專利名稱：經(jīng)皮膚給藥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮膚給藥的組合物，該組合物尤其可用于經(jīng)皮膚給藥水溶性活性成分，使用后感覺良好并且使用方便。
使用含水凝膠制品的泥敷劑是能令藥用活性成分有效地經(jīng)皮膚吸收的方法的一個實例。加速泥敷劑經(jīng)皮膚吸收的功效基于表皮最外層的水合和膨脹，這一層是皮膚的角質(zhì)細胞層并作為經(jīng)皮膚吸收的屏障。
因為泥敷劑是通過將含有活性成分的含水凝膠涂敷到例如無紡布的襯底材料上形成的，因此它具有適宜的厚度，并由此缺乏彈性。此外，含水凝膠層與皮膚的粘性不夠。結(jié)果在使用過程中引起不舒服的感覺，由于不能活動，因此易于從皮膚剝離，并且不能足夠快地經(jīng)皮膚吸收。
已提出了一種經(jīng)皮膚給藥的組合物，它含有將角蛋白層軟化或水合的物質(zhì)如脲或多元醇。然而，活性成分經(jīng)皮膚吸收的功效仍然不足。
因此本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)皮膚給藥的組合物，它賦予了活性成分優(yōu)異的經(jīng)皮膚吸收的性能，并具有優(yōu)良的感覺并且使用方便。
由此本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮膚給藥的組合物，它含有以下組分(A)和(B)(A)形成表面分離薄膜的聚合物混合物；和(B)一種活性成分。
在本發(fā)明中，這種表面分離是由含有至少兩種具有不同性能的聚合物的混合物的組合物引起的。由含有至少兩種具有不同表面張力的聚合物的組合物形成的薄膜具有分離表面，由于該薄膜的表面能降低，因此具有較低表面張力γ的聚合物組分優(yōu)先在表面上分離。
優(yōu)選地，這種聚合物混合物的Δγ為3mN/m或更大，特別是5-60mN/m，Δγ為這些聚合物中兩種聚合物的表面張力，最大表面張力γ2和最小表面張力γ1之間的差。
首先，測定以本身為本領(lǐng)域已知的方式制備的聚合物的薄膜表面上的水和乙二醇的接觸角(20°)，然后按照Hata等的方法(Journal of theAdhesion Society of Japan，8(3)，9(1972))測定表面張力。當液體(L)與聚合物薄膜的表面(S)以接觸角θ接觸時，在表面張力和界面張力間能建立以下等式。
γS-γSL＝γLcosθ(1)γSL=γL+γS-2γSd×γLd-2γSp×γLp---(2)]]>γS＝γSd+γSp(3)γL＝γLd+γLp(4)(其中，γS代表聚合物薄膜的表面張力，γSL代表聚合物薄膜與液體間的界面張力，γL代表液體的表面張力，γSd、γLd分別代表聚合物薄膜和液體的表面張力的非極性部分，并且γSp、γLp分別代表聚合物薄膜和液體的表面張力的極性部分)此處，等式(1)和(2)導出以下等式(5)γL+γLcosθ=2γSd×γLd+2γSp×γLp---(5)]]>20℃下的表面張力如下在有水的情況下，γL＝72.0mN/m，γLd＝23.2mN/m，γLp＝48.8mN/m，當有乙二醇的情況下，γL＝48.9mN/m，γLd＝33.4mN/m，γLp＝15.5mN/m。將這些值和接觸角數(shù)據(jù)代入上述等式(5)來確定γSd和γSp，由此可從等式(3)獲得γS。
組分(A)包括形成表面分離薄膜的聚合物的混合物。通過選擇兩種聚合物，例如具有不同表面張力的，使得Δγ為3mN/m或更大，特別是5-60mN/m，完全可以獲得本發(fā)明的優(yōu)點。這些聚合物可廣泛地選自疏水聚合物和親水聚合物的組合。疏水聚合物和親水聚合物和親水聚合物的優(yōu)選組合描述如下。就表面分離而言，疏水聚合物與親水聚合物的重量比優(yōu)選為5∶95-95∶5，特別是15∶85-85∶15。
作為疏水聚合物，優(yōu)選表面張力為10-45mN/m，特別是10-40mN/m的那些。例子包括形成薄膜的硅氧烷聚合物和具有氟代碳鏈的聚合物。此外，為了用于配制，優(yōu)選在常溫常壓下為固態(tài)但在揮發(fā)性溶劑中可以溶解或者可以分散的那些。
