專利名稱：納米微粒醇溶性中藥的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制備領(lǐng)域，具體是一種納米微粒醇溶性中藥的制備方法。
中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，有著五千多年悠久歷史。隨著時代的發(fā)展，人們生活方式的改變，傳統(tǒng)中藥的壇壇罐罐，費(fèi)時煎煮的方式已不能滿足現(xiàn)代人的要求；如何增加中藥材中有效組份的溶出量和加快中藥材中有效組份的溶出速度，從而增加中藥材的生物利用度和改變傳統(tǒng)中藥起效相對緩慢的現(xiàn)狀；如何滿足國際市場對天然植物藥需求的升溫，如英國和法國自1987年以來植物藥購買力分別上升了70％和50％，而美國市場每年也以高于20％的速度增長，國際植物藥市場份額每年已達(dá)270億美元，但是中藥出口在國際市場份額不到5％，且大部分是低附加值的中藥原料，而日本的“漢方藥”年生產(chǎn)總值已超過1000億日元，在國際市場份額遠(yuǎn)超過我國。促使中藥大規(guī)模走向世界，這一切都要求改變中藥的制備工藝，提高技術(shù)水平，促進(jìn)中藥劑型的多樣化，實現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化與國際化。
根據(jù)材料科學(xué)的原理，將固體顆粒進(jìn)行破碎以至微粉化，則隨著固體顆粒粒徑的減少，比表面積迅速增加，如粒徑為100微米時，比表面積為90 cm2/g，如粒徑下降到1微米時，其比表面積增至9000cm2/g，如粒徑降到100納米，其比表面積猛增至90000cm2/g。隨著粒徑的減小，比表面積迅速增加，其表面原子數(shù)也隨之大增。處于固體顆粒表面的原子與處于內(nèi)部的原子相比較，由于其具有未飽和價(原子配位不足)，使其具有高的表面能，因此表面原子是極不穩(wěn)定的，具有高的活性。根據(jù)上述原理，如將塊狀的中藥材加工至微米粒級，其比表面積大增，表面原子數(shù)相應(yīng)也增加，這些表面原子具有不穩(wěn)定性和高活性，最終導(dǎo)致中藥材中有效組份的溶出速度加大和溶出量的大增。科技日報2001年2月20日頭板頭條文章，“微米中藥—為我國中藥現(xiàn)代化提速”一文認(rèn)為“微米中藥這一現(xiàn)代化高科技與傳統(tǒng)技術(shù)高位嫁接的成果，對推動中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)化所產(chǎn)生的作用以及在中藥制藥領(lǐng)域的先進(jìn)性和實用性將會在以后的實踐中逐步得到證明?！痹撐闹羞€報道了清華大學(xué)，同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)等單位在微米中藥領(lǐng)域的研究與應(yīng)用成果。他們認(rèn)為，將中藥材破碎至顆粒粒徑范圍為1～75微米，平均粒徑小于15微米，即可顯著提高中藥的療效或減少中藥的用量。我們的研究工作表明，隨著中藥材的顆粒粒徑減小，其有效組份的溶出速度與溶出量增加，因而提高中藥的療效或減少中藥的用量。如將血竭粉碎至平均粒徑小于2微米，與目前在市場上供應(yīng)的通過60目的血竭粗粉相比，僅需粗粉1/8的用量即可達(dá)到相同療效。
