專利名稱：生產(chǎn)固態(tài)肌酸劑量形式的方法以及可由該法制取的劑量形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)固態(tài)含肌酸劑量形式的方法以及可由該法制取的劑量形式。
氨基酸衍生物肌酸存在于自然界中，特別是以肌酸磷酸酯形式存在于脊椎動(dòng)物肌肉中。在這種情況下，肌酸磷酸酯在細(xì)胞中起到能量的載體作用以供應(yīng)肌肉收縮能量。肌酸可從食物中攝取，或者在胰腺和肝臟中由身體合成。它可由天然來源提取，或者通過肌氨酸的脒基化合成。肌酸被用作食品增補(bǔ)劑，用于治療神經(jīng)肌肉障礙(例如，肌肉營養(yǎng)失調(diào))以及與肌酸儲(chǔ)量不足和隨尿液過量排泄有關(guān)的內(nèi)分泌病。除了用于培養(yǎng)介質(zhì)中以及作為調(diào)味品中的鮮味增強(qiáng)劑之外，肌酸還越來越多地被用作運(yùn)動(dòng)食品增補(bǔ)劑，以增加體能，特別是健美方面。
肌酸以常態(tài)下穩(wěn)定的單水合物形式存在。肌酸的已知藥物制劑總是包含此種單水合物形式。譬如，WO 99/00122描述了通過肌酸單水合物與聚乙烯基吡咯烷酮水溶液以及其他賦形劑的混合來生產(chǎn)肌酸粒劑的方法。濕粒劑在45℃下干燥，然后壓制成片劑。該方法的缺點(diǎn)在于，制成片劑需要幾個(gè)費(fèi)時(shí)和昂貴的步驟。成品片劑包含100mg肌酸單水合物每個(gè)重135mg的片劑，相當(dāng)于5.0mmol/g肌酸片劑重量。
另外，肌酸的劑量形式在市場(chǎng)上以兩半合一的明膠膠囊形式供應(yīng)，其肌酸單水合物的含量為約70％，相當(dāng)于每克重膠囊含4.7mmol肌酸。兩半合一明膠膠囊的生產(chǎn)和充填同樣費(fèi)時(shí)、成本高。
這些基于肌酸單水合物的已知?jiǎng)┝啃问降募∷岷繜o法徑直地加大，因?yàn)檎澈蟿┗蚰z囊殼的含量，即，在總重量中所占比例，若低于某一臨界值，該劑量形式的機(jī)械性能將受損。肌酸單水合物含有12wt％結(jié)晶水。鑒于結(jié)晶水沒有生理作用，因此要獲得較高摩爾肌酸含量的固體劑量形式，采用肌酸低水合物或無水肌酸是不可能的。但是這類肌酸形式尚無嚴(yán)格規(guī)范，況且還吸濕。正因?yàn)槿绱?，它們將?dǎo)致劑量形式在周圍空氣中的不穩(wěn)定。
前些時(shí)候出現(xiàn)一種生產(chǎn)固體藥物形式的方法，即所謂熔體壓片，按此法，含有效成分、基本不含溶劑的聚合物粘合劑的熔體進(jìn)行擠塑，擠出物在例如帶有模塑輥的壓片機(jī)上成形為所要求的藥物形式，該設(shè)備例如參見EP-A-240904、EP-A-240906、EP-A-337256和EP-A-358105。N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物或其共聚物，例如與醋酸乙烯的，尤其可用作聚合物粘合劑。在這種情況下，含有效成分熔體一般是在約150℃的溫度形成的。
熔體壓片技術(shù)用在生產(chǎn)固態(tài)肌酸劑量形式上迄今尚未見報(bào)道。在熔體壓片中有效藥物成分不可避免地會(huì)暴露于比較高的溫度。鑒于肌酸在大約80℃的溫度便開始熱分解，故采用熔體壓片生產(chǎn)含肌酸劑量形式并非顯而易見的。
令人驚奇的是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，肌酸的固態(tài)劑量形式可采用一種方法在工業(yè)規(guī)模上經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)，該方法包括少數(shù)幾個(gè)步驟并且有可能生產(chǎn)高摩爾含量肌酸的穩(wěn)定肌酸劑量形式。
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)固態(tài)含肌酸劑量形式的方法，其中a)制備一種混合物，它包含至少1種熱塑性生理容許、水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑及肌酸，并且每摩爾肌酸包含1～20mol水，b)該混合物在等于或高于該聚合物粘合劑的軟化點(diǎn)進(jìn)行塑煉，優(yōu)選其間蒸發(fā)出至少一部分水，c)經(jīng)塑煉的混合物被成形為劑量形式并冷卻。
