專利名稱：抗癌復(fù)合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種抗癌復(fù)合物，及利用細胞腦晶體化物質(zhì)治療腫瘤的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
(二)技術(shù)背景近年來，腫瘤的治療已經(jīng)取得很大進展，然而，其死亡率仍居各種常見死因之首，僅次于心臟病。因此，探討一種新的有效治療方法或藥物便成為當前之重要課題?，F(xiàn)有的治療癌癥的方法比較局限，要么作用于癌細胞的某種結(jié)構(gòu)，要么作用于癌細胞的某種分子。然而，癌細胞內(nèi)頑強的調(diào)節(jié)及保護結(jié)構(gòu)或機制很快可將受損的結(jié)構(gòu)或功能修復(fù)。因此，目前癌癥治療失敗的主要原因是各種耐受的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容針對已有技術(shù)所存在的問題，本發(fā)明提供一種抗癌復(fù)合物，及一種應(yīng)用該抗癌復(fù)合物治療腫瘤的方法。
本發(fā)明抗癌復(fù)合物由細胞晶體化物質(zhì)四唑及含有四唑結(jié)構(gòu)的化合物為主要成份組成，其中細胞腦晶體化物質(zhì)所占的比例根據(jù)具體情況，可從0.01％-99.99％，以1％-99％為佳，以5％-90％為最佳。
本發(fā)明抗癌復(fù)合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏及固態(tài)如膠囊等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀及模樣。在各種劑型中以緩慢釋放為最佳。用支持物將上述主要成份包裝后局部應(yīng)用則是該發(fā)明的最主要形式。本發(fā)明抗癌復(fù)合物可使用的支持物可為任何物質(zhì)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物為佳，以不同分子量高分子乳酸組成的復(fù)合多聚物為最佳。支持物還可使用流質(zhì)如(但不限于)芝麻油，混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等。
本發(fā)明抗癌復(fù)合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內(nèi)注射為佳，其中以局部緩慢釋放為最佳。該抗癌復(fù)合物選擇性動脈注射時也可配以局部緩慢釋放，局部釋放的有效成份主要殺傷原發(fā)腫瘤，動脈或其它途徑服用的抗癌成份用于殺傷散在或已經(jīng)擴散的腫瘤細胞。
本發(fā)明抗癌復(fù)合物用于癌癥的治療劑量因給藥途徑而異，可從0.01％-99.99％，以1％-99％為佳，以5％-90％為最佳。當局部給藥時，其劑量可為全身劑量的1％到10％。
本發(fā)明中可用的細胞腦晶體化物質(zhì)包括四唑及含有四唑結(jié)構(gòu)的化合物，其中包括，但不限于，3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-聯(lián)苯四唑溴(MTT3-(4，5-dimethylthiazole-2-y1)-2，5-diphenyltetrazolium bromide)，又稱四唑溴、噻唑蘭(TBthiazolyl blue，2-(2’-Benzothiazolyl)-5-styryl-3-(4’-phthalhydrazidyl)tetrazolium chloride)、四唑蘭，又稱二氯3，3’-[3，3’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-4，4’-二基]-二[2，5聯(lián)苯-2H-四唑](Tetrazolium Blue3，3’-[3，3’dimethoxy(1，1’-biphenyl)-4，4’-diyl]-bis[2，5-diphenyl-2H-tetrazolium]dichloride)、(1H)-四唑(1H-tetrazole)、四唑紅(1，3，5-三苯四唑，或氯化2，3，5-三苯四唑)(tetrazolium red1，3，5-triphenyl tetrazoliumor 2，3，5-triphenyltetrazolium chloride)、氯化2，3，5-三苯-2-H-四唑(2，3，5-triphenyl-2-H-tetrazolium)、氯化5-氰基-2，3-二聯(lián)甲苯四唑(CTC5-cyano-2，3-ditolyl