納米科學(xué)技術(shù)(NANO-ST)是20世紀(jì)80年代末期剛剛誕生并正在崛起的新科技，它的基本涵義是在納米尺寸(0.1～100nm)范圍內(nèi)認(rèn)識和改造自然。Nano新科技誕生才幾年，就在幾個重要的領(lǐng)域有了重要的進(jìn)展，其中納米材料出現(xiàn)了許多傳統(tǒng)材料不具備的特性，已引起世界各國科學(xué)家的極大興趣。這些興趣的產(chǎn)生是基于下列效應(yīng)小尺寸效應(yīng)，表面效應(yīng)，量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)。本發(fā)明目前僅限于納米中藥材的表面效應(yīng)。如前所述，將塊狀的中藥材加工至微米粉末，由于粒徑減少，比表面積增大，表面原子數(shù)增加，導(dǎo)致中藥有效組份的溶出速度和溶出量增加，提高了中藥的療效或減少中藥的用量。如若能將中藥材制備成納米尺寸范圍的微粒，必將能進(jìn)一步提高中藥的療效，這就是本發(fā)明的出發(fā)點(diǎn)。制備納米金屬材料通常是采用蒸發(fā)凝聚法，即在高溫(真空或保護(hù)氣體)條件下將金屬材料蒸發(fā)通過控制凝結(jié)過程形成納米金屬材料；制備納米無機(jī)材料通常也要經(jīng)過高溫處理。中藥材是有機(jī)物，在高溫條件下就開始分解，有效組份會被破壞，還有許多中藥材中的有效成分是極易揮發(fā)的，因此通常用于制備納米金屬和無機(jī)材料的方法都不能用于制備納米中藥，必須尋找不破壞中藥材組份與結(jié)構(gòu)的納米制備方法。在眾多納米新材料的報道中，鮮見納米尺寸(0.1～100nm)中藥的報導(dǎo)，僅見到有關(guān)“納米天靈素”的報導(dǎo)，這是同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)所作的研究工作，他們將從植物中提取的天靈素溶液中添加中性的無機(jī)納米尺寸顆粒作為載體，天靈素吸附在無機(jī)納米顆粒表面所形成的有機(jī)—無機(jī)復(fù)合納米顆粒，在肝癌的治療中取得良好的療效。
本發(fā)明的目的是為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，在不破壞醇溶性中藥中的有效組份的組成與結(jié)構(gòu)的前提下，為人們提供一種納米微粒醇溶性中藥的制備方法，方法可靠，操作方便，所需能耗很低，無需復(fù)雜設(shè)備，不產(chǎn)生環(huán)境污染，所制得的納米中藥療效更顯著或可顯著減少用藥量。
本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案來實現(xiàn)的將中藥的醇溶液或醇提取液在攪拌的條件下緩慢滴加或噴霧加入含有表面活性劑的水溶液中，溫度在0℃～78℃，得到納米微粒醇溶性中藥。
上述方案中，中藥為血竭、乳香、沒藥、雞血藤、蘇木、蜂膠、三七、杜仲及其它中藥，醇溶液或醇提取液的濃度為5％～飽和溶液；表面活性劑的濃度為0.01％～0.1％。
上述方案中，表面活性劑為可食用的陰離子表面活性劑和非離子型表面活性劑中的一種或幾種。
上述方案中，增加超聲振動分散措施有利于減小顆粒粒徑。
上述方案中，將中藥的醇溶液或醇提取液在攪拌的條件下緩慢滴加或噴霧加入含有表面活性劑的水溶性中藥的水溶液中，得到納米微粒醇溶—水溶復(fù)合型中藥。
