專利名稱：外用美洛昔康凝膠劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與外用藥物制劑有關(guān)，更具體地說(shuō)是關(guān)于外用美洛昔康凝膠劑的生產(chǎn)技術(shù)。
美洛昔康是目前較新的非甾體抗炎藥，是一種更有選擇性地環(huán)氧化酶-2酶抑制劑。是一種療效確切、耐受性強(qiáng)，對(duì)胃腸道副作用較小的藥物。臨床試驗(yàn)表明美洛昔康對(duì)患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人有明顯的治療作用；對(duì)患骨關(guān)節(jié)炎的病人，美洛昔康能明顯減少疼痛，其效果明顯優(yōu)于炎痛昔康和雙氯滅痛。
目前美洛昔康主要有片劑和栓劑。美洛昔康雖是一種選擇性Cox-2酶抑制劑，但長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)腸胃道仍有一定副作用，且能增加腸的通透性。據(jù)報(bào)道美洛昔康對(duì)肝臟也有一定副作用。
本發(fā)明目的在于提供一種可直接作用于病灶部位，治療效果好，對(duì)全身副作用小，使用安全的制劑。
本發(fā)明研制的一種外用凝膠劑，主要由美洛昔康、吐溫-80、羥丙基-β-環(huán)糊精，氮酮和一種混合溶劑制成的溶液為治療組分和卡波姆基質(zhì)組成，其組分含量(重量％)為0.5-1.0的美洛昔康，0.5-2.0的吐溫-80,0.5-2.0的羥丙基-β-環(huán)糊精，2.0-4.0的氮酮，40.0-50.0的混合溶劑，0.6-1.0的卡波姆和平衡量的水。這里所述的羥丙基-β-環(huán)糊精可選用分子量為1540的羥丙基-β-環(huán)糊精，同樣卡波姆可選用卡波姆-934或卡波姆-940。
由于美洛昔康在水中的溶解度很小，因此本發(fā)明制備工藝的關(guān)鍵在于把美洛昔康配制成一種穩(wěn)定、均勻的溶液。本發(fā)明的解決方案是用一種混合溶劑溶解美洛昔康可以獲得穩(wěn)定均勻的美洛昔康溶液。本發(fā)明中所說(shuō)的混合溶劑是由丙二醇、乙醇、蒸餾水組成的混合溶劑，其相對(duì)配比為丙二醇∶乙醇∶水=1∶1∶2。如此配成的美洛昔康溶液，具有很好的穩(wěn)定性，用它作為含美洛昔康的治療組分再與基質(zhì)組分以1∶1～3的比例混合即可制得本發(fā)明所述的凝膠劑。本發(fā)明的制備工藝是1、配制含美洛昔康的治療組分先用吐溫-80浸潤(rùn)美洛昔康，再往美洛昔康中加入丙二醇、乙醇和氮酮，攪拌混合均勻，備用；用蒸餾水溶解羥丙基-β-環(huán)糊精，然后加入上述混合液中，攪拌均勻后，用三乙醇胺調(diào)pH至7.0-7.5，即得美洛昔康溶液。
2、把卡波姆撒入適量蒸餾水中，令其充分溶脹后，用三乙醇胺調(diào)pH至6.8-7.0，制成卡波姆凝膠基質(zhì)。
3、把美洛昔康溶液以1∶1～3的配比加入卡波姆凝膠基質(zhì)中混合均勻，即得到本發(fā)明所述的美洛昔康凝膠劑。
如此配成的美洛昔康凝膠劑，其組分含量(重量％)為0.5-1.0的美洛昔康，0.5-2.0的吐溫-80,0.5-2.0的羥丙基-β-環(huán)糊精，2.0-4.0的氮酮，10.0-15.0的乙醇，1.0-15.0的丙二醇，0.6-1.0的卡波姆和平衡量的水。
用本發(fā)明配制成的美洛昔康溶液也可以相同比例與通常的軟膏基質(zhì)混合，即制得含美洛昔康的軟膏劑。其中美洛昔康溶液與軟膏基質(zhì)的比例是1～3∶1。同樣也可以1∶1～3的蒸餾水，并加入20.0～30.0％的乙醇即可配制成含美洛昔康的噴霧劑。
使用時(shí)，將美洛昔康凝膠劑或軟膏劑直接涂抹于關(guān)節(jié)或疼痛部位，并用手輕輕按摩，直至藥物完全滲入皮內(nèi)，每次1-2g，每日2-3次；噴霧劑可直接噴于患處，每日2-3次。
為表明本發(fā)明的進(jìn)步性，我們對(duì)美洛昔康溶液和凝膠劑做了穩(wěn)定性試驗(yàn)、藥效學(xué)試驗(yàn)和毒理學(xué)試驗(yàn)。