本發(fā)明另外還涉及可按該方法制取的劑量形式。它還涉及一種含肌酸固態(tài)劑量形式，該劑量形式包含以每克劑量形式的重量為基準(zhǔn)至少3.3mmol肌酸，肌酸以細(xì)顆粒分散或分子分散的形式分散在由熱塑性生理容許、水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑構(gòu)成的基質(zhì)中。
術(shù)語“固態(tài)劑量形式”是指一類尤其適合口服或直腸給藥的、具有任何所需形狀如片劑、被膜片劑、錠劑、小糖丸、粒劑之類形狀的給藥形式。
在步驟a)中制備的混合物包含1～20mol，優(yōu)選1～15mol，尤其優(yōu)選3～10mol水，每摩爾肌酸。該水含量由以結(jié)晶水形式結(jié)合在肌酸上的水以及混合物中的“游離”水組成。該水據(jù)認(rèn)為，一方面，在高溫下起到該水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑的暫時(shí)性增塑劑作用，另一方面，通過其蒸發(fā)焓來限制肌酸所受的熱應(yīng)力。
該混合物可通過以干燥、無水的組分作為原料并將它們與要求數(shù)量的水混合而制成。然而，比較方便的是采用肌酸單水合物，即，每摩爾肌酸具有1摩爾水的肌酸水合物。合適的還包括這樣的肌酸單水合物形式，它除了其結(jié)晶水含量之外，還含有非結(jié)合水，例如作為潮濕附著在晶體表面上或者窩藏在晶體體系之間的水。此種形式是由通常作為肌酸化學(xué)合成最初產(chǎn)物的肌酸單水合物的水懸浮液經(jīng)過過濾或離心處理而獲得的。該過濾殘余物或離心殘余物包含，例如5～50wt％，一般15～30wt％附著水，它不是像結(jié)晶水那樣處于結(jié)合狀態(tài)。采用帶有殘余含濕的過濾殘余物或離心殘余物還具有附帶的優(yōu)點(diǎn)，即，不需要干燥以便形成肌酸單水合物。
肌酸在工業(yè)上一般是通過肌氨酸的瞇基化制備的，即，瞇基基團(tuán)(carbamimidoyl radical)轉(zhuǎn)移到肌氨酸或其鹽上。合適的脒基化劑是鄰?fù)榛愲妍}，特別是鄰甲基異脲甲基硫酸鹽(參見，JP 59000、DE19748696或DE-A19860048.8)或者氨腈(參見，EP 0754679)。
聚合物粘合劑通常以基本無水形式使用，即，優(yōu)選不是溶液或分散體形式的。許多水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑在環(huán)境條件下貯存時(shí)吸濕。吸濕最后達(dá)到一種平衡濕含量，例如等于1～5wt％。這樣的形式，對(duì)本發(fā)明目的而言被認(rèn)為是“基本無水的”。
在本發(fā)明方法中，肌酸以細(xì)顆粒分散或分子分散形式鑲嵌在由水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑構(gòu)成的基質(zhì)中，優(yōu)選形成固溶體。這樣一來，肌酸水合物(即，具有低于1摩爾結(jié)晶水每摩爾肌酸的水合物)或者無水肌酸就達(dá)到穩(wěn)定化，致使按本發(fā)明生產(chǎn)的劑量形式在環(huán)境條件下保持穩(wěn)定，盡管它們含有不足1摩爾水每摩爾肌酸含量。
通常使用15～70g，優(yōu)選40～70g熱塑性生理容許、水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑，每摩爾肌酸。優(yōu)選的是，該混合物的組成這樣選擇，和/或塑煉中蒸發(fā)的水量這樣控制，使得塑煉后混合物包含至少3.3mmol，優(yōu)選至少4.2mmol，尤其優(yōu)選至少5.1mmol，例如5.1～5.4mmol肌酸，每克重塑煉混合物。塑煉混合物優(yōu)選包含低于1摩爾水每摩爾肌酸。所給出的數(shù)值相應(yīng)地也適用于成品劑量形式。
水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑包含親水單體單元，恰當(dāng)?shù)脑掃€配合以疏水單體單元。它們尤其指天然或改性的聚糖；室溫呈固態(tài)的聚氧化烯；親水烯鍵不飽和單體，例如N-乙烯基酰胺，烯鍵不飽和單-和二羧酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羥烷基酯等的均聚物或共聚物。