硅氧烷聚合物的例子包括噁唑啉改性的有機聚硅氧烷、含有聚硅氧烷大分子單體的乙烯基共聚物、具有糖殘基的有機聚硅氧烷、烷基改性的有機聚硅氧烷和高度聚合的有機聚硅氧烷(例如，在日本專利申請?zhí)亻_號09-291020、日本專利申請?zhí)亻_號06-145023、日本語特開公布號09-501728(＝WO95/06078)和“Fragrance Journal，21(12)，56(1993)”，Ibid，24(12)，21-26(1996)中所述)。)優(yōu)選的噁唑啉改性的有機聚硅氧烷是含有有機聚硅氧烷鏈段(a)和由噁唑啉單體開環(huán)聚合反應(yīng)獲得的鏈段，即聚(N-酰亞烷基亞胺)鏈段的有機聚硅氧烷(日本專利申請?zhí)亻_號09-291020)，該聚(N-酰亞烷基亞胺)鏈段在其分子的末端或側(cè)鏈經(jīng)含雜原子的亞烷基與鏈段(a)鍵合，并且該有機聚硅氧烷由下式(1)所代表的重復單元組成 (其中，R1代表H、C1-22烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基，并且k為2或3)，其中該聚合物的重均分子量為50,000-500,000，并且(a)與(b)的重量比為98∶2-40∶60。該聚苯乙烯等價重均分子量是使用氯仿作為顯影劑通過凝膠滲透液相色譜法(GPC)測定的。
具有氟代碳鏈的聚合物的實例包括含氟乙烯基單體的均聚物、含氟乙烯基單體作為構(gòu)成成分的共聚物(日本專利申請?zhí)亻_號11-100306)和二氟乙烯-六氟丙酮共聚物。
含氟乙烯基單體的實例包括(甲基)丙烯酸氟代烷基酯，(甲基)丙烯酰胺氟代烷基酯，氟代烷基乙烯基醚和氟代-α-烯烴，其中優(yōu)選具有氟代烷基基團(6-12個碳原子)的(甲基)丙烯酸酯。作為氟代烷基基團，可以舉出的有多氟代烷基和全氟代烷基。
作為可以與含氟乙烯基單體共聚合的單體，優(yōu)選具有至少8個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團的(甲基)丙烯酸烷基酯和/或在分子鏈的一端具有自由可聚合基團的二甲基聚硅氧烷化合物。作為另一例子，也可以列出的有延胡索酸酯類。
作為疏水聚合物，可以將兩種或多種疏水聚合物混合。組合物含有的疏水聚合物的量是0.001-30wt.％(本文后面將簡寫為“％”)，優(yōu)選0.005-20％，更優(yōu)選0.01-10％。特別優(yōu)選噁唑啉改性的有機聚硅氧烷。
作為親水聚合物，優(yōu)選其表面張力的范圍為30-70mN/m，特別是40-70mN/m。實例包括天然和合成的成膜聚合物，更具體地說，包括多糖如酸性雜多糖、粘多糖和纖維素衍生物，多肽，含羥基的聚合物如聚乙烯醇和聚乙二醇，和水溶性聚合物如含陽離子基團的聚合物。
更具體的實例包括得自屬于Polianthes L.的植物的愈合組織的酸性雜多糖、玻璃酸、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、黃原膠、果膠、槐樹豆膠、卡拉膠、麥芽三糖、膠原及其衍生物、支鏈淀粉、殼多糖及其衍生物、脫乙酰殼多糖及其衍生物、陽離子化纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚(氯化甲基丙烯酰氧基乙基三甲基銨)(如FragranceJournal，21(12)，13-73(1993)中所述)。
在親水聚合物中，優(yōu)選通過GPC測定的聚苯乙烯等價重均分子量為4000-500000，特別是10000-500000的水溶性聚合物。更具體地說，優(yōu)選聚乙烯醇、聚乙二醇、膠原及其衍生物、支鏈淀粉、殼多糖及其衍生物、和脫乙酰殼多糖及其衍生物，特別優(yōu)選聚乙烯醇。
可以將兩種或多種親水聚合物混合。組合物含有的親水聚合物的量為0.001-30％，特別是0.005-20％，更優(yōu)選0.01-10％。
作為形成表面分離薄膜的聚合物的組合，優(yōu)選硅氧烷聚合物或具有氟代碳鏈的聚合物和水溶性聚合物，特別優(yōu)選噁唑啉改性的有機聚硅氧烷和聚乙烯醇。
盡管對組分(B)沒有特別的限制，但是它應(yīng)為呈現(xiàn)如下效果的物質(zhì)固化真皮，增白，刺激血液循環(huán)，加速脂解作用或抗炎效果，從經(jīng)皮膚吸收的角度理想的應(yīng)為水溶性物質(zhì)?？墒褂迷谒芯哂泻苄∪芙舛鹊奈镔|(zhì)。具體的實例包括植物提取物、動物提取物、胍衍生物、兒茶酚胺、氨基酸、維生素、激素和有機酸。