tetrazolium chloride)、p-碘硝基四唑紫羅蘭，又稱(2-[4-典苯]-3-[4-硝基苯]-5-苯基四唑氯)(INTp-iodonitrotetrazolium violet or(2-[4-iodophenyl]-3-[4-nitrophenyl]-5-phenyltetrazolium chloride)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、四唑紫羅蘭，紫羅蘭四唑，又稱氯化(2，5-聯(lián)苯-3-[α-萘基)-四唑](tetrazolium violet(2，5-diphenyl-3-[α-naphthyl]-tetrazoliumchloride)、氯化2(p-碘苯)-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT2-(p-iodophenyl)-p-itrophenyl-5-phenyltetrazolium chloride)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化m-硝基蘭四唑、氯化蘭四唑、胡椒基四唑蘭(piperonyl tetrazolium blue)、甲苯基四唑紅(oTTRo-Tolyl tetrazolium red，或p-TTRp-Tolyl tetrazolium red)、氯化新四唑(又稱氯化2，2’，5，5’-四苯-3，3’-[p-二亞苯]二四唑)(neotetrazolium chloride(NT2，2’，5，5’-etraphenyl-3，3’-[p-diphenylene]ditetrazolium chloride)、氯化硝基蘭四唑，也稱氯化p-硝基蘭四唑，或氯化2，2’-雙-硝基苯-5，5’-二苯基-3，3’[3，3’-二甲氧-4，4’二次苯基]-二四唑(NBTnitro blue tetrazolium or p-trotetrazolium blue or2，2’di-p-nitrophenyl-5，5’-diphenyl-3，3’[3，3’-dimethoxy-4，4’diphenylene]-tetrazolium chloride)、四硝基蘭四唑(TNBTtetranitro blue tetrazolium)、硝基蘭四唑(NBTnitrobluetetrazolium)、氯化2，2’-二[p-硝苯]-5，5’-二[p-硫代氨基甲酰苯]-3，3’-[3，3’-二甲氧-4，4’-二亞苯]二四唑(TC-NBT2，2’-di[p-nitrophenyl]-5，5’di[p-thiocarbamylphenyl]-3，3’-[3，3’-dimethoxy-4，4’-biphenylene]ditetrazolium chloride)，又稱硫代氨基甲酰硝基蘭四唑(thiocarbamylnitro blue tetrazolium)、四唑化聯(lián)茴香胺(TTDtetrazotized 0-dianisidine)、3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鹽(MTS3-(4，5-dimethylthiazol-2-y1)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt)、4-[3-(碘苯基)-2-(4-硝基苯)-2H-5-四唑]-1，3-苯二磺酸鹽(WST-14-[3-(4-iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5tetrazolio]-1，3-benzene disulfonate)、2，2-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-羧基鹽酰基苯胺(XTT2，2-bis(2-methoxyl-4-nitro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide)、1-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯四唑溴(1-DDTT1-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-iphenyltetrazolium bromide)、四唑溴，又稱3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯四唑溴(3-DDTT3-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-henyltetrazoliumbromide)、3’-[1-[(苯基氨基)-碳酰]-3，4-四唑]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氫氧化鈉(PCTTsodium 