合適的粘合劑例子是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)與乙烯基酯，特別是與醋酸乙烯的共聚物，醋酸乙烯與巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸的共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯基甲酰胺(適當(dāng)?shù)脑?，?jīng)過部分或完全水解的)、纖維素酯、纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基乙基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素酯，特別是鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯以及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，以及甘露聚糖，特別是半乳甘露聚糖。這些例子當(dāng)中，尤其優(yōu)選的是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、N-乙烯基吡咯烷酮與乙烯基酯的共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、烷基纖維素以及羥烷基纖維素，特別是聚乙烯基吡咯烷酮和商品名為Kollidon的乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物。
可較好地用作聚合物粘合劑的粘合劑是那些K值(按Fikentscher,《纖維素化學(xué)》13(1932),p.58～64,71～74)介于10～100，優(yōu)選介于15～80，尤其是約30的。
最優(yōu)選的聚乙烯基吡咯烷酮的K值介于20～60。
本發(fā)明的劑量形式優(yōu)選包含至少1種上面所描述的聚合物粘合劑。它們另外還可包含其他粘合劑。本發(fā)明固態(tài)含肌酸劑量形式的性質(zhì)可通過粘合劑性質(zhì)的選擇或者不同粘合劑的混合物加以改變。尤其是，按照這樣的方式可以實(shí)現(xiàn)對(duì)肌酸釋放特性的控制。
應(yīng)能夠在所有成分的整個(gè)混合物處于50～150℃，優(yōu)選60～130℃時(shí)使該聚合物粘合劑轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄誀顟B(tài)。需要的話，其軟化點(diǎn)可借助傳統(tǒng)藥物可接受的增塑賦形劑予以降低。然而優(yōu)選該混合物不含增塑劑。此種增塑劑的例子是長(zhǎng)鏈醇、乙二醇、丙二醇、甘油、三羥甲基丙烷、三甘醇、丁二醇、戊醇，例如季戊四醇、己醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇/丙二醇、硅氧烷、芳族羧酸酯(例如，鄰苯二甲酸二烷基酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯二甲酸酯)或脂族二羧酸酯(例如，己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯、檸檬酸酯和酒石酸酯)，脂肪酸酯，例如甘油單-或三乙酯或二乙基磺基琥珀酸鈉，這當(dāng)中聚乙二醇和聚乙二醇/丙二醇是優(yōu)選的。
增塑劑的使用可導(dǎo)致聚合物粘合劑軟化點(diǎn)下降。于是，塑性混合物的制備和成形便可在較低溫度進(jìn)行，從而限制聚合物分子量的降低和肌酸的熱分解。如果使用增塑劑，其用量，以聚合物組分為基準(zhǔn)應(yīng)低于30wt％，一般介于1～15wt％。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，按本發(fā)明制備的劑量形式包含至少1種糖醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇以及，尤其是異麥芽酚(isomalt)。糖醇的用量?jī)?yōu)選介于10～60g，特別是15～45g，每摩爾肌酸。加入糖醇，便可按預(yù)定方式調(diào)節(jié)塑煉混合物在前面所述溫度范圍內(nèi)的熔體粘度。糖醇還起到增溶劑作用，從而導(dǎo)致肌酸的較快釋放。
