專利名稱：心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是心血管疾病用的藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑及其制備方法。
在治療心血管疾病，特別是治療高血壓的藥物中，氨氯地平作為鈣內(nèi)流阻滯劑，能阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，除主要作用于外周血管外，也可擴(kuò)張冠狀血管，通過(guò)直接舒張血管平滑肌而產(chǎn)生降壓的作用已被確認(rèn)，并已有以其苯磺酸鹽為有效藥用成分的片劑藥物被臨床使用。除其藥物中有效藥用成分氨氯地平的藥效作用外，使用中發(fā)現(xiàn)該藥物片劑尚有需進(jìn)一步改進(jìn)的問(wèn)題，例如其藥片易發(fā)生開(kāi)裂現(xiàn)象，崩解也較困難等。
鑒于此，本發(fā)明首先的一個(gè)目的是提供一種能克服上述問(wèn)題而具有更為理想的質(zhì)量效果的心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑藥物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備這種馬來(lái)酸氨氯地平片劑藥物的方法。
本發(fā)明的心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑，是由有效藥用成分馬來(lái)酸氨氯地平和輔助成分組成，其組成為馬來(lái)酸氨氯地平6.38-6.45重量份固型輔料 161.8-178.5重量份8％-10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 上述成分總量的3.4％-4.5％體積/重量比固體潤(rùn)滑劑1.5-2重量份。
在上述組成中，所說(shuō)的固體潤(rùn)滑劑可以為常規(guī)使用的硬脂酸鎂或其它適當(dāng)固體潤(rùn)滑劑。
在上述的組成中，如進(jìn)一步使所說(shuō)的固型輔料采用下述的組成形式，將可以使所制成的藥片能有更為理想的效果乳糖 85.5-94.5重量份微晶纖維素 47.5-52.5重量份玉米淀粉 28.5-31.5重量份。
眾所周知，在片劑藥物的組成中，除有效藥用成分外，其它各種必要的輔料和/或添加成分，如填充劑材料、崩解劑材料、粘合劑材料等成分的選擇和/或用量，對(duì)藥物的質(zhì)量、使用及其藥效的發(fā)揮，同樣有著不可忽略，甚至是很大的影響。在上述藥物中，除有效藥用成分馬來(lái)酸氨氯地平外的其它組成中，固型輔料中的玉米淀粉為多種常用的填充劑和崩解劑之一；微晶纖維素也是一種崩解劑和填充劑；乳糖也是常用的填充劑之一，試驗(yàn)表明其在本發(fā)明的上述藥物片劑中可以增加制粒過(guò)程中顆粒的可壓性，使片劑光潔。8％-10％的聚乙烯吡咯烷酮溶液則是制粒過(guò)程中使用的一種粘合劑，試驗(yàn)表明選用此粘合劑可以使顆粒緊密易于填充，減少片重差異。下述表1所列的幾項(xiàng)主要試驗(yàn)結(jié)果可以清楚地顯示不同輔料成分和/或用量的組合，在本發(fā)明所說(shuō)藥物片劑的性能方面所具有的顯著差別。
表1 不同輔料組成對(duì)片劑性能的影響
由表1結(jié)果可以看出，在各組合方式中的有效藥用成分馬來(lái)酸氨氯地平含量及粘合劑和潤(rùn)滑劑均保持不變的情況下，對(duì)固型輔料成分/或用量的些微改變都足以使片劑的多種性能指標(biāo)產(chǎn)生顯著的變化。如，組合方式1中選用玉米淀粉和糊精兩種常用填充劑和崩解劑配合后，會(huì)造成所制的片劑裂片且片重差異大，影響含量的均勻度，并影響了制備工藝；組合方式2改變了輔料的選用成分，以乳糖和玉米淀粉相互組合后，使所制片劑的性能與組合方式1有了顯著不同，明顯改善了顆粒的流動(dòng)性及可壓性，但其在崩解性及溶出度等方面還有進(jìn)一步提高的可能；在組合方式2的基礎(chǔ)上，組合方式3進(jìn)一步對(duì)乳糖及玉米淀粉的用量比例進(jìn)行了調(diào)整，并增加了微晶纖維素成分，結(jié)果不僅保持了組合方式2的各項(xiàng)性能優(yōu)點(diǎn)，并且還使崩解時(shí)間由5分鐘縮短為15秒，其1、3和7分鐘的溶解度也均有大幅度提高，使所制片劑的綜合性能達(dá)到十分理想的指標(biāo)。
在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明的上述藥物片劑可以采用下述的一種具體組成，但本發(fā)明上述馬來(lái)酸氨氯地平片劑藥物的范圍并非僅限于下述的這一具體組成形式馬來(lái)酸氨氯地平6.41-6.42重量份乳糖 89-91重量份微晶纖維素49-51重量份玉米淀粉 29-31重量份8-10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液上述成分總量的3.4％-4.5％體積/重量比硬脂酸鎂 1.7-1.8重量份。所制成藥片的規(guī)格為每片重量0.18-0.20克。
