專利名稱：能形成脂質(zhì)體的uv吸收劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑，這類化合物的制備方法，以及它們在化妝品制劑中作為防曬劑的用途。
背景技術(shù)：
已知波長為285-400nm的紫外線能引起或加速許多不同的人體皮膚損害，如紅斑，加速老化，光毒性和光變態(tài)反應(yīng)等。為局部保護人體皮膚，推薦可以防止UV輻射有害作用的化妝品制劑形式的化合物。
人們進一步已知用于防UV的化妝品制劑中的化學(xué)UV吸收劑本身只能不充分地粘附到皮膚上或皮膚里。所以需要通過開發(fā)合適的配方，如乳劑、凝膠或油來消除這種不足。這種配方應(yīng)允許UV保護物質(zhì)能較長時間停留在外層皮膚上或外層皮膚里。此外，允許UV吸收劑高度滲透進入角質(zhì)層、并同時使這些化合物較長時間停留在那里，這種改進的可能性在于以脂質(zhì)體包裝(liposomal packaging)的形式將相應(yīng)的UV吸收劑涂覆到皮膚上。這種方法描述在，例如，WO-92.05761和WO-93.02659中。

發(fā)明內(nèi)容
令人意外地，發(fā)現(xiàn)了一種含有在285-400nm上具有吸收能力的UV發(fā)色團和特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)單元的化合物，該結(jié)構(gòu)單元使這些化合物能在雙分子層中自我組織，該化合物能滲透到角質(zhì)層深處，在那里以特別耐洗的方式起作用。
因此，本發(fā)明涉及一種能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑，它包括親水首基(＝Z)，間隔基(＝W)，在285-400nm上具有吸收能力的UV發(fā)色團(Q)，和至少一個疏水尾基(＝A)，具有通式(1) 其中A1和A2，相互單獨是疏水基團，Q是UV發(fā)色團，W是有機基團，Z1和Z2，相互單獨是親水基團，n1和n2相互單獨是一個0-4的數(shù)，但不另外包括n1＝n2＝0，p 是1或2，q 是一個0-3的數(shù)，r1是1或2，r2是0或1，s 是一個1-3的數(shù)。
本發(fā)明化合物是一種能自我組織的合成兩親化合物，即它們在水中自發(fā)形成二維雙層。
疏水基團A1和A2是烷基，烷氧基，?；蛲榘被?，鏈上具有至少8個碳原子。作為烷氧基，有利的是，A1和A2是具有8-22個碳原子的不飽和或，優(yōu)選是飽和脂族一元醇的基團。烴基可以是支鏈的，或優(yōu)選是直鏈的。A1和A2優(yōu)選是有10-14個碳原子的烷基或鏈烯基。
合適的脂族一元醇可以是天然醇，如月桂醇，肉豆蔻醇，鯨蠟醇或十八烷醇，也可以是合成醇，如癸醇，C10-C13羰基合成醇，十三烷醇，異十三烷醇或具有10-22個碳原子的直鏈伯醇(Alfols)，這些Alfols的代表是Alfol(10-14)，Alfol(12-13)或Alfol(16-18)。(Alfol是一個商標(biāo))。
不飽和脂族一元醇是，例如，十二碳烯醇，十六碳烯醇或油醇。
醇基可以是單一的或以混合物的形式存在，例如，由大豆脂肪酸、棕櫚仁脂肪酸或動物油衍生的烷基和/或鏈烯基的兩種或多種組分的混合物，優(yōu)選單一組分的。
如果A1和A2是烷氨基，則是從C12-C22脂肪族伯，優(yōu)選仲胺衍生得到。這些胺可以從相應(yīng)的脂肪酸脫水，然后脫氫獲得。優(yōu)選地，作為烷氨基的A1和A2是二C12-C18烷氨基。
合適的?；鶅?yōu)選是C8-C22烷基羰基；例如辛基、癸基、十二烷基、十三烷基、十六烷基或十八烷基羰基。
優(yōu)選地，合適的通式(1)的能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑中n1和n2是1或2，優(yōu)選是2，基團A1和A2具有相同的意義。
UV發(fā)色團Q是由已知的UV吸收劑衍生的。優(yōu)選地，本發(fā)明中合適的能形成脂質(zhì)體的UV發(fā)色團是具有以下這一類的結(jié)構(gòu)單元的化合物(Q1) 肉桂酸酯，(Q2) 三嗪衍生物，(Q3) 苯并三唑(Q4) 二苯酮，(Q5) 對氨基苯甲酸衍生物，和(Q6) 亞芐基樟腦。肉桂酸酯Q1是通式(2)的化合物 其中R’是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，R1是C1-C4烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，和R2是氫，C1-C4烷基或-CN。
通式(2)的化合物的例子是肉桂酸甲酯或肉桂酸乙酯。
三嗪衍生物Q2是，例如，通式(3)羥苯基-s-三嗪 其中R3和R4相互單獨是C1-C5烷基，被羥基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基或C1-C5單或二烷基氨基取代的C1-C18烷基，未取代的，或被氯、羥基、C1-C18烷基和/或C1-C18烷氧基取代的苯基；R5是C1-C18烷基、C1-C18烷氧基，鹵素，羥基，或通式(3a)-(O-CH2-CH2-)t-R6的基團或通式(3b)的基團 R7是C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基，V1是C1-C4亞烷基，m1是0，1或2，t 是1-5，和R6是氫或C1-C5烷基。
如果取代基R1-R6是烷基，它可以是直鏈的或支鏈的。這些烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，叔戊基，正己基，2-乙基己基，正庚基，正辛基，異辛基，正壬基，異壬基，正癸基，十七烷基或十八烷基。
C1-C18烷氧基或C1-C5烷硫基是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，正庚氧基，正辛氧基，異辛氧基，正壬氧基，異壬氧基，癸氧基，正十二烷氧基，十七烷氧基或十八烷氧基或甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基或叔戊硫基。