3’-[1-[(phenylamino)-carbonyl]-3，4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene-sulfonic acid hydrate)、氯化茴香蘭四唑(pABTp-Anisyl bleu tetrazolium chloride或 pApNBTp-Anisyl-p-nitro bleutetrazolium chloride)、藜胡基四唑蘭。以上細胞腦晶體化物質(zhì)可單選或多選。
本發(fā)明的另一種形式是在該抗癌復(fù)合物中加入其它藥物。
上述其他藥物為一臨床常用的化療藥物，如1.鉑類化合物，如順鉑、卡鉑等鉑類復(fù)合物及其同類物和衍生物。2.烷化劑，如瘤可寧、氮芥類藥物、敏爾發(fā)蘭、鳥嘧啶氮芥、ACNU、GANU、TA-77、MCNU、GANU、環(huán)磷酰胺及其衍生物如4-過氧環(huán)磷酰胺、BCNU、CCNU、甲基-CCNU。3.抗生素類，如阿霉素、爭光霉素、4-脫甲氧道諾紅菌素、道諾霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、氨茴霉素、四環(huán)素。4.植物類，如環(huán)磷酰胺及其衍生物如4-過氧環(huán)磷酰胺、新治癌菌素、道諾紅菌素、強力紅菌素(doxorubicin)、噻替哌、杉樹皮提取物(Taxanes)，如Taxel及其衍生物。5.抗代謝類藥物，如5-氟尿嘧啶、葉酸、氨甲蝶蛉、6-巰基嘌蛉、8-氮雜鳥嘌蛉、白血寧、尿嘧啶、阿糖胞苷、硫唑嘌蛉、重氮絲氨酸、胞嘧啶阿拉伯糖苷。6.其它，如鹽酸甲基芐肼、長春新鹼、長春花鹼及其它蒽基復(fù)合物。
二醌類復(fù)合物，如(但不限于)泛(半)醌、大黃素及其它蒽醌衍生物、苯醌及其衍生物如苯胺基甲氨基苯醌、維生素K3及石蓯蓉萘醌、吩嗪甲硫酸鹽、苯三酚以及生物合成的氨基乙酰丙酸。
三釩類化合物，如釩酸鹽、鄰釩酸鹽以及菲咯啉釩復(fù)合物。
四自由基及脂質(zhì)過氧反應(yīng)產(chǎn)物，如丙烯醛、α-不飽合醛及β-不飽合醛。
五不飽合脂肪酸，如十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亞麻酸及γ-亞麻酸。
六蛋白合成抑制劑，如放線菌酮、吐根鹼、茴香霉素及嘌蛉霉素。
七比啶類復(fù)合物，如百草枯。
此外，本發(fā)明的抗癌復(fù)合物成份還可加入其它藥用成分，如抗生素、止疼藥、抗凝藥或止血藥、消炎藥、激素及某些中草藥提取物。這些藥用成分的加入依治療目的。
細胞作為人體的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，具有其自身的功能調(diào)節(jié)中樞。結(jié)構(gòu)和功能研究表明，細胞中由中心體、中心粒及其聯(lián)結(jié)纖維所組成的蛋白復(fù)合體類似人及動物的神經(jīng)中樞，決定著細胞的命運，因此稱之為“細胞腦”。細胞腦不僅控制和調(diào)節(jié)細胞的周期活動及凋亡，而且控制著細胞的運動及其它生物學(xué)行為。細胞腦的異常包括異常分裂及增大，此乃多數(shù)腫瘤的共同特點。細胞腦的異常引起細胞的異常分裂，如多極分裂，繼而導(dǎo)致子代細胞基因結(jié)構(gòu)的改變。細胞腦的異常還包括細胞腦關(guān)鍵酶活性的改變，從而導(dǎo)致無限制過度分裂。因此，選擇性地攻擊細胞腦不僅能有效地抑制腫瘤生長，還能顯著增強腫瘤細胞對其它非手術(shù)療法，如放療及化療等的敏感性。
癌細胞，特別是其細胞腦中的脫氫酶，如琥珀酸脫氫酶及其同功酶等較正常細胞明顯增高。當含四唑的復(fù)合物存在時，琥珀酸脫氫酶可將之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的晶體產(chǎn)物，從而使之晶體化。細胞腦的晶體化不僅導(dǎo)致細胞的機械性損傷，還可引起功能停滯，信息傳遞受阻，細胞分裂停滯。因此細胞腦的晶體化能夠有效地、選擇性地、不可逆地殺傷腫瘤細胞，但對正常細胞無明顯影響。除能夠選擇性地抑制腫瘤生長外，還能顯著增強腫瘤細胞對其它非手術(shù)療的敏感性。從而為腫瘤治療提供了新的理論基礎(chǔ)。