以上述組成形式的藥物進(jìn)行過(guò)的下述各種試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明所說(shuō)的馬來(lái)酸氨氯地平藥物與現(xiàn)已報(bào)導(dǎo)和使用的苯磺酸氨氯地平具有相同的藥效作用。
毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)18-22克的雌雄各半的昆明種小鼠，以灌胃給藥，測(cè)定的LD50為雄性動(dòng)物為3581.9毫克/千克體重，雌性動(dòng)物為4419.1毫克/千克體重。
主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察對(duì)雌雄各半的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)和腎性高血壓大鼠的降血壓試驗(yàn)治療作用，以及對(duì)清醒腎性高血壓大鼠的急性降血壓作用，并與陽(yáng)性對(duì)照藥物苯磺酸氨氯地平進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，一次性分別以馬來(lái)酸氨氯地平9和3毫克/千克體重的劑量灌胃給予本發(fā)明上述藥物后，其降血壓作用與等劑量陽(yáng)性對(duì)照藥物苯磺酸氨氯地平相當(dāng)；以馬來(lái)酸氨氯地平2.5和7.5毫克/千克體重的劑量連續(xù)灌胃給藥，呈劑量依賴性地使各高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的收縮壓逐漸下降，并可基本穩(wěn)定在一定水平上，停藥后高劑量組的維持時(shí)間長(zhǎng)于低劑量組，其藥效與等劑量陽(yáng)性對(duì)照藥物苯磺酸氨氯地平的藥效相當(dāng)。
臨床療效試驗(yàn)將160例原發(fā)性高血壓病例分為試驗(yàn)組60例、對(duì)照組60例和開(kāi)放組40例，按多中心、隨機(jī)、單盲和對(duì)照方式，用本發(fā)明上述馬來(lái)酸氨氯地平藥物，以苯磺酸氨氯地平為對(duì)照藥物，進(jìn)行了臨床療效的觀察試驗(yàn)。結(jié)果顯示兩組藥物降壓的總有效率相當(dāng)；對(duì)收縮壓及舒張壓的降低作用及其降低幅值、在白天及夜間使血壓下降的情況、降壓起效時(shí)間、降壓的平穩(wěn)性、不良反應(yīng)發(fā)生率和毒副作用、以及患者的依從性等諸方面，兩種試驗(yàn)藥物比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。
本發(fā)明上述的心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑可以采用下述的制備方法實(shí)現(xiàn)將以常規(guī)方式粉碎過(guò)篩的所說(shuō)各固型輔料混合均勻后，再與馬來(lái)酸氨氯地平充分混合均勻，然后與所說(shuō)的8％-10％聚乙烯吡咯烷酮溶液均勻混合制成軟材后制粒，再于50℃-60℃加熱條件下干燥至含水量＜3％后，加入所說(shuō)的潤(rùn)滑劑混合均勻，按常規(guī)方式整粒后壓制成片劑。其中所說(shuō)的制粒和整粒時(shí)均可用0.5-0.8毫米孔徑(20-30目)篩進(jìn)行。
在上述方法中，為使有效藥用成分能有更好的分散均勻度，可以使所說(shuō)的各固型輔料粉碎后過(guò)～0.15毫米孔徑(100目)篩后再混合，均勻混合后再過(guò)1-2次或更多次～0.5毫米孔徑(30目)篩后，再與氨氯地平混合。制成軟材后的制粒可在滾筒式或現(xiàn)有其它形式的顆粒機(jī)中進(jìn)行。
軟材制粒后于50-60℃加熱條件下的干燥，以及時(shí)移走過(guò)程中產(chǎn)生的水蒸汽的方式進(jìn)行為好，如保持間歇或連續(xù)形式的隨時(shí)通風(fēng)或抽風(fēng)條件下的加熱干燥，或是略施以減壓的加熱干燥方式，以盡量減少或避免使藥物的穩(wěn)定性受到影響。
下述表2的試驗(yàn)結(jié)果可以顯示，本發(fā)明上述的制備方法和條件對(duì)本發(fā)明所說(shuō)藥物片劑的有效成分含量及所制片劑的質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生任何的不利影響。
表2 制備方法的條件試驗(yàn)結(jié)果
表2的試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組成中的輔料，以及制備方法中的濕法制粒和加熱等對(duì)片劑中的有效藥物成分含量及片劑的質(zhì)量基本無(wú)影響，是完全可行的。
以下介紹的是一種制備本發(fā)明上述藥物片劑的具體方法，但不應(yīng)就此理解為對(duì)本發(fā)明上述藥物的制備僅限于這一方法。