自古以來，就有用酒浸泡中藥，制成藥酒治療各種疾病，現(xiàn)代許多天然植物藥也是采用醇提法制備的。某些中藥如血竭、乳香，沒藥等樹脂類中藥是可以完全溶于無水乙醇中，許多中藥中的有效組份如醇類，黃酮類，烯類等也可以溶于無水乙醇。采用無水乙醇浸泡中藥材，可以使某些中藥的全組份或許多中藥的有效組份溶于無水乙醇中，并以分子或分子團(tuán)形式分散于無水乙醇中；采用更換溶劑的方法，亦即將無水乙醇溶劑更換成蒸餾水作溶劑，則原溶于無水乙醇中的中藥有效組份因不溶于蒸餾水而以細(xì)小顆粒析出，通過控制其析出條件，即可達(dá)到制備不同粒徑顆粒的目的。添加可供食用的表面活性物質(zhì)作為穩(wěn)定劑，使在水溶液中析出的細(xì)小顆粒穩(wěn)定。若中藥組方中需配加水溶性的有效組份，則可先將此水溶性的有效組份添加到蒸餾水中，通過更換溶劑后，這些水溶性有效組份會吸附到非水溶性析出細(xì)小顆粒表面，形成醇溶和水溶復(fù)合細(xì)小顆粒，若細(xì)小顆粒的粒徑在納米尺寸范圍，即形成單味的納米中藥或復(fù)方納米中藥。
本發(fā)明提出的納米中藥制備方法，完全無需高溫，最高處理溫度低于78℃，通常情況下可在室溫條件下操作，(對有特殊需要的中藥材，如有效組份極易揮發(fā)等，可在0℃以上～室溫操作)，比傳統(tǒng)煎煮中藥時處理的溫度還低，因此不會破壞中藥材中的有效組份，又能達(dá)到獲取納米尺寸中藥顆粒的目的。
本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)在不破壞醇溶性中藥中的有效組份的組成與結(jié)構(gòu)的前提下，制備納米中藥材料，方法可靠，操作方便，所需能耗很低，也無需復(fù)雜設(shè)備，也不產(chǎn)生環(huán)境污染。其所制得的納米中藥與傳統(tǒng)中藥和微米中藥相比，藥理試驗表明，療效更顯著或可顯著減少用藥量(詳見實例)。
實施例一納米血竭血竭是由珍稀植物龍血樹脂提煉的純天然植物藥，具有活血化瘀，消腫止痛，收斂止血，軟堅散結(jié)，生肌療瘡等顯著功效。血竭在我國應(yīng)用已有1500多年歷史，我國藥學(xué)鼻祖李時珍在《本草綱目》中譽(yù)之為“活性圣藥”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，血竭還具有改善機(jī)體微循環(huán)，調(diào)整機(jī)體新陳代謝，改善機(jī)體免疫功能等作用。
1.血竭醇溶液的制備稱取血竭3克，溶于30毫升無水乙醇中。
2.表明活性劑的水溶液制備稱取0.2克十二烷基苯磺酸鈉，溶于600毫升蒸餾水中，需加攪拌可加快表面活性劑的溶解。
3.更換溶劑在攪拌的條件下，將30毫升血竭乙醇溶液滴加入600毫升溶有表面活性劑的水溶液中，滴加速度為每秒鐘1～2滴，為了加強(qiáng)血竭的分散作用，可增加超聲振動。滴加完畢，即制成納米血竭懸浮液，經(jīng)武漢大學(xué)測試中心用透射電鏡測定，血竭顆粒粒徑分布范圍為10～120nm，大部分顆粒粒徑小于100nm。
上述試驗是在室溫條件下完成的，如若要進(jìn)一步減小血竭顆粒的粒徑，可采用降低血竭乙醇溶液濃度，提高水溶液溫度(最高不超過78℃)，提高超聲波振動頻率等措施來實現(xiàn)。
本實例所制備的納米血竭與市場上出售的血竭膠囊(內(nèi)裝粒徑小于60目的血竭粗顆粒)以及微米血竭(平均粒徑為1.69微米)在湖北中醫(yī)學(xué)院藥雪研究所進(jìn)行藥理對比試驗，其試驗內(nèi)容為(一)、防止血栓形成的實驗研究1.不同粒徑血竭對大鼠血栓形成的影響；2.不同粒徑血竭對大鼠纖維蛋白溶解活性的影響；3.不同粒徑血竭對大鼠優(yōu)球蛋白溶解時間的測定。
