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      雪花胺的新衍生物和類(lèi)似物的制作方法

      文檔序號(hào):1288483閱讀:411來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:雪花胺的新衍生物和類(lèi)似物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及新的取代的苯并呋喃衍生物,其制備方法和鹽以及其下列用途a)治療阿耳茨海默氏疾病,b)治療帕金森疾病,c)治療亨廷頓氏疾病(亨廷頓氏舞蹈病),d)治療多發(fā)性硬化癥,e)治療肌萎縮性側(cè)索硬化,f)治療癲癇,g)治療中風(fēng)后遺癥,h)治療顱腦外傷后遺癥,i)治療和預(yù)防腦中擴(kuò)散氧和營(yíng)養(yǎng)物的缺乏的后遺癥,例如在缺氧、缺氧癥、窒息、心搏停止和中毒之后以及在嬰兒難產(chǎn)時(shí)的并發(fā)癥或在麻醉情況觀察到的,j)特別地也可以預(yù)防性地治療神經(jīng)元中的脫下垂變性,特別是被腦腫瘤的局部放射療法或者化學(xué)療法損害的,k)治療細(xì)菌性腦膜炎,l)治療與脫下垂組元有關(guān)的疾病,特別地是淀粉樣相關(guān)的細(xì)胞變性的后果,m)治療糖尿病,特別地如果該疾病伴隨著胰島細(xì)胞淀粉樣變性。
      本發(fā)明新的雪花胺衍生物和類(lèi)似物可以提高阿耳茨海默氏疾病患者的肌力和耐力。
      本發(fā)明的新化合物是通式I表示的那些化合物 其中取代基具有下面解釋的含義R1和R2相同或不同,并且是a) 氫、F、Cl、Br、I、CN、NC、OH、SH、NO2、SO3H、PO3H、NH2、CF3、OSO2(CH2)nCF3(其中n等于0、1或2)、OSO2-芳基,OSO2-乙烯基或OSO2-乙炔基;b) 低級(jí)的(C1-C6)、直鏈或支鏈的、取代或未取代的(芳)烷基、(芳)烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基;c) 未取代的或被一個(gè)或二個(gè)相同或不同的低級(jí)的(C1-C6)、直鏈或支鏈的、取代或未取代的(芳)烷基、(芳)烷基羰基或(芳)烷氧基羰基取代的氨基或者其中具有以取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基形式存在的環(huán)狀取代基的氨基;d) COOH、COO(芳)烷基、CO-氨基(其定義同上一段c)中的氨基)或CHOH(芳)烷基;e) -(CH2)nX(其中X=Br、Cl、F或I)、-(CH2)nOH、-(CH2)nCHO、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nNC、-(CH2)nCO烷基、-(CH2)nCO芳基,其中n表示1-4;f) -(CH2)n乙烯基、(CH2)n乙炔基或(CH2)n環(huán)烷基,其中n表示0、1或2,環(huán)烷基表示環(huán)數(shù)目是3至7個(gè)的脂族環(huán);g) C3-C6取代的鏈烯基(任選地被H、F、Br、Cl、CN、CO2烷基、CO烷基、CO芳基取代);h) C3-C6-取代的炔基(任選地被H、F、Br、Cl、CN、CO2烷基、CO烷基、CO取代);或者i) R1和R2-起表示-CH=CH-CH=CH-、-O(CH2)nO-(n=1至3)、-CH=CH-Al或-CH2-CH2-Al,其中Al表示NH、O或S;R3本身具有與R1相同的含義,特別地表示OH和OCH3,并且進(jìn)一步地R2和R3一起表示-A2(CH2)nA2,其中n是1至3,A2表示二個(gè)相同或不同的選自NH、O或S的基團(tuán);R4和R5是a) 二個(gè)氫,或者b) 氫或(芳)烷基,(芳)鏈烯基或(芳)炔基與下列基團(tuán)的組合i) OR6,其中R6表示氫、低級(jí)(C1-C10、直鏈或支鏈、取代或未取代的)烷基或環(huán)烷基,C3-C10取代的甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基),C2-C10α-烷氧基烷基,例如四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基丙基)、乙氧基乙基、苯氧基甲基或(1-苯氧基乙基);ii) O-CS-NHR6(硫代氨基甲酸酯),其中R6具有上述含義;iii) O-CO-NHR7,其中R7具有下列含義 iv) O-CO-HR6,其中R6具有上述含義,特別是具有氨基酸取代模型(二個(gè)對(duì)映體)的酯,例如 v) NR7R7,其中二個(gè)取代基R7是相同或不同的,并且表示氫、低級(jí)(C1-C4)、直鏈或支鏈或者環(huán)化的烷基,或者二個(gè)基團(tuán)R7一起表示-(CH2)n-,其中n是3至5;vi) NH-COR6(酰胺),其中R6具有上述含義;vii) S-R6,其中R6是氫或低級(jí)(C1-C10)、直鏈或支鏈的、取代或未取代的(芳)烷基,并且R6具有上述含義,viii)SOnR8,其中n是0、1或2,其中R8是(C1-C10)、直鏈或支鏈的或者環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基。
      當(dāng)R4是氫時(shí),R5可以是OH、CN、CO2-烷基、CONRaRb,其中Ra是氫、低級(jí)(C1-C6)的、直鏈或支鏈的、環(huán)化的、取代或未取代的烷基,Rb是氫、低級(jí)(C1-C6)的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基,或者Ra+Rb一起是-(CH2)n-(其中n是2至6),或者-(CH2)nE(CH2)n-(其中E是NH、N-烷基、O或者S,n是0至5),芳基(苯基或萘基),6-π雜環(huán)基(例如咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或者被取代的這些基團(tuán)),或者咪唑啉基、噻唑啉基或噁唑啉基。
      在R5不是氫的情況下,R4同樣可以是OH。
      R4和R5一起可以是羰基(=O)、腙(=N-NH-R9、=N-NR9R10)或者肟(=N-OR10),其中R9是氫、低級(jí)(C1-C6)的、直鏈或支鏈或者環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基-或者(芳)烷基羰基-、(芳)烷基羰基氧基或者磺酸基,例如甲苯磺?;蚣谆酋;?,和R10是氫、低級(jí)(C1-C6)的、直鏈或支鏈或者環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基-或者(芳)烷基羰基-、磺酸基,例如甲苯磺?;蚣谆酋;?。
      R4和R5一起可以是這類(lèi)取代基 其中Y1和Y2是相同的或不同的,并表示O、S、NH或者N-R9(游離價(jià)在任何情況下均是氫),或者在Y1是NH和Y2是N-R9的情況下,R4和R5可以通過(guò)-(CH2)n-(n=2、3或4)連接,G1 -(CH2)x-,其中x是1或2;G2 -(CH2)y-,其中y是0至2;
      G3 -(CH2)z-,其中z是0至3,是羰基或硫代羰基,前提條件是x+y+z至少是2,最高是4或者其中G3表示-CH(OH)-或-C(OH)=。
      G1和G2也可以一起或者單獨(dú)表示-C(R11R12)-,其中R11和R12表示氫、OH、低級(jí)的、直鏈或支鏈的或環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基、芳基、(芳)烷氧基或芳氧基或者一起表示烷基螺基團(tuán)(C3-C7螺環(huán))。
      或者G1和G2一起表示 其中m是1至7。
      W具有下列含義a) CR13R14,其中R13表示氫和R14表示基團(tuán)-(CH2)nNR7R7或-CO-NR7R7或-COOR7,其中n表示0至2的數(shù),R7的定義同上,或者R7R7通過(guò)-(CH2)n(其中n是3至5)構(gòu)成環(huán),這里取代基R13和R14可以交換。
      b) N-苯基(其中苯基是未取代的或被氟、溴、氯、(C1-C4)烷基、CO2烷基、CN、CONH2或烷氧基取代)或者N-噻吩-2或3-基、N-呋喃-2或3-基或者N-1,3,5-三嗪基,這里三嗪基還可以被Cl、OR6或NR7R7取代,以及R6或R7具有上述含義;c) 下面列出的取代基之一 其中J表示無(wú)鍵合或者-(CH2)n-(n=0至3)、羰基、硫代羰基、O、S、-SO-或SO2,R6具有上述含義,另外Q被定義為-(CH2)n-M*-(CH2)m,這里n=0至4,m=0至4以及M*表示炔基、鏈烯基、雙取代的苯基、雙取代的噻吩基、雙取代的呋喃基、雙取代的吡嗪基、雙取代的噠嗪基、肽間隔基L或者雜環(huán)間隔基HS,其中間隔基的含義通過(guò)下面的結(jié)構(gòu)式定義 其中R15表示D-,L-,D,L-氨基酸或非天然氨基酸的側(cè)鏈,并且在n>1的情況下,R15在單獨(dú)的基團(tuán)中總是表示相同或不同的D-,L-,D,L-氨基酸或非天然氨基酸的側(cè)鏈,這里應(yīng)當(dāng)這樣理解這些基團(tuán),即原子N除Q外在每種情況下與結(jié)構(gòu)式I中的G2和G3鍵合。
      d) W也可以通過(guò)間隔基Q與三環(huán)取代基(Tr)鍵合,其中三環(huán)取代基具有下面結(jié)構(gòu)式定義的含義 并且這些結(jié)構(gòu)式可以理解為原子N除Q外在每種情況下與結(jié)構(gòu)式I的G2和G3鍵合,Q和Z具有c)下定義的含義。
      三環(huán)取代基(Tr)表示三環(huán)GGI體系,其具有至少一個(gè)雜環(huán)作為環(huán)組成部分和一個(gè)在稠合苯環(huán)的碳原子上的鍵合位置,這里Tr任選地至少被取代一次,其中環(huán)A是未取代或取代的苯環(huán),并且環(huán)B和C之一是取代或未取代的雜環(huán),另一個(gè)環(huán)是取代的4-至14-元,優(yōu)選5-至7-元環(huán),在該環(huán)中可以包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。苯環(huán)是未取代的或至少進(jìn)一步被取代一次的,其中取代基可以是鹵素,例如氟和氯;鹵代-C1-C3-烷基,例如三氟甲基;C1-C3-烷基,例如甲基;C1-C3-烷氧基,例如甲氧基;以及羥基,這里優(yōu)選鹵素,例如氟。
      取代或未取代的雜環(huán)B或C例如是4-至14-元環(huán),優(yōu)選5-至7-元環(huán)。雜環(huán)中的至少一個(gè)雜原子(1至3個(gè)雜原子均是可以的)是氮、氧、硫。特別地,環(huán)B和C是吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺、四氫呋喃、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉,這里優(yōu)選其中具有一個(gè)或二個(gè)相同的或不同的雜原子的5-至7-元非芳族環(huán)。
      環(huán)B或C也可以是具有1至3個(gè)雜原子(例如氮、氧或硫)的非芳族雜環(huán),以及具有一個(gè)氮原子和另一個(gè)雜原子(其是氮、氧或硫)的非芳族雜環(huán)。
      ″5-至8-元環(huán)B或C″是5-至8-元雜環(huán)或脂環(huán)或至少被取代一次的碳環(huán)。這些5-至8-元碳環(huán)可以是苯環(huán)或飽和的或不飽和的環(huán),例如苯、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯和環(huán)庚二烯。
      如果環(huán)B或C包含至少一個(gè)雜原子(例如1至3個(gè)雜原子,例如氮、氧、硫等),也就是說(shuō),如果B或C是雜環(huán),那么它可以或不可以是芳族的。這種芳族的雜環(huán)例如是哌啶、呋喃、噻吩。優(yōu)選的非芳族雜環(huán)是上面環(huán)B或C中給出的實(shí)例。
      相應(yīng)地,三環(huán)取代基Tr可以是下列通式的稠合苯環(huán) 對(duì)此的實(shí)例是咔唑,1,2,3,4-4a,9a-六氫咔唑,9,10-二氫吖啶,1,2,3,4-四氫吖啶,1O,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜,5,6,11,12-四氫二苯并[b,g]吖辛因,6,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜,5,6,11,12-四氫二苯并[b,g]氮雜,6,11-二氫-5H-二苯并[b,e,]氮雜,6,7-二氫-5H-二苯并[c,e]氮雜,5,6,11,12-四氫二苯并[b,f]吖辛因,氧芴,9H-呫噸,1-0-11-二氫苯并[b,f]氧雜(oxepin),6,11-二氫苯并[b,e]氧雜,
      6,7-二氫-5H-二苯并[b,g]氧辛因(oxacine),硫芴,9H-噻噸10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜,6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜,6,7-二氫-5H-二苯并[b,g]硫辛因(thiocin),10H-吩噻嗪,10H-吩噁嗪,5,10-二氫吩嗪,10,11-二苯并[b,f]-[1,4]硫氮雜,2,3,5,6,11,11a-六氫-1H-吡咯并[2,1-b][3]苯并氮雜,1-0,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜,5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜,5,11-二氫二苯并[b,f][1,4]硫氮雜,10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜,1,2,3,3a,8,8a-六氫吡咯并[2,3b]吲哚,三環(huán)取代基Tr可以是下列通式的稠合苯環(huán) 并且例如可以表示1H,3H-萘[1,8-cd][1,2]噁嗪,萘[1,8-de]-1,3-噁嗪,萘[1,8-de]-1,2-噁嗪,1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚,2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-苯并[de]喹啉,4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉,1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉,
