專利名稱：制備具有交互連通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備具有交互連通孔洞地多孔性生物吸收性材料的方法，特別涉及利用低分子量寡聚體作為孔洞形成劑，而制備其有交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的多孔性生物吸收性材料的方法。
背景技術(shù)：
將生物吸收性高分子(bioresorbable polymers)制成的生物材料及裝置植入人體組織一段時間后，可經(jīng)由水解或人體內(nèi)酶分解的作用而逐漸降解。原始的高分子材料的分子鏈將逐步斷裂，使高分子量的高分子材料逐漸形成低分子量的有機材料，最后形成小分子化合物，而被生物體組織吸收。此種被生物吸收的特性，將可使將高分子材料植入人體組織內(nèi)所形成醫(yī)學(xué)上所謂外來物反應(yīng)的困擾大為降低。
在一般外科手術(shù)中，為了固定人體的軟組織或硬組織)，外科醫(yī)師必須使用植入式固定裝置或材料。這些植入人體組織內(nèi)的裝置或材料，在手術(shù)后經(jīng)過一段時間，當人體的軟組織或硬組織已達愈合狀態(tài)時，如果所使用的植入材料是生物不可吸收性材料，醫(yī)師為避免這些材料或其構(gòu)成的裝置形成外來物反應(yīng)，經(jīng)常需進行第二次手術(shù)將這些植入的材料從體內(nèi)移除。第二次的手術(shù)除了耗費醫(yī)療資源外，亦增加病人的痛苦，并且在第二次的手術(shù)過程中可能產(chǎn)生的意外風險。因此，使用生物吸收性材料已成為近代臨床醫(yī)學(xué)生物材料使用時較佳的選擇。
目前在臨床醫(yī)學(xué)中已被使用的化學(xué)合成生物吸收性高分子種類頗多，例如聚羥基乙酸(polyglycolic acid，PGA)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚(羥基乙酸-共-乳酸)(poly(glycolic-co-lactic acid)，PLGA)、聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL)、聚二噁烷酮(polydioxanone)等。天然產(chǎn)生的生物吸收性高分子材料種類亦為數(shù)不少，例如膠原(collagen)，明膠(gelatin)，絲(silk)，殼聚糖(chitosan)，甲殼質(zhì)(chitin)，藻蛋白(alginate)，透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)，軟骨素硫酸鹽(chondroitin sulphate)等等。上述生物吸收性高分子可經(jīng)由各種不同加工制作技術(shù)制成最終植入式生物材料，或其衍生的植入式裝置。例如使用PGA材料制成的生物吸收性縫合線、生物吸收性骨釘及特殊形狀的骨科用內(nèi)固定器，又如膠原材料制成的止血棉、透明質(zhì)酸材料制成的術(shù)后植入式抗組織粘附材料等等。在某些臨床應(yīng)用情況中，生物吸收性高分子可加工制成多孔基質(zhì)型態(tài)后植入病人體內(nèi)，這些植入的多孔基質(zhì)提供體內(nèi)組織器官間的暫時性的阻隔作用，或是作為暫時性組織器官固定或支撐的目的，在近代臨床醫(yī)學(xué)中已被廣泛使用，對于醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展及造福人類健康實有不可磨滅的貢獻。
組織工程技術(shù)為近代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展的重要方向之一，組織工程技術(shù)基本上結(jié)合細胞生物學(xué)，生物活性分子、生物反應(yīng)器及多孔基質(zhì)或所謂支架。多孔基質(zhì)在組織工程技術(shù)中是扮演細胞組織支撐的角色，它提供一種外在環(huán)境，使體外培養(yǎng)的細胞得以附著黏貼于其表面生長。在一般的情況中，體外培養(yǎng)的細胞黏貼于多孔基質(zhì)表面生長適當時間后，外科醫(yī)師再將含有活細胞的多孔基質(zhì)植入病人體內(nèi)，使植入的細胞繼續(xù)生長而逐漸形成具有特定功能的組織；例如軟骨、硬骨、肌肉、血管。
在某些臨床應(yīng)用情況中，多孔基質(zhì)亦可單獨使用直接植入病人體內(nèi)，這些植入的多孔基質(zhì)提供體內(nèi)細胞組織得以逐漸長入多孔基質(zhì)內(nèi)部，生長出新組織以修補病人體內(nèi)缺損的軟組織或硬組織。在上述的應(yīng)用中，植入的多孔基質(zhì)其孔洞型態(tài)原則上必須為交互連通式(interconnected)，如此方能使細胞長入其內(nèi)部。再者，交互連通式的孔洞型態(tài)才能使基材內(nèi)部的成長細胞得到營養(yǎng)物質(zhì)，并使細胞代謝物質(zhì)得以排出于多孔基質(zhì)外。再者，這些植入體內(nèi)的多孔基質(zhì)理想上希望是其有生物可吸收性的特性，如此將可降低因?qū)⒍嗫仔圆牧现踩肴梭w組織內(nèi)而形成外來物反應(yīng)的問題。
在現(xiàn)今生物材料的技術(shù)中，制備多孔基質(zhì)的方法頗多，各有其特色及限制，一般文獻中可查出的方法大致上有(1)溶液鑄造法(solutioncasting)，(2)溶劑鑄造鹽洗法(solvent-casting particulateleaching)，(3)膠體鑄造法(gel casting)，(4)飽和氣體發(fā)泡法(gas saturation)，(5)相分離法(phase separation)，(6)纖維黏結(jié)法(bonded fiber)，(7)顆粒燒結(jié)法(particle sintering)，(8)添加發(fā)泡劑發(fā)泡法(foaming agent)等。