單烷基氨基的例子是單甲基、單乙基、單丙基、單異丙基、單丁基、或單戊基氨基。二烷基氨基的例子可以是二甲基、甲基乙基或二乙基氨基。鹵的例子是氟、溴或優(yōu)選的氯。重要的s-三嗪化合物是通式(4)的那些 其中R8和R9相互單獨是未取代的或被C1-C5烷基和/或C1-C5烷氧基取代的苯基，和R10是氫或C1-C5烷基。更感興趣的三嗪化合物是通式(5)的那些 其中R11是氫，羥基，C1-C15烷基，C1-C15烷氧基或通式(3b)的基團，和R12和R13相互單獨是氫或C1-C15烷氧基。
進一步說，優(yōu)選的通式(2)的羥苯基-s-三嗪中，R11、R12和R13相互單獨是C5-C15烷氧基，或是這樣的化合物，其中R11是通式(3b)的基團，和R12和R13是C5-C15烷氧基。
合適的通式(3)，(4)和(5)的化合物是例如2-(2’-羥基-5’-甲基苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，m.p.＝131℃，2-(2’-羥基-3’，5’-二甲基苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，m.p.＝177℃，2-(2’-羥基-4’，5’-二-甲基苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，λ＝349m，T＝48％，2-(2’-羥基-4’，5’-二甲基苯基)-4，6-二乙基-s-三嗪，m.p.＝98℃，2-(2’-羥基-5’-氯苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，m.p.＝160℃，2-(2’-羥苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，m.p.＝133℃，2-(2’-羥基-5’-叔丁基苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，λ＝352m，T＝60％，2-(2’-羥苯基)-4，6-二癸基-s-三嗪，m.p.＝53℃，2-(2’-羥苯基)-4，6-二壬基-s-三嗪，m.p.＝45℃，2-(2’-羥苯基)-4，6-二-十七烷基-s-三嗪，λ＝338m，T＝80％，2-(2’-羥苯基)-4，6-二丙基-s-三嗪，m.p.＝18-20℃，2-(2’-羥苯基)-4，6-雙(β-甲基巰乙基)-s-三嗪，λ＝341m，T＝60％，2-(2’-羥苯基)-4，6-雙(β-二甲基氨基乙基)-s-三嗪，λ＝340m，T＝63％，2-(2’-羥苯基)-4，6-雙(β-丁基氨基乙基)-s-三嗪，λ＝341m，T＝66％，2-(2’-羥苯基)-4，6-二叔丁基-s-三嗪，λ＝338m，T＝68％，2-(2’-羥苯基)-4，6-二辛基-s-三嗪，m.p.＝40℃，2-(2’-羥基-4’-甲氧基苯基)-4，6-二苯基-s-三嗪，m.p.＝204-205℃，2-(2’-羥基-4’-乙氧基苯基)-4，6-二苯基-s-三嗪，m.p.＝201-202℃，2-(2’-羥基-4’-異丙基)-4，6-二苯基-s-三嗪，m.p.＝181-182℃，2-(2’-羥苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，4’-二羥基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-3’-甲基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，3’-二羥基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-5’-氯苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-4-甲氧基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，4’-二羥基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-4-己氧基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-4-己氧基苯基)-4，6-雙(3-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-4’-[2-乙基己氧基])-4，6-雙(2-乙基己氧基)苯基-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，4’-二羥基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-3’-甲基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，3’-二羥基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-5’-氯苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-4-甲氧基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，4’-二羥基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-4-己氧基苯基)-4，6-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-4-己氧基苯基)-4，6-雙(3-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪，2-(2’-羥基-4’-[2-乙基己氧基])-4，6-雙(2-乙基己氧基)苯基-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-(2-丙氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