      5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉,1H,5H-苯并[i j]喹嗪(chinolizine),2,3,6,7-四氫-1H,5H-苯并[ij]喹嗪,氮雜并[3,2,1-hi]吲哚,1,2,4,5,6,7-六氫氮雜并[3,2,1-hi]吲哚,1H-吡啶并[3,2,1-jk][1]苯并氮雜,5,6,7,8-四氫-1H-吡啶并[3,2,1-jk][1]苯并氮雜,1,2,5,6,7,8-六氫-5H-吡啶并[3,2,1-jk][1]苯并氮雜,2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉,1,2,3,4,4a,5,6,7-八氫萘[1,8-bc]氮雜,2,3,5,6,7,8-六氫-1H-吡啶并[3,2,1-jk][1]苯并氮雜。
      三環(huán)取代基可以是下列通式的稠合苯環(huán) 這些化合物的實(shí)例是1,2,3,5,6,7-六氫苯并[1,2-b4,5b’]二吡咯,1,2,3,5,6,7-六氫環(huán)戊并[f]吲哚,1,2,3,6,7,8-六氫環(huán)戊并[e]吲哚或2,3,4,7,8-六氫-1H-環(huán)戊并并[f]喹啉。
      三環(huán)取代基可以是下列通式的稠合苯環(huán) 它們的實(shí)例是
      1,2,3,6,7,8-六氫環(huán)戊并[e]吲哚或2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環(huán)戊并[f]喹啉。
      三環(huán)取代基Tr其它的實(shí)例是下列結(jié)構(gòu)式表示的稠合苯環(huán),其中與Q的結(jié)合部位可以占據(jù)任何氫原子的位置
      此外,Tr可以是下列通式表示的環(huán)烴或雙環(huán)烴 此外,每個(gè)取代基Tr可以被一個(gè)或多個(gè)取代基R1取代,其中取代基R1的含義與式I中的相同。
      e)此外,W表示-NH-,-S-,-SO-或-SO2-。
      此外,本發(fā)明涉及通式II的化合物 其中D表示NH、N-烷基、N-?;?、氧或硫,并且其中取代基R1至R5、G1至G3和W具有通式I中定義的含義。
      此外,本發(fā)明涉及通式III的化合物 這里,X-R16是取代基,其中X是氧或硫,R16是氫或低級(jí)(C1-C10)的、直鏈或支鏈或環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基;取代基R1至R5,G1至G3和W具有上面通式I中定義的含義。
      本發(fā)明還涉及通式IV的化合物 其中,W表示CH或N,R18和R19表示氫、烷基、芳基或芳烷基,并且其中攜帶取代基R18和R19的C原子經(jīng)單鍵或雙鍵相互連接,取代基R1至R5以及G1和G3具有通式I中表述的含義。
      優(yōu)選的是通式IV化合物中取代基W是氮和/或取代基G1是-(CH2)x-,其中x是1或2和G2表示-(CH2)y-,其中y是0至2,前提條件是x+y至少是2,最大是4。
      從外消旋降雪花胺分離旋光異構(gòu)體此外,本發(fā)明包括手性分離(6R)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(降雪花胺)(4)的方法(+)和(-)異構(gòu)體的分離通過(guò)分級(jí)結(jié)晶以下列方式進(jìn)行*將旋光異構(gòu)體混合物于*3至50倍量的溶劑中,例如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮或溶劑的混合物,優(yōu)選甲醇中的溶液或懸浮液*與等摩爾量或過(guò)量的手性酸(未取代的、單次或多次取代的(+)或(-)酒石酸、檸檬酸、乳酸,優(yōu)選(+)-O,O-二-對(duì)-甲苯?;剖?,其溶解在上述溶劑之一中)混合*將該溶液用由天然(-)雪花胺衍生物和手性有機(jī)酸,例如(+)-O,O-二-對(duì)-甲苯?;剖?,制備的晶體接種,*并在-40至+20度,優(yōu)選0度下放置2-24小時(shí)或更長(zhǎng),*過(guò)濾形成的晶體,并干燥,*然后,與過(guò)量的NH4OH混合,并用有機(jī)溶劑例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、石油醚、二甲苯、苯、甲苯或類(lèi)似溶劑萃取,通過(guò)蒸餾溶劑分離出相應(yīng)的(-)降雪花胺。
      在該方法中,蒸發(fā)濃縮母液,吸收到過(guò)量的NH4OH中,使用有機(jī)溶劑萃取(同上所述)并蒸發(fā)降雪花胺的其它餾分,由此以上述相同的方式,通過(guò)手性有機(jī)酸例如(-)-O,O-二-對(duì)甲苯酰基酒石酸制備(+)降雪花胺。
      根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)物可以通過(guò)適合的方法,例如升華、分級(jí)結(jié)晶或色譜法,進(jìn)行純化。
      在本發(fā)明的化合物中,特別地考慮下面提及的化合物在下面的一覽表中,″AchE″表示乙酰膽堿酯酶,″BchE″表示丁酰膽堿酯酶,″hr″表示人重組體,″mE″表示采用抑制劑的酶的預(yù)培養(yǎng),以及″IC50″表示發(fā)生50%抑制時(shí)的濃度。物質(zhì)代碼結(jié)構(gòu) IC50IC50實(shí)驗(yàn)室代碼專利實(shí)施(AChE, (BChE,例序號(hào)mE,hr) mE,hr)SPH-1118 100 200 Ro 22 77SPH-1146 1,2 3,6 TK 66/1136SPH-1 149 0,20,21HM 104137SPH-1162 200Cl 2-1,CB 19 138SPH-1184 0,20,6LCz 225/1 139SPH-1191 0,35 4,4LCz 205140SPH-1196 5,25 TK 36-230SPH-1163 2000,47 MH 7-1-1 35SPH-1199 2002,3MH 25-1102SPH-1200 20017 MH 30-188SPH-1201 46 0,6MH-29-1105SPH-1202 2005,2MH-28-1104SPH-1203MH-26-1103SPH-1204 200200MH 31-289SPH-1205702,4MH 33 90SPH-1206782,5MH 38-191SPH-1207 470,7MH 39-192SPH-1208 200 25 CB 2 141SPH-1209 3120 CB 5 142SPH-1210 200 43 CB 4 143SPH-12112330CB 13, CB 2927SPH-1213610 TK 96/3 71SPH-1214 4,2 200CB 34,CB 34-2 19SPH-1215 70 200CB 3323SPH-1216 90 200CB 3544SPH-1217 9,5 17 CB 2840SPH-1218 250,54CB 308SPH-1219 28,5 200 CB 3631SPH-12207,2 21 CB 4145SPH-1221 4,8 200 CB 4520SPH-1222 6,7 200 CB 4622SPH-1227 406 HM 38144SPH-1228 200200CB 4315SPH-1229 38 30 CB 529SPH-1230 CB 5313SPH-123133 200CB 4921SPH-1232 36 200CB 5026SPH-1233200200CB 5116SPH-1234 66200CB 5610SPH-1235 3,411CB 4246SPH-1236 21 200 CB 4828SPH-1237 24 200 CB 4724SPH-1242 70 40CB 5517SPH-1243 40 200 CB 5814SPH-1244 7,636CB 5712SPH-124525 200 CB 5911SPH-1246 17,5 20MR 1618SPH-12472,44 MR 1748-Stufe1SPH-1248 40 90MR 7 34SPH-1249 45 26MR 1343SPH-125020095MH-6694SPH-1251 59 45MH-7195SPH-125220052MH-7296SPH-1253 60 5,4 MH-7597SPH-1254 2003 MH-7698SPH-1255200200MH-8199SPH-1256 20014 MH-8393SPH-1259 14080 HM 6029SPH-1262 54,5 36 MR 1442SPH-1263 200200Ap 741SPH-1264 50 200HM 5833SPH-1266 30200CB 7559SPH-126730200CB 7325SPH-1268 44200CB 7855SPH-12692,6 10 CB 8557SPH-1270 2,5 7 CB 8658SPH-1271 154 CB 8769SPH-12726,730CB 81 60 SPH-1276 42 40CB 89 68SPH-1277 33 7,3 HM 57 41SPH-1278 10032HM 60 32SPH-1280 0,50,24 CB 98 48 SPH-1283 93 100 DD 9 76SPH-1284 890 DD 10 75 SPH-1287 18,5 63 HM 10956 SPH-1289 0,71,2 HM 11761 SPH-129240 100 CB 112 53 SPH-1295 1532 BM 1 63 SPH-1298 200 70MH-117 106SPH-1302 23200 HM 203 147SPH-1309 200 200 MT 176 128dSPH-1310 5,3200MT 14183SPH-1311 1,32,1BM 4 65SPH-1312 3 2,4DD 24 73SPH-13148,42,4DD 18 64SPH-1315 2,8570SPH-1317 80 200PI 12111SPH-1318 200200PI 14112SPH-1319 200200PI 19113SPH-1320 83 30 PI 21116SPH-1326 8,42,6CB 171 54SPH-1327 24 3 WO 2 50SPH-1328 7,2200CB 16152SPH-1329 2,90,85 DD 26 67SPH-1330 64 67 RMA 1578SPH-1331 50 200MH 142 119SPH-1332 200200 MH 145 120 SPH-1339 0,31,5 HM 264-1 149SPH-1340 32 30 HM 265-1 150SPH-1345 200 200 MH 143 119SPH-1346 200 200 MH 146 121SPH-13570,0220,8MF8151SPH-13590,0052 0,24 MF19 7-Stufe3 SPH-1369 0,022 1,5 MT 273 3 SPH-1372 0,022 UJ-1682-2 4SPH-13730,043 UJ-1685 5SPH-1374 0,027UJ-16863SPH-1375 0,023UJ-16837SPH-1376 0,02 UJ-16846SPH-1377 0,024BK-34-2155SPH-1490 MB-8 171SPH-1491 MB-1 172SPH-1492 MB-7 173SPH-1493 MB-10174SPH-1494 MB-15175SPH-1515 ML-7 157SPH-1521 176SPH-1522 CK-52-6158SPH-1523 CK-58-2159SPH-1524 CK-65-1160SPH-1525CK-63 161 SPH-1534 CK-9-2182SPH-1535 CK-10 183SPH-1536CK-32 184SPH-1537 CK-17 185SPH-1538 CK-17-1186SPH-1539 CK-36 187SPH-1540CK-41 188SPH-1541CK-48 189SPH-1542 CK-43-5190SPH號(hào)碼 結(jié)構(gòu) IC50 IC50AchEμM BchEμMSPH-1193H-1193 1,50,8在本發(fā)明的范圍中,尤其特別地應(yīng)該考慮化合物(6R)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4a[H1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(降雪花胺),特別是外消旋降雪花胺、(-)降雪花胺和(+)降雪花胺。外消旋降雪花胺及其(+)-和(-)-異構(gòu)體本身或與其它活性組分組合作為活性成分用于治療上述a)至m)下提及的疾病的藥物組合物中。
      本發(fā)明的化合物可以通過(guò)正確地采用WO 96/12692和WO 97/40049中描述的制備雪花胺和雪花胺衍生物的方法和工藝形式來(lái)合成。
      除上述合成方法外,本發(fā)明的一些化合物還可以采用組合的(或類(lèi)似的)合成技術(shù)來(lái)制備。在這種合成方法中,將感興趣的基本骨架(或核心分子)固定在固體相(例如玻璃珠、聚合物珠或其它惰性載體)上,該固體相易于從改進(jìn)的基本骨架中分離出剩余的反應(yīng)組分。在每種情況下所使用的固體相取決于承載能力、所使用的反應(yīng)劑和反應(yīng)溶劑。特別地,應(yīng)該考慮聚合物珠,例如Merriefield樹(shù)脂、Wang樹(shù)脂或TentaGel(Rapp)樹(shù)脂。
      基本骨架的固定可以通過(guò)在適合的反應(yīng)條件下在合成的最后步驟中重新獲得的官能團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)。所述最后步驟是由固體相中分離所需的產(chǎn)物。將基本分子偶合到固體相的連接單元的選擇取決于反應(yīng)劑和獲得最大產(chǎn)率和/或純度所需的反應(yīng)條件的組合和/或結(jié)果。此外,采用不同的接點(diǎn)(Linker),可以在不同的條件下從相同的固體相中分離出產(chǎn)物。該工藝允許快速合成包括自動(dòng)合成本發(fā)明的化合物。
      關(guān)于化合和/或類(lèi)似合成,參見(jiàn)下面的參考文獻(xiàn),這些文獻(xiàn)中描述了常規(guī)方法1) Abelson,J.N.,《組合化學(xué)》(Combinatorial Chemistry),學(xué)術(shù)出版社(Academic Press),San Diego(1996).