Markus S.Widmer等人(“Manufacture of porous biodegradablepolymer conduits by an extrusion process for guided tissueregeneration”，Biomaterials，19，P1945-1955，1998)及G.B.D.Evans等人(“In vivo evaluation of poly(1-lactic acid)porous conduitsfor peripheral nerve regeneration”，Biomaterials，20，p1109-1115，1999)使用PLGA及PLLA生物吸收性材料，溶解于二氯甲烷(Methylene chloride，MC)溶劑中，再加入研磨的鹽，攪拌均勻后，冷卻后切成小塊，再利用活塞型的壓出機壓成中空圓管，此圓管切割后置入水中浸泡24小時，形成多孔性圓管。在此研究中研磨的鹽的添加量最高達90重量％，鹽的顆粒大小約為100-300μm，多孔基質(zhì)的孔洞尺寸視加工而定，約為5-30μm。
J.H.de Groot等人(Biomaterial 18，P613-622，1997)使用50/50共聚(L-丙交酯/ε-己內(nèi)酯)生物吸收性材料，溶解于1，4-二噁烷及C-己烷(90/10)溶劑中，再加入蔗糖結(jié)晶，攪拌均勻后于-15℃冷凍，再使用減壓抽真空方法將溶劑移除，再使用水將蔗糖結(jié)晶洗出，形成多孔性材料。
Susan L.Ishaug-Riley等人(Biomaterial 19，P1405-1412，1998)使用7525 poly(DL-乳酸-共-羥基乙酸)(PLGA)生物吸收性高分子，使用溶劑澆鑄鹽洗方法制備多孔性材料。
Robert C.Thomson等人(Biomaterial 20，P2007-2018，1999)使用8515聚(DL-乳酸-共-羥基乙酸)(PLGA)生物吸收性高分子，使用溶劑澆鑄及鹽洗方法制備多孔性材料。
Shalaby W.Shalaby等人在US 5,898,040及US 5,969,020專利中揭示一種微孔性高分子發(fā)泡體的制備方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是將熔點超過25℃的結(jié)晶性化合物(例如萘，蒽，水楊酸等)預(yù)先熔融，再將例如聚乙烯，聚丙烯，尼龍6/6，尼龍12，聚乙二醇酸(polyglycolic acid)等的有機結(jié)晶性高分子材料置入上述結(jié)晶性化合物形成的熔融物中接觸適當時間，使熔融的結(jié)晶性化合物逐漸熔入有機結(jié)晶性高分子材料內(nèi)部。繼之將含有結(jié)晶性化合物的結(jié)晶性高分子材料，使用溶劑萃取方法或升華方法將結(jié)晶性化合物從結(jié)晶性高分子材料中移除，而形成一種表面具有微孔性發(fā)泡結(jié)構(gòu)的結(jié)晶性高分子材料。此專利技術(shù)亦可將例如萘，蒽，水楊酸等的結(jié)晶性化合物預(yù)先熔融，再混合例如聚乙烯，聚丙烯，尼龍6/6，尼龍12，聚乙二醇酸等的有機結(jié)晶性高分子材料，將有機結(jié)晶性高分子材料與結(jié)晶性化合物形成的烙融物混合均勻，再將此混合物冷卻。繼之將含有結(jié)晶性化合物的結(jié)晶性高分子材料使用溶劑萃取方法或升華方法將結(jié)晶性化合物從結(jié)晶性高分子材料中移除，而形成一種具有微孔性發(fā)泡結(jié)構(gòu)的結(jié)晶性高分子材料。
Thomas H.Barrows等人在US 5,856,367及US 5,502,092專利中揭示一生物相容的生物吸收性多孔基質(zhì)的制備方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是將例如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚二噁烷酮(polydioxanone)等的生物吸收性高分子材料，與一種體積取向性加工助劑(例如L-丙交酯單體在加熱狀態(tài)下予以共同熔融，再將此熔融混合物冷卻，形成一種其有兩相結(jié)構(gòu)的材料。繼之再使用溶劑萃取方法將取向性加工助劑移除，而形成一種生物吸收性多孔基質(zhì)。
Anton Schindler在US 4,702,917專利中揭示一種生物吸收性多孔性聚酯的制備方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是將聚己內(nèi)酯和聚氧化丙烯的生物吸收性高分子材料在加熱狀態(tài)下予以共同熔融，再將所形成的熔融混合物冷卻形成固化的材料。繼而再將此固化材料使用溶劑萃取方法將聚氧化丙烯熔出移除，而形成一種生物吸收性多孔性聚酪材料。
Arthur Ashman在US 4,199,864專利中揭示一種植入式多孔性薄腔的制備方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是將高分子單體與可溶性鹽類顆粒(如氯化鈉)混合后，以加熱的方式將高分子單體予以聚合。接著，再將鹽類顆粒水洗出，可制出多孔性薄腔。
Sylwester Gogolewiski在US 4,834,747專利中揭示一種多層材料的制備方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是先制備接近沉淀點的高分子溶液，再將此接近沉淀點的高分子溶液涂布在一基材表面，再將溶劑的部分抽除即可得到一層或多層的多孔性材料。
Dirkjan Bakker等人在US 5,508,036專利中揭示一種防止組織粘附裝置的制法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是將高分子材料溶于溶劑中，再利用鹽澆鑄的方式制備不同孔隙度的多層薄膜。
Antonios G.Mikos等人在US 5,514,378專利中揭示一種制備具三維空間結(jié)構(gòu)的高分子薄膜的方法。
此專利的技術(shù)內(nèi)容是將高分子溶于溶劑中形成高分子溶液，再將鹽類粒子加入高分子溶液攪拌均勻的后倒入一模具內(nèi)。再將此含有鹽類粒子的高分子溶液加熱去除溶劑，形成含有鹽類粒子的高分子薄膜。再將此高分子薄膜置入水或其他可將鹽類粒子溶出的溶劑中，經(jīng)過適當時間后，鹽類粒子被洗出后即可得到一種制備具三維空間結(jié)構(gòu)的高分子薄膜。
Kam W.Leoug在US 5,686,091專利中揭示一種制備生物分解性發(fā)泡體的方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是將生物分解性高分子材料以加熱的方式與一熔點高于室溫的熔融溶劑混合后，置于模具中冷卻成形，再將此溶劑以減壓抽真空升華的方式除去而得到一種生物分解性發(fā)泡體基質(zhì)。