-丙氧基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-乙氧基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-(2-乙氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-乙氧基苯基)-2-(2-乙氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-乙氧基苯基)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-乙氧基苯基)-2-(2-乙氧基-2-甲基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-乙氧基苯基)-2-(乙氧基甲氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-辛氧基-1，3，5-三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-{2-[2-(2-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基三嗪，4，6-雙(2-羥基-4-乙氧基苯基)-2-{2-[2-(2-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基-1，3，5-三嗪，和，4，5-雙(2-羥基-4-乙氧基苯基)-2-丁氧基-1，3，5-三嗪。(T是1mg物質(zhì)溶解于100ml氯仿的溶液在厚度為1cm時的透射百分率，λ[m]是最大消光系數(shù))。
通式(3)、(4)和(5)的化合物是已知的，可以用已知方法制備，如加熱脒和鄰羥基苯羧酸酯，優(yōu)選在沸騰的有機溶劑中以接近2∶1摩爾比率，[參看US 3896125和Helv.Chim.Acta 55，1566-1595(1972)]。
進一步說，可以使用通式(6) 的三嗪UV吸收劑結(jié)構(gòu)單元作為(Q2)。
這一情況中的R14和R15，單獨分別是氫，羥基，C1-C5烷基，或C1-C5烷氧基。
苯并三唑Q3是通式(7)的化合物 其中R16和R18，單獨分別是氫，未取代的，或被苯基、鹵素或基團(7a)取代的C1-C18烷基或C1-C8烷氧基 其中R19是氫，C1-C10烷基，C5-C8環(huán)烷基，C7-C10芳烷基或C6-C10芳基，R20是氫，C1-C20烷基，C2-C17鏈烯基，C5-C8環(huán)烷基，C7-C10芳烷基或C6-C10芳基，和t2是1或2，如果t2=1，R19和R20可以與橋節(jié) 一起形成單或多核含氮雜環(huán)，在這種情況下R19是-CO-或未取代的或被C1-C5烷基取代的亞甲基和R20是C2-C5亞烷基，C2-C5亞鏈烯基，C6-C10亞芳基或鄰位鍵接的二、四或六氫C6-C10亞芳基，R17是C1-C18烷基，C1-C18烷氧基，鹵素，C6-C10芳基，C7-C10芳烷基，或C5-C8環(huán)烷基，環(huán)B可以在1，2和3位被C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，羧基，C2-C9烷氧基羰基，H2NCO-，SO2-，C1-C5烷基磺酰基，鹵素或通式(7b)的基團所取代 含義為C1-C10烷基，C1-C20烷基的取代基R19和R20，可以是直鏈的或支鏈的，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，叔戊基，正己基，2-乙基己基，正庚基，正辛基，異辛基，正壬基，異壬基，正癸基，正十二烷基，十七烷基，十八烷基或二十烷基。
如果R19和R20為C6-C10芳基，則可以是單或雙環(huán)芳基，如苯基或萘基。
作為C7-C10芳烷基，R19和R20例如為芐基，苯乙基，α-甲基苯乙基或α，α-二甲基芐基。
如果R19和R20為C5-C8環(huán)烷基，則可以是環(huán)戊基，環(huán)庚基，環(huán)辛基或優(yōu)選環(huán)己基。
作為C2-C17鏈烯基的R20，是例如，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基，2-癸烯基，3，6，8-癸三烯基或2-十七碳烯基。
優(yōu)選的苯并三唑化合物是通式(8)的化合物 其中R21是C1-C18烷基或優(yōu)選的氫，和R22是未取代的或被苯基取代的C1-C18烷基。
作為通式(7)和(8)的苯并三唑化合物的例子是2-(2’-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-5-叔丁基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-叔丁基-5’-甲基苯基)-5-氯苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔丁基苯基)-5-氯苯并三唑，2-(2’-羥基-5’-叔辛基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-丙烯酰胺基(acryloylamido)甲基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-丙烯酰胺基(acryloylamido)甲基-5’-芐基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’-丁氧基乙酰胺基甲基-5’-芐基苯基)苯并三唑，2-(2’-羥基-3’，5’-二叔戊基苯基)苯并三唑，和2-(2’-羥基-3’，5’-二叔丁基苯基)苯并三唑。
通式(7)和(8)的苯并三唑化合物能吸收UV是已知的，大部分公開在FR-A-1195307或US-A-3629192中。