      2) Epton,R.,《固體相合成的創(chuàng)新和展望》(Innovation andPerspectives in Solid Phase Synthesis and CombinatorialLibraries),Mayflower Scientific Limited,Birmingham(1996).
      3) Wilson,S.R.and Czarnik,A.W.,《組合化學(xué)》(CombinatorialChemistry).《合成和應(yīng)用》(Synthesis and Applications).JohnWiley &amp; Sons,Inc.,New York(1997).
      4) Gordon,E.M.and Kerwin,J.F.J.,《藥物發(fā)現(xiàn)中的合成化學(xué)和分子多樣性》(Combinatorial Chemistry and Molecular Diversityin Drug Discovery).John Wiley and Sons,Inc.,New York(1998).
      5) Thompson,L.A.,Ellman,J.A.Chem.Rev.96,555(1996).
      6) 《組合化學(xué)中的特定問(wèn)題》(Special Issue on CombinatorialChemistry),參看Acc.Chem.Res.,29,111(1996).
      7) Fruchtel,J.S.;Jung,G.《應(yīng)用化學(xué)》(Angew.Chem.)Int.Ed.Engl.35,17(1996).
      8) Cheng,S.;Comer,D.D.;Williams,J.P.;Myers,P.L.;Boger,D.L.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.),118,2567(1996).
      9) 有關(guān)這種快速發(fā)展的領(lǐng)域的其它信息參見(jiàn)http//WWW.5z.Com分子多樣性中參比的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)(A Dynamic Database of References inMolecular Diversity)。
      10) Bayer,E.;Angew Chem.Int.Ed.,30,113-129(1991).
      11) Mayer,J.P.;Zhang,J.;Bjergarde,K.;Lentz,D.M.;Gaudino,J.J.;Tetrahedron Letters,37,8081(1996).
      12) Bayer,E.;Angew.Chem.Int.Ed.,30,113-129(1991).
      13) DE 19745628 A1.
      在降雪花胺結(jié)構(gòu)(G1=G2=G3=亞甲基;W=NH)或″高雪花胺(G1=G2=G3=亞甲基;W=CH-NH2)的實(shí)例中,分子和固體相間可以經(jīng)碳中心((C-連接)、氮中心((N-連接)或者氧中心(O-連接)來(lái)鍵合。鍵合點(diǎn)取決于所需結(jié)構(gòu)改進(jìn)的類(lèi)型。在下面提及的舉例性的反應(yīng)示意圖中,描述通過(guò)接點(diǎn)鍵合在不同固體相上的基本骨架的各種不同的變化。 接點(diǎn)=-X(CH2)nCO(X=CH2,CO,O,S,NH),-X(CH2)nOCO(X=CH2,CO,O,S,NH).
      -XC6H4CH2-(X=CH2,CO,O,S,NH),THP,-X(CH2)nSi(alkyl)2*。
      降雪花胺類(lèi)和“高雪花胺”類(lèi)的骨架的O-接點(diǎn)的變化 接點(diǎn)=X(CH2)nCO(X=CH2,O,NH,SO0-2),X(CH2)nCS(X=CH2,O,NH,SO0-2),X(CH2)nJCO(X=CH2,O,NH,SO0-2;J=NH,O,S),XC6H4CH2(X=CH2,O,S),降雪花胺類(lèi)分子骨架的N-接點(diǎn)的變化 降雪花胺類(lèi)骨架的C-接點(diǎn)的變化 “高雪花胺骨架”的C-接點(diǎn)的變化本發(fā)明的化合物及其藥物上可接受的酸性加成鹽可以作為藥物組合物中的活性成分例如與脫下垂組元(apoptotischer Komponente)一起用于治療疾病。
      人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病包括這些綜合癥,即現(xiàn)在對(duì)其無(wú)治療方法或僅提供理由不充分的治療方法。這類(lèi)慢性神經(jīng)病學(xué)的疾病首先應(yīng)如下理解為-- 原發(fā)性變性癡呆(主要是阿耳茨海默氏疾病),-- 大腦性和脊柱麻痹(肌萎縮性側(cè)索硬化,多發(fā)性硬化),-- 中樞性誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)原障礙(帕金森疾病和亨廷頓氏疾病)以及-- 癲癇類(lèi)疾病。
      然而,神經(jīng)變性同樣在神經(jīng)性急性病的直接后果中起作用,其中主要提及如下的-- 局部缺血性中風(fēng)(破壞供應(yīng)大腦的動(dòng)脈),-- 出血性中風(fēng)(大腦內(nèi)出血),-- 顱骨-大腦創(chuàng)傷,以及-- 心衰竭或呼吸停止后的腦損傷(缺氧/缺氧癥)。
      本發(fā)明的化合物及其藥物學(xué)上可接受的酸性加成鹽可以作為藥物中的活性成份用于治療神經(jīng)變性的過(guò)程,其目的不是主要改善急性癥狀,而是延緩和減輕與此有關(guān)的過(guò)程。
      在II型糖尿病中,淀粉樣片段在產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞的細(xì)胞變性中的作用越來(lái)越顯著。這種細(xì)胞變性可以通過(guò)非控制的鈣流入而加重。1,2,3本發(fā)明的化合物及其藥物學(xué)上可接受的酸性加成鹽可以作為藥物中的活性成份,例如,用于治療胰島細(xì)胞的變性疾病(II型糖尿病)。
      本發(fā)明的化合物可以作為藥物中的活性成份,其用途如下a)治療阿耳茨海默氏疾病,b)治療帕金森疾病,c)治療亨廷頓氏疾病(亨廷頓氏舞蹈病),d)治療多發(fā)性硬化癥,e)治療肌萎縮性側(cè)索硬化,f)治療癲癇,g)治療中風(fēng)后遺癥h)治療顱腦外傷后遺癥i)治療和預(yù)防腦中擴(kuò)散氧和營(yíng)養(yǎng)物的缺乏的后遺癥,例如在缺氧、缺氧癥、窒息、心搏停止和中毒之后以及在嬰兒難產(chǎn)時(shí)的并發(fā)癥或在麻醉情況觀察到的。
      j)特別地也可以預(yù)防性地治療神經(jīng)元中的脫下垂變性,特別是被腦腫瘤的局部放射療法或者化學(xué)療法損害的。
      k)治療細(xì)菌性腦膜炎,l)治療與脫下垂組元有關(guān)的疾病,特別地是淀粉樣相關(guān)的細(xì)胞變性的后果,m)治療糖尿病,特別地如果該疾病伴隨著胰島細(xì)胞淀粉樣變性。
      本發(fā)明的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸性加成鹽,例如,氫溴化物、氫氯化物、硫酸二甲酯、甲碘化物、酒石酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽等(參見(jiàn)下表)可以口服、直腸給藥,或者通過(guò)皮下、肌內(nèi)、靜脈或鞘內(nèi)注射給藥,或者擴(kuò)散或大腦室內(nèi)給藥,例如使用植入容器。
      在服用這些活性成分時(shí),一般劑量取決于所用化合物的特性,在靜脈給藥時(shí),根據(jù)患者的身體狀況和其它的用藥情況,施用劑量是每天和每千克體重0.01 to 2.0毫克。
      可以使用下面的給定制劑含0.5至50毫克的片劑或膠囊含0.1至30毫克活性成分/毫升的經(jīng)腸胃外給藥的溶液濃度為0.1至15毫克/毫升的口服給藥的液體制劑濃度是1至5毫克活性成分/毫升的大腦室內(nèi)給藥的液體制劑.
      本發(fā)明的化合物也可以是釋放量為0.1至10毫克/天的經(jīng)皮給藥的劑型。
      經(jīng)皮給藥的劑型由包含0.1至30毫克必要時(shí)與滲透加速劑(例如二甲基亞砜)、羧酸(例如辛酸)和皮下的聚丙烯酸酯(例如丙烯酸己基酯/丙烯酸乙烯酯/丙烯酸共聚物)連同軟化劑(例如肉豆蔻酸異丙酯)一起作為游離堿或鹽的活性物質(zhì)的儲(chǔ)存層組成。可以作為覆蓋層的是厚度例如為0.35毫米的活性成分不能滲透的外層,例如金屬涂覆的、硅烷化的聚乙烯橡皮膏。為了制備粘結(jié)劑層,例如可以使用于有機(jī)溶劑中的甲二甲基氨基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物。
      本發(fā)明還涉及藥物組合物,其在藥物學(xué)上可接受的助劑中包括治療上有效量的至少一種本發(fā)明提出的化合物。
      本發(fā)明還延伸到這些化合物用于制備藥物組合物的用途和制備這些化合物的方法。
      特別地,本發(fā)明的化合物在許多情況下表現(xiàn)出抑制膽堿酯酶的作用,適合于作為老年性癡呆、阿耳茨海默氏疾病等的治療和/或預(yù)防的活性成分。本發(fā)明提出的化合物是一種新的四元環(huán)的、稠合的、雜環(huán)化合物。
      除具有治療和/或預(yù)防性能外,本發(fā)明的化合物和組合物還可以用于診斷上述類(lèi)型疾病的病情。文獻(xiàn)
      1) Kawahara,M.;Kuroda,Y.;Arispe,N.;Rojas,E.;″根據(jù)在下丘腦BnRH神經(jīng)元細(xì)胞系中的通用機(jī)理Alzheimerβ-淀粉樣蛋白,人類(lèi)細(xì)胞島支鏈淀粉和朊病毒蛋白質(zhì)片段引起的胞內(nèi)游離鈣升高(PrionProtein Fragment Evoke Intracellular Free Calcium Elevations bya Common Mechanism in a Hypothalamic BnRH Neuronal Cell Line)″《生物化學(xué)雜志》(J Biol Chem)2000,5,12;275(19)14077-832) Ma,Z.Westermark,P.;Westermark,GT;″人類(lèi)胰島中的淀粉樣蛋白在淀粉樣蛋白生成中胰島淀粉樣蛋白多肽被改性的免疫證據(jù)(Amyloid in Human Islets of LangerhansImmunologic Evidencethat Islet Amyloid Polypeptide is Modified in Amyloidogenesis)″Pancreas 2000,8;21(2)212-83) Rhoades,E.;Agarwal,J.;Gafni,A.;″人類(lèi)細(xì)胞島淀粉樣蛋白多肽的淀粉樣蛋白生成片段的聚集作用(Aggregation of anAmyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide)″Biotin Biophys Acta 2000 February 9;1476(2)230-8下面,描述制備本發(fā)明的化合物的操作規(guī)則和實(shí)施例??偟恼f(shuō)明“濃縮”指在減壓下借助于旋轉(zhuǎn)式氣化器除去溶劑。
      ″MPLC″表示在使用Buech色譜柱、Shimadzu LC-8A泵和Shimadzu 6AVUV檢測(cè)器的條件下在硅膠20-60μm上的色譜純化。實(shí)施例l步驟14-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚
      在回流下,將40.0g(173mmol)2-溴代-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛和13.3g(173mmol)乙酸銨在400毫升硝基甲烷中加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥,將殘余物在約70毫升甲醇中蒸煮,隨后抽吸。為了獲得該產(chǎn)物的第二餾份,將甲醇溶液蒸發(fā)濃縮至約30毫升,然后傾倒在500毫升水中。通過(guò)抽吸過(guò)濾出沉淀的固體,用約100毫升水洗滌,并與第一餾份一起在50℃/50毫巴下干燥,因此獲得總共43.6g(92%理論值)黃色晶體狀4-溴-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚,其熔點(diǎn)是152-154℃.