特別值得注意的是，現(xiàn)有的癌癥治療辦法多通過抑制瘤細胞的某種分子或結(jié)構(gòu)實現(xiàn)對腫瘤的抑制。試圖抑制某種分子或細胞結(jié)構(gòu)可能在治療初期顯示一定的治療效果。隨著腫瘤細胞自身有效的保護及調(diào)節(jié)系統(tǒng)的激活，細胞便產(chǎn)生各種耐受，而后者正是目前所用各種治療措施失敗的關(guān)鍵因素。除此之外，不適當?shù)闹委熯€可刺激腫瘤的增長，從而導(dǎo)致病人過早死亡。該抗癌復(fù)合物中的細胞腦晶體化物質(zhì)可經(jīng)琥珀酸脫氫酶等還原成晶體，從而使富含該酶的癌細胞的細胞腦晶體化，進而導(dǎo)致癌細胞不可逆性死亡。細胞腦晶體化可以導(dǎo)致信息傳遞紊亂及小分子物質(zhì)運轉(zhuǎn)障礙，繼而引起細胞分裂停滯、蛋白合成障礙、信息整合失靈。因為有別于凋亡及壞死，故本發(fā)明將細胞腦晶體化引起的細胞死亡稱之為“酷死”或不可逆性“細胞腦癱瘓”。
除此之外，細胞腦理論的提出及細胞腦晶體化的發(fā)現(xiàn)為腫瘤治療開辟了又一新的領(lǐng)域。
本發(fā)明提供了一種治療腫瘤的新方法。本發(fā)明還提供了一種利用細胞腦晶體化物質(zhì)治療腫瘤的方法。本發(fā)明還提供了一種利細胞腦晶體化物質(zhì)增強腫瘤放療及化療等非手術(shù)療法作用效果的方法。
由于決定治療效果的主要因素是腫瘤局部的藥物濃度以及腫瘤細胞對藥物的敏感程度。靜脈、腹腔及動脈給藥甚至瘤體內(nèi)注射都難于腫瘤局部維持長時間有效藥物濃度。單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。所以尋找有效的給藥途徑及增效劑便是本發(fā)明的又一重要目的。
細胞腦晶體化物質(zhì)可抑制腫瘤的生長，若將該類物質(zhì)選擇性動脈注射，或直接注射到腫瘤局部，特別是以高分子多聚物為支持物局部釋放，不但提高了腫瘤治療效果，同時可避免全身毒性反應(yīng)。
鑒于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明將細胞腦晶體化物質(zhì)單獨或與其它藥物等聯(lián)合包裝于高分子多聚物中，如此制成的緩釋劑有利于局部放置。瘤體內(nèi)放置后可將本發(fā)明抗癌組合物的主要成份緩慢釋放于腫瘤局部，因此在減少可能發(fā)生的全身并發(fā)癥的同時選擇性增強腫瘤局部的藥物濃度，進而使其它療法的作用效果進一步增強，從而為根治各種人體及動物原發(fā)和轉(zhuǎn)移實體腫瘤提供一種更有效的方法。
本發(fā)明中細胞腦晶體化物質(zhì)可應(yīng)用于各種癌癥、肉瘤、癌肉瘤及血液病、淋巴瘤的治療。具有非常高的臨床應(yīng)用價值及顯著的經(jīng)濟和社會效益。
由于本發(fā)明抗癌復(fù)合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光療、電療、超聲波、基因治療、激素治療及放射等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
總之，本發(fā)明抗癌復(fù)合物以新的理論為指導(dǎo)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，由中心體、中心粒及其聯(lián)結(jié)纖維所組成的蛋白復(fù)合體類似人及動物的神經(jīng)中樞，決定著細胞的命運，因此稱之為“細胞腦”。細胞腦不僅控制和調(diào)節(jié)細胞的周期活動及凋亡，而且控制著細胞的運動及其它生物學(xué)行為。細胞腦的異常引起細胞基因結(jié)構(gòu)的改變。細胞核只是遺傳物質(zhì)DNA的安全庫存地和或生產(chǎn)車間。DNA的模板結(jié)構(gòu)可看作水庫、銀行或復(fù)印機。在細胞生長發(fā)育的不同階段或不同環(huán)境中，細胞活動需要做相應(yīng)的調(diào)節(jié)，什么樣的基因應(yīng)該表達，何時表達，表達多少，并非基因本身決定，而是取決于來自細胞腦的信息指令。因此，選擇性地攻擊細胞腦不僅能有效地抑制腫瘤生長，而且是殺滅腫瘤細胞的有效途徑。
細胞腦晶體化物質(zhì)不僅能夠耗竭細胞的琥珀酸脫氫酶，而且所形成的晶體可以引起細胞的機械損傷。酶越多，晶體形成越多。晶體的形成還會使所在部位之蛋白及其它小分子失去功能，因此不同于任何一種已知抗癌藥或癌癥治療辦法，本發(fā)明對基因產(chǎn)物利用而非抑制，具有非常廣泛而合理的抗癌基礎(chǔ)。為新抗癌藥的研發(fā)提供了新的理論指導(dǎo)，同時為腫瘤治療開辟了又一全新的領(lǐng)域。