(二)、促進(jìn)血液循環(huán)改善組織缺血、缺氧實驗1.不同粒徑血竭對大鼠抗缺氧作用的測定；2.不同粒徑血竭對小鼠耳廓微循環(huán)的影響。
(三)、抗腦缺血作用的測定(四)、不同粒徑血竭對毛細(xì)管通透性的影響試驗結(jié)果表明，微米粒徑血竭僅需服用市售血竭膠囊重量的1/8～1/9即可獲得相似的藥理作用，而納米血竭則更優(yōu)于微米血竭。
采用本發(fā)明方法制備納米血竭可以提高藥效和降低服用量，這對保護(hù)和充分利用珍稀植物龍血樹資源是有益的。
實施例二復(fù)方納米血竭血竭、沒藥和乳香均是活血化瘀藥，古方中的“三厘散”即為這三種藥的粉末組成。本實例為擴(kuò)大應(yīng)用范圍，另加二味中藥(雞血藤、蘇木)的醇提液，組成復(fù)方中藥。
1.醇溶液和醇提液的制備稱取3克血竭，溶于30毫升無水乙醇中；稱取2克沒藥，溶于20毫升無水乙醇中；稱取2克乳香，溶于20毫升無水乙醇中。分別過濾，取濾液。
蘇木和雞血藤分別用無水乙醇浸泡15天，分別過濾，取濾液。
按下列比例量取5種濾液并混合，再經(jīng)超聲振動10分鐘，血竭∶沒藥∶乳香∶蘇木∶雞血藤＝20∶10∶10∶10∶10(毫升)。
2.表面活性劑的水溶液制備稱取0.2克十二烷基苯磺酸鈉，溶于600毫升蒸餾水中，加攪拌可加快表面活性劑的溶解。
3.更換溶劑在攪拌條件下，將30毫升醇溶液與醇提液的混合液緩慢滴加(滴加速度為每秒1～2滴)或噴霧加入含有表面活性劑的水溶液中。必要時可增加超聲振動分散措施；對粘度大的混合液還可提高水溶液的溫度，一般不超過78℃。本實例是在室溫條件下完成的，經(jīng)武漢大學(xué)測試中心用透射電鏡測定，復(fù)方中藥顆粒粒徑分布范圍為10～120nm，大部分顆粒小于100nm。
本實例所制備的納米復(fù)方中藥與市場上出售的血竭膠囊(內(nèi)裝粒徑小于60目的血竭粗顆粒)以及微米血竭(平均粒徑為1.69微米)，納米血竭在湖北中醫(yī)學(xué)院中藥研究所進(jìn)行了藥理對比試驗，其試驗內(nèi)容為(一)防止血栓形成的試驗研究1.對大鼠血栓形成的影響2.對大鼠纖維蛋白溶解活性的影響3.對大鼠優(yōu)球蛋白溶解時間的影響(二)促進(jìn)血液循環(huán)改善組織缺血，缺氧實驗1.對大鼠抗缺氧作用的測定2.對小鼠耳廓微循環(huán)的影響
(三)抗腦缺血作用的測定(四)對毛細(xì)管通透性的影響試驗結(jié)果表明，復(fù)方納米血竭與納米血竭的藥理效果相當(dāng)或更優(yōu)于納米血竭，如對毛細(xì)管通透性的影響。
實施例三復(fù)方納米血竭蜂膠蜂膠是蜜蜂從植物的樹芽、樹皮等部位采集的樹脂，再混以蜜蜂舌腺、蠟腺等腺體的分泌物，經(jīng)蜜蜂加工轉(zhuǎn)化而成的一種膠狀物質(zhì)。蜂膠具有殺菌消炎、凈化血液、排除毒素和增強(qiáng)免疫等保健功能。
1.醇溶液和醇提取液的制備取50克血竭，溶于400毫升無水乙醇中；取10克蜂膠，溶于100毫升無水乙醇中，經(jīng)超聲振動10分鐘，過濾取濾液，不溶物涼干后稱重為5克。
將上述兩種溶液混合，經(jīng)超聲振動10分鐘，無沉淀。
2.表面活性劑的水溶液制備稱取0.2克十二烷基磺酸鈉，溶于600毫升蒸餾水中，加攪拌可加快表面活性劑的溶解。
3.更換溶劑將水溶液加熱至50℃，啟動超聲振動分散系統(tǒng)，在攪拌的條件下，將30毫升混合液滴加入含有表面活性劑的水溶液中，滴加速度為每秒1～2滴，混合液滴加完畢后，關(guān)閉超聲振動分散系統(tǒng)，隨后關(guān)閉攪拌系統(tǒng)，即制成復(fù)方納米血竭蜂膠懸浮液。經(jīng)武漢大學(xué)測試中心用透射電鏡測定，顆粒粒徑小于100nm。