按本發(fā)明制取的劑量形式可包含藥物可接受的賦形劑。此種賦形劑有利于劑量形式的生產(chǎn)和/或調(diào)節(jié)其性質(zhì)。傳統(tǒng)藥物賦形劑，其總用量以聚合物粘合劑為基準(zhǔn)最高可達(dá)100wt％，例子是上面提到的增塑劑；增量劑或充填劑，例如硅酸鹽或硅藻土、氧化鎂、氧化鋁、氧化鈦、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、滑石粉、蔗糖、乳糖、谷物或玉米淀粉、馬鈴薯粉，具體地說以混合物總重量為基準(zhǔn)含量介于0.20～20wt％潤滑劑、滑移劑和脫模劑，例如鎂、鋁和鈣的硬脂酸鹽，滑石粉和硅氧烷，以及動(dòng)物和植物脂肪，特別是氫化形式以及室溫呈固態(tài)的那些。這類脂肪的熔點(diǎn)優(yōu)選等于或高于30℃。C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油三酯是優(yōu)選的。蠟，例如棕櫚蠟，也可使用。這些脂肪和蠟可有利地單獨(dú)摻混或者與甘油單-和/或甘油二酯或磷脂，特別是卵磷脂一起摻混。甘油單-和甘油二酯優(yōu)選是由上面提到的脂肪酸類型衍生而來的。潤滑劑與脫模劑的總量?jī)?yōu)選介于0.1～10wt％；流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如硅藻土，特別是商品名Aerosil的高純度二氧化硅，用量以混合物總重量為基準(zhǔn)介于0.1～5wt％；崩解劑，例如淀粉甘醇酸(酯)鈉；染料，例如偶氮染料，天然有機(jī)或無機(jī)顏料或染料，但優(yōu)選無機(jī)顏料，用量以混合物總重量為基準(zhǔn)介于0.001～10，優(yōu)選0.5～3wt％；
穩(wěn)定劑，例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、氫過氧化物分解劑、自由基清除劑、防微生物侵蝕穩(wěn)定劑；還可加入潤濕劑、防腐劑、吸附劑和脫模劑，以及表面活性劑，優(yōu)選陰離子和非離子的，例如肥皂和類似肥皂的表面活性劑，烷基硫酸鹽和烷基磺酸鹽，膽汁酸鹽、烷氧基化脂肪醇、烷氧基化烷基酚、烷氧基化脂肪酸以及脂肪酸甘油酯，后者可以是烷氧基化的，還有增溶劑，例如Cremophor(聚乙氧基化蓖麻油)、Gelucire、維生素ETPGS以及Tween(乙氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯)(例如參見，H.Sucker等人，《制藥技術(shù)》，Thieme出版社，斯圖加特1978)。
適當(dāng)賦形劑要憑專門知識(shí)選擇，例如描述在fiedler,H.B.《Lexikon de Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik,undangrenzende Gebiete》(藥品、化妝品及類似產(chǎn)品的助劑百科全書)第4版，AulendorfECV-Editio-Cantor-出版社(1996)。
在本發(fā)明生產(chǎn)固態(tài)含肌酸劑量形式的方法中，通常將諸成分首先混合在一起。隨后，優(yōu)選對(duì)混合物進(jìn)行塑煉，即，轉(zhuǎn)化為塑性狀態(tài)，其間蒸發(fā)出至少一部分水含量。然而，混合與塑煉的步驟順序并非不可更改的?；旌衔锏闹苽浜退軣捯部稍谝欢ǔ潭壬媳舜酥丿B或者在適合此種目的的設(shè)備中同時(shí)進(jìn)行。
混合物是在加熱條件下進(jìn)行塑煉的，通常還另外輸入機(jī)械能量，例如通過捏合、混合或均化?；旌衔飪?yōu)選在50～150℃，尤其優(yōu)選在60～130℃的溫度進(jìn)行塑煉。塑煉是在用于此目的的慣用設(shè)備中進(jìn)行的。特別合適的是擠塑機(jī)，在其機(jī)筒內(nèi)裝有一根或多根可旋轉(zhuǎn)軸，軸上備有捏合和/或輸送要素。替代地，也可使用帶攪拌器的可加熱容器，例如捏合機(jī)。然而，該塑性混合物優(yōu)選采用擠塑制備。塑煉加工步驟可按照已知方式進(jìn)行，例如按EP-A-0240904、DP-A-0337256、DP-A-0358108、WO 97/15290和WO 97/15291所述。這些出版物的內(nèi)容，特別是其中有關(guān)熔體擠塑的敘述在此收作參考。