本發(fā)明所用的四唑及其類似物包括所用含有四唑結(jié)構(gòu)的化合物。細胞腦晶體化用于癌癥的治療包括利用一種或一種以上晶體化物質(zhì)，以任何劑量、任何劑型、任何方式，應(yīng)用于各種癌癥、肉瘤、癌肉瘤、血液病及淋巴瘤的治療?？捎糜谥委熎つw、神經(jīng)、及血管腫瘤，治療骨腫瘤，可用于治療腦腫瘤、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、直腸癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、子宮(頸)癌、卵巢癌、甲狀腺癌及腎上腺癌。
本發(fā)明所用的四唑及其類似物對腫瘤細胞的抑制作用可用體外試驗加以說明，分別選用9L膠質(zhì)肉瘤細胞(見表一)和CNS-1細胞(見表二)對許多化合物的抗腫瘤功能進行了比較，結(jié)果表明，與對照組相比，所試之化合物對腫瘤細胞均有不同程度的抑制作用。
表一四唑類化合物對9L膠質(zhì)肉瘤細胞生長的抑制作用
表二四唑類化合物對CNS-1瘤細胞生長的抑制作用
從表一和表二可以看出，所試四唑及其衍生物均有不同程度的抗腫瘤作用。以上實施例只是用于說明四唑及其衍生物具有抗腫瘤作用，但可用藥物并非僅限于實施例所提及之化合物，任何含有四唑之化合物均可用于實現(xiàn)本發(fā)明的應(yīng)用目的。當局部應(yīng)用時，本發(fā)明抗癌復(fù)合物的主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不需手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。所釋之細胞腦晶體化物質(zhì)除可阻斷及破壞腫瘤細胞的保護性調(diào)節(jié)機制外，還可增強腫瘤細胞(特別是耐受性腫瘤細胞)對其它療法如化療、基因治療、及超聲波治療的敏感性從而使其作用效果得到加強并更具有選擇性。
如上所述，本發(fā)明抗癌復(fù)合物可制成各種劑型，如針劑、渾懸液、軟膏及固態(tài)如膠囊等；以局部緩慢釋放為主要應(yīng)用形式，其主要成份的包裝方法和步驟并非本發(fā)明的主要內(nèi)容，但是任何能夠增強晶體形成的物質(zhì)及方法，如，但不限于，增強琥珀酸脫氫酶活性及表達的物質(zhì)，均屬本發(fā)明的范疇。
本發(fā)明中的細胞腦晶體化物質(zhì)可用任何醫(yī)用有機溶劑溶解，如二氯甲烷，二甲基甲酰胺。
本發(fā)明中的高分子多聚物可為聚乳酸或其他任何醫(yī)用高分子聚合物。
本發(fā)明抗癌復(fù)合物的制備技術(shù)可參照同領(lǐng)域已有方法，本發(fā)明提供如下制備方法，特點在于將高分子多聚物、細胞腦晶體化物質(zhì)(按照一定比例)溶解于有機溶劑中，充份混勻之后抽氣，乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝?？芍瞥筛鞣N形狀，其中各種成份的含量因不同需要而定?？蓮?.01％-99.9％，以1％-99％為佳，以5％-90％為最佳。該抗癌復(fù)合物可制成各種劑型，如針劑、渾懸液、軟膏及固態(tài)如膠囊等；呈各種形狀，如顆粒樣、片狀、球形、塊狀及模狀；可經(jīng)各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。本發(fā)明的最佳產(chǎn)物為生物可容性、可降解吸收的固態(tài)產(chǎn)品，可因不同臨床需要而制成各種形狀。
本發(fā)明制備技術(shù)的另-特點在于將高分子多聚物、細胞腦晶體化物質(zhì)和其它藥物(按照一定比例)溶解于有機溶劑中，充份混勻之后抽氣，乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝?？芍瞥筛鞣N形狀，其中各種成份的含量因不同需要而定。可從0.01％-99.9％，以1％-99％為佳，以5％-90％為最佳。該抗癌組合物可制成各種劑型，如針劑、渾懸液、軟膏及固態(tài)如膠囊等；呈各種形狀，如顆粒樣、片狀、球形、塊狀及模狀；可經(jīng)各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。本發(fā)明的最佳產(chǎn)物為生物可容性、可降解吸收的固態(tài)產(chǎn)品，可因不同臨床需要而制成各種形狀。所有的其它藥物包括，如，但不限于，抗生素、止疼藥、抗凝藥或止血藥、化療藥、消炎藥、激素及某些中草藥提取物等。這些藥用成分的加入依具體情況而定。
本發(fā)明加工成含藥多聚物的流程如下稱重的固體多聚物細胞腦晶體化物質(zhì)→溶解混勻→干燥→成形→分裝→滅菌→產(chǎn)品1.將稱重的固體多聚物放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，二者體重量比以充分溶解為準。2.加入稱重之治療藥物重新?lián)u勻。藥物與多聚物之比例不嚴格因具體要求而定。3.將含藥多聚物真空干燥去除有機溶劑。也可用低溫干燥法去除有機溶劑。4.將干燥后的固體多聚物立即成形?？蓳?jù)不同需要制成各種形狀。5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
