專利名稱：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抗骨質(zhì)疏松癥的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類臨床抗高血壓的藥物---血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)用于防治骨質(zhì)疏松癥的新用途。
骨質(zhì)疏松癥是危害人類健康的重要疾病之一，隨著人口的老齡化，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病人日益增多，最近研究也證實(shí)了很多疾病也可引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，特別是糖尿病、甲狀旁腺疾病、甲亢、慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎等所致的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良等多種疾病均可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，此外，藥物性特別是長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，抗癌化療藥，維甲酸等，也可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥。國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者對(duì)此病的防治十分重視，據(jù)我國(guó)人口預(yù)測(cè)至2000年和2050年，60歲以上的老人將分別占11％和20％，將出現(xiàn)明顯的社會(huì)人口老化現(xiàn)象，在60歲以上的人群中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率達(dá)到90％以上，雖然我國(guó)目前尚缺乏骨質(zhì)疏松和并發(fā)骨折的確切發(fā)生率統(tǒng)計(jì)，但估計(jì)發(fā)病率將相當(dāng)可觀，危害甚大。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的防治尚缺乏可靠的治療藥物。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-coverting enzymeinhibitor，ACEI)被廣泛應(yīng)用于高血壓，冠心病，心肌梗死的治療，它可抑制心肌局部腎素-血管緊張素活性，減少Ang II的形成，從而防止心肌梗死的延展，對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用.近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它還具有防止糖尿病的作用。雖然ACE抑制劑的降壓作用有助于改善腎功能，但是研究發(fā)現(xiàn)不論糖尿病患者是否伴有高血壓，均能從治療中獲益。ACE抑制劑對(duì)早期糖尿病患者的蛋白尿有直接抑制作用，這種作用與降壓作用無(wú)關(guān)?，F(xiàn)已證明，ACE抑制劑能選擇性降低腎小球出球小動(dòng)脈阻力，降低腎小球囊內(nèi)壓，從而延緩糖尿病的進(jìn)展。我們?cè)谘芯款A(yù)防糖尿病并發(fā)癥時(shí)，發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑卡托普利(captopril)有顯著的預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這類藥物有明顯的預(yù)防骨質(zhì)中的重要成分骨鈣和骨磷的丟失，也能防止骨鎂的丟失，是一類具有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用的理想藥物。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑包括卡托普利(captopril)、依那普利(Enalapril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、貝那普利(benazepril)，研究表明，這六個(gè)藥物均有明顯的防止骨鈣和骨磷的丟失，能用于預(yù)防骨質(zhì)疏松。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用可通過(guò)下述研究途徑得到證明為研究血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑的抗骨質(zhì)疏松的作用，我們采用了維甲酸致骨質(zhì)疏松的動(dòng)物模型。