可用于本發(fā)明方法的擠塑機(jī)是單螺桿機(jī)器、嚙合螺桿機(jī)或多螺桿擠塑機(jī)，特別是雙螺桿擠塑機(jī)，二者可為同向旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)的，恰當(dāng)?shù)脑?，備有捏合圓盤。鑒于混合物中至少一部分存在的水要在擠塑期間蒸發(fā)，該擠塑機(jī)通常備有蒸發(fā)段。尤其優(yōu)選的擠塑機(jī)是Werner undPfleidere r制造的ZKS系列的。
固化前成形為該劑量形式的步驟可按多種多樣的方式實(shí)施，取決于塑性混合物的粘度，例如可采用澆鑄、注塑、壓制、輥軋或壓延。這是通過將上面所描述的塑性混合物輸送到本發(fā)明方法中的1個(gè)或多個(gè)成形步驟中進(jìn)行的。輸送可通過加壓、泵送，例如用齒輪泵，或者優(yōu)選地，利用擠塑機(jī)實(shí)現(xiàn)。
第1成形步驟的有利實(shí)施程序是，擠出物從擠塑機(jī)穿過適當(dāng)形狀的口模、撐壓板或其他孔板，例如通過破料板、環(huán)形口?；蛘呖p型口模。這一般將產(chǎn)生連續(xù)狀擠出物，優(yōu)選具有恒定斷面，例如呈帶狀或者線料形式，優(yōu)選具有圓形、橢圓、圓角的或扁平和較寬的斷面。
擠出物的適當(dāng)下游成形步驟，例如包括冷切斷，即，擠出物至少部分固化后將其切斷或剁斷，熱切斷，即，趁擠出物仍舊處于塑性形式時(shí)將其切斷或剁斷，或者在夾輥裝置中將仍舊處于塑性的擠出物夾斷。通過熱或冷切斷可獲得，例如粒劑(熱或冷造粒)或小丸。熱造粒通常產(chǎn)生劑量形式(片劑或小丸)，其直徑介于0.1～10mm；而冷造粒通常形成圓柱狀產(chǎn)品，其長(zhǎng)徑比介于1～10，直徑介于0.5～10mm。
照此可生產(chǎn)出單層的，但采用復(fù)合擠出的話也可生產(chǎn)出開放或封閉的多層藥物形式，例如橢圓片劑、被膜片劑、錠劑和小糖丸。
可在下游加工步驟中按傳統(tǒng)方法為藥物形式提供被膜(包衣)。適合作被膜的材料是上面作為聚合物粘合劑提到的聚合物，特別是聚丙烯酸酯，例如Eudragit型，纖維素酯，例如羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯，以及纖維素醚，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，還有明膠。接下去還可進(jìn)行進(jìn)一步的成形步驟，例如對(duì)熱或冷切斷制取的小丸實(shí)施整圓，例如采用DE-A-19629753中描述的整圓裝置實(shí)施。
在一種合適的實(shí)施方案中，塑性混合物被送到模塑壓片機(jī)去成形。合適的模塑壓片機(jī)通常具有至少2個(gè)模塑輥和/或皮帶，其中至少1個(gè)模塑輥和/或至少1個(gè)皮帶具有凹穴(凹坑)，用以接受并成形塑性混合物。優(yōu)選采用一種帶有一對(duì)反向旋轉(zhuǎn)模塑輥的模塑壓片機(jī)，其中至少1個(gè)模塑輥在其外表面帶有凹穴，用以接受并成形塑煉的混合物。借助這樣的模塑壓片機(jī)可生產(chǎn)任何要求尺寸和形狀的粒劑和片劑。合適的模塑壓片機(jī)例如公開在EP-A-0240904、EP-A-0240906、WO96/19962以及EP-A-0358105中，在此收作參考。
本發(fā)明劑量形式例如可用作治療與肌酸儲(chǔ)量不足或者肌酸排泄過量有關(guān)的疾病。本發(fā)明的含肌酸劑量形式另外還可適合用作食品增補(bǔ)劑，用以提高運(yùn)動(dòng)成績(jī)，特別是強(qiáng)度大的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目。
下面的實(shí)施例用于詳細(xì)展示本發(fā)明但不構(gòu)成對(duì)它的限制。
實(shí)例中使用的原料肌酸單水合物(BASF)、異麥芽酚F(isomalt)(Palatinit)、KollidonK30(聚乙烯基吡咯烷酮或聚維酮或PVP；BASF)、Explotab(淀粉甘醇酸鈉；Mendell,Patterson，紐約)，均為市售品。
實(shí)例1按如下程序制備500mg橢圓片劑，它包含5.1mmol肌酸每克片劑重量784g肌酸單水合物、200g異麥芽酚F以及100g KollidonK30(聚乙烯基吡咯烷酮)經(jīng)過均勻地混合1分鐘，然后擠塑并壓片成為500mg橢圓片劑。擠出熔體的壓片按照EP-A240904中所描述的方法進(jìn)行。