植物提取物的實例包括那些具有真皮固化效果那些如銀杏(Ginkgobiloba)、茴香(Foeniculi Fructus)、獼猴桃、桑椹(Morus bombycis)、龍膽(Gentiana lutea)、紅藻、牛蒡(Arctium lappa)、洋蘇草(Salviaofficinalis)、蘑菇(Lentinus edodes)、紫蘇(Perilla frutescens)、Filipendula Multijuga、海藻(Fucus vesiculosis)、桃核、胡蘿卜(Panaxginseng)、大蒜(Allium sativum)、茯苓(Poria cocos)、忽布(Humuluslupulus)、牡丹皮(Mutan Cortex)、洋茴芹(Pimpinella major)、萵苣(Lactuca sative)、距骨(Astragalus membranaceous)和迷迭香(Rosmarinus officinalis)；具有增白效果的那些如杏仁(Prunusamygdalus)、蜀葵根(Aithea offificinale)、蘆薈、玫瑰果實或(RosaeFructus)、黃芹(Scuttelaria baicalensis)、葛根(Puerariae Radix)、德國春黃菊(Chamomillae Flos)、梔子(Gardenia jasminoides)、槐根(Sophora flavescens Aiton)、小球藻、米糠、白牡丹(Paeoniaelactiflora)、紫榆(Sanguisorba officinalis)、桑白皮(Morus alba)、大豆(Glycine max)、茶(Camellia sinensis)、向日葵(Carthami Flos)、馬栗(Aesculus hippacastanum)、檸檬香膏(Melissa officinalis)和薏苡(Coix lacryma-jobi var.ma-yuen)；具有血液循環(huán)加速效果的那些如當歸(Angelica keisukei)、山金車酊(Arnica montana)、茴香(Foeniculum officinale)、延命草(Isodon japonicus Hara)、胡蘿卜(Daucus Carota)、大米(Oryza sativa)、日本山楂(Crataegus cuneata)，白菖(Acorus calamus)、山楂(Crataegus oxycantha)、檜(Juniperuscommunis)、中國拉維紀草(Ligusticum wallichii)、獐牙菜草(SwertiaeHerba)、麝香草(Thymus vulgaris)、溫州蜜桔(Citrus reticulata)、辣椒(Capsicum tincture)、當歸(Angelicae sinensis)、陳皮(AurantiiPericarpium)、Ruscus aculeatus(butcher’s bloom)、葡萄(Vitisvinifera)、白檸檬(Tilia japonica)、蟹橙和薔薇果(Rosa canina)；具有加速酯解作用的效果的那些例如，如Cephalonoplos segetnum(Bieb.)Kitam.和Cirsium japonicum DC的薊(日本專利申請?zhí)亻_號08-301780(＝US5698199))、咖啡因、桂皮(Cinnamomi Cortex)和枇杷(Eriobctryajaponica Lindi.)；具有消炎效果的那些如棕兒茶、松果菊屬、黃柏(Phellodendri Cortex)、金絲桃(Hypericum perforatum)、橙(Citrussinensis)、纈草(Valeriana fauriei Briquet)、茵陳蒿(Artemisiacapillaris Thunb.)、黃瓜(Cucumis sativus)、天竺葵(Geranii Herba)、紫草(Lithospermum erythrorhizon Sieb.et Zucc.)