全反式維甲酸是一種免疫抑制劑，由于其具有抑制骨合成等作用，近年來(lái)常用該藥建立動(dòng)物骨質(zhì)疏松模型來(lái)探討各種藥物抗骨質(zhì)疏松的作用。我們的研究方法如下1材料與方法1.1實(shí)驗(yàn)材料1.1.1藥品與試劑 卡托普利片劑(25mg/片，浙江可立思安制藥有限公司，浙衛(wèi)藥準(zhǔn)字號(hào)<1996>第179310號(hào)，批號(hào)20000708)；全反式維甲酸(重慶華邦生化技術(shù)有限公司提供，批號(hào)930220；2g維甲酸加3ml吐溫80研磨后，按所需濃度加蒸餾水)；羥脯氨酸(HOP)檢測(cè)試劑盒(南京建成生物工程研究所提供)；1.1.2儀器 ICP等離子性發(fā)射光譜儀(IRIS/AP型，美國(guó)TJA公司產(chǎn)品)；752紫外光柵分光光度計(jì)(上海第三分析儀器廠產(chǎn)品)；AE240電子天平(梅特勒-托利多儀器公司上海分公司產(chǎn)品)1.2實(shí)驗(yàn)方法1.2.1動(dòng)物及模型 昆明種小鼠50只，普通級(jí)，2.5月齡，體重約33±4g，雄性，由廣東醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。隨機(jī)分成5組分別為正常對(duì)照組、維甲酸(105mg.kg-1)模型組、低劑量卡托普利(6.25mg.kg-1)組、中劑量卡托普利(12.5mg.kg-1)組、高劑量卡托普利(25mg.kg-1)組；每組10只，除正常對(duì)照組外，其余各組均用維甲酸(105mg.kg-1)造模，每天上午灌胃給予維甲酸，下午灌胃給予卡托普利(即配即用)，共14天。實(shí)驗(yàn)過(guò)程每周稱重一次，于實(shí)驗(yàn)第15天處死動(dòng)物，取肝、脾、胸腺稱重，并取右股骨供測(cè)定用。1.2.2骨標(biāo)本采集及骨指標(biāo)測(cè)定 小鼠股骨剖取后，除凈附著的軟組織，經(jīng)80℃烘干至恒重，并進(jìn)行如下測(cè)定(1)骨干重測(cè)量用AE240電子天平稱量，得骨干重，精確到0.0001mg；(2)骨長(zhǎng)度及骨橫徑測(cè)量用游標(biāo)卡尺對(duì)股骨長(zhǎng)度及橫徑進(jìn)行測(cè)量，精確到0.001mm；(3)骨礦物質(zhì)測(cè)定每份骨樣本加6NHCl 5ml，安瓿封存，在108℃溫度下消化16小時(shí)[2]后，把消化液過(guò)濾，取濾液1ml加蒸餾水至5ml(稀釋20倍)后用ICP等離子性發(fā)射光譜儀測(cè)定骨鈣、磷、鎂、鋅、錳、硫的含量(廣東醫(yī)學(xué)院分析中心協(xié)作完成)，與骨干重比較。
(4)骨羥脯氨酸測(cè)定取上述濾液0.5ml于容量瓶中，用6N NaOH調(diào)pH值至6，然后，參照文獻(xiàn)[3]用752紫外光柵分光光度計(jì)測(cè)定羥脯氨酸的濃度(標(biāo)準(zhǔn)品為5μg/ml)。1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)結(jié)果用x±s表示，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。2結(jié)果2.1卡托普利對(duì)維甲酸小鼠體重及重要器官重量指數(shù)的影響不同劑量卡托普利對(duì)維甲酸小鼠體重及重要器官重量指數(shù)的影響見(jiàn)表1表1卡托普利對(duì)維甲酸小鼠體重及重要器官指數(shù)(mg/10g體重)的影響分組體重 胸腺指數(shù) 肝臟指數(shù) 脾臟指數(shù)(劑量，樣品數(shù)) 給藥前 處死前(mg/10g體重) (mg/10g體重)(mg/10g體重)對(duì)照組32.0±3.635.8±5.2 30.4±7.6 442.7±114.1 37.3±9.3(0.0mg/kg，n＝10)維甲酸模型組 34.3±3.728.4±4.4**13.7±4.2***501.0±53.5 50.5±16.2*(105mg/kg，n＝10)低劑量卡托普利組 33.8±3.3 26.9±3.2*** 13.4±6.4***533.8±55.5*### 35.1±8.4(6.25mg/kg，n＝10)中劑量卡托普利組 34.5±2.5 28.1±4.7**14.3±8.2***530.1±51.2*### 38.6±11.8(12.5mg/kg，n＝9)高劑量卡托普利組 35.7±2.4 30.7±4.6* 16.0±9.0** 517.6±56.2* 40.1±8.7(25mg/kg，n＝7)與對(duì)照組比較***p＜0.001；**p＜0.01。與模型組比較###p＜0.001。