二苯酮(Q4)是式(9)的化合物 其中R23是氫，羥基，C1-C14烷氧基，苯氧基或氨基，其中C1-C14烷氧基可被通式(9a)的基團和/或酰氧基取代 R24是氫，鹵素或C1-C5烷基，R25是氫，羥基或C1-C5烷氧基，和R26是氫或羥基。
?；荂1-C5烷?；?，例如，甲?；?、乙?；⒈；?、丙烯酰基、甲基丙烯酰基或苯甲?；?br> 通式(9)的化合物可用己知的方法來制備，例如公開在US-A-3468938、US-A-3696007和US-A-4698064中。
根據(jù)本發(fā)明在脂質(zhì)體中用作對氨基苯甲酸衍生物的UA發(fā)色團(Q5)是通式(10)的化合物 其中R27是羥基，鹵素，氰基、C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，單-C1-C5烷基氨基或二C1-C5烷基氨基，R28是氫或C1-C5烷基，R29和R30相互單獨是氫或C1-C5烷基，和m2是0，1或2。
優(yōu)選地，使用從對氨基苯甲酸或其甲基或乙基酯衍生的結(jié)構(gòu)單元作為UV發(fā)色團(Q5)。
合適的UV發(fā)色團(Q5)是苯亞甲基樟腦。它們的通式是(11) 為了制備本發(fā)明的能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑，合適的UV發(fā)色團(Q1)-(Q6)，如果在這種情況下它們不易溶于水，可以作為水分散體使用。
在這種情況下，合適的分散劑是各種化合物，如烯化氧加合物的酸性酯或它們的鹽，聚苯乙烯磺酸酯(鹽)，脂肪酸t(yī)aurides(?；撬狒?，烷基化二苯并呋喃單或二磺酸酯(鹽)，多羧酸酯、或由1-60，優(yōu)選2-30摩爾環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷與有機二元羧酸或無機多元酸轉(zhuǎn)化成酸性酯的加成產(chǎn)物、有8-22個碳原子的脂肪族胺、脂肪族酰胺、脂肪酸或脂肪族醇或具有3-6個碳原子的三至六羥基鏈烷醇的磺酸酯(鹽)、木質(zhì)磺酸鹽和甲醛的縮聚物。分散劑和UV吸收劑分散體的詳細(xì)情況可以在，例如EP-A-0523006中找到。
按本發(fā)明，優(yōu)選使用以下發(fā)色團Q 每種情況下R2、R14、R16、R17和B的定義與通式(2)、(6)和(7)中相同。
作為一個規(guī)則，有機基團W是一個至少二價的亞烷基，必要時，可被羰基、羧酸根(carboxylato)或醚基所間隔。特別地，W是支鏈的或優(yōu)選地是直鏈的具有2-8個碳原子的亞烷基。亞烷基優(yōu)選具有2-5個碳原子。例如，是-CH2-；-CH2CH2-； -CH2-(CO)O-CH2；-CH2-(CO)-CH2；-(CO)O-CH2-或-the-CH＝CH-CH2-基團，
合適的親水基Z1和Z2優(yōu)選是，(Za)銨或胺化合物，(Zb)磷酸酯(鹽)化合物，(Zc)羧酸酯(鹽)化合物，(Zd)多元醇，和(Ze)硫酸酯(鹽)化合物。
它們形成了本發(fā)明能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑的親水首基。在這些結(jié)構(gòu)單元中，在陽離子(Za)陰離子((Zb)、(Zc)、(Ze))和中性首基((Za)和(Zd))之間可以有差別。
合適的陽離子銨化合物(Za)是，特別是，單或二C1-C5烷基銨，它們可以通過進一步的取代來改進。以下基團可以作為例子 或 合適的中性胺例子是以下基團 或 合適的磷酸酯(鹽)基Zb是，特別是，由磷酸的單或二酯衍生得到的化合物。在這一情況下，磷化合物通常是以其鈉鹽的形式使用。
羧酸酯(鹽)化合物(Zc)是從單或二元羧酸衍生得到的，通常也是以其鈉鹽的形式使用。
合適的多元醇(Zd)是，例如，以下化合物 合適的硫酸酯(鹽)(Ze)是由烷基硫酸酯衍生的，必要的話，也可以進一步取代。適用的硫酸酯(鹽)基主要是硫酸根離子，SO42-。
根據(jù)所用的起始化合物，首基(Za)-(Ze)可以是同時與有機基團W形成-W-Z1或-W-Z2單元。
本發(fā)明的能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑可通過已知方法制備。通常，它們可以通過有系統(tǒng)的一系列已知反應(yīng)步驟，如縮聚、烷基化、酯化、水解等來制備。進行這些反應(yīng)的詳細(xì)情況可以有機合成的專著中找到，如J.March，Advanced Organic Chemistry，2nd Edition，McGraw-Hill，New York，1977。
疏水基團A的引入可通過不同的方式進行，如通過UV發(fā)色團上的酚OH的醚化(參看實施例1、2、5和7)或通過酰氯與長鏈二烷基胺反應(yīng)(參看實施例4)來進行。有許多反應(yīng)也適合于引入親水首基Z，例如，可從實施例1和2中看到的(季銨化)。然而，利用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)可以同時，即在同一步驟中引入A和Z。例如，這可使用一種脂肪醇打開一個合適的酸酐(實施例6)來實現(xiàn)。
特別合適的能形成脂質(zhì)體的化合物是通式(13)的化合物(13)[(A1)n1(Q)p(W)q]S2-(Z1)r1]]>其中A1是疏水基，Q是UV發(fā)色團，W 是有機基團，Z1是親水基，n1是一個1-4的數(shù)，p 是1或2，q 是1-3，r1是1或2，和s2是1-3。進一步優(yōu)選的是通式(14)的化合物 其中A2是疏水基，Q 是UV發(fā)色團，W 是有機基團，Z1是親水基，n2是1或2，p 是1或2，q 是1-3，r1是1或2，和s 是1或2。