本實例所制備的納米血竭蜂膠懸浮液與市售的“地奧心血康”在湖北中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系進(jìn)行了有關(guān)凝血時間的單項藥理對比試驗。
試驗結(jié)果表明，服用本實例制備的納米血竭蜂膠懸浮液，用量僅為“地奧心血康”用量的1/3，但凝血時間由140秒延長至180秒，顯示良好的抗凝血作用。
實施例四納米乳香1.乳香醇溶液的制備取1.5～4.5克乳香，分別溶于30毫升無水乙醇中，形成5～15％濃度溶液。
2.表面活性劑的水溶液制備。
取0.3克十二烷基苯磺酸鈉或十二烷基硫酸鈉，溶于600毫升蒸餾水中，為加快溶解可加以攪拌。
3.更換溶劑在攪拌條件下，將30毫升乳香醇溶液滴加入含有表面活性劑的600毫升水溶液中，滴加速度為每秒鐘1～2滴，同時，啟動超聲振動分散系統(tǒng)，水溶液溫度控制在30～50℃范圍內(nèi)，滴加完畢后即形成納米乳香水懸浮液，其顆粒粒徑分布范圍為1～100納米。
實施例五納米沒藥1.沒藥醇溶液的制備取1.5～3.0克沒藥，分別溶于30毫升無水乙醇中，形成5～10％溶液。
2.表面活性劑的水溶液制備取0.1克十二烷基硫酸鈉和0.1克十二烷基聚氧乙烯(2)，溶于600毫升蒸餾水中，為加快溶解可加以攪拌。
3.更換溶劑在攪拌條件下，將30毫升沒藥醇溶液滴加入含有表面活性劑的600毫升水溶液中，滴加速度為每秒鐘1～2滴，同時啟動超聲分散系統(tǒng)，水溶液的溫度控制在30～60℃范圍內(nèi)，滴加完畢后即形成納米沒藥水懸浮液，其顆粒粒徑分布范圍為1～100納米。
實施例六納米三七1.三七醇提取液的制備用30毫升無水乙醇浸泡6克三七細(xì)粉7天，過濾后取濾液。
2.表面活性劑的水溶液制備取0.1克十二烷基苯磺酸鈉或十二烷基聚氧乙烯硫酸鈉和0.1克十二烷基聚氧乙烯(2)，溶于600毫升蒸餾水中，為加快溶解可加以攪拌。
3.更換溶劑在攪拌條件下，將三七醇提取液緩慢滴加入含有表面活性劑的600毫升水溶液中，滴加速度為每秒鐘1～2滴，滴加完畢即形成納米三七水懸浮液，其顆粒粒徑范圍為1～100納米。
實施例七納米杜仲1.杜仲醇提取液的制備用30毫升無水乙醇浸泡9克杜仲14天，過濾后取濾液。
2.表面活性劑的水溶液制備取0.3克十二烷基苯磺酸鈉或十二烷基硫酸鈉，溶于600毫升蒸餾水中，為加快溶解可加以攪拌。
3.更換溶劑在攪拌條件下，將杜仲醇提取液緩慢滴加入含有表面活性劑的600毫升水溶液中，滴加速度為每秒鐘1～2滴，滴加完畢即形成納米杜仲水懸浮液，其顆粒粒徑范圍為1～100納米。
實例八納米血竭紅花1.血竭醇溶液的制備取血竭3～6克，分別溶于30毫升無水乙醇中，形成10～20％濃度的醇溶液。
2.紅花煎劑的制備取紅花60克，加水300毫升，煎至150毫升，過濾取濾液。
3.表面活性劑的水溶液制備取0.3克十二烷基苯磺酸鈉或十二烷基聚氧乙烯硫酸鈉，溶于600毫升蒸餾水中，為加快溶解可加以攪拌。
4.紅花—表面活性劑的水溶液制備取2.5～7.5毫升紅花煎劑，加入到600毫升含表面活性劑的水溶液中攪拌均勻。
5.更換溶劑在攪拌條件下，將30毫升血竭醇溶液緩慢滴加入紅花—表面活性劑的水溶液中，滴加速度為每秒1～2滴，同時啟動超聲振動分散系統(tǒng)，水溶液溫度控制在30～50℃范圍內(nèi)，滴加完畢后，即形成納米血竭紅花水懸浮液，紅花煎劑中的有效成分將吸附在納米血竭顆粒的表面，其顆粒粒徑分布范圍為1～100納米。