擠塑是在下列條件下進(jìn)行的段144℃段269℃段3120℃段4115℃段5110℃模頭 114℃采用攪拌法(USA,pH變化)研究了片劑中有效成分的釋放情況。結(jié)果是1小時(shí)后，60％；2小時(shí)后，80％；6小時(shí)后，98％。
實(shí)例2784g肌酸單水合物、200g異麥芽酚F以及80g KollidonK30(聚乙烯基吡咯烷酮)和20g Explotab經(jīng)過均勻地混合1分鐘，然后擠塑并壓片成為500mg橢圓片劑。
擠塑是在下列條件下進(jìn)行的段137℃段255℃段3130℃段4119℃
段5120℃模頭 115℃采用攪拌法(USA,pH變化)研究了片劑中有效成分的釋放情況。結(jié)果是1小時(shí)后，75％；2小時(shí)后，90％；6小時(shí)后，99％。
在所有實(shí)例中，由重排和分解反應(yīng)(例如，肌酸的)所產(chǎn)生的副產(chǎn)物均在等于0.5％的肌酸含量檢測(cè)極限以下。
權(quán)利要求
1．一種生產(chǎn)固態(tài)含肌酸劑量形式的方法，其中a)制備一種混合物，它包含至少1種熱塑性生理容許、水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑及肌酸，并且每摩爾肌酸包含1～20mol水，b)該混合物在等于或高于該聚合物粘合劑的軟化點(diǎn)進(jìn)行塑煉，c)經(jīng)塑煉的混合物被成形為劑量形式并冷卻。
2．權(quán)利要求1的方法，其中混合物塑煉期間至少蒸發(fā)出一部分水。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中塑煉的混合物包含至少3.3mmol肌酸每克塑煉混合物質(zhì)量。
4．以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中混合物是采用擠塑機(jī)塑煉的。
5．以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中塑煉的混合物借助模塑壓片機(jī)成形為劑量形式，該壓片機(jī)包括一對(duì)反向旋轉(zhuǎn)模塑輥，其中至少1個(gè)在其外表面具有凹穴，用以接受并成形塑煉的混合物。
6．以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中粘合劑選自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、N-乙烯基吡咯烷酮與乙烯基酯的共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、烷基纖維素以及羥烷基纖維素及其混合物。
7．以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中混合物包含至少1種糖醇。
8．由權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所要求的方法制取的含肌酸固態(tài)劑量形式。
9．一種含肌酸固態(tài)劑量形式，其中每克劑量形式重量包含至少3.3mmol肌酸，該肌酸以細(xì)顆粒分散或分子分散形式鑲嵌在由熱塑性、生理容許的水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑構(gòu)成的基質(zhì)中。
全文摘要
一種生產(chǎn)固態(tài)含肌酸劑量形式的方法，其中a)制備一種混合物，它包含至少1種熱塑性生理容許水溶性或水溶脹性聚合物粘合劑及肌酸，并且每摩爾肌酸包含1～20mol水，b)該混合物在等于或高于該聚合物粘合劑的軟化點(diǎn)進(jìn)行塑煉，優(yōu)選其間蒸發(fā)出至少一部分水，c)經(jīng)塑煉的混合物被成形為劑量形式并冷卻。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1317310SQ01116328
公開日2001年10月17日 申請(qǐng)日期2001年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月6日
發(fā)明者T·波根斯泰特, G·舍爾, K·凱澤爾, J·布雷滕巴赫, G·博恩德爾 申請(qǐng)人:Basf公司