      TLCCH2Cl2∶MeOH=9∶11H-NMR(CDCl3;δ(ppm)3.85(s,3H,OCH3);7.30(s,1H,H-6);7.38(s,1H,H-3);8.03(d,3JHH=13.41Hz,1H,ArCH=);8.16(d,3JHH=13.41Hz,1H,=CHNO2)13C-NMR(CDCl3;δ(ppm)56.3(q,OCH3);114.7(d,C-6);116.1(d,C-3);116.6(s,C-2);121.4(s,C-1);136.8(d,ArCH=);137.6(d,=CHNO2);146.5(s,C-5);152.2(s,C-4)步驟24-溴-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚 方法A在0℃下,在氮?dú)鈿夥障?,?.2g(74mmol)濃硫酸滴加到于二乙醚的168ml(148mmol)0.88N氫化鋁鋰溶液中。將10.0g(36.5mmol)4-溴-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚逐份溶解在沸點(diǎn)溫度下的1升無(wú)水二乙醚中,然后,在室溫下,借助于移液針管和干燥的氮?dú)鈱⑸锨逡杭尤霘浠X溶液中。在完全加入之后,將700ml來(lái)自反應(yīng)混合物的二乙醚在收集瓶中蒸餾到未溶解的4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚。通過(guò)加熱至回流制備一種飽和溶液,并將其加入上述反應(yīng)混合物中。重復(fù)該過(guò)程(3至4次)直至完全加入4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚。然后,在0℃下用水水解。并將醚相用4N鹽酸萃取2次,每次用量300毫升。將該酸溶液與22.2g(148mmol)L-(+)-酒石酸混合,用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性,并用氯仿萃取盡。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌,干燥(Na2SO4),過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮,因此獲得2.20g(24%理論值)無(wú)色晶體狀4-溴代-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚,其熔點(diǎn)是170-172℃。方法B在氮?dú)庀拢瑢?8.0g(65.7mmol)4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚于200ml無(wú)水四氫呋喃的溶液在2小時(shí)內(nèi)滴加到回流加熱的15.0g(394.2mmol)氫化鋁鋰于1升無(wú)水四氫呋喃的溶液中。然后,在用冰冷卻下,將反應(yīng)混合物用約20毫升水水解,并蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘余物收集到500毫升2N鹽酸中,并用500毫升乙酸乙酯洗滌。將洗滌相與200毫升2N鹽酸反復(fù)搖晃,在合并的含水相中加入70g(467mmol)L-(+)-酒石酸,用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性,并用氯仿萃取3次,每次用量800毫升。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮,因此獲得9.92g(61%理論值)無(wú)色晶體狀4-溴代-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚,其熔點(diǎn)是170-172℃。步驟34-溴-5-{N-[(4-羥基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚 將6.4g(26.0mmol)4-溴-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚和3.2g(26.0mmol)對(duì)-羥基-苯甲醛在150毫升無(wú)水乙醇中回流加熱2小時(shí)。然后,在冰冷卻下,加入5.0g(132.0mmol)氫硼化鈉,并再加熱回流半小時(shí),在冰冷卻下,通過(guò)加入約1毫升冰醋酸和50毫升水破壞剩余的氫硼化鈉,并將該溶液蒸發(fā)濃縮。將殘余物用2N鹽酸酸化,并用50毫升氯仿洗滌。在水解期間,可能形成大量的固體碎塊,因?yàn)樗鼈儼ù罅康漠a(chǎn)物,所以在萃取前必須研磨。將洗滌相與30毫升2N鹽酸反復(fù)搖晃,并將合并的含水相用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性,并用乙酸乙酯萃取3次,每次用量80毫升。將有機(jī)相合并,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮,因此獲得8.9g(97%理論值)無(wú)色晶體狀4-溴代-5-{N-[(4-羥基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚,其熔點(diǎn)是69-72℃。
      TLCCHCl3∶MeOH=9∶1+2%NH31H-NMR(DMSO;δ(ppm))2.55-2.78(m,4H,ArCH2CH2NH);3.58(s,2H,NHCH2Ph);3.73(s,3H,OCH3);6.60-6.76,7.02-7.14(2*m,6H,2*Ph)13C-NMR(DMSO;δ(ppm))35.2(t,ArCH2);48.7(t,CH2CH2NH);52.2(t,NHCH2Ph);55.9(q,OCH3);111.3(s,C-4);114.8(d,C-3’);115.9(d,C-6);117.3(d,C-3);129.1(d,C-2’);130.7(s,C-5);131.4(s,C-1’);146.0(s,C-2);146.8(s,C-1);156.0(s,C-4’)步驟4N-[2-(2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羥基苯基)甲基]甲酰胺 將8.5g(24.1mmol)4-溴-5-{N-[(4-羥基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚和10ml(123.8mmol)甲酸乙酯與2.5ml甲酸、10ml N,N-二甲基甲酰胺和一滿刮勺尖二甲基氨基吡啶在150毫升無(wú)水二噁烷中回流加熱24小時(shí)。反應(yīng)快結(jié)束時(shí),最初白色的懸浮液變清,將該混合物與50毫升水混合。蒸除二噁烷,通過(guò)抽吸過(guò)濾出產(chǎn)生的白色沉淀,并用水洗滌,因此獲得第一餾份。將濾液用乙酸乙酯萃取3次,每次用量50毫升,將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)隨后的柱色譜法(50g硅膠,流動(dòng)相CHCl3∶MeOH=97∶3)獲得另一餾份。將這二種餾份在50℃/50毫巴下干燥,直至重量恒定,因此獲得總計(jì)6.6g(72%理論值)無(wú)色晶體狀N-[2-(2-溴代-5-羥基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羥基苯基)甲基]甲酰胺,其熔點(diǎn)是104-106℃。
      TLCCHCl3∶MeOH=9∶11H-NMR(DMSO;δ(ppm))2.56-2.78(m,2H,ArCH2);3.43-3.53(m,2H,CH2N);3.72(s,3H,OCH3);4.14(dd,2H,NCH2Ph);6.67-6.80,7.00-7.11(2*m,6H,Ar,Ph);9.30,9.48(2*s,1H,CHO)13C-NMR(DMSO;δ(ppm))32.6,34.2(2*t,ArCH2);41.5,44.3(2*t,CH2N);46.1,50.4(2*t,NCH2Ph);56.1(q,OCH3);111.4,111.6(2*s,C-4);115.1,115.2(2*d,C-6);115.6,115.7(2*d,C-3’);117.7,118.0(2*d,C-3);126.8,127.0(2*s,C-5);129.4(d,C-2’);130.0(s,C-1’);146.5,146.6(2*s,C-2);147.5,147.6(2*s,C-1);157.1,157.5(2*s,C-4’);162.7,163.0(2*d,CHO)步驟5(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-10-甲醛 將13g(39.5mmol)六氰高鐵(III)酸鉀、300ml氯仿和50ml 10%碳酸鉀水溶液加熱至60℃,在劇烈攪拌下,與3g(7.9mmol)N-[2-(2-溴代-5-羥基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羥基苯基)甲基]甲酰胺混合,然后再劇烈地機(jī)械攪拌10分鐘。然后經(jīng)Hyflo過(guò)濾出產(chǎn)生的棕色固體,用氯仿反復(fù)洗滌3次,每次用量30毫升,并用力擠壓。然后,將濾液用約150毫升水洗滌,將洗滌相與150毫升氯仿反復(fù)搖晃,將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)柱色譜法(15g硅膠,流動(dòng)相CHCl3∶MeOH=97∶3)純化,獲得580mg(19%理論值)無(wú)色晶體,其熔點(diǎn)是218-220℃。
      TLCCHCl3∶MeOH=9∶11H-NMR(CDCl3;δ(ppm))2.58-4.27(m,8H,H-5/5’/9/9’/11/11’/12/12’);3.80(s,3H,OCH3);4.85(dd,1H,H-4a);6.09(dd,1H,H-8);6.53(dd,1H,H-7);7.01(s,1H,H-2);8.10,8.30(2*s,1H,CHOConf.A/B)13C-NMR(CDCl3;δ(ppm))33.4,35.3(2*t,C-9Conf.A/B);37.2,37.4(2*t,C-5Conf.A/B);43.7(t,C-11);48.7,49.0(2*t,C-12Conf.A/B);50.9,51.4(2*s,C-8aConf.A/B);56.2(q,OCH3);83.8,84.3(2*s,C-4aConf.A/B);115.3,115.7(2*s,C-1Conf.A/B);116.8,117.0(2*d,C-8Conf.A/B);127.6,128.9(2*s,C-12aConf.A/B);128.0,128.8(2*d,C-7Conf.A/B);129.8,130.8(2*s,C-12bConf.A/B);141.5,141.7(2*d,C-2Conf.A/B);143.8,144.0(2*s,C-3aConf.A/B);146.8(s,C-3);161.7,162.3(2*d,CHO);193.0,193.4(2*s,C-6)C17H16BrNO4(JOS 1526)378.23g/mol計(jì)算值C 53.99 H 4.26 N 3.70實(shí)測(cè)值C 53.70 H 4.47 N 3.41步驟6(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇 在-12℃下,在氮?dú)庀?,?ml(4.00mmol) 1N L-selectride溶液滴加到500mg(1.32mmol)(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-10-甲醛于12毫升無(wú)水四氫呋喃的溶液中,隨后將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌1小時(shí)。然后,用3毫升甲醇水解,將該溶液蒸發(fā)至干燥,收集到50毫升2N鹽酸中,并再劇烈攪拌1小時(shí)。將含水溶液用50毫升乙酸乙酯洗滌,將洗滌相與20毫升2N鹽酸反復(fù)搖晃,將合并的含水相用濃氨水調(diào)節(jié)至堿性,并用乙酸乙酯萃取3次,每次用量50毫升。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥,過(guò)濾,并蒸發(fā)濃縮,因此獲得380mg(82%理論值)淺黃色晶體狀(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇,其熔點(diǎn)是132-136℃。
      TLCCHCl3∶MeOH=9∶11H-NMR(CDCl3;δ(ppm))1.87(ddd,1H,H-5);2.62(ddd,1H,H-5’);2.68(ddd,1H,H-11);2.78(d,1H,H-9,2J9/9’=12.6Hz);2.85(ddd,1H,H-11’);2.98(d,1H,H-9’,2J9/9’=12.6Hz);3.30(ddd,1H,H-12);3.37(ddd,1H,H-12’);3.80(s,3H,OCH3);4.08(ddd,1H,H-6);4.50(dd,1H,H-4a);6.08(dd,1H,H-8,3J7/8=10.2Hz);6.15(d,1H,H-7,3J7/8=10.2Hz);6.96(s,1H,H-2)13C-NMR(CDCl3;δ(ppm))30.2(t,C-5);36.7(t,C-9);49.7(t,C-11);51.6(s,C-8a);56.0(q,OCH3);57.3(t,C-12);62.0(d,C-6);85.5(d,C-4a);114.9(s,C-1);115.7(d,C-8);127.3(d,C-2);127.7(d,C-7);130.5(s,C-12a);134.2(s,C-12b);143.5(s,C-3a);145.4(s,C-3)步驟7(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇
      在劇烈攪拌下,先后將1ml 35%甲醛水溶液和分成份的165mg(2.63mmol)氰基氫硼化鈉加入370mg(1.05mmol)(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][3]苯并氮雜-6-醇于12毫升乙腈的溶液中,并在室溫下將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時(shí)。然后,用2N的鹽酸使該溶液酸化,用15毫升二氯甲烷洗滌。將洗滌相與15毫升2N鹽酸一起反復(fù)搖晃。將合并的含水相用濃的含水氨調(diào)節(jié)至堿性,并用二氯甲烷萃取3次,每次用量30毫升。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮,因此獲得355mg(92%理論值)黃色晶體狀(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇,其熔點(diǎn)是158-161℃。
      TLCCHCl3∶MeOH=9∶11H-NMR(CDCl3;δ(ppm))1.91-2.04(m,1H,H-5);2.27-2.48(m,2H,H-5’/11);2.41(s,3H,NCH3);2.60-2.81(m,2H,H-9/11’);2.92-3.16(m,2H,9’/12);3.34(dd,3J11/12’=6.37Hz,2J12/12’=16.48Hz,1H,H-12’);4.13-4.25(m,1H,H-6);4.58(b,1H,H-4a);6.02(dd,3J7/8=10.17Hz,4J6/8=5.08Hz,1H,H-8);6.18(d,3J7/8=10.17Hz,1H,H-7);6.92(s,1H,H-2)步驟8(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇 將由340mg(0.93mmol)(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇、722mg(6.51mmol)氯化鈣和40ml 50%乙醇組成的溶液與1.4g(22.32mmol)新的活性鋅粉末(鋅粉(Fa.Aldrich)與2N鹽酸混合,徹底混合,過(guò)濾出,先用蒸餾水洗至中性,再用甲醇徹底洗滌),混合,并回流5小時(shí)。然后,過(guò)濾出鋅,用甲醇洗滌,并蒸發(fā)濃縮殘余溶液。將殘余物收集到50毫升1N鹽酸中,用30毫升乙酸乙酯洗滌,并將洗滌相與20毫升鹽酸反復(fù)搖晃。將合并的含水相用濃氨水調(diào)節(jié)至堿性,并用乙酸乙酯萃取3次,每次用量50毫升。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮,因此獲得230mg(86%理論值)黃色晶體狀(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇,其熔點(diǎn)是152-155℃.