從表1可見(jiàn)，用維甲酸后，模型組小鼠體重及胸腺指數(shù)(mg/10g體重)顯著下降，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(p＜0.001或p＜0.05)，說(shuō)明維甲酸具有免疫抑制作用；而三種劑量卡托普利組小鼠體重及胸腺指數(shù)也顯著下降，與模型組小鼠無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(p＜0.05，p＜0.01或p＜0.001)，而中或低劑量卡托普利組小鼠肝指數(shù)與維甲酸(105mg.kg-1)模型組小鼠有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。提示三種劑量卡托普利對(duì)小鼠肝指數(shù)有明顯影響，即三種劑量卡托普利均不能取消維甲酸對(duì)免疫系統(tǒng)的顯著抑制作用。2.2卡托普利對(duì)維甲酸小鼠的股骨計(jì)量學(xué)變化不同劑量卡托普利對(duì)維甲酸小鼠的股骨計(jì)量學(xué)變化見(jiàn)表2
表2不同劑量卡托普利對(duì)維甲酸小鼠股骨計(jì)量學(xué)變化的影響分組 右股骨干重 骨重指數(shù) 右股骨長(zhǎng)度右股骨橫短徑(劑量，樣品數(shù))(mg)(mg/10g體重) (mm) (mm)對(duì)照組 49.2±8.1 13.8±1.5 15.8±0.5 1.67±0.16(0.0mg/kg，n＝10)維甲酸模型組 42.2±3.0* 14.9±1.5 15.5±0.3 1.55±0.16*(105mg/kg，n＝10)低劑量卡托普利組 41.7±3.4**15.5±1.5**15.3±0.3**1.59±0.16(6.25mg/kg，n＝10)中劑量卡托普利組 40.1±4.2* 14.3±1.2 15.4±0.4 1.49±0.18*(12.5mg/kg，n＝9)高劑量卡托普利組 42.7±2.1 14.0±2.1 15.3±0.4* 1.68±0.18(25mg/kg，n＝7)與對(duì)照組比較**p＜0.01；*p＜0.05。
從表2可見(jiàn)，用維甲酸后，模型組小鼠股骨干重及股骨橫短徑均顯著減少，與與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(p＜0.05)，三種劑量卡托普利組小鼠右股骨干重均有不同程度的減少(但高劑量卡托普利組與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性差異)，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(p＜0.001，p＜0.01或p＜0.05)，但低劑量卡托普利組小鼠骨重指數(shù)(mg骨重/10g體重)增大，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(p＜0.01)。提示三種劑量卡托普利均不能取消維甲酸所致小鼠骨重量等比例的減少。從表中可見(jiàn)，高或低劑量卡托普利組小鼠右股骨橫短徑均未見(jiàn)顯著縮短，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性差異。提示高或低劑量卡托普利(25或6.25.mg·kg-1)可取消維甲酸引起的小鼠骨骼骨骼橫短徑的縮短。2.3卡托普利對(duì)維甲酸小鼠股骨HOP值，骨礦物質(zhì)及其與骨干重比值的影響不同劑量卡托普利對(duì)維甲酸小鼠股骨HOP值，骨礦物質(zhì)及其與骨干重比值的影響見(jiàn)表3和表4；
表3不同劑量卡托普利對(duì)維甲酸小鼠股骨礦物質(zhì)含量與骨干重的比值(一)分組 HOP/骨重 骨鈣/骨重 骨磷/骨重(劑量，樣品數(shù)) (mg/g)(mg/g)(mg/g)對(duì)照組 20.6±4.67 278.6±78.7 100.3±3.77(0.0mg/kg，n＝10)維甲酸模型組 17.3±1.11*166.0±46.3***91.4±4.32***(105mg/kg，n＝10)低劑量卡托普利組 18.2±3.93 244.5±78.2## 101.2±4.31###(6.25mg/kg，n＝10)中劑量卡托普利組 19.1±2.32#229.5±101.2# 97.7±6.02##(12.5mg/kg，n＝9)高劑量卡托普利組 18.2±1.82 232.7±72.1# 94.4±3.40**(25mg/kg，n＝7)與對(duì)照組比較***p＜0.01*p＜0.05。與模型組比較###p＜0.001；##p＜0.01；#p＜0.05表4不同劑量卡托普利對(duì)維甲酸小鼠股骨礦物質(zhì)含量與骨干重的比值(二)分組骨鎂/骨重 骨鋅/骨重 骨錳/骨重 骨硫/骨重(劑量，樣品數(shù))(mg/g)(mg/g) (ug/g) (mg/g)對(duì)照組 4.60±0.44 3.80±3.83 21.9±21.1 2.70±0.38(0.0mg/kg，n＝10)維甲酸模型組3.94±0.32*** 1.77±3.13 11.72±16.5 3.14±2.23(105mg/kg，n＝10)低劑量卡托普利組4.87±0.51### 4.74±3.80#35.0±23.7*#2.64±0.55(6.25mg/kg，n＝10)中劑量卡托普利組4.85±0.70##5.11±8.57 9.71±4.72 3.68±1.81(12.5mg/kg，n＝9)高劑量卡托普利組4.47±0.33##4.36±4.80 9.21±7.87 2.75±0.72(25mg/kg.n＝7)與對(duì)照組比較***p＜0.01；*p＜0.05。