通過上述實施例可以得出如下結(jié)論1.采用本發(fā)明提出的方法，可以制得醇溶性中藥材的納米中藥懸浮液，可以是單味藥，也適用多味復(fù)方中藥。大部分的顆粒尺寸小于100納米。
2.本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)在不破壞醇溶性中藥中的有效組分的組成與結(jié)構(gòu)的前提下，制備納米中藥材料。方法可靠，操作方便，所需能耗很低，也無需復(fù)雜設(shè)備，不產(chǎn)生環(huán)境污染，可以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
3.藥理試驗表明，采用本發(fā)明所制備的納米中藥材料，與傳統(tǒng)中藥和微米中藥相比，療效更顯著或可顯著減少中藥的用量，對保護(hù)、充分利用中藥材資源是有益的。
4.采用本發(fā)明，可研制出一系列具有良好療效、服用方便的新型中藥。
權(quán)利要求
1.納米微粒醇溶性中藥的制備方法，其特征在于是將中藥的醇溶液或醇提取液在攪拌的條件下緩慢滴加或噴霧加入含有表面活性劑的水溶液中，溫度在0℃～78℃，得到納米微粒醇溶性中藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米微粒醇溶性中藥的制備方法，其特征在于所述醇溶液或醇提取液的濃度為5％～飽和溶液，表面活性劑的濃度為0.01％～0.1％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米微粒醇溶性中藥的制備方法，其特征在于所述中藥為血竭、乳香、沒藥、雞血藤、蘇木、蜂膠、三七、杜仲。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米微粒醇溶性中藥的制備方法，其特征在于所述表面活性劑為可食用的陰離子表面活性劑和非離子型表面活性劑中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米微粒醇溶性中藥的制備方法，其特征在于增加超聲振動分散措施減小顆粒粒徑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米微粒醇溶性中藥的制備方法，其特征在于將中藥的醇溶液或醇提取液在攪拌的條件下緩慢滴加或噴霧加入含有表面活性劑的水溶性中藥的水溶液中，得到納米微粒醇溶—水溶復(fù)合型中藥。
全文摘要
本發(fā)明是一種納米微粒醇溶性中藥的制備方法,是將中藥的醇溶液或醇提取液在攪拌的條件下緩慢滴加或噴霧加入含有表面活性劑的水溶液中,溫度在0℃～78℃,得到納米微粒醇溶性中藥,醇溶液或醇提取液的濃度為5%～飽和溶液;表面活性劑的濃度為0.01%～0.1%,表面活性劑為可食用的陰離子表面活性劑和非離子型表面活性劑中的一種或幾種,本發(fā)明的方法可靠,操作方便,所需能耗很低,無需復(fù)雜設(shè)備,不產(chǎn)生環(huán)境污染,所制得的納米中藥療效更顯著或可顯著減少用藥量。
文檔編號A61K9/14GK1389219SQ0110848
公開日2003年1月8日 申請日期2001年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月1日
發(fā)明者朱斌, 朱頡安, 章麗云 申請人:成都思摩納米技術(shù)有限公司