      TLCEE∶EtOH=9∶1(通過(guò)碘室中的氧化反應(yīng)可觀察到)1H-NMR(CDCl3;δ(ppm))1.90-2.04(m,1H,H-5);2.26-2.46(m,2H,H-11/11’);2.42(s,3H,NCH3);2.62-2.80(m,3H,H-5’/9/9’);3.01-3.12(m,1H,H-12);3.12-3.29(m,1H,H-12’);3.83(s,3H,OCH3);4.12-4.22(m,1H,H-6);4.57(b,1H,H-4a);6.01(ddd,3J7/8=10.16Hz,4J6/8=5.18Hz,5J5/8=0.95Hz;1H,H-8);6.22(dd,3J7/8=10.16Hz,4J5/7=1.09Hz,1H,H-7);6.61(d,3J1/2=8.21Hz,1H,H-2);6.66(d,3J1/2=8.21Hz,1H,H-1)13C-NMR(CDCl3;δ(ppm))30.0(t,C-5);34.5(t,C-9);48.9(s,C-8a);49.3(q,NCH3);55.6(q,OCH3);59.1(t,C-11);62.0(d,C-6);66.3(t,C-12);85.6(d,C-4a);111.1(d,C-1);121.5(d,C-8);126.5(d,C-2);128.3(d,C-7);130.9(s,C-12a);132.7(s,C-12b);142.9(s,C-3a);145.3(s,C-3b)實(shí)施例2(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-6-[(4-溴苯基)甲基]-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇 將23mg(0.068mmol)(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇、19mg(0.136mmol)碳酸鉀和12mg(0.082mmol)碘化鈉的混合物在20ml無(wú)水丙酮中與21mg(0.082mmol)4-溴芐基溴混合,并在回流下加熱。1小時(shí)之后,蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物,將殘余物收集到10毫升2N鹽酸中,用乙酸乙酯洗滌,用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性,并用乙酸乙酯萃取3次,每次用量5毫升。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次,干燥(Na2SO4,活性炭),過(guò)濾,并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)閃蒸色譜法(15 g硅膠;流動(dòng)相CHCl3CHCl3∶MeOH=95∶5)進(jìn)一步純化,因此獲得10mg(29%理論值)油狀物質(zhì)(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-六氫-1-溴-6-[(4-溴苯基)甲基]-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇。
      TLCCHCl3∶MeOH=9∶11H-NMR(CDCl3;δ(ppm))1.78(ddd,1H,H-5);1.98-2.31(m,4H,H-5’/9/11/11’);2.70(ddd,1H,H-9’);3.57(ddd,1H,H-12);3.82(s,3H,OCH3);3.86(ddd,1H,H-12’);4.15(b,1H,H-6);4.42(d,1H,NCH2);4.65(b,1H,H-4a);5.00(d,1H,NCH2’);5.91(d,1H,H-7);6.06(dd,1H,H-8);6.92(s,1H,H-2);7.28(d,2H,Ph-2/6);7.43(d,2H,Ph-3/5)實(shí)施例1和2的流程圖 實(shí)施例32-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-苯并呋喃并[3a,3,2-e,f][2]苯并氮雜-11-基]丁基]-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮,1,1-二氧化物酒石酸鹽,二水合物(SPH-1374) 在沸點(diǎn)溫度下,將2-(6-溴己基)-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(2.33g,7.32mmol)(根據(jù)Hamor,G.H.;Rubessa,F(xiàn).;Farmaco Ed.Sci.1970,25,36-39制備)、降雪花胺(2.00g,7.32mmol)和N-乙基二異丙基胺(2.84g,22.0mmol)在無(wú)水氯仿(20ml)中攪拌24小時(shí)。
      抽出溶劑,并將殘余物經(jīng)柱色譜法(150g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96.5∶3∶0.5)純化,因此獲得無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物(2.67g,5.23mmol,71.4%)。
      TLC氯仿∶甲醇∶氨=89∶10∶1;Rf=0.51H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.72(m,4H),6.63-6.55(m,2H),6.10-5.90(m,2H),4.56(b,1H),4.15-4.01(m,2H),3.84-3.70(m,6H),3.42-3.04(m,2H),2.71-2.35(m,4H),2.10-1.72(m,4H),1.65-1.40(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ158.8(s),145.7(s),143.9 s),137.5(s),134.6(d),134.1(d),133.0(s),129.4(s),127.4(d),127.2(s),126.8(d),124.9(d),121.8(d),120.7(d),111.0(d),88.5(d),61.9(d),57.5(t),55.7(q),51.4(t),50.5(t),48.3(s),39.1(t),32.9(t),29.8(t),26.0(t),24.5(t)將堿(SPH-1369,2.50g,4.90mmol)和(+)-酒石酸(0.80g,5.33mmol,1.09當(dāng)量)在EtOH(95%,約10ml)中加熱直至溶液變透明(約50℃),將該仍然熱的溶液在5分鐘內(nèi)滴加到用磁力攪拌的無(wú)水乙醚(約200ml)中,其中產(chǎn)生白色沉淀物。在室溫下放置過(guò)夜之后,通過(guò)抽吸過(guò)濾出產(chǎn)生的晶體,并用無(wú)水乙醚洗滌(3×50ml),在真空干燥器中,在室溫/50毫巴下,將產(chǎn)物經(jīng)氯化鈣干燥,因此獲得無(wú)色粉末狀酒石酸鹽二水合物(3.184g,93.3%理論值)。將分析量的試樣在2毫巴和40℃下經(jīng)五氧化二磷干燥8小時(shí)。
      C27H30N2O6S.C4H4O4.2H2O(JOS 1659)(697.7)實(shí)測(cè)值C 56.18 H 5.78 N 4.23計(jì)算值 a)C 55.74 H 5.81 N 4.15b)C 55.76 H 5.79 N 4.26實(shí)施例42-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-苯并呋喃并[3a,3,2-e,f][2]苯并氮雜-11-基]戊基]-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮,1,1-二氧化物(SPH-1372) 在沸點(diǎn)溫度下,將2-(5-溴戊基)-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(1.66g,5.00mmol)、降雪花胺(1.37g,5.00mmol)和N-乙基二異丙基胺(1.94g,15.0mmol)在無(wú)水氯仿(15ml)中攪拌24小時(shí)。
      抽出溶劑,并將殘余物經(jīng)柱色譜法(150g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96.5∶3∶0.5)純化,因此獲得無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物(2.09g,3.99mmol,79.7%)。
      TLC氯仿∶甲醇∶氨=89∶10∶1;Rf=0.51H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.70(m,4H),6.63-6.50(m,2H),6.09-5.85(m,2H),4.55(b,1H),4.15-3.99(m,2H),3.82-3.60(m,5H),3.41-2.92(m,2H),2.70-2.32(m,3H),2.09-1.70(m,4H),1.58-1.23(m,6H);13C-NMR(CDCl3)δ158.7(s),145.6(s),143.8(s),137.5(s),134.5(d),134.1(d),133.0(q),129.4(s),127.3(d),127.2(s),126.8(d),124.8(d),121.8(d),120.7(d),111.0(d),88.5(d),61.8(d),57.5(t),55.7(q),51.4(t),51.0(t),48.2(s),39.1(t),32.8(t),29.8(t),28.1(t),26.6(t),24.3(t),20.3(d)富馬酸鹽的制備(UJ-1682)將堿(1.686g,3.21mmol)于EtOH(95%,10ml)的熱(約50℃)溶液與飽和富馬酸溶液(10ml,約0.5M于95%乙醇中)合并,在約60℃下加熱直至獲得透明的溶液,并將該仍然熱的溶液在5分鐘內(nèi)滴加到用磁力攪拌的無(wú)水乙醚(約200ml)中,其中產(chǎn)生白色沉淀。在室溫下放置過(guò)夜之后,通過(guò)抽吸過(guò)濾出產(chǎn)生的晶體,并用無(wú)水乙醚洗滌(3×50ml),在真空干燥器中,在室溫/50毫巴下,將產(chǎn)物經(jīng)氯化鈣干燥,因此獲得無(wú)色粉末狀富馬酸鹽(1.394g,67.7%理論值)。將分析量的試樣在2毫巴和40℃下經(jīng)五氧化二磷干燥8小時(shí)。由母液中獲得第二餾份(=UJ-1682-1-2)。
      C28H32N2O6S.C4H4O4.C4H10O(JOS 1657)(677.8)計(jì)算值 C 59.54 H 6.21 N 4.21實(shí)測(cè)值 C 59.49 H 6.18 N 4.20實(shí)施例52-[6-[(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-苯并呋喃并[3a,3,2-e,f][2]苯并氮雜-11-基]己基]-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮,1,1-二氧化物富馬酸鹽(SPH-1373) 在沸點(diǎn)溫度下,將2-(6-溴己基)-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(1.50g,4.33mmol)(根據(jù)Kim,Sung-Kyu;Cho,Su-Dong;Moon,Jung-Kyen;Yoon,Yong-Jin.《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocycl.Chem.)(1996),33(3),615-618制備)、降雪花胺(1.18g,4.33mmol)和N-乙基二異丙基胺(1.68g,13.0mmol)在無(wú)水氯仿(15ml)中攪拌24小時(shí)。抽出溶劑,并將殘余物經(jīng)柱色譜法(150g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96.5∶3∶0.5)純化,因此獲得無(wú)色泡沫狀堿(1.91g,3.52mmol,81.4%)。
      TLC氯仿∶甲醇∶氨=89∶10∶1;Rf=0.51H NMR(CDCl3)δ8.08-7.72(m,4H),6.68-6.55(m,2H),6.12-5.90(m,2H),4.57(b,1H),4.16-4.01(m,2H),3.82-3.65(m,6H),3.52-3.03(m,2H),2.71-2.28(m,3H),2.10-1.71(m,4H),1.55-1.25(m,7H);158.8(s),145.7(s),143.9(s),137.6(s),134.6(d),134.2(d),133.1(s),129.5(s),127.4(d),127.3(s),126.9(d),125.0(d),121.9(d),120.8(d),111.1(d),88.6(d),62.0(d),57.6(t),55.8(q),51.5(t),48.3(t),39.3(t),32.9(t),29.9(t),28.2(t),27.1(t),26.7(t),26.6(t)富馬酸鹽的制備通過(guò)在富馬酸溶液(8ml,于95%乙醇中的飽和溶液)中加熱堿(1.33g,2.47mmol)至約60℃而獲得的透明溶液在5分鐘內(nèi)滴加到用磁力攪拌的無(wú)水乙醚中,其中產(chǎn)生白色沉淀。在室溫下放置過(guò)夜之后,通過(guò)抽吸過(guò)濾出產(chǎn)生的晶體,并用無(wú)水乙醚洗滌(3×50ml),在真空干燥器中,在室溫/50毫巴下,將產(chǎn)物經(jīng)氯化鈣干燥,因此獲得無(wú)色粉末狀富馬酸鹽(1.170g,72%理論值)。將分析量的試樣在2毫巴和40℃下經(jīng)五氧化二磷干燥8小時(shí)。
      C29H34N2O6S.C4H4O4(JOS 1658)計(jì)算值 C 60.54,H 5.85,N 4.28實(shí)測(cè)值 C 60.49,H 5.97,N 4.22實(shí)施例6步驟12-(4-溴丁基)-5,6-二甲氧基-1-氧-1,2-二氫化茚-2-羧酸甲酯 在室溫下,將5,6-二甲氧基-1-氧-1,2-二氫化茚-2-羧酸甲酯(4.0g,16.0mmol)(根據(jù)Fukushi,Hideto;Mabuchi,Hiroshi;Itoh,Katsumi;Terashita,Zen-ichi;Nishikawa,Kohei;Sugihara,Hirosada;Chem.Pharm.Bull.1994,42(3),541-550制備)加入氫化鈉(0.84g,17.6mmol,50%于白色油中,通過(guò)用無(wú)水石油醚(3×50ml)蒸煮除去白色油)于無(wú)水DMF的懸浮液中,并將該溶液在室溫下攪拌45分鐘。然后,將其與1,4-二溴丁烷(24.2 g,112.0mmol)混合,并在室溫下攪拌18小時(shí)。將其分散在水和乙醚之間。將含水相定量地用乙醚萃取,將合并的有機(jī)相用水(5x)洗滌,用飽和食鹽溶液(1x)洗滌,并干燥(硫酸鈉/活性炭)。在高真空度下,通過(guò)球管蒸餾(100℃/0.05毫巴)從蒸發(fā)濃縮獲得的殘余物中分離出過(guò)剩的二溴烷烴,并將殘余物從沸騰的叔丁基甲基醚(25毫升)中再結(jié)晶出,因此,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(5.02g,13.0mmol,81.6%)。