與模型組比較###p＜0.001；##p＜0.01；#p＜0.05從表3和表4可見(jiàn)，灌胃14天后，維甲酸模型組小鼠股骨HOP值、鈣含量、磷含量、鎂含量等均顯著減少，且這四項(xiàng)指標(biāo)與骨干重的比值亦顯著減少，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(p＜0.05，p＜0.01或p＜0.001)。提示維甲酸(105mg.kg-1)所致的骨質(zhì)疏松模型是成功可靠的，維甲酸可使骨量丟失。從表3可見(jiàn)，卡托普利組小鼠股骨HOP值與維甲酸模型組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有增高的趨勢(shì)，與正常對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性差異，提示卡托普利可能有減輕維甲酸所致的小鼠股骨膠丟失的傾向；低劑量卡托普利組小鼠股骨鈣、磷、鎂、鋅、錳等礦物質(zhì)含量及其與與骨干重的比值均顯著升高，與維甲酸模型組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(p＜0.05，p＜0.01或p＜0.001)，提示低劑量卡托普利有減輕維甲酸所致的小鼠礦物質(zhì)的丟失的作用。研究也證明了中劑量和高劑量的卡托普利也有類阻止維甲酸小鼠股骨膠原及礦物質(zhì)丟失的作用(與模型組比較，p＜0.05或p＜0.01)，其中中劑量卡托普利能顯著對(duì)抗維甲酸所致的小鼠股骨膠原(HOP值)丟失(與模型組比較，p＜0.05或p＜0.01)。由以上結(jié)果可以推測(cè)三種劑量卡托普利均可減輕維甲酸所致小鼠股骨的有機(jī)質(zhì)(HOP值)及無(wú)機(jī)質(zhì)(骨鈣磷及微量元素)不同程度的減少，其中尤以低劑量卡托普利作用最為顯著，提示三種劑量卡托普利均可不同程度地對(duì)抗維甲酸所致的小鼠骨質(zhì)疏松癥。3討論3.1維甲酸可引起小鼠以骨量丟失為主的骨質(zhì)疏松癥由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，小白鼠用全反式維甲酸按105mg·kg-1連續(xù)給藥14天，可出現(xiàn)骨重量的顯著減輕、骨橫徑的顯著縮短、骨膠原((HOP值)及礦物質(zhì)(骨鈣、磷、鎂)等含量的顯著降低的骨成分丟失的表現(xiàn)，即出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松的特征性表現(xiàn)。因此，本實(shí)驗(yàn)用維甲酸致小鼠骨質(zhì)疏松來(lái)研究卡托普利防治骨質(zhì)疏松癥是可行的。3.2卡托普利可對(duì)抗維甲酸所致的小鼠骨質(zhì)疏松癥從以上結(jié)果可知，卡托普利可取消維甲酸引起的小鼠骨骼骨骼橫短徑的縮短，對(duì)維甲酸模型小鼠有增加股骨的有機(jī)質(zhì)(HOP值)及無(wú)機(jī)質(zhì)(骨鈣、磷及鎂)含量的作用，其中尤以低劑量卡托普利組作用更顯著，而低劑量卡托普利還可增加小鼠股骨鋅、錳含量，且這些指標(biāo)與骨干重的比值均與維甲酸模型對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異，高或中劑量卡托普利也有類似作用，但無(wú)量效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示了卡托普利具有減輕維甲酸所致小鼠股骨單位質(zhì)量的有機(jī)質(zhì)(HOP值)及無(wú)機(jī)質(zhì)(骨鈣磷及微量元素)的減少，使骨的密度不減少?gòu)亩l(fā)揮了對(duì)抗骨質(zhì)疏松癥的作用。3.3卡托普利抗維甲酸小鼠骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制探討卡托普利抗維甲酸小鼠骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制可能與其具有促進(jìn)前列腺素合成的作用有關(guān)。已有報(bào)道前列腺素是潛在的抗骨質(zhì)疏松癥藥物[4]；文獻(xiàn)還報(bào)道了前列腺素E2防止勞累性或廢用性骨質(zhì)疏松癥，是由于其具有刺激骨形成、新骨小梁形成和膠原合成的骨藥理學(xué)作用所致[5，6]?？