1、穩(wěn)定性試驗(yàn)考察了光、熱(40℃、60℃)、低溫等因素對(duì)美洛昔康凝膠穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明美洛昔康凝膠各項(xiàng)指標(biāo)均未見明顯變化。
用常規(guī)的加速試驗(yàn)(40℃、RH75％)3個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化；室溫放置12個(gè)月，其各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均未見明顯變化。
2、藥效學(xué)試驗(yàn)分別采用大鼠足跖角叉萊膠致腫法、小鼠二甲苯致炎法、大鼠棉球肉芽腫法、大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)模型法，研究了美洛昔康凝膠的抗炎作用，結(jié)果，美洛昔康凝膠對(duì)大鼠角叉萊膠誘導(dǎo)的足爪腫脹具有明顯的抑制作用；對(duì)二甲苯誘導(dǎo)的右耳腫脹有明顯抑制作用；對(duì)大鼠棉球肉芽腫具有明顯抑制作用；預(yù)防和治療給藥能明顯抑制AA大鼠繼發(fā)性足爪腫脹；對(duì)ConA、LPS誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和IL-1產(chǎn)生無(wú)明顯作用，顯示美洛昔康凝膠具有明顯抗炎作用。
3、毒理學(xué)試驗(yàn)(1)皮膚刺激試驗(yàn)在豚鼠皮膚刺激試驗(yàn)中，分別一次或多次涂抹皮膚，美洛昔康凝膠和基質(zhì)均未出現(xiàn)紅斑和水腫，結(jié)果表明美洛昔康凝膠對(duì)皮膚無(wú)刺激作用。
(2)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)在豚鼠皮膚過(guò)敏試驗(yàn)中，將美洛昔康凝膠涂抹于脫毛區(qū)，間隔1周連續(xù)三次，最后一次致敏后14天，將本品涂于右側(cè)激發(fā)區(qū)域，結(jié)果未出現(xiàn)紅斑和水腫，顯示；美洛昔康凝膠無(wú)皮膚過(guò)敏作用。
試驗(yàn)證明，本發(fā)明的美洛昔康凝膠通過(guò)透皮吸收，致使藥物直接作用于關(guān)節(jié)或疼痛部位，起效快，降低了全身血藥濃度，減少了全身副作用。本發(fā)明與口服血藥濃度比較見表1。
表1美洛昔康凝膠與口服片劑血藥濃度的比較
由表1數(shù)據(jù)表明本發(fā)明給藥后在血液中的藥物濃度明顯低于口服給藥。
下面再用一個(gè)實(shí)際例子對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
1、美洛昔康溶液的制備分別稱取美洛昔康7.5g、羥丙基-β-環(huán)糊精10.0g，用10.0g吐溫-80將美洛昔康浸潤(rùn)后，再加入100.0g丙二醇、100.0g乙醇、20.0g氮酮，攪拌混合均勻備用；再用200.0g蒸餾水將10.0g羥丙基-β-環(huán)糊精完全溶解，倒入上述溶液中，充分?jǐn)嚢韬?，用三乙醇胺將PH調(diào)至7.0-7.5，放置即得美洛昔康溶液；2、凝膠基質(zhì)的制備稱取10.0g卡波姆撒入580g蒸餾水中，充分溶脹后用三乙醇胺將PH值調(diào)至6.8-7.0，即制成卡波姆凝膠基質(zhì)；3、凝膠劑的制備稱取400.0g美洛昔康溶液，加入到上述卡波姆凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻，即得本發(fā)明所述的美洛昔康凝膠劑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是很明顯的，本發(fā)明美洛昔康溶液經(jīng)放置無(wú)任何沉淀析出，溶液質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)高溫試驗(yàn)含量也無(wú)明顯變化。