Mary Ann Walter等人在US 5,716,413專利中揭示一種制備多孔性生物分解性植入物的方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是先制備一種膠狀生物分解性高分子，再搓揉膠狀高分子成為具延展性狀態(tài)，再將此高分子置入模具中成形，再抽除殘余溶劑即可制備出一種多孔性生物分解性植入物。
Kevin E.Healy等人在US 5,723,508專利中揭示一種經(jīng)由冷凍干燥技術(shù)制備多孔性支架的方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是將生物分解性高分子材料，例如聚丙交酯/乙交酯(poly(lactide/glycolide)，溶于溶劑中形成高分子溶液，再加入過量的水經(jīng)激烈攪拌后形成乳化液之后倒入一模具內(nèi)。再將此乳化液急速冷凍，再以冷凍干燥的方式將水及溶劑抽除而形成一種多孔性支架。
James McGregor等人在US 5,869,080專利中揭示一種制備多孔性生物吸收性植入物的方法。此專利的技術(shù)內(nèi)容是將高分子溶于溶劑或水中，再加入冰塊晶粒后冷凍之，以冷凍干燥的方式抽去溶劑及冰晶形成多孔性結(jié)構(gòu)體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的即為提供一種新穎的制備具有交互連通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法。
以下本發(fā)明中涉及的分子量單位均為Mn(數(shù)量平均分子量，克/莫耳)。
本發(fā)明制備其有交互連通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法包括下述步驟。將一生物吸收性高分子和一低分子量寡聚體溶于有機溶劑內(nèi)，形成一生物吸收性高分子溶液。生物吸收性高分子的分子量為20,000Mn以上，寡聚體的分子量介于200Mn至4000Mn之間。接著，將該生物吸收性高分子溶液與一促凝劑接觸，以形成該多孔性生物吸收性材料。低分子量寡聚體可溶于促凝劑中，而生物吸收性高分子不溶于促凝劑中。


圖1A顯示本發(fā)明實施例的水穿透試驗的示意圖，其中玻璃量筒為正置；
圖1B顯示本發(fā)明實施例的水穿透試驗的示意圖，其中玻璃量筒為倒置；
圖2A至圖2D顯示本發(fā)明實施例1所得的多孔性PCL材料的掃描電鏡相片，其中圖2A的放大倍數(shù)為750X，圖2B至2D的放大倍數(shù)為2000X；
圖3A至圖3D顯示本發(fā)明實施例5所得的多孔性PCL材料的掃描電鏡相片，其中圖3A的放大倍數(shù)為5000X，圖3B的放大倍數(shù)為1500X，圖3C的放大倍數(shù)為2000X，圖3D的放大倍數(shù)為1500X；
圖4A和圖4B顯示本發(fā)明實施例15所得的多孔性PCL材料的掃描電鏡相片，圖4A的放大倍數(shù)為350X，圖4B的放大倍數(shù)為500X；
具體實施例方式
本發(fā)明提供一種新穎的方法以制備具有交互連通孔洞的多孔性生物吸收性材料。其方法為，首先，將一生物吸收性高分子和一低分子量寡聚體溶于一有機溶劑內(nèi)，形成一生物吸收性高分子溶液。然后，以將此生物吸收性高分子溶液涂布于一模具表面或倒入一容器中的方式，使此生物吸收性高分子溶液具有一固定形狀，例如，厚度約0.1mm至5mm的薄腔。然后，再將涂有生物吸收性高分子溶液的模具或內(nèi)盛生物吸收性高分子溶液的容器置入一促凝劑中與促凝劑接觸，以形成多孔性生物吸收性高分子材料。
生物吸收性高分子溶液最好是在溫度5℃至60℃之下與促凝劑接觸，更佳者是在溫度10℃至50℃之下與促凝劑接觸。
上述所使用的模具或容器的材質(zhì)并沒有特別限制，可為高分子、無機陶瓷、或金屬等。
本發(fā)明所使用生物吸收性高分子的分子量為20,000Mn以上，最好是介于20,000Mn至300,000Mn之間。低分子量寡聚體的分子量介于200Mn至4000Mn之間，最好是介于300Mn至3000Mn之間。
依據(jù)本發(fā)明，適用的生物吸收性高分子可為聚己內(nèi)酯(polycaprolactone；PCL)，聚乳酸(polylactic acid；PLA)，聚羥基乙酸(polyglycolic acid；PGA)，聚-乳酸-共-羥基乙酸共聚物(poly-lactic-co-glycolic acid copolymer，PLGA共聚合物)，聚己內(nèi)酯—聚乳酸共聚物(polycaprolactone-polylactic acid copolymer；PCL-PLA共聚物)，聚己內(nèi)酯-聚乙二醇共聚物(polycaprolactone-polyethylene glycol copolymer；PCL-PEG共聚物)，或其混合物。
適用的低分子量寡聚體可為生物吸收性或非生物吸收性，且可為分子量小于4000的聚己內(nèi)酯三醇(polycaprolactone triol；PCLTL)，聚己內(nèi)酯二醇(polycaprolactone diol，PCLDL)，聚己內(nèi)酯(polycaprolactone；PCL)，聚乳酸(polylactic acid；PLA)，聚乙二醇(polyethylene glycol；PEG)，聚丙二醇(polypropylene glycol；PPG)，聚丁二醇(polytetramethylene glycol，PTMG)，或其混合物。
依據(jù)本發(fā)明，上述用以溶解生物吸收性高分子和低分子量寡聚體的有機溶劑可為N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide；DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(N，N-dimethylacetamide；DMAc)，四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)，醇類，氯仿，1，4-二噁烷，或其混合物。生物吸收性溶液中生物吸收性高分子所占的重量百分率可為5-50％，最好是10-40％。生物吸收性溶液中低分子量寡聚體所占的量可為溶液中非溶劑部分重量百分率的10-80％。