      TLC石油醚∶乙酸乙酯=3∶1;Rf=0.15熔點(diǎn)92-93℃1H NMR(CDCl3)δ7.13(s,1H),6.88(s,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),3.65(s,3H),3.58(d,J=18.3Hz,1H),3.33(t,J=6.7Hz,2H),2.97(d,J=17.2Hz,1H),2.20-1.99(m,1H),1.95-1.73(m,3H),1.53-1.26(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ200.7(s),171.6(s),156.1(s),149.7(s),148.5(s),127.7(s),107.1(d),104.8(d),60.6(s),56.2(q),56.0(q),52.6(q),36.3(t),33.6(t),33.2(t),32.6(t),23.1(t)根據(jù)測(cè)得的峰的數(shù)目、化學(xué)位移和峰裂數(shù)確定假定結(jié)構(gòu)。步驟22-(4-溴丁基)-5,6-二甲氧基-二甲氧基-2,3-二氫-1-茚酮 在60℃下,將2-(4-溴丁基)-5,6-二甲氧基-1-氧-1,2-二氫化茚-2-羧酸甲酯(3.0g,7.79mmol)在濃鹽酸(10ml)和乙酸(30ml)中攪拌12小時(shí)。將其與飽和碳酸鈉溶液混合,用碳酸鈉溶液中和,并定量地用乙醚萃取,將合并的有機(jī)相用飽和碳酸鈉溶液(3x)、水(1x)和飽和食鹽溶液(1x)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),并將蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物從叔丁基甲醚(10ml)中再結(jié)晶出。以這種方式獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(1.85g,5.65mmol,72.5%)。
      TLC石油醚∶乙酸乙酯=3∶1;Rf=0.2熔點(diǎn)72-73℃1H NMR(CDCl3)δ7.15(s,1H),6.85(s,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.40(t,J=6.8Hz,1H),3.23(dd,J=18.0Hz,J=8.0Hz,1H),2.78-2.57(m,2H),2.00-1.72(m,3H),1.65-1.35(m,3H);13C NMR(CDCl3)δ207.1(s),155.5(s),149.4(s),148.8(s),129.3(s),107.3(d),104.3(d),56.1(t),56.0(t),47.4(d),33.5(t),32.6(t),32.5(t),30.6(t),25.8(t)步驟32-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-苯并呋喃并[3a,3,2-e,f][2]苯并氮雜-11-基]丁基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1-茚酮 在沸點(diǎn)溫度下,將2-(4-溴丁基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1-茚酮(1.0g,3.01mmol)、降雪花胺(919mg,3.36mmol)和碳酸鉀(1.26g,9.09mmol,無(wú)水,細(xì)研磨的)例如在無(wú)水乙腈(10ml)中攪拌24小時(shí)。
      將反應(yīng)混合物過(guò)濾,抽出溶劑,并將殘余物經(jīng)柱色譜法(150g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96.5∶3∶0.5)純化,因此獲得無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物(1.21g,2.32mmol,77.6%)。
      TLC氯仿∶甲醇∶氨=8.95∶10∶0.5,Rf=0.651H-NMR(CDCl3)δ7.14(s,1H),6.83(s,1H),6.67-6.52(m,2H),6.12-5.90(m,2H),4.57(b,1H),4.02-4.18(m,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.75(d,J=13.7Hz,1H),3.43-3.06(m,3H),2.75-2.35(m,5H),2.11-1.83(m,3H),1.59-1.29(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ207.5(s),155.4(s),149.3(s),148.9(s),145.7(s),144.0(s),133.1(s),129.4(s),127.5(d),126.9(d),121.9(d),111.1(d),107.3(d),104.2(d),88.6(d),62.0(d),57.7(t),56.1(q),56.0(q),55.8(q),51.5(t),51.2(t),48.3(t),47.5(d),32.8(t),32.5(t),31.5(t),29.9(t),27.4(t),25.1(t)實(shí)施例7步驟12-(5-溴戊基)-5,6-二甲氧基-1-氧-1,2-二氫化茚-2-羧酸甲酯 在室溫下,將5,6-二甲氧基-1-氧-1,2-二氫化茚-2-羧酸甲酯(3.0g,12.0mmol)加入氫化鈉(0.62g,13.2mmol,50%于白色油中,通過(guò)用石油醚(3×50ml)蒸煮除去白色油)于無(wú)水DMF的懸浮液中,并將該溶液在室溫下攪拌45分鐘。然后,將其與1,5-二溴庚烷(19.3g,84.0mmol)混合,并在室溫下攪拌18小時(shí)。將其分散在水和乙醚之間,將含水相定量地用乙醚萃取,將合并的有機(jī)相用水(5x)洗滌,用飽和食鹽溶液(1x)洗滌,并干燥(硫酸鈉/活性炭)。在高真空下,通過(guò)球管蒸餾(100℃/0.05毫巴)從蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物中分離出過(guò)剩的二溴烷烴,并將獲得的殘余物從沸騰的叔丁基甲基醚(20毫升)中再結(jié)晶出,因此,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(3.75g,9.4mmol,78.3%)。
      TLC石油醚∶乙酸乙酯=3∶1;Rf=0.15熔點(diǎn)108.5-110℃1H NMR(CDCl3)δ7.15(s,1H),6.89(s,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.67(s,3H),3.60(d,J=19.1Hz,1H),3.35(t,J=7.0Hz,2H),2.96(d,J=19.1Hz,1H),2.20-1.15(m,8H);13C NMR(CDCl3)δ200.9(s),171.8(s),156.1(s),149.7(s),148.4(s),127.9(s),107.1(d),104.9(d),60.8(s),56.2(q),56.1(q),52.6(q),36.4(t),34.5(t),33.5(t),32.3(t),28.3(t),26.9(d),23.7(t)步驟22-(5-溴戊基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1-茚酮 在60℃下,將2-(5-溴戊基)-5,6-二甲氧基-1-氧-1,2-二氫化茚-2-羧酸甲酯(3.0g,7.51mmol)在濃鹽酸(10ml)和乙酸(30ml)中攪拌12小時(shí)。將其與飽和碳酸鈉溶液混合,用碳酸鈉溶液中和,并定量地用乙醚萃取,將合并的有機(jī)相用飽和碳酸鈉溶液(3x)、水(1x)和飽和食鹽溶液(1x)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),并將蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物從叔丁基甲醚(10ml)中再結(jié)晶出。以這種方式獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(1.78g,5.22mmol,69.5%)。
      TLC石油醚∶乙酸乙酯=3∶1;Rf=0.2熔點(diǎn)67.5-68.5℃1H NMR(CDCl3)δ7.15(s,1H),6.85(s,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.50(t,J=7.0Hz,2H),3.20(dd,J=6.4Hz,J=9.5Hz,1H),2.72(d,J=3.2Hz,1H),2.60(d,J=3.2Hz,1H),2.00-1.65(m,3H),1.55-1.35(m,5H);13C NMR(CDCl3)δ207.4(s),155.5(s),149.4(s),148.8(s),129.4(s),107.4(d),104.3(d),56.2(q),56.0(q),47.5(d),44.9(t),32.5(t),32.3(t),31.4(t),26.8(t),26.5(t)步驟32-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-苯并呋喃并[3a,3,2-e,f][2]苯并氮雜-11-基]戊基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1-茚酮(SPH-1359) 在沸點(diǎn)溫度下,將2-(4-溴戊基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1-茚酮(1.66g,4.86mmol)、降雪花胺(1.46mg,5.35mmol)和碳酸鉀(2.01g,14.6mmol,無(wú)水,細(xì)研磨的)例如在無(wú)水乙腈(10ml)中攪拌24小時(shí)。
      將反應(yīng)混合物過(guò)濾,抽出溶劑,并將殘余物經(jīng)柱色譜法(150g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96.5∶3∶0.5)純化,因此獲得無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物(1.84g,2.32mmol,70.9%)TLC氯仿∶甲醇∶氨=89.5∶10∶0.5,Rf=0.651H NMR(CDCl3)δ7.11(s,1H),6.82(s,1H),6.63-6.54(m,2H),6.10-5.88(m,2H),4.55(b,1H),4.17-4.00(m,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.73(d,J=13.7Hz,1H),3.40-3.01(m,3H),2.72-2.25(m,5H),2.10-1.75(m,3H),1.65-1.19(m,8H);13C NMR(CDCl3)δ207.4(s),155.3(s),149.2(s),148.8(s),145.6(s),143.8(s),133.0(s),129.4(s),129.3(s),127.4(d),126.9(d),121.8(d),111.0(d),107.2(d),104.2(d),88.5(d),77.2(d),61.9(d),57.6(t),56.0(q),55.9(q),55.7(q),51.4(t),48.2(s),47.5(d),32.9(t),32.4(t),31.5(t),29.8(t),27.2(t),27.1(t)富馬酸鹽的制備將堿(1.00g,1.874mmol)于飽和富馬酸溶液(10ml,約0.5M于95%乙醇中)中的溶液在約60℃下加熱直至獲得透明的溶液,并將該仍然熱的溶液在5分鐘內(nèi)滴加到用磁力攪拌的無(wú)水乙醚(約150ml)中,其中產(chǎn)生白色沉淀。在室溫下放置過(guò)夜之后,吸濾出產(chǎn)生的晶體,并用無(wú)水乙醚洗滌(3×50ml),在真空干燥器中,在室溫/50毫巴下,將產(chǎn)物經(jīng)氯化鈣干燥,因此獲得無(wú)色粉末狀富馬酸鹽(0.694g,57.0%理論值)。將分析量的試樣在2毫巴和40℃下在五氧化二磷上干燥8小時(shí)。由母液中獲得第二餾份。