在本發(fā)明能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑含有肉桂酸衍生物結(jié)構(gòu)單元作為UV發(fā)色團，其中通式(15)的化合物是優(yōu)選的 其中W1是通式(15a)的基團 R29是氫，C1-C4烷基或-CN，R30和R31相互單獨是C1-C5烷基，羥基，羥基-C1-C5烷基或羧基，R32是C1-C5烷基，羥基，羥基-C1-C5烷基，羧基或通式(15a)的基團，A1和A2相互單獨是氫或C10-C14烷氧基，其中一個基團總是C10-C14烷氧基，X是鹵原子，q是一個2-4的數(shù)，和w是0或1，或通式(16)的化合物 其中R29是氫，C1-C4烷基或-CN，R’是氫，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，A1和A2相互單獨是C10-C14烷氧基，W 是C2-C4亞烷基，必要時可被-O(CO)-基間隔，和Z1和Z2相互單獨是C1-C3羧酸基，n1和n2相互單獨是0、1或2，不另外包括n1＝n2＝0，和r2是1或2。
本發(fā)明優(yōu)選的含有三嗪基團作為UV發(fā)色團的能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑，是通式(17)的化合物 其中A1是通式(17a)或(17b)的基團 和t3和t4相互單獨是5-13的數(shù)。
本發(fā)明優(yōu)選的，具有一個亞芐基樟腦作為UV發(fā)色團的產(chǎn)生脂質(zhì)體的UV吸收劑是通式(18a)的那些或 或通式(18b)的那些 其中A1和A2，W和Z1與通式(1)中相同。
本發(fā)明能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑特別適于用作化妝品制劑中的防曬劑。
本發(fā)明進一步涉及一種化妝品制劑，包括至少一種通式(1)的化合物和化妝上可以忍受的賦形劑或助劑。
本發(fā)明的化妝品組合物，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，含有0.1-15％，優(yōu)選0.5-10％重量的能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑和化妝上可忍受的助劑。
化妝組合物可以通過常用的方法將能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑和助劑物理混合制備，如通過簡單地攪拌兩種材料。
本發(fā)明化妝品制劑可以制備成油包水或水包油的乳劑，油包油醇洗液(alcohol lotion)，離子或非離子兩親脂類的起泡分散液，凝膠，固體膏或氣溶膠。
作為水包油或油包水乳劑，化妝上可忍受的肋劑優(yōu)選地含有5-50％的油相，5-20％的乳化劑和30-90％的水。在這種情況下，油相含有任何適于化妝品制劑的油，如一種或多種烴油，蠟、天然油，硅油，脂肪酸酯或脂肪醇。優(yōu)選的一元醇或多醇是乙醇，異丙醇，丙二醇，己二醇，甘油和山梨糖醇。
任何常規(guī)應(yīng)用的乳化劑都可以用于本發(fā)明的化妝品制劑，如天然衍生物的一種或多種乙氧基化酯，例如氫化蓖麻油的聚乙氧基化酯，或如硅氧烷多元醇的硅油乳化劑，游離的或乙氧基化脂肪酸皂，乙氧基化脂肪醇，游離的或乙氧基化脫水山梨醇酯，乙氧基化脂肪酸或乙氧基化甘油酯。
化妝品制劑也可進而含有如潤膚劑，乳化穩(wěn)定劑，皮膚保濕劑，皮膚鞣制促進劑，如黃原酸的增稠劑，如甘油的保濕劑，保存劑或香料和顏料。
根據(jù)本發(fā)明的化妝品制劑，對人類皮膚有極好的保護，能防止陽光的損害，同時用它可使皮膚得到更安全的鞣制。而且根據(jù)本發(fā)明的化妝品制劑當(dāng)用到皮膚上其耐洗效果十分好。
具體實施方案新化合物的制備實施例實施例1雙{2-[3-(4-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]乙基}二甲基甲基硫酸銨或碘化銨 (101a) X＝CH3SO4(101b) X＝I4-十二烷氧基肉桂酸的制備是由已知的方法，通過4-烷基苯甲醛與丙二酸縮聚或用十二烷基溴化物與香豆酸反應(yīng)完成。這種無色晶體的熔點為158-159℃。通過在苯中與草酰氯反應(yīng)幾乎定量地獲得了相應(yīng)的酰氯(18小時，室溫)。
在150ml的氯仿中開始加入28.1g(0.08mol)的4-十二烷氧基肉桂酰氯，攪拌并在室溫下冷卻，先用4.1g(0.04mol)的三乙基胺，然后用5.0g(0.04)的N-甲基二乙醇胺處理。這種混合物再攪拌約4小時并冷卻到10℃，然后向這種反應(yīng)溶液中滴入氯仿至250ml(此氯仿是先用NH3飽和)釋放出堿。這種懸浮液用Hyflo過濾兩次并經(jīng)蒸發(fā)干燥。用色譜柱(硅膠，甲苯/乙醇95∶5)提純粗胺。理論產(chǎn)率為53％。
為實現(xiàn)季銨化，胺先加到甲苯中并在40℃下與等摩爾量的硫酸二甲基酯(＝101a)或碘甲烷(＝101b)反應(yīng)，3小時后，薄層色譜柱上已沒有了起始的物質(zhì)。這些混合物在真空中蒸發(fā)干燥并用丙酮處理以結(jié)晶。先用丙酮然后用己烷洗滌無色晶體，并在40℃下干燥。季銨化作用幾乎定量地進行。
UV光譜(10-5M；乙醇)λmax＝313nm εmax＝53,500M-1cm-1實施例2{2-[3-(3.4-雙-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]乙基}-(2-羥基乙基)溴化二甲基銨 (102a)(Y＝O)(102b)(Y＝NH)3，4-雙-十二烷氧基肉桂酸和相應(yīng)酰氯制備的進行同實施例1所描述的方法類似。為酯化和釋放出胺，類似實施例1的方法與2-二甲基氨基乙醇反應(yīng)。
在100℃下在甲苯中與2-溴乙醇進行季銨化作用12小時。用丙酮洗滌粗產(chǎn)品，接著用柱相色譜純化。
UV光譜(10-5M；乙醇)λmax＝328nm εmax＝19.500M-1cm-1實施例3{2-[3-(3，4-雙-十二烷氧基苯基)丙烯酰胺基]乙基}-(2-羥基乙基)二甲氨溴化銨該化合物的合成方法按實施例2描述的方法進行。用2-甲基氨基乙胺與之反應(yīng)來代替酯化過程得到酰胺。產(chǎn)品用丙酮研磨，然后從甲醇中重結(jié)晶而純化。