用本方法制成的多聚物為固體，呈黃色或銀白色(其顏色與所包裝之藥物濃度及藥物種類有關(guān)。
(四)實施例實施例1分子量為50000的乳酸100 毫克二氯甲烷 100 毫升噻唑蘭 40 毫克將之按前述流程制成含藥多聚物。
實施例2分子量為20000的乳酸 50 毫克分子量為80000的乳酸 50 毫克二氯甲烷 100 毫升紫羅蘭四唑 50 毫克將之按前述流程制成含藥多聚物。
實施例3分子量為20000的乳酸 50 毫克分子量為80000的乳酸 40 毫克二氯甲烷 100 毫升3-硝基丙酸 100 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例4分子量為20000的乳酸 50 毫克分子量為80000的乳酸 40 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升紫羅蘭四唑 5 毫克順鉑40 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例5分子量為80000的乳酸 50 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升3-硝基丙酸 100 毫克瘤可寧 40 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例6分子量為80000的乳酸 50 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升MTT100 毫克瘤可寧 40 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
按上述流程將實施例一及實施例二中所用之晶體化物質(zhì)按照具體要求分別制成1％到99％的含藥多聚物(實施例9到20)。
實施例7分子量為80000的乳酸 50 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升氯化新四唑 100 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例8分子量為80000的乳酸 50 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升XTT100 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例9分子量為80000的乳酸 50 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升MTS100 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例10分子量為80000的乳酸 50 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升WST-1 100 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例11分子量為80000的乳酸 50 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升TNBT 100 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例12分子量為50000的乳酸 50 毫克二甲基甲酰胺 200 毫升1-DDTT 100 毫克將之按上述流程制成含藥多聚物。
實施例13實施例12中的晶體化物質(zhì)由50毫克TC-NBT取代。
實施例14實施例12中的晶體化物質(zhì)由50毫克TTD取代。
實施例15實施例12中的晶體化物質(zhì)由50毫克3-DDTT取代。
實施例16實施例12中的晶體化物質(zhì)由50毫克PCTT取代。
實施例17實施例12中的晶體化物質(zhì)由50毫克MTT取代。
實施例18實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克TB取代。
實施例19實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克CTC取代。
實施例20實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克INT取代。