      C32H39NO6.C4H4O4.H2O(658.7)計(jì)算值 C 65.64 H 6.73 N 2.13實(shí)測(cè)值 C 65.83 H 6.72 N 2.10實(shí)施例8-79的結(jié)構(gòu)式和表 實(shí)施例 序號(hào) SPH批料實(shí)驗(yàn)代碼 R18 3bi SPH-1218 CB 30 -C(SMe)=NCN9 4a SPH-1229 CB 52 -嘧啶-(2-基)104bSPH-1234CB 56-2-Cl-嘧啶-(4-基)114cSPH-1245CB 59-2-NEt2-嘧啶-(4-基)124dSPH-1244CB 57-2-O(CH2)3NMe2-嘧啶-(4-基)134eSPH-1230CB 53-4,6-Cl-1,3,5-三嗪-(2-基)144fSPH-1243CB 584,6-二(NEt2)2-1,3,5-三嗪-(2-基)154gSPH-1228CB 43-4,6-OPh-1,3,5-三嗪-(2-基)164hSPH-1233CB 51-4,6-二(O(CH2)2NH2-1,3,5-三嗪-(2-基)174iSPH-1242CB 554,6-二(O(CH2)3NMe2-1,3,5-三嗪-(2-基)184jSPH-1246MR 16-CO-CH2Cl194lSPH-1214CB 34-CO-NHCH(Me)2204mSPH-1221CB 45-CO-NHC(Me)3214nSPH-1231CB 49-CONHEt224oSPH-1222CB 46-CONH-環(huán)己烷234pSPH-1215CB 33-CONHPh244qSPH-1237CB 47-CONH-Ph(4-Cl)254rSPH-1267CB 73-CO-NH-CH(Me)Ph,S-(-)264sSPH-1232CB 50-CONH-2-萘274tSPH-1211CB 13-CSNHMe284uSPH-1236CB 48-CSNHCH2CH=CH2294vSPH-1259HM 59-C(COOMe)=CHCOOMe30 SPH-1196TK 36-2 -(CH2)3-(2-(4-F-苯基)-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷)-5-基)314xSPH-1219CB 36-CH=C(CN)2324ySPH-1278HM 60CH=C(COOMe)2334zSPH-1264HM 58-CH=CHCOCH20Et34 4ac SPH-1248 MR7-CH2-COOEt37 4af SPH-1116 Ja 6-2 (CH2)2-NH240 4ai SPH-1217 CB 28 -(CH2)2-COOEt41 4aj SPH-1277 HM 57 -(CH2)2-COOC(Me)342 4ak SPH-1262 MR 14 -(CH2)2-CONHCHMe243 4ab SPH-1102 TK 72/5-CH2-CH=CH243 4al SPH-1249 MR 13 (CH2)2-CONHCMe344 4am SPH-1216 CB 35 -(CH2)2-CN45 4an SPH-1220 CB 41 -(CH2)3-OH46 4aa SPH-1103 TK 74/3-Bn46 4ao SPH-1235 CB 42 -(CH2)3-NH247 4ap SPH-1107 TK 94/3-(CH2)3-N-哌啶48 8aSPH-1280 CB 98 -Ph49 8bSPH-1282 CB 100 -噻吩-2-基50 8cSPH-1327 WO 2 -(N-苯甲?;?-4-哌啶51 8eSPH-1296 CB 147 -COOPh52 8fSPH-1328 CB 161 -C(=S)OPh53 8gSPH-1292 CB 112 -Fmoc54 8hSPH-1326 CB 171 -CO-(CH2)2-CH=CH255 8iSPH-1268 CB 78 -CONH256 8jSPH-1287 HM 109 -CSNHMe57 8kSPH-1269 CB 85 -CO-NHCH(Me)258 8lSPH-1270 CB 86 -CO-NHC(Me)359 8mSPH-1266 CB 75 -CONH-Ph(2-CF3)60 8nSPH-1272 CB 81 -C(SMe)=NCN61 8oSPH-1289 HM 117 -CH2-環(huán)丙烷63 8rSPH-1295 BM 1 -CH2-CN64 8sSPH-1314 DD 18 -CH2-CO-(2-苯基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷)-5-基)
      658tSPH-1311BM 4 -(CH2)2-NH2668uSPH-1117Ro21 CB120-(CH2)2-N-嗎啉678vSPH-1329DD 26 -(CH2)2-(2-苯基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷)-5-基)688wSPH-1276CB 89 -(CH2)2-COOH694ae SPH-1096TK 81/3 -(CH2)2-OH698xSPH-1271CB 87 -(CH2)2-COOC(Me)3708zSPH-1315 -(CH2)3-OH718aa SPH-1213TK 96/3 -(CH2)3-NMe2724kSPH-1104Ro 20 CO(CH2)14Me728ab SPH-1286HM 113-(CH2)3-N-哌啶734ad SPH-1099TK 80-3 -CH2-CN738ac SPH-1312DD 24 -(CH2)3-(2-(4-F-苯基)-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷)-5-基)744ag SPH-1098Ro 11 -(CH2)2-N-嗎啉759aSPH-1284DD 10 -CO-NHCH(Me)2769bSPH-1283DD 9 -CO-NHC(Me)3779cSPH-1118Ro 22 -(CH2)2-N-嗎啉789dSPH-1330RMA-15-(CH2)3-NMe2799eSPH-1333RMA 14-(CH2)3-N-哌啶實(shí)施例8步驟1(6R)-1-溴-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-6-酮(2a)將水(660ml)和濃鹽酸(400ml)加入(6R)-5,6,9,10,11,12,1-溴代-3-甲氧基-6-氧-4aH-六氫-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-甲醛(2)(100.0g,0.26mol)于甲苯(2.6升)的攪拌溶液中。在攪拌下,將反應(yīng)混合物回流沸騰48小時(shí)。過(guò)濾出沉淀,并用水洗滌(3×500ml)。分離出水合物相,并將有機(jī)相用水萃取(3×500ml)。將沉淀物與合并的水合物的水溶液-起加熱,并熱過(guò)濾。用30%的氫氧化鈉將該溶液調(diào)節(jié)至pH=12。過(guò)濾沉淀,并干燥(50℃/50毫巴)以獲得64.5g(70%)標(biāo)題化合物(2a),其熔點(diǎn)約是228-231℃。
      1H-NMR(CDCl3δ6.94(dd,J1=10.3,1.9Hz,1H),6.62(s,1H),6.00(d,J=10.5Hz,1H),4.69(m,1H),4.04(d,J=15.9Hz,1H),3.83(d,J=15.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.29(m,2H),3.07(d,J=1.9Hz,1H),2.70(dd,J1=17.8Hz,J2=3.7Hz,1H),2.16(m,1H),1.80(dt,J1=14.0Hz,J2=2.9Hz,1H);13C-NMR(CDCl3)δ194.3(s),146.9(s),143.8(s),135.3(d),130.6(s),129.3(s),126.9(d),121.9(d),111.8(s),87.9(d),56.3(t),55.9(q),51.8(t),49.0(s),37.2(t),33.0(t).分析值(C16H16BrNO3.0.4H2O)C,H,N.步驟2(6R)-1-溴-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-6-醇(3)在-10℃下,將L-selectride溶液(1M,276ml,0.276mol)加入(6R)-1-溴-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-酮(2a)(64.5g,0.184mol)于干燥THF(1.3升)的溶液中。在-10至-5℃下攪拌30分鐘之后,用MeOH(80ml)使反應(yīng)混合物水解,并蒸發(fā)濃縮。將獲得的殘余物溶解在2N鹽酸中,并在室溫下攪拌18小時(shí)。用濃氨將該溶液調(diào)節(jié)至pH=9,并用EtOAc(3×500ml)萃取,將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,干燥(Na2SO4)以獲得55.9g(90.6%)產(chǎn)物。
      1H-NMR(CDCl3)δ6.85(s,1H),6.05(m,2H),4.56(b,1H),4.48(d,J=14.7Hz,1H),4.10(m,1H),3.85(d,J=14.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.35-3.05(m,2H),2.62(m,1H),2.25(m,1H),1.98(d,J=13.2Hz,1H),1.85-1.65(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ145.8(s),144.0(s),134.1(s),131.6(s),127.9(d),126.8(d),115.5(d),113.0(s),88.4(d),61.7(d),56.0(q),52.7(t),49.3(s),46.6(t),29.7(t).步驟3(6R)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(=(+/-)降雪花胺)(4)將活性鋅(89.0g,1.36mol)和氯化鈣(44.0g,0.40mol)加入(6R)-1-溴-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(3)(20.0g,56.8mmol)于50% EtOH(1000ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物回流沸騰18小時(shí),并在硅藻土上過(guò)濾。蒸發(fā)濃縮濾液,將殘余物用2N鹽酸(500ml)稀釋,并用EtOAc(3×400ml)萃取。用濃氨調(diào)節(jié)含水相的pH值高于8.5并用CH2Cl2(3×100ml)和用CH2Cl2∶MeOH=9∶1(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(200ml)洗滌,干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮以獲得12.3g(79.0%)化合物41H-NMR(CDCl3)δ6.62(b,2H),6.02(m,2H),4.61(b,1H),4.14(t,J=4.3Hz,1H),3.98(d,J=5.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.30(m,1H),2.69(t,J=15.7,1H),2.10-1.63(m,4H);13C-NMR(CDCl3)δ146.2(s),144.1(s),133.1(s),131.7(s),127.8(d),126.8(d),120.8(d),111.1(d),88.4(d),61.9(d),55.9(q),53.3(t),48.5(s),46.7(t),39.4(t),29.9(t).分析值(C20H26N2O4)C,H,N.步驟4(6R)-1-溴代-N11-氰基-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)硫代亞胺酸甲基酯(3bi)將0.21g,1.4mmol) N-氰基二硫代亞胺酸二甲酯(0.21g,1.4mmol)加入(+/-)-降雪花胺(0.5g,1.4mmol)于EtOH∶DMF=4∶1(20ml)的溶液中。將該反應(yīng)化合物在回流下沸騰4天,并蒸發(fā)濃縮。將殘余物在EtOH中結(jié)晶以獲得0.25g(41.7%)化合物3bi1H-NMR(CDCl3)δ6.90(s,1H),6.05(dd,J1=10.3Hz,J2=5.0Hz,1H),5.86(d,J=10.3Hz,1H),5.62(d,J=16.5Hz,1H),4.62(b,1H),4.36(d,J=16.5,1H),4.14(m,1H),3.83(s,3H),3.79(m,1H),2.96(d,J=15.3Hz,1H),2.77(s,3H),2.68(m,1H),1.92(m,3H);13C-NMR(CDCl3)δ146.3(s),145.0(s),132.7(s),129.0(s),125.4(d),125.2(d),125.2(s),116.0(d),114.3(d),88.0(d),61.3(d),56.1(q),55.0(t),49.6(t),48.6(s),29.4(t),16.1(q).Anal.(C19H20BrN3O3S.0.85EtOH)C,H,N.實(shí)施例9(6R)-3-甲氧基-11-(2-嘧啶基)-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-6-醇(4a)將2-氯嘧啶(0.21g,1.8mmol)和碳酸氫鈉(0.61g,7.2mmol)加入(+/-)-降雪花胺(0.5g 1.8mmol)于EtOH(30ml)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流下沸騰2天并濃縮。將殘余物用水(30ml)稀釋,并用EtOAc(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用食鹽溶液(20ml)洗滌,干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮以獲得0.51g(80.8%) 的化合物4a1H-NMR(DMSO-d)δ7.82(d,J=4.0Hz,2H),6.42(d,J=12.0Hz1H),6.23(d,J=12.0Hz,1H),6.03(t,J=4.0Hz,1H),5.83(d,J=8.0Hz,1H),5.54(dd,J1=8.0Hz,J2=3.0Hz,1H),4.98(d,J=14.0Hz,1H),428(d,J=16.0,1H),4.09(b,1H),3.94(d,J=14.0Hz,1H),3.72(m,1H),3.38(s,3H),3.21(t,J=14.0Hz,1H),2.54(d,J=12.0Hz,1H),2.15(m,1H),1.55(m,3H),13C-NMR(DMSO-d)δ159.5(s),156.7(2),145.5(s),142.8(s),131.6(s),128.9(s),126.8(d),126.1(d),120.8(d),109.9(d),108.8(d),86.8(d),61.3(d),54.8(q),50.2(t),47.3(s),47.4(t),34.6(t),29.2(t).分析值(C20H21N3O3.0.15EtOH)C,H,N.實(shí)施例10類(lèi)似于實(shí)施例9制備(6R)-11-(2-氯-4-嘧啶基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4b)。反應(yīng)時(shí)間40小時(shí),產(chǎn)率0.62g(88.6%)。1H-NMR(CDCl3)δ7.84(d,J=4.0Hz,1H),6.88(d,J=12.0Hz,1H),6.69(d,J=12.0Hz,1H),6.05(b,2H),5.90(d,J=4.0Hz,1H),5.58(b,1H),4.34(m,2H),4.18(b,1H),3.80(s,3H),3.60(t,J=16.0Hz,1H),2.73(d,J=16.0Hz,1H),2.39(m,1H),2.04(d,J=18Hz,1H),1.87(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ160.5(s),158.4(s),157.0(s),145.0(s),144.1(s),132.2(s),128.2(d),127.8(s),126.6(d),126.1(d),111.0(d),107.1(d),88.1(d),61.6(d),55.8(q),53.8(t),48.3(s),46.0(t),34.9(t),29.6(t).實(shí)施例11(6R)-11-(2-二乙基氨基)-4-嘧啶基)3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4c).