UV光譜(10-5M；乙醇)λmax＝321nm εmax＝19,500M-1cm-1實施例42.4-雙[(4-羧基)苯胺基]-6-二-十八烷基氨基-s-三嗪(鈉鹽) 在0-5℃下將18.5g(0.1mol)的氰尿酰氯先加入到250ml的二惡烷與水(9∶1)的混合物中。在攪拌情況下，加入16.5g(0.1mol)的4-氨基苯甲酸乙酯，將溫度提高到15℃，pH降到0.5。把這種白色懸浮液的pH值用30％的NaOH調(diào)整到8.0-8.5，并進一步用等當(dāng)量的胺來處理。用250ml的二惡烷/水進行稀釋，并加熱到90℃，用自動計量加入NaOH保持pH保持在8.5。經(jīng)4小時后，通過抽吸將固體過濾出來，并用二惡烷，水和甲醇洗滌。用從乙基溶纖劑中重結(jié)晶的方法將粗中間產(chǎn)品提純(產(chǎn)量為25.7g理論得率的58％；熔點為264℃)。
將6.63g(0.015mol)的中間產(chǎn)品和1.83g(0.015mol)的4-二甲基氨吡啶先加入到70ml的DMF中，并在60℃下用8.3g的二-十八烷基胺處理，將其溶解在30ml的氯仿中。此混合物在100℃下攪拌3小時，并過濾此熱溶液蒸發(fā)干燥。殘留物用50ml的甲苯/乙酸乙酯(80∶20)萃取并用色譜柱(硅膠)提純(產(chǎn)量為4.5g理論得率的33％；無色，蠟狀酯)。
為了水解，此乙酯先加入到乙醇/NaOH的混合物中并加熱回流2小時。將此凝膠狀沉淀過濾，并用丙酮洗滌。幾乎定量地進行水解。
UV光譜(10-5M；乙醇)λmax＝301nm εmax＝60,000M-1cm-1實施例5單{3-[3-(3，4-雙-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]2-羥丙基}2，3-二乙酰氧基琥珀酸酯 3，4-雙-十二烷氧基肉桂酸和其相應(yīng)酰氯的制備與實施例1描述的方法相同。單甘油酯可按照Watanabe等人(J.Med.Chem.1980，23，50-59)的步驟，通過用異亞丙基甘油來進行酯化，隨后用硼酸除去保護基團，幾乎定量地得到。
將5.91g(0.01mol)的單甘油酯和2.16g(0.01mol)的二乙酰酒石酸酐的混合物在保護氣下在120℃下加熱2小時。用色譜柱對玻璃狀粗產(chǎn)品進行提純(硅膠；甲苯/丙酮之比為8∶2)UV光譜(10-5M；乙醇)λmax＝328nm εmax＝17,400M-1cm-1實施例61-十二烷基2-[3-(4-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]琥珀酸酯 4-十二烷氧基肉桂酰氯的制備如實施例1的描述方法。
在惰性氣氛中將30.9g(0.088mol)的酰氯和5.36g(0.04mol)的DL-蘋果酸加入到100ml的氯苯中，并加熱到130℃。攪拌2小時后，就完成了HCl的放出。將溶解在10ml的氯苯中的7.7g(0.04mol)的1-十二烷醇滴入進來，并將混合物回流攪拌3小時。冷卻后，抽吸過濾沉淀，用甲苯和己烷洗滌，并在真空和80℃下干燥。用色譜柱(硅膠，甲苯/丙酮為80∶20。)提純粗產(chǎn)品，產(chǎn)量為15.2g(理論得率的62％)。
UV光譜(10-5M；乙醇)λmax＝311nm εmax＝27,300M-1cm-1實施例7雙{2-[3-(4-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]乙基}氨基乙酸 在惰性氣氛中，將26.7g(0.075mol)的4-十二烷氧基肉桂酰氯(其制備參看實施例1)和4.9g(0.03mol)的N，N-雙(羥乙基)氨基乙酸充分混合，并緩慢加熱至130-140℃。在80℃以上，物料變得可攪拌，并有HCl逸出。4小時后反應(yīng)完成。在冷卻后，加入100ml丙酮/水(95∶5)，混合物在回流下加熱2小時。蒸發(fā)干燥，并用色譜柱(硅膠，甲苯/丙酮為80∶20.)純化。強吸濕產(chǎn)品的產(chǎn)量為3.1g(理論得率的13％)。
UV光譜(10-5-M；乙醇)λmax＝313nm εmax＝29,300M-1cm-1實施例81-{2-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氧基]乙基}2-十二碳-2-烯基琥珀酸酯(三乙醇胺鹽)
按文獻中已知的方法(酯化)制備2-羥乙基4-甲氧基肉桂酸酯。
9.0g(0.04mol)2-羥乙基4-甲氧基肉桂酸酯和10.6g(0.04mol)2-十二碳烯基琥珀酸酐溶解在50ml甲苯中，并在100-110℃下攪拌。6小時后，薄層色譜表明幾乎定量地轉(zhuǎn)化?；旌衔锢鋮s到55-60℃，并用5.35g(0.036mol)三乙醇胺處理。再攪拌6小時，真空除去溶劑。得到24.9g(理論得率的97.7％)淺顏色的高粘度產(chǎn)品。
UV光譜(10-5M；乙醇)λmax＝312nm εmax＝26,400M-1cm-1實施例91-{[1-羥基-2-(2-苯并三唑基)-6-叔丁基-4-(4-羥基丁基)]苯基}2-十二碳-2-烯琥珀酸酯 按文獻中已知的方法制備2-苯并三唑-2-基-6叔丁基-4-(4-羥基丁基)苯酚。
8.5g(0.025mol)2-苯并三唑-2-基-6-叔丁基-4-(4-羥基丁基)苯酚和6.9g(0.025mol)2-十二碳烯基琥珀酸酐溶解在100ml甲苯中，并在氮氛中在100-110℃下攪拌。18小時后，薄層色譜表明幾乎定量地轉(zhuǎn)化。真空除去溶劑。并用色譜柱(甲苯/乙酸乙酯＝9∶1，硅膠40×5cm)純化殘留物。得到5.4g(理論得率的36％)淺顏色的高粘度產(chǎn)品。
