琥珀酸和富馬酸的鹽。
通式(Ⅰ)的化合物能夠直接使用或者使用制藥的公知技術(shù)配制成藥品如粉劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑。藥理學(xué)試驗(yàn)降低小鼠血糖的活性把試驗(yàn)的化合物懸浮在0.5％甲基纖維素鈉溶液中并一天一次連續(xù)四天以3-30mg/kg的劑量范圍對(duì)db/db小鼠(購(gòu)自Nihon Clea)口服給藥。也把Troglitazone(300mg/kg)給藥作為對(duì)照。結(jié)果如表1所示。
化合物編號(hào)對(duì)映于試驗(yàn)編號(hào)。[表1]
實(shí)施例提供下列實(shí)施例只是為了說(shuō)明化合物的制備而不是限定所公開(kāi)的發(fā)明。
本發(fā)明涉及新的醚和/或酰胺衍生物，它能夠提高胰島素的作用并且具有低毒的降低血糖的活性可用作抗糖尿病藥。
權(quán)利要求
1．一種化合物具有下列通式(Ⅰ)R1-A-R2(Ⅰ)其中A是-O-或 R1是 R2是 (條件是(ⅰ)當(dāng)A是-O-時(shí)，n是2或3(ⅱ)當(dāng)A是 時(shí)，n是1或2,R3是OH-,CH3SO2NH-,CF3SO2NH-,CH3SO2NHCH2-,CF3SO2NHCH2-,HOOC-,CH3OOC-, HOOC-CH2SO2NH-,CF3-CH2SO2NH-, R8-NHSO2-,R8-NHSO2-CH2-,HOOC-CH2-O-,HSO3N=CH-,或R9-SO2NHCO-；R4是H,OH,O-烷基或O-CH2OCH3；R5是H，鹵原子，-CH2COOH或OH；R6和R7是氫，叔丁基或吡咯烷基(pyrolidyl)；R8是氫或低級(jí)烷基；R9是烷基或噻吩基；R10是低級(jí)烷基)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是 (其中R3和R4具有上述定義)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4．權(quán)利要求1所述化合物，其中R2是 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是 (條件是(ⅰ)當(dāng)A是-O-時(shí)，n是2或3(ⅱ)當(dāng)A是 時(shí)，n是1或2,R5是H或OH；R6和R7是H或叔丁基；R10是低級(jí)烷基)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6．權(quán)利要求1的藥用組合物用作抗糖尿病藥。
7．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R1是 或 (R4具有上述定義)通過(guò)還原下列通式的化合物 (其中R2和R4具有上述含義)得到下列通式的化合物 (其中R2和R4具有上述含義)再與CH3SO2Cl或CF3SO2Cl反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
8．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)的化合物的方法，其中A是-O-；R1是 通過(guò)還原下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)再與CH3SO2Cl或CF3SO2Cl反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
9．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 通過(guò)把下列通式的化合物 與下列通式的化合物反應(yīng)X-R2(其中X是Br、甲苯磺?；蚣谆酋；籖2具有上述含義)得到下列通式的化合物 接著通過(guò)水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
10．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 通過(guò)把下列通式的化合物 與下列通式的化合物反應(yīng)HO-R2(其中R2具有上述含義)得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)接著通過(guò)水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
11．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 或 通過(guò)把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)與 反應(yīng)得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)脫芐基之后，將其轉(zhuǎn)化為下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)再與CH3SO2Cl或CF3SO2Cl反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
12．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 通過(guò)把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)還原得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)再與EtOOC-CH2-SO2Cl反應(yīng)得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)接著水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
13．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 通過(guò)把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)還原得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)再與 反應(yīng)得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)接著水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
14一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 或 通過(guò)把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)還原得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)再與 或 反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
15．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 它包括把下列通式的化合物還原 (其中R2具有上述含義)；得到下列通式化合物 (其中R2具有上述含義)然后與草酸甲酯反應(yīng)得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)接著水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
16．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R4是 它包括在NaH存在下把 與下列通式的化合物反應(yīng)HO-R2(其中R2具有上述含義)；得到通式(Ⅰ)的化合物。
17．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 或 它包括在1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯存在下把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)；與噻吩基磺酰胺或甲基磺酰胺反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
18．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 它包括把 與下列通式的化合物HOOC-R2(其中R2具有上述含義)；反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
19．一種生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含義；R1是 它包括把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含義)；與H2NOSO3H反應(yīng)得到通式(Ⅰ)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了醚和酰胺衍生物,它是用下列通式(Ⅰ)所表示的,以及它的藥學(xué)上可接受的鹽,它們都可以用于糖尿病的治療。R1－A－R2(Ⅰ)其中A是－O－或－NH－C－,R
文檔編號(hào)A61K31/4418GK1315320SQ0110470
公開(kāi)日2001年10月3日 申請(qǐng)日期2001年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月11日
發(fā)明者冨山剛, 冨山格, 冨山泰, 黑巖敬子 申請(qǐng)人:壽制藥株式會(huì)社