依據(jù)本發(fā)明，上述促凝劑最好是包括水和一有機溶劑，促凝劑中有機溶劑的重量百分率最好為10-50％。促凝劑中有機溶劑可為酰胺類，酮類，醇類，或其混合物。促凝劑中有機溶劑最好是包括酮類和醇類。
促凝劑中有機溶劑的具體例子包括DMF、DMAc，丙酮，甲乙酮(MEK)等酮類溶劑，或甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇類溶劑。
在本發(fā)明方法中，制備生物吸收性高分子溶液所使用的有機溶劑是生物吸收性高分子的良好溶劑。生物吸收性高分子溶液中的有機溶劑會與促凝劑中的高分子不良溶劑通過擴散作用交換，而使高分子材料逐漸沉淀出來，漸漸形成其有某種發(fā)泡程度的基材。這就是所謂的相分離法。在一般的情況中，僅經(jīng)由良好溶劑和不良溶劑的交換而形成的材料，通?？紫抖鹊颓也痪鶆?，且呈現(xiàn)非交互連通封閉式孔洞型態(tài)。
然而，在本發(fā)明中，并非單純使用相分離法。本發(fā)明的主要特征是在生物吸收性高分子溶液中添加了低分子量寡聚體。由于寡聚體具有一定程度的分子量，因此這些低分子量寡聚體在生物吸收性高分子滲液凝固過程中會以較慢的速率擴散進促凝劑中，而能形成一種具均勻交互連通結(jié)構(gòu)的多孔性生物吸收性材料。因此，在本發(fā)明中，低分子量寡聚體是扮演孔洞形成劑的角色。通過選擇低分子量寡聚體的種類、分子量、及其在生物吸收性高分子形成溶液中的含量，可調(diào)整最終形成的多孔性材料的孔隙度及孔洞大小。
在將生物吸收性高分子溶液與促凝劑接觸之后，最好是將所生成的多孔性生物吸收性材料置入一清洗液中清洗。此清洗液可包括水和有機溶劑，此有機溶劑可為酮類，醇類，或其混合物。
清洗液中有機溶劑的具體例子包括丙酮、甲乙酮等酮類溶劑，或甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇類溶劑。
以下，本發(fā)明將舉實施例以說明本發(fā)明的方法、特征、及優(yōu)點，但并非用以限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍應(yīng)以后附的中請專利范圍為準。
實施例1
取分子量約8萬Mn的PCL生物吸收性高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚體PEG加入于70克的THF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成含有PEG寡聚體的PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.5mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表1所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50重量％丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到平膜狀多孔性PCL材料。
為測試平膜狀多孔性PCL材料是否具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)，將平膜狀多孔性PCL材料1覆蓋于一裝水的玻璃量桶2上將量桶2密封起來，并以例如固定繩3使PCL材料1固定在玻璃量桶2上，如圖1A所示。繼之將玻璃量桶反轉(zhuǎn)，如圖1B所示。經(jīng)約數(shù)秒后，玻璃量桶的水會逐漸穿透多孔性PCL材料1。由此種水穿透試驗證實制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
試樣1A、1B、1C、1D經(jīng)使用掃描電鏡觀察，雙重確認本實施例制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表1
實施例2
取分子量約8萬的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚體PPG加入于70克的THF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.5mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表2所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。本實施例制出的平膜狀多孔性PCL材料經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表2
實施例3
取分子量約8萬的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚體PTMG加入于70克的THF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.5mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表3所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表3
實施例4
取分子量約8萬的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚體PCLTL加入于70克的THF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.5mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表4所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表4
實施例5
取分子量約8萬Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚體PEG加入于70克的DMF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入20℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表5所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