UV光譜(10-5M；乙醇)λmax＝340nm εmax＝14,500M-1cm-1應(yīng)用實施例作為一種選擇，脂質(zhì)體可以通過首先將1-5g通式(101a)的化合物溶解在100ml溶劑中(NMP，乙醇或二乙基醚)中來制備。然后，將溶液添加到圓底燒瓶中并加熱，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空除去溶劑。接著將50-100ml的0.9％NaCl溶液添加到在瓶內(nèi)壁得到的膜上，并搖動燒瓶。然后，借助超聲波棒(Branson Model 250 Sonifier，Skan AG，Basle)將以這種方式形成的脂質(zhì)體聲處理10分鐘，以減少脂質(zhì)體的粒度。b.測定脂質(zhì)體的直徑用光子相干譜法(從V/Monomode Fibre Compact Goniometer System，AVL-Laser GmbH，Langen)測定脂質(zhì)體的直徑。為了做到這一點，將脂質(zhì)體稀釋到0.02-0.1％，在四個掃描角度(30，60，90和120)測定掃描光波動的自關(guān)聯(lián)函數(shù)。借助CONTIN軟件獲得平均漫射系數(shù)，在角關(guān)系中，外推到掃描角度為0。使用Stokes-Einstein關(guān)系從所得到的漫射系數(shù)得出脂質(zhì)體的直徑。對于使用注射法制備的通式(101a)的化合物脂質(zhì)體，測得d＝(220 40)nm這一數(shù)值證明，有脂質(zhì)體存在。在下面將要描述的第二種制備脂質(zhì)體的方法中，改變聲處理時間(10-60分鐘)將直徑調(diào)整到1000-200nm之間。c.測試親和性和防水性為了測試親和性和防水性，使用豬耳朵上的角質(zhì)層作為體外試樣。豬耳朵是在制備角質(zhì)層的當(dāng)天從屠宰場拿來的。在豬耳朵洗凈和剃毛后，切成3×3cm的小片。在角質(zhì)層剝?nèi)ブ扒衅旁?0℃的二次蒸餾水中1.5分鐘。然后，在使用之前，將角質(zhì)層剝?nèi)ゲ⒈４嬖谇嗝顾?鏈霉素溶液中(1％的二次蒸餾水)。
此后，借助Franz滲濾池測試親和性和防水性。首先將UV吸收劑溶液添加到池的下層，而將0.9％NaCl溶液(磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)到pH7.4)添加到上層。將一片角質(zhì)層放置到兩層之間，外側(cè)向下，這樣UV吸收劑分子可以擴散到皮膚里或吸附在皮膚上。在這一過程中，滲濾池的溫度控制在32℃，攪拌池中的UV吸收劑溶液。在每一種情況下，在60分鐘后，用UV光譜分析角質(zhì)層監(jiān)示吸收動力學(xué)5個小時。估計親和性的決定性的參數(shù)是在5小時后在皮膚中的UV吸收劑分子的濃度。然后，從池的下層移出UV劑溶液，并用0.9％NaCl溶液(用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH為6.0)替換。此后，以同樣的方式(但時間間隔較長)在17小時內(nèi)測定脫附動力學(xué)，估計防水性的重要參數(shù)是一方面是在17小時后仍然保留在皮膚中的UV吸收劑的濃度，另一方面，是以脫附開始時的最大濃度為基準(zhǔn)，這一值的比率。
表1中的結(jié)果顯示，在吸附5小時后通式(101a)的化合物在皮膚中的濃度相當(dāng)高。

從表1可以進一步看出，通式(101a)的化合物具有很高的防水性。在用水溶液(0.9％NaCl，用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH為6.0)處理17小時后皮膚中物質(zhì)的保留率為79％。d.光譜性質(zhì)通式(101a)的化合物的最大消光位于波長為310nm處。在這一波長上，1％的溶液在光學(xué)厚度為1cm時的消光為E(1％，1cm)＝612。
吸收帶的半寬為58nm。e.太陽光保護因子的確定太陽光保護因子(SPF)是用Diffey和Robson(J.Soc.Cosmet.Chem.40(1989)127)的方法確定的。將2l/cm2的制劑涂布到Transpore帶(3M)上。然后，與未涂布的Transpore帶對比，在290-400nm的光譜范圍內(nèi)測定漫透射(用結(jié)合小球(integration sphere)測定)，計算太陽光保護因子，用皮膚的敏感光譜和太陽的強度光譜加權(quán)。在每一情況下進行九次測定，所得到的太陽保護因子的最大和最小值不計在內(nèi)，最后用七次測定值計算平均值。這樣對于通式(101a)化合物5％的分散液SPF＝8.6 1.7。
吸收帶的半寬是71nm。e.測定太陽光保護因子按類似于實施例9d的方法測試太陽光保護因子。對于通式(102a)化合物5％的分散液SPF＝3.0 0.3。
吸收帶的半寬是69nm。e.測定太陽光保護因子按類似于實施例10d的方法測試太陽光保護因子。對于通式(102b)化合物5％的分散液SPF＝3.0 0.3。
吸收帶的半寬是39nm。d.測定太陽光保護因子按實施例10b的方法測試太陽光保護因子。對于通式(104)化合物5％的分散液SPF＝5.0 0.5。
吸收帶的半寬是68nm。d.測定太陽光保護因子按類似于實施例9d的方法測試太陽光保護因子。對于通式(105)化合物5％分散液SPF＝2.3 0.3。
吸收帶的半寬是50nm。e.測定太陽光保護因子按類似于實施例9d的方法測試太陽光保護因子。對于通式(102a)化合物5％的分散液SPF＝5.6 0.7。
吸收帶的半寬是52nm。d.測定太陽光保護因子按類似于實施例9d的方法測試太陽光保護因子。對于通式(107)化合物5％的分散液SPF＝3.8 0.4。
吸收帶的半寬是53nm。d.測定太陽光保護因子按實施例10d方法測試太陽光保護因子。對于通式(107)化合物5％的分散液SPF＝4.8 0.5。
按實施例10a的方法制備脂質(zhì)體，不同的是用通式(109)化合物(參照實施例9制備化合物)代替通式(101a)化合物，注射溶劑是NMP。b.光譜性質(zhì)通式(109)化合物的最大消光位于波長為339nm處。在這一波長，1％的溶液在光學(xué)厚度為1cm時的消光為E(1％，1cm)＝237。c.測定太陽光保護因子按實施例10d方法測試太陽光保護因子。對于通式(108)化合物5％的分散液SPF＝5.5。
權(quán)利要求