、常春旋(Hederahelix)、蓍草(Achillea millefolium)、中國大棗(Ziziphus jujuba)、萬壽菊(Calendula officinalis)、魚腥草(Houttuynia cordata)、委陵菜(Potentilla erecta)、荷蘭芹(Petroselinum crispum)、墻草(Parietaria officinalis)、檀木(Santalum album)、桃子(Prunuspersica)、矢車菊(Centaurea cyanus)、桉樹(Eucalyptus globulus)和熏衣草(Lavandula angustifolia)；具有加速毛發(fā)生長效果的那些如鱷梨(Persea americana)、蘆薈(Aloe vera)、西洋菜(Nasturtiumofficinalis)、聚合草(Symphytum officinale)、野生姜(Asarumsieboldii)、日本辣椒(Xanthoxyum piperitum)、地黃(Rehmanniaglutinosa)、薄荷(Mentha piperita)、丁香(Syzygium aromaticum)、款冬(Tussilago farfara)和洋蘇木(Haematoxylum campechianum)；和具有抗衰老效果的那些如烏龍茶、金雞納皮(Cinchona succirubra)、樺(Betula verrucosa)和地藤(Glechoma hederacea)；而動物提取物的實例包括具有增白效果的胎盤提取物、乳和具有血液循環(huán)加速效果的蜂王漿，具有消炎作用的蜂蜜和具有細胞激活作用的珍珠蛋白(例如在Fragrance Journal 23(8)，41-47(1995)，Ibid 24(8)，62-67(1996)中所描述的)。
作為組分(b)，可以單獨或組合使用上面列出的那些。優(yōu)選以0.00001-30％，特別是0.0001-20％的量加入到組合物中。當活性成分是植物或動物提取物時，此量不包括提取溶劑，而只是固體含量。作為提取物，也可以液體形式使用可商購得到的。
本發(fā)明經(jīng)皮膚給藥的組合物可以通過將該活性成分加入到將至少兩種形成表面分離薄膜的聚合物溶解或分散到一揮發(fā)性溶劑中獲得的溶液或分散液中制備的。
作為揮發(fā)性溶劑，優(yōu)選放電為210℃或更低，優(yōu)選40-110℃的那些。更優(yōu)選水和低級醇類(具有1-3個碳原子)，特別優(yōu)選水和乙醇。優(yōu)選將該揮發(fā)性溶劑以30-98％，特別是50-95％的量加入到組合物中。
當將本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的組合物涂敷到皮膚上時，具有較低表面張力的聚合物在空氣界面?zhèn)冉?jīng)表面分離形成一薄膜。
本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的組合物是以常規(guī)方式在不影響本發(fā)明的優(yōu)點的情況下通過加入化妝品中常用的各種任選組分、準藥物或藥物制備的。
對于此處使用的各種任選組分沒有特別的限制，但是實例包括油質(zhì)試劑，更具體來說，包括烴類、油脂、高級脂肪酸、高級醇、天然提取的鞘氨醇衍生物和人工合成的神經(jīng)酰胺類似物(日本專利申請?zhí)亻_號62-228048(＝EP-A-227994)、日本專利申請?zhí)亻_號08-319263(＝US5863945))、多元醇、增稠劑、脂肪酸、表面活性劑、粉劑、粘土礦物質(zhì)、無機鹽、pH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、紫外線吸收劑和香料。
盡管本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的組合物可以制備成各種形式如溶液、糊劑、凝膠、乳液和分散液，但是為了經(jīng)皮膚形式，優(yōu)選其中已溶解有活性成分的溶液、糊劑和凝膠。從常用角度，優(yōu)選本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的組合物的粘度是0.01-200Pa·s(25℃)，優(yōu)選0.1-100Pa·s。
(1)經(jīng)皮膚吸收的測定方法將抗壞血酰L-磷酸鎂(VC-PMG)作為水溶性活性成分加入到表1中示出的每一組合物中。
提前將9-10周齡的雄性Wistar大鼠的腹部皮膚連同其皮下組織一起摘出并以中線分開。將皮膚片裝入改進的Franz滲濾池(內(nèi)徑2.5cm；皮膚面積4.9cm2)。將生理鹽水裝入接受罐中，用攪拌機連續(xù)攪拌。將皮膚表面在熱水浴中處理(38℃的水，10分鐘)，然后將預備量的制品(40mg)涂敷于該皮膚表面。將其在30℃和65％ RH的環(huán)境下靜置。以規(guī)則時間間隔從接受罐抽樣50μL部分。分析已通過該皮膚滲透的生理鹽水中的VC-PMG，并通過HPLC測定其量。結(jié)果示于