實施例21實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克INPT取代。
實施例22實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克四唑蘭取代。
實施例23實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克1H-四唑取代。
實施例24實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克2H-四唑取代。
實施例25實施例12中的晶體化物質(zhì)由50毫克硝基四唑紫羅蘭取代。
實施例26實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克四唑溴取代。
實施例27實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克四唑紫羅蘭取代。
實施例28實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克氯化硝基蘭四唑取代。
實施例29實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克氯化硝基蘭單四唑取代。
實施例30實施例12中的晶體化物質(zhì)由50毫克硝基四唑紫羅蘭取代。
實施例31實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克氯化碘硝基四唑取代。
實施例32實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克紫羅蘭四唑取代。
實施例33實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克硫代氨基甲酰硝基蘭四唑取代。
實施例34實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克氯化硝基新四唑取代。
實施例35實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克甲苯基四唑紅取代。
實施例36實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克NBT取代。
實施例37實施例17中的晶體化物質(zhì)由50毫克氯化蘭四唑和50毫克胡椒基四唑蘭取代。
將上述含藥多聚物放置在腫瘤局部大大提高了對腦腫瘤的治療效果，同時降低了全身毒性，另外，不同成份合用時的抗腫瘤效果較單用時明顯增強。
如上所述，含藥支持物為生物可容性，故不引起異物反應(yīng)。體內(nèi)放置后可降解吸收，故不用再手術(shù)取出。在降解吸收的過程中將所包之藥物緩慢釋放，從而選擇性地提高并延長腫瘤的局部藥物濃度。局部放置不但改善了治療效果，而且降低了由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。除局部放置外，還可以多種形式經(jīng)多種途徑給藥。除單獨應(yīng)用外，還可與許多治療措施聯(lián)合應(yīng)用，例如(1)用于人及動物各種實體腫瘤的治療手術(shù)后局部放置應(yīng)用抗癌組合物對根治腫瘤具有獨特的效果。某些腫瘤生長在人體的關(guān)鍵部位(如腦干等處)不能手術(shù)去除，局部藥物緩慢釋放可以取代手術(shù)切除。有些惡性腫瘤，手術(shù)操作可能促進腫瘤擴散，局部藥物緩慢釋放可能是更科學(xué)的選擇；(2)與高熱治療聯(lián)合應(yīng)用；(3)與放射治療聯(lián)合應(yīng)用；(4)與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用；及(5)與基因治療聯(lián)合應(yīng)用。與基因治療聯(lián)合應(yīng)用時，其主要特點是應(yīng)用可增強琥珀酸脫氫酶表達的物質(zhì)，后者包括含有編碼琥珀酸脫氫酶的質(zhì)粒、基因片斷及核苷酸序列能增強琥珀酸脫氫酶表達的物質(zhì)還包括能增強琥珀酸脫氫酶活性的物質(zhì)。本發(fā)明抗癌復(fù)合物除與上述療法合用外，其主要成份還可與光療、超聲波、電療、激素治療及化療等聯(lián)合應(yīng)用，因此具有獨特的作用效果及很高的臨床應(yīng)用價值。