1.一種能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑，包括親水首基＝Z，間隔基＝W，在285-400nm上具有吸收能力的UV發(fā)色團Q，和至少一個疏水尾基＝A，具有通式(1) 其中A1和A2，相互單獨是疏水基團，Q是UV發(fā)色團，選自三嗪衍生物和苯并三唑，W是有機基團，Z1和Z2，相互單獨是親水基團，選自銨或胺化合物及羧酸鹽或酯化合物，n1和n2相互單獨是0-4的數(shù)，但不另外包括n1＝n2＝0，p 是1或2，q 是0-3的數(shù)，r1是1或2，r2是0或1，s 是1-3的數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的UV吸收劑，其中A1和A2相互單獨是至少8個碳原子的烷氧基、酰基或烷基氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的UV吸收劑，其中A1和A2相互單獨是具有10-14個碳原子的烷基或鏈烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的UV吸收劑，其中n1和n2是1或2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑，其中，n1和n2是2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的UV吸收劑，其中A1和A2相同。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的UV吸收劑，其中UV發(fā)色團三嗪衍生物是從通式(3)的α-羥基苯基-s-三嗪衍生的 其中R3和R4相互單獨是C1-C5烷基，被羥基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基或C1-C5單或二烷基氨基取代的C1-C18烷基，未取代的，或被氯、羥基、C1-C18烷基和/或C1-C18烷氧基取代的苯基；R5是C1-C18烷基，C1-C18烷氧基，鹵素，羥基，或通式(3a)的-(O-CH2-CH2-)t-R6的基團；或通式(3b)的基團 R7是C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基，V1是C1-C4亞烷基，m1是0，1或2，t是1-5，和R6是氫或C1-C5烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的UV吸收劑，其中UV發(fā)色團三嗪衍生物是從通式(6)的三嗪衍生的 其中R14和R15相互單獨是氫、羥基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的UV吸收劑，其中UV發(fā)色團苯并三唑是從通式(7)的苯并三唑衍生的 其中R16和R18，單獨分別是氫，未取代的，或被苯基、鹵素或基團(7a)取代的C1-C18烷基或C1-C8烷氧基 其中R19是氫，C1-C10烷基，C5-C8環(huán)烷基，C7-C10芳烷基或C6-C10芳基，R20是氫，C1-C20烷基，C2-C17鏈烯基，C5-C8環(huán)烷基，C7-C10芳烷基或C6-C10芳基，和t2是1或2，如果t2=1，R19和R20可以與橋節(jié) 一起形成單或多核含氮雜環(huán)，在這種情況下R19是-CO-或未取代的或被C1-C5烷基取代的亞甲基和R20是C2-C5亞烷基，C2-C5亞鏈烯基，C6-C10亞芳基或鄰位鍵接的二、四或六氫C6-C10亞芳基，R17是C1-C18烷基，C1-C18烷氧基，鹵素，C6-C10芳基，C7-C10芳烷基，或C5-C8環(huán)烷基，環(huán)B可以在1，2和3位被C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，羧基，C2-C9烷氧基羰基，H2NCO-，SO2-，C1-C5烷基磺?；?，鹵素或通式(7b)的基團所取代
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的UV吸收劑，其中UV發(fā)色團Q使用通式6a)或7a)的基團 或 其中R14、R16、R17和B的定義與通式(6)和(7)相同。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的UV吸收劑，其中W是C2-C4亞烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的UV吸收劑，其中W是直鏈C2-C4亞烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的UV吸收劑，其中所述亞烷基被羰基、羧酸根或醚基間隔。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(13)的UV吸收劑 其中A1、Q、W和Z1的定義同通式(1)，n1是1-4的數(shù)，p 是1或2，q 是1-3，r1是1或2，和s2是1-3。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(14)的UV吸收劑 其中A2、Q、W和Z1的定義同通式(1)，n2是1或2，p 是1或2，q 是1-3，r1是1或2，和s 是1或2。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(17)的UV吸收劑 其中A1是通式(17a)或(17b)的基團 和t3和t4相互單獨是5-13的數(shù)。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項的UV吸收劑作為人體皮膚防曬劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能形成脂質(zhì)體的UV吸收劑,包括親水首基(=Z),間隔基(=W),在285－400nm上具有吸收能力的UV發(fā)色團(Q),和至少一個疏水尾基(=A),具有通式(1)見式,其中A
文檔編號A61K8/00GK1338252SQ0112321
公開日2002年3月6日 申請日期2001年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月17日
發(fā)明者H·魯瑟, D·胡格林, B·赫佐格 申請人:希巴特殊化學(xué)控股公司