本發(fā)明凝膠劑與常用普通劑型如口服片、膠囊或注射劑等相比有以下優(yōu)點(diǎn)(1)避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)及腸胃滅活，提高了治療效果。(2)維持恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)，增強(qiáng)了治療效果，減少了副作用。(3)延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，加強(qiáng)患者用藥順應(yīng)性。(4)患者可以自主用藥，相對(duì)減少患者個(gè)體間差異和個(gè)體內(nèi)差異。在皮膚上用藥是一種方便的給藥方式，患者可以按醫(yī)囑自行用藥，也可以隨時(shí)中止用藥。
下面再用幾個(gè)實(shí)際例子對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明當(dāng)然并不局限在這幾個(gè)實(shí)例之中。
實(shí)例1-3為美洛昔康溶液的制備實(shí)例。
實(shí)例1組方為1.25％的美洛昔康、2.5％的吐溫-80、1.25％的羥丙基-β-環(huán)糊精、22.5％的丙二醇、5.0％的氮酮、22.5％的乙醇、45.0％的蒸餾水。按處方量稱取各組分，先用吐溫-80浸潤(rùn)美洛昔康后，再加入丙二醇、乙醇、氮酮，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝螅偌尤牒u丙基-β-環(huán)糊精的水溶液，攪拌均勻，用三乙醇胺調(diào)PH至7.0-7.5即得美洛昔康溶液。
實(shí)例2組方為1.875％的美洛昔康、2.5％的吐溫-80、2.5％的羥丙基-β-環(huán)糊精、22.0％的丙二醇、5.0％的氮酮、22.0％的乙醇、44.0％的蒸餾水。按處方量稱取各組分，先用吐溫-80浸潤(rùn)美洛昔康后，再加入丙二醇、乙醇、氮酮，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝?，再加入含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液，攪拌均勻，用三乙醇胺調(diào)PH至7.0-7.5即可。
實(shí)例3組方為2.0％的美洛昔康、2.0％的吐溫-80、2.0％的羥丙基-β-環(huán)糊精、22.5％的丙二醇、4.0％的氮酮、22.5％的乙醇、45.0％的蒸餾水。按處方量稱取各組分，先用吐溫-80浸潤(rùn)美洛昔康后，再加入丙二醇、乙醇、氮酮，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆蚝?，再加入含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液，攪拌均勻，用三乙醇胺調(diào)PH至7.0-7.5即可。
實(shí)例4-6為本發(fā)明凝膠劑的制備，以下美洛昔康溶液用A組分表示(其中實(shí)例1、2、3配成的溶液分別稱為A1、A2、A3)。
實(shí)例4將凝膠基質(zhì)卡波姆的水溶液稱為B組分；以重量比A1∶B=2∶3，按凝膠劑的常用制備方法配制成主藥含量為0.5％的凝膠劑。
實(shí)例5將凝膠基質(zhì)卡波姆的水溶液稱為B組分；以重量比A2∶B=2∶3，按凝膠劑的常用制備方法配制成主藥含量為0.75％的凝膠劑。
實(shí)例6
將凝膠基質(zhì)卡波姆的水溶液稱為B組分；以重量比A∶B=1∶1，按凝膠劑的常用制備方法配制成主藥含量為1.0％的凝膠劑。
實(shí)例7 軟膏劑的制備(1)稱取50.0g單硬脂酸甘油酯、150.0g硬脂酸、100.0g白凡士林，加熱至80℃左右熔化，作為油相；(2)稱取15.0g十二烷基硫酸鈉及1.0g尼泊金乙酯，用270g蒸餾水溶解后與A組分混合加熱至80-90℃；(3)將水相逐漸加入到油相中，邊加邊攪拌至冷凝。
實(shí)例8 噴霧劑的制備取A組分400.0g，加入適量乙醇，再加蒸餾水至1000g即可。