ㄍ衅绽哂写龠M(jìn)前列腺素合成的作用至今已有大量報(bào)道，如陳樹(shù)元等人通過(guò)觀察卡托普利對(duì)腎性高血壓大鼠前列腺素代謝的影響發(fā)現(xiàn)CPT有促進(jìn)前列腺素I2合成作用[7]，趙炳讓等人[8]或Engelman RM等人[9]通過(guò)觀察卡托普利對(duì)急性心肌梗塞患者或豬血6-Keto-PGF1α平衡的影響亦發(fā)現(xiàn)CPT促進(jìn)前列腺素PGF1α合成的作用，而6-Keto-PGF1α是PG I2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板集聚、穩(wěn)定溶酶體膜及抑制氧自由基產(chǎn)生的作用，即卡托普利通過(guò)促進(jìn)前列腺素合成可能產(chǎn)生缺血保護(hù)作用。本實(shí)驗(yàn)觀察到卡托普利可減輕維甲酸所致小鼠股骨單位質(zhì)量的有機(jī)質(zhì)(含膠原蛋白)及無(wú)機(jī)質(zhì)(骨鈣磷及微量元素)的減少，卡托普利的這些骨藥理學(xué)作用可能與其促進(jìn)前列腺素合成有關(guān)。3.4卡托普利對(duì)維甲酸小鼠的免疫抑制作用無(wú)影響通過(guò)本實(shí)驗(yàn)可知，卡托普利不能取消維甲酸對(duì)免疫系統(tǒng)的顯著抑制作用，提示卡托普利的抗骨質(zhì)疏松癥作用可能不是通過(guò)對(duì)抗消維甲酸的免疫抑制作用而產(chǎn)生的。4結(jié)論綜上所述，卡托普利可對(duì)抗小鼠維甲酸所致以骨量丟失為主的骨質(zhì)疏松癥?？ㄍ衅绽构琴|(zhì)疏松癥的作用機(jī)理可能是與促進(jìn)前列腺素合成而產(chǎn)生增強(qiáng)前列腺素刺激骨形成的作用有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果對(duì)抗骨質(zhì)疏松癥的防治作用具有十分重要的意義，提示卡托普利可能將成為新型的、有效的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。
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權(quán)利要求
1.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制用于防治骨質(zhì)疏松癥的新用途。
2.如權(quán)利要求書(shū)1所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制是指卡托普利(captopril)、依那普利(Enalapril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、貝那普利(benazepril)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類臨床抗高血壓的藥物——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)用于防治骨質(zhì)疏松癥的新用途。骨質(zhì)疏松癥是危害人類健康的重要疾病之一，隨著人口的老齡化，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病人日益增多，國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者對(duì)此病的防治十分重視，但對(duì)該病的防治尚缺乏可靠的治療藥物。本項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利(captopril)有顯著的預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用，其骨藥理學(xué)機(jī)制是具有明顯的預(yù)防骨質(zhì)中的重要成分骨鈣和骨磷的丟失，也能防止骨鎂的丟失，是一類具有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用的理想藥物。進(jìn)一步的研究又發(fā)現(xiàn)這類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物包括依那普利(Enalapril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、貝那普利(benazepril)，也有明顯的防止骨鈣和骨磷的丟失，可用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
文檔編號(hào)A61P19/10GK1424033SQ0114235
公開(kāi)日2003年6月18日 申請(qǐng)日期2001年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月10日
發(fā)明者陳方, 吳鐵, 崔燎, 張少芬 申請(qǐng)人:廣東醫(yī)學(xué)院藥理教研室