試樣5A、5B、5C、5D經(jīng)使用掃描電鏡觀察，雙重確認本實施例制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表5
實施例6
取分子量約8萬Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚體PPG加入于70克的DMF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入20℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表6所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表6
實施例7
取分子量約8萬Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚體PTMG加入于70克的DMF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入20℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表7所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表7
實施例8
取分子量約8萬Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于70克的DMF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.2mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入20℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表8所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。平膜狀多孔性PCL材料，經(jīng)水穿透試驗確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表8
實施例9
取分子量約8萬Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1250Mn的寡聚體PPG加入于70克的DMF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入20℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表9所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表9
實施例10
取分子量約8萬Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1250Mn的寡聚體PCLDL加入于70克的THF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。
繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入20℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表10所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗24小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表10
實施例11
取分子量約8萬Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1250Mn的寡聚體PEG加入于70克的THF有機溶劑內(nèi)，于室溫條件攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入20℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表11所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗24小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表11
實施例12
取分子量約8萬Mn的PCL生物吸收性高分子材料15克，7克分子量300Mn的寡聚體PCLTL及8克分子量300Mn的PEG加入于55克的DMF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表12所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗8小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表12
實施例13
取分子量約8萬Mn的PCL生物吸收性高分子材料15克，及15克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于35克的DMF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表13所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗8小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表13
實施例14
取分子量約8萬Mn的PCL生物吸收性高分子材料15克，及15克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于55克的DMF及15克的乙醇有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表14所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗8小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表14