實(shí)例9將軟膏劑的基質(zhì)單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、凡士林稱為油相；A1組分與乳化劑十二烷基硫酸鈉組成水相，按重量比油相∶水相=1∶2用乳化法制備成O/W型、規(guī)格0.5％的軟膏劑。
實(shí)例10將軟膏劑的基質(zhì)單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、凡士林稱為油相；A3組分與乳化劑十二烷基硫酸鈉組成水相，按重量比油相∶水相=1∶3用乳化法制備成O/W型、規(guī)格1.0％的軟膏劑。
實(shí)例11將A1組分，加入適量乙醇和蒸餾水，可配制成0.5％的噴霧劑。
權(quán)利要求
1．一種外用美洛昔康凝膠劑，包括治療組分和基質(zhì)組分，其特征在于所說(shuō)的凝膠劑主要由美洛昔康、吐溫-80、羥丙基-β-環(huán)糊精、氮酮和混合溶劑制成的溶液為治療組分和卡波姆基質(zhì)組成，其組分含量(重量％)為0.5-1.0的美洛昔康，0.5-2.0的吐溫-80,0.5-2.0的羥丙基-β-環(huán)糊精，2.0-4.0的氮酮，40.0-50.0的混合溶劑，0.6-1.0的卡波姆和平衡量的水。
2．按照權(quán)利要求1所述的凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的混合溶劑是由丙二醇、乙醇和蒸餾水組成，其相對(duì)比例為丙二醇∶乙醇∶蒸餾水=1∶1∶2。
3．按照權(quán)利要求1所述的凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的治療組分與基質(zhì)組分的相對(duì)比例為1∶1～3。
4．依照權(quán)利要求1所述的凝膠劑的制法，其特征在于4-1 配制含美洛昔康的治療組分；4-1-1 用吐溫-80浸潤(rùn)美洛昔康；4-1-2 往美洛昔康中加入丙二醇、乙醇和氮酮，并混合均勻；4-1-3 用蒸餾水溶解羥丙基-β-環(huán)糊精，再加入上述混合液中，混合均勻；4-1-4 用三乙醇胺調(diào)pH至7.0-7.5，即得美洛昔康溶液；4-2 把卡波姆撒入蒸餾水中，令其充分溶脹后，用三乙醇胺調(diào)pH至6.8-7.5，制成卡波姆凝膠基質(zhì)；4-3 把美洛昔康溶液加入卡波姆凝膠基質(zhì)中混合均勻，得到所述的美洛昔康凝膠劑。
5．依照權(quán)利要求1、4所述的凝膠劑，其特征在于配制成的美洛昔康凝膠劑的組分含量(重量％)為0.5-1.0的美洛昔康，0.5-2.0的吐溫-80,0.5-2.0的羥丙基-β-環(huán)糊精，2.0-4.0的氮酮，10.0-15.0的丙二醇，10.0-15.0的乙醇，0.6-1.0的卡波姆和平衡量的水。
6．依照權(quán)利要求1和4所述的凝膠劑，其特征在于用配制成的美洛昔康溶液與軟膏基質(zhì)混合，即制得含美洛昔康軟膏劑，其美洛昔康溶液與軟膏基質(zhì)的比例為1～3∶1。
7．依照權(quán)利要求1和4所述的凝膠劑，其特征在于配制成的美洛昔康溶液加入1∶1～3份的蒸餾水和適量的乙醇，即配制成含美洛昔康的噴霧劑。
全文摘要
一種外用美洛昔康凝膠劑,是用一種混合溶劑先把美洛昔康、吐溫－80、羥丙基－β－環(huán)糊精及氮酮配制成一種混合溶液,爾后再與卡波姆凝膠基質(zhì)混合配制得美洛昔康凝膠劑。用美洛昔康溶液與軟膏基質(zhì)混合或用含乙醇的蒸餾水稀釋,可配制成相應(yīng)的軟膏劑或噴霧劑。使用時(shí),涂敷于關(guān)節(jié)或疼痛部位,美洛昔康可通過(guò)透皮吸收達(dá)到治療目的,并可降低血藥濃度,減少藥物對(duì)人體的副作用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1322523SQ01107719
公開日2001年11月21日 申請(qǐng)日期2001年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月11日
發(fā)明者趙娥, 張明會(huì), 馬晶, 王劍 申請(qǐng)人:齊魯制藥廠