圖1中。
在以下條件下使用反相柱通過離子柱色譜法進行通過HPLC對VC-PMG量的測定HPLC柱Lichrosorb RP-18 4.5φ×150mm/5μm洗脫劑0.08M乙酸/乙酸鈉2.8mM硫酸氫四正丁銨0.1mM EDTA-2Na2％甲醇水溶液流速0.8mL/min溫度30℃檢波260nm從圖1可以看出，在經(jīng)皮膚吸收VC-PMG方面，本發(fā)明產(chǎn)品是優(yōu)異的。
(2)在使用時的感覺和方便性的評價對每一制品通過將其涂敷到腹部(涂敷區(qū)域10cm×10cm)的20名女性專家小組評價各自的使用時的感覺和方便性。使用時的感覺分為5個等級5分為好，4分為較好，3分為不好不壞，2分為不太可取，1分為不可取，而方便性也分為5個等級5分判斷為制品方便，4分判斷為較方便，3分判斷為一般，2分判斷為不太方便，1分為不方便。評價結(jié)果以20個專家的平均值來表示。結(jié)果示于表2。表2

從表2可以看出，本發(fā)明產(chǎn)品在使用時的感覺和方便性上優(yōu)于對照產(chǎn)品泥敷劑。
乙二胺四乙酸二鈉 0.2羥苯甲酯 0.2乙醇 10.0純凈水余量純凈水平衡粘度2.16Pa·s
蜀葵根(Althea officinalis)提取物0.8抗壞血酸1.0羥苯甲酯0.2乙醇10.0純凈水 余量5)“支鏈淀粉PI-20”(Hayashibara集團的產(chǎn)品)表面張力47mN/m粘度17.1Pa·s
粘度1.9Pa·s可以將實施例2-6中獲得的經(jīng)皮膚給藥的組合物涂敷于身體的任意所需部位，并可用于經(jīng)皮膚給藥水溶性活性成分，具有優(yōu)異的感覺和使用方便性。
工業(yè)應(yīng)用性在活性成分，尤其是水溶性活性成分的經(jīng)皮膚吸收方面，本發(fā)明的經(jīng)皮膚給藥的組合物是優(yōu)異的，具有優(yōu)異的感覺并且使用方便。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮膚給藥的組合物，包括以下組分(A)和(B)(A)形成表面分離薄膜的聚合物的混合物；和(B)一種活性成分。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中組分(A)是至少兩種具有不同表面張力的聚合物的混合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中組分(A)是疏水聚合物和親水聚合物的組合。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中組分(A)是硅氧烷聚合物或帶有氟代碳鏈的聚合物和親水聚合物的組合。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中硅氧烷聚合物是一種具有有機聚硅氧烷鏈段(a)和聚(N-酰亞烷基亞胺)鏈段的噁唑啉改性的有機聚硅氧烷，其中的聚(N-酰亞烷基亞胺)鏈段在其分子的末端或側(cè)鏈經(jīng)含雜原子的亞烷基與鏈段(a)鍵合，并且所述硅氧烷聚合物由下述(1)所代表的重復單元組成 (其中，R1代表H、C1-22烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基，并且k為2或3)，其中所述聚合物的重均分子量是50000-500000，并且(a)與(b)的重量比是98∶2-40∶60。
6.如權(quán)利要求3-5中任一項所述的組合物，其中親水聚合物是聚乙烯醇。
全文摘要
本申請?zhí)峁┮环N經(jīng)皮膚給藥的組合物,它含有(A)形成表面分離薄膜的聚合物的混合物和(B)一種活性成分。這種組合物提供了優(yōu)異的活性成分,尤其是水溶性活性成分經(jīng)皮膚吸收的功效,具有優(yōu)良的感覺并且使用方便。
文檔編號A61K9/06GK1365273SQ01800569
公開日2002年8月21日 申請日期2001年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月29日
發(fā)明者細川勝, 清水久美子, 上坂敏雄, 須貝一郎, 森忍 申請人:花王株式會社