實施例15
取分子量約8萬Mn的PCL材料15克，及10克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于75克的THF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液，編號15A。取分子量約8萬Mn的PCL材料15克，及20克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于65克的THF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液，編號15B。取分子量約8萬Mn的PCL材料15克，及30克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于45克的THF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液，編號15C。將各PCL溶液涂布于一平扳狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平扳狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表15所示)，以形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。上述編號15A，15B，15C多孔性PCL材料，經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表15
實施例16
取分子量約8萬Mn的PCL材料15克，及30克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于45克的DMF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液。將PCL溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表16所示)，以形成編號16A，16B，16C的多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗8小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。上述編號16A，16B，16C多孔性PCL材料，經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表16
實施例17
取分子量約8萬Mn的PCL材料15克，及30克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于45克的THF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液。將PCL溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表17所示)，以形成編號17A，17B，17C的多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。上述編號17A，17B，17C多孔性PCL材料，經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表17
實施例18
取分子量約8萬Mn的PCL生物吸收性高分子材料30克，及15克分子量300Mn的寡聚體PCLTL加入于55克的DMF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表18所示)，以形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗6小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表18
實施例19
取75/25 PCL-PLA共聚物的生物吸收性高分子材料30克，及15克分子量300Mn的寡聚體PCLTL，加入于55克的THF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL-PLA溶液。繼之將PCL-PLA溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL-PLA溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表19所示)，以凝固成形形成多孔性PCL-PLA材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL-PLA材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL-PLA平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表19
實施例20
取PLA生物吸收性高分子材料30克，及15克分子量300Mn的寡聚體PCLTL，加入于55克的THF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PCL溶液。繼之將溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PCL溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表20所示)，以形成多孔性PCL材料。繼之將形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PCL平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表20
實施例21