以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種抗癌復(fù)合物，其特征在于，以一種或數(shù)種四唑及其類似物為主要有效成份，所占重量百分比為0.01％-99.99％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌復(fù)合物，其特征在于，四唑及其類似物包括3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-聯(lián)苯四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、(1H)-四唑、氯化2，3，5-三苯-2-H-四唑)、氯化5-氰基-2，3-二聯(lián)甲苯四唑、p-碘硝基四唑紫羅蘭硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、四唑紫羅蘭，紫羅蘭四唑、氯化2(p-碘苯)-p-硝基苯-5-苯四唑、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化p-硝基蘭四唑、氯化蘭四唑、胡椒基四唑蘭、甲苯基四唑紅、氯化新四唑、氯化硝基蘭四唑、四硝基蘭四唑、硝基蘭四唑、氯化2，2’-二[p-硝苯]-5，5’-二[p-硫代氨基甲酰苯]-3，3’-[3，3’-二甲氧-4，4’-二亞苯]二四唑、四唑化聯(lián)茴香胺、3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2p-四唑鹽、4-[3-(碘苯基)-2-(4-硝基苯)-2H-5-四唑]-1，3-苯二磺酸鹽、2，2-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-羧基?；桨?、1-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯四唑溴、四唑溴、3’-[1-[(苯基氨基)-碳酰]-3，4-四唑]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氫氧化鈉、氯化茴香蘭四唑、藜胡基四唑蘭；以上物質(zhì)可單選或多選。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌復(fù)合物，其特征在于，可加入其它藥物，如化療藥物，醌類復(fù)合物，釩類化合物，自由基及脂質(zhì)過氧反應(yīng)產(chǎn)物，不飽合脂肪酸，蛋白合成抑制劑，比啶類復(fù)合物；還有抗生素、止疼藥、化療藥物、抗凝藥或止血藥、消炎藥、激素、中草藥提取物；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌復(fù)合物，其特征在于，所述的四唑及其類似物以1％-99％為佳，以5％-90％為最佳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌復(fù)合物，其特征在于，可制成各種劑型，如針劑、渾懸液、軟膏及固態(tài)如膠囊；呈各種形狀，如顆粒樣、片狀、球形、塊狀及模狀。
6.一種治療癌癥的方法包括應(yīng)用權(quán)利要求1所述之抗癌復(fù)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述之治療癌癥的方法，其特征在于，可以與化療、免疫治療、熱療、光激素治療、超聲波、電療、基因治療及放療方法聯(lián)合應(yīng)用治療人及動物原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述之治療癌癥的方法，其特征在于所治療的癌癥包括起源于各種組織器官的癌、肉瘤、癌肉瘤、血液及淋巴腫瘤。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述之治療癌癥的方法，其特征在于給藥途徑以動脈途徑或瘤體內(nèi)介入為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置緩慢釋放為最佳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗癌復(fù)合物及治療癌癥的方法。抗癌復(fù)合物以一種或數(shù)種四唑及其類似物為有效成份,重量百分比0.01%－99.99%。所含之細胞腦晶體化物質(zhì)可選擇性地濃集于由中心體、中心粒及其聯(lián)結(jié)纖維所組成的復(fù)合體細胞腦上,繼而引起細胞腦晶體化。細胞腦晶體化不僅能夠有效殺傷腫瘤細胞,同時還可增強腫瘤細胞對其它療法,如放療及化療等的敏感性。
文檔編號A61K31/41GK1338256SQ01127439
公開日2002年3月6日 申請日期2001年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月26日
發(fā)明者孔慶忠 申請人:孔慶忠