將上述片劑組成中的固型輔料，如乳糖、玉米淀粉及微晶纖維素等分別過(guò)100目篩，按比例要求混合均勻，再過(guò)30目篩2次，然后將馬來(lái)酸氨氯地平原料與之充分混合均勻，再過(guò)30目篩2次。然后用按比例要求量的8％聚乙烯吡咯烷酮水溶液充分?jǐn)嚢杈鶆蚧旌现瞥绍洸模?4目篩滾筒式顆粒機(jī)制粒后，于通風(fēng)或略施減壓及50℃-55℃加熱條件下干燥至含水份量＜3％(約5-6小時(shí))。然后加入硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑均勻混合配料，按常規(guī)方式用24目篩整粒過(guò)篩后，壓制成片劑。所制的片劑規(guī)格為每片重量0.18-0.20克。
權(quán)利要求
1.心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑，其特征在于由有效藥用成分馬來(lái)酸氨氯地平和輔助成分組成，其組成為馬來(lái)酸氨氯地平6.38-6.45重量份固型輔料 161.8-178.5重量份8-10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 上述成分總量的3.4％-4.5％體積/重量比固體潤(rùn)滑劑 1.5-2重量份。
2.如權(quán)利要1求所述的心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑，其特征在于所說(shuō)的固型輔料組成為乳糖 85.5-94.5重量份微晶纖維素 47.5-52.5重量份玉米淀粉 28.5-31.5重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑，其特征在于所說(shuō)的固體潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑，其特征在于所說(shuō)的組成為馬來(lái)酸氨氯地平 6.41-6.42重量份乳糖 89-91重量份微晶纖維素49-51重量份玉米淀粉 29-31重量份8％-10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 上述成分總量的3.4％-4.5％體積/重量比硬脂酸鎂 1.7-1.8重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑，其特征在于所說(shuō)的每片藥片重量為0.18-0.20克。
6.制備如權(quán)利要求1所述心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑的方法，其特征在于將以常規(guī)方式粉碎過(guò)篩的所說(shuō)各固型輔料混合均勻后，再與馬來(lái)酸氨氯地平充分混合均勻，然后與所說(shuō)的8％-10％聚乙烯吡咯烷酮溶液均勻混合制成軟材后制粒，再于50℃-60℃加熱條件下干燥至含水量＜3％后，加入所說(shuō)的潤(rùn)滑劑混合均勻，按常規(guī)方式整粒后壓制成片劑。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的各固型輔料粉碎后過(guò)～0.15毫米孔徑篩后再混合，均勻混合后再過(guò)～0.5毫米孔徑篩后，再與氨氯地平混合。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的軟材制粒后，于50℃-60℃加熱條件下以及時(shí)移走過(guò)程中產(chǎn)生的水蒸汽的方式進(jìn)行干燥。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的及時(shí)移走過(guò)程中產(chǎn)生的水蒸汽的干燥方式為保持通風(fēng)或減壓方式下的加熱干燥。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的制粒和整粒時(shí)用0.5-0.8毫米孔徑篩進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及心血管疾病用藥物馬來(lái)酸氨氯地平片劑及其制備方法。藥物組成為馬來(lái)酸氨氯地平6.38－6.45重量份,型輔料161.8－178.5重量份,8－10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液為上述成分總量的3.4%－4.5%體積/重量比,固體潤(rùn)滑劑1.5－2重量份。制備時(shí),先將各固型輔料混合均勻,再與馬來(lái)酸氨氯地平充分混合均勻,然后與聚乙烯吡咯烷酮混合制成軟材并制粒后,于50℃－60℃加熱條件下干燥至含水量<3%,再加入所說(shuō)的潤(rùn)滑劑混合均勻,按常規(guī)方式整粒后壓制成片劑。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1370532SQ0110714
公開(kāi)日2002年9月25日 申請(qǐng)日期2001年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月20日
發(fā)明者尹述凡, 肖華, 萬(wàn)小川, 李一忠, 夏都靈, 唐成貴, 盧燕君, 張永昱, 陳樂(lè) 申請(qǐng)人:四川巴中普瑞制藥有限公司