取PLGA生物吸收性高分子材料30克，及15克分子量300Mn的寡聚體PCLTL，加入于55克的THF有機溶劑內(nèi)攪拌均勻形成PLGA溶液。繼之將PLGA溶液涂布于一平板狀模具表面，涂布的厚度約為0.4mm。接著將表面覆蓋PLGA溶液的平板狀模具置入25℃的促凝劑中(促凝劑組成及凝固成形時間如表21所示)，以形成多孔性PLGA材料。繼之將形成的多孔性PLGA材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小時，最后再使用潔凈的水清洗，干燥后得到多孔性PLGA材料。經(jīng)水穿透試驗，確認制出的PLGA平膜為一種具備交互連通孔洞結(jié)構(gòu)的材料。
表21
雖然本發(fā)明已以較佳實施例揭示如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當可作出各種改變和變形，因此本發(fā)明的保護范圍當視后附的申請專利范圍所界定者為準。
權(quán)利要求
1.一種制備具有交互連通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法，包括下述步驟
將一生物吸收性高分子和一低分子量寡聚體溶于有機溶劑內(nèi)，形成一生物吸收性高分子溶液，該生物吸收性高一分子的分子量為20,000Mn以上，該寡聚體的分子量介于200Mn至4000Mn之間；以及
將該生物吸收性高分子溶液與一促凝劑接觸，以形成該多孔性生物吸收性材料，其中該低分子量寡聚體可溶于該促凝劑中，該生物吸收性高分子不溶于該促凝劑中。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的在將該生物性吸收性高分子溶液與一促凝劑接觸之前，更包括使該溶液具有一固定形狀的步驟。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的使該溶液具有一固定形狀的步驟是將該溶液涂布于一饃具表面。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的使該溶液其有一固定形狀的步驟是將該溶液倒入一容器中。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的生物吸收性高分子的分子量介于20,000Mn至300,000Mn之間。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的生物吸收性高分子選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚-乳酸-共-羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇共聚物、或其混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的低分子量寡聚體的分子量介于300Mn至3000Mn之間。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的低分子量寡聚體為選自聚己內(nèi)酯三醇、聚己內(nèi)酯二醇、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、或其混合物。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的用以溶解生物吸收性高分子和低分子量寡聚體的有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、THF、醇類、氯仿、1，4-二噁烷、或其混合物。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶液中生物吸收性高分子所占的重量百分率為5-50％。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述的溶液中生物吸收性高分子所占的重量百分率為10-40％。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶液中低分子量寡聚體所占的量為溶液中非溶劑部分重量百分率的10-80％。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的促凝劑包括水和有機溶劑。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述的促凝劑中有機溶劑的重量百分率為5-60％。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述的促凝劑中的有機溶劑選自酰胺類、酮類。醇類、或其混合物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述的促凝劑中的有機溶劑包括酮類和醇類。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶液是在溫度5℃至60℃之下與該促凝劑接觸。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于所述的溶液是在溫度10℃至50℃之下與該促凝劑接觸。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的在將該溶液與一促凝劑接觸之后，進一步包括一清洗步驟是將該多孔性生物吸收性材料置入一清洗液中清洗。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于所述的清洗液包括水和有機溶劑，該清洗液中的有機溶劑選自酮類，醇類，或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備具有交互連通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法，其方法為，將一生物吸收性高分子和一低分子量寡聚體溶于有機溶劑內(nèi)，形成一生物吸收性高分子溶液，此生物吸收性高分子的分子量為20,000Mn以上，該寡聚體的分子量介于200Mn至4000Mn之間。然后，將該生物吸收性高分子溶液與促凝劑接觸，以形成該多孔性生物吸收性材料。
文檔編號A61L31/04GK1410134SQ0114161
公開日2003年4月16日 申請日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者陳瑞祥, 楊政典, 蔡秉宏, 劉美君, 謝侑霖 申請人:財團法人工業(yè)技術(shù)研究院