      將0.1g(1.30mmol)氫氧化鉀加入化合物4b(0.5g,1.30mmol)于二乙胺(6ml,57.6mmol)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流下沸騰22小時(shí),并蒸發(fā)濃縮。將殘余物用飽和碳酸鉀溶液(30ml)稀釋,并用EtOAc(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用食鹽溶液(20ml)洗滌,干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮。閃蒸色譜法獲得0.21g(38.5%)化合物4c。下面僅描述不同的NMR信號(hào)1H-NMR(CDCl3)δ2.97(d,J=16.0Hz,4H),1.34(m,6H);13C-NMR(CDCl3)δ36.3(t),14.0(q).實(shí)施例12(6R)-11-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-嘧啶基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4d)制備方法類(lèi)似于實(shí)施例11。反應(yīng)時(shí)間2小時(shí),產(chǎn)率0.16g(41.0%)。僅描述不同的NMR信號(hào)1H-NMR(CDCl3)δ4.34(m,2H),2.28(s,6H),2.00(m,4H);13C-NMR(CDCl3)65.0(t),56.3(t),45.2(q),27.0(t).實(shí)施例13(6R)-11-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4e)將2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(0.66g,3.7mmol)于丙酮(16ml)中的溶液傾倒入冰水(35ml)中,并在0℃下將一少部分加入(+/-)-降雪花胺(1.0g,3.7mmol)中。在加入2N-氫氧化鈉(2ml)之后,將反應(yīng)混合物在回流下沸騰40小時(shí)。將含水相用EtOAc(3×30ml)萃取。將合并的有機(jī)相用食鹽溶液(30ml)洗滌,干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮,獲得0.90g(59.5%)化合物4e1H-NMR(CDCl3)δ6.82(d,J=10.0Hz,1H),6.63(d,J=10.0Hz,1H),6.02(b,2H),5.30(d,J=11.0Hz,1H),4.75(d,J=16.0,1H),4.50(b,1H),4.22(d,J=11.0Hz,1H),4.11(b,1H),3.78(s,3H),3.59(m,1H),3.06(m,1H),2.61(d,J=16.0Hz,1H),1.90(m,3H);13C-NMR(CDCl3)δ207.0(s)171.2(s),163.7(s),146.2(s),143.9(s),132.3(d),129.5(s),127.6(s),126.7(d),121.5(d),110.8(d),88.0(d),61.7(d),55.7(q),51.8(t),48.2(s),43.4(t),35.9(t),29.7(t).
      化合物4f-4i包括如4e的基本的雪花胺骨架,僅在氮取代基上不同。因?yàn)檠┗ò泛说馁|(zhì)子和碳信號(hào)無(wú)明顯不同,所以下面描述氮取代基的NMR信號(hào)。實(shí)施例14(6R)-11-(4,6-雙-(二乙基氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4f)將化合物4e(0.30g,0.71mmol)于40ml丙酮的溶液傾倒入100ml冰水中,并在0℃下,加入二乙胺(5.7ml,54.7mmol)于丙酮(10ml)的溶液。將該反應(yīng)混合物在回流下沸騰2小時(shí),然后傾倒入200毫升冰水中。將含水相用3×100ml EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用食鹽溶液(100ml)洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。閃蒸色譜法獲得0.17g(47.8%)化合物4f1H-NMR(CDCl3)δ3.54(m,8H),1.18(m,12H);13C-NMR(CDCl3)δ41.7(t),13.4(q)。實(shí)施例15(6R)-11-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4g)將6.5g(18.3mmol)2,4,6-三苯氧基-1,3,5-三嗪加入(+/-)-降雪花胺(1.0g,3.74mmol)于二噁烷(60ml)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流下沸騰20小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物并用二噁烷洗滌。通過(guò)蒸發(fā)濃縮濾液,閃蒸色譜法獲得0.91g(45.9%)化合物4g1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.03(m,10H);13C-NMR(CDCl3)δ172.1和162.3(s),138.3和138.1(d),134.6(d),131.3和130.8(d).實(shí)施例16(6R)-11-(4,6-雙-(2-氨基乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4H)根據(jù)實(shí)施例11中描述的步驟制備該化合物,其中反應(yīng)時(shí)間是3小時(shí)。獲得0.15g(67.9%)化合物4H。1H-NMR(CDCl3)δ3.64(m,4H),3.42(m,4H);13C-NMR(CDCl3)δ61.3(t),42.1(t).實(shí)施例17(6R)-11-(4,6-雙-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4i)。根據(jù)實(shí)施例11中描述的方法制備化合物4i,其反應(yīng)時(shí)間是3小時(shí),產(chǎn)率是0.16g(59.5%)1H-NMR(CDCl3)δ4.12(q,J=6.0Hz,4H),2.29(d,J=4.0Hz,12H),1.29(m,8H);13C-NMR(CDCl3)δ65.6(t),56.0(t),45.2(q),29.2(t).實(shí)施例182-氯-1-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-1-乙酮(4j)將0.82g氯乙酰氯(7.3mmol)和0.81g(8.0mmol)三乙胺加入(+/-)-降雪花胺(2.0g,7.3mmol)于干燥TRF(100ml)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流下沸騰3小時(shí)。并蒸發(fā)濃縮。將殘余物用2N鹽酸(100ml)稀釋,并用EtOAc(3×75ml)萃取。將含水相用濃氨調(diào)節(jié)至pH>8.5,并用3×75ml CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。閃蒸色譜法獲得0.20g(7.7%)化合物4j1H-NMR(CDCl3)δ6.78(b,1H),6.12(m,2H),5.30(d,J=11.0Hz,1H),4.65(m,2H),4.32-4.01(m,3H),3.78(s,3H),3.59(m,1H),3.06(m,1H),2.61(d,J=16.0Hz,1H),1.90(m,3H),13C-NMR(CDCl3)δ166.0(s)146.2(s),144.9(s),132.3(d),128.3(s),127.3(s),126.0(d),120.2(d),111.2(d),88.2(d),61.7(d),55.8(q),52.8(t),48.1(s),45.5(t),41.4(t),35.4(t),29.6(t).實(shí)施例19(6R)-6-羥基-N11-異丙基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-11(12H)甲酰胺(41)根據(jù)實(shí)施例11中描述的步驟獲得0.50g化合物4h,其中反應(yīng)時(shí)間是4小時(shí),熔點(diǎn)是106-108℃1H-NMR(CDCl3)δ6.68(dd,J=10.3;8.3Hz,2H),6.00(m,2H),4.59(b,1H),4.47(d,J=16.4Hz,1H),4.31(d,J=16.4,1H),4.16(m,1H),3.86(m,1H),3.83(s,3H),3.36(dt,J=12.6;2.0Hz,1H),2.69(dd,J 15.7;3.4Hz,1H),2.28(d,J=11.3Hz,1H),2.02(m,1H),1.88(dd,J=12.3;3.4Hz,1H),1.77m,1H],1.07(dd,J=21.8;6.4Hz,6H);13C-NMR(CDCl3)δ156.4(s),146.8(s),144.5(s),132.4(s),129.0(s),127.9(d),126.4(d),120.1(d),111.0(d),88.3(d),61.7(d),55.8(q),51.5(t),48.3(s),45.4(t),42.4(d),36.4(t),29.7(t),23.3(q),23.1(q).分析值(C20H26N2O4),C,H,N.
      化合物4m-4s包含如41的雪花胺骨架,但是在氮取代基方面不同。因?yàn)檠┗ò泛说馁|(zhì)子和碳信號(hào)相互無(wú)明顯不同,所以下面僅給出氮取代基的信號(hào)。實(shí)施例20(6R)-N11-叔丁基-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-11(12H)-甲酰胺(4m)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是3小時(shí),產(chǎn)率是0.57g(85%);熔點(diǎn)是204-205℃;1H-NMR(CDCl3)δ1.24(s,9H);13C-NMR(CDCl3)156.4(s),50.7(s),29.3(q).分析值(C21H28N2O4)C,H,N.實(shí)施例21(6R)-N11-乙基-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-11(12H)-甲酰胺(4n)按照實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是3小時(shí),產(chǎn)率是0.61g(98%);熔點(diǎn)是137-139℃;1H-NMR(CDCl3)δ3.14(q,J=4.0Hz,2H),1.04(t,J=10Hz,3H);13C-NMR(CDCl3)δ157.0(s),35.6(t),15.3(q)。實(shí)施例22(6R)-N11-環(huán)己基-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-(12H)-甲酰胺(4o)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是5小時(shí),產(chǎn)率是0.56g(79%);熔點(diǎn)是225-228℃;1H-NMR(CDCl3)δ1.24(s,9H);13C-NMR(CDCl3)δ48.8(d),33.4(t),33.2(t),25.5(t),24.8(t),24.6(t)。實(shí)施例23(6R)-6-羥基-3-甲氧基-N11-苯基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-(12H)-甲酰胺(4p)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是4小時(shí),產(chǎn)率是0.34g(47%);熔點(diǎn)是198-199℃;1H-NMR(CDCl3)δ7.24(m,4H),6.99(q,J=4.2Hz,1H);13C-NMR(CDCl3)δ154.5(s),138.7(s),128.7(d),122.9(d),119.7(d),分析值(C23H24N2O4,H2O)C,H,N。實(shí)施例24(6R)-N11-4-氯苯基-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-(12H)-甲酰胺(4q)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是5小時(shí),產(chǎn)率是0.16g(21%);1H-NMR(CDCl3)δ17.49-6.94(m,4H);13C-NMRδ(CDCl3)154.1(s),139.1(s),123.4(s),122.9(d),119.7(d).實(shí)施例25(6R)-6-羥基-3-甲氧基-N11-(S)-(-)α-甲基芐基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-(12H)-甲酰胺(4r)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是6小時(shí),產(chǎn)率是0.66g(58%);1H-NMR(CDCl3)δ7.21(d,J=6.0Hz,4H),7.17(m,1H),4.91(m,1H),1.41(dd,J=20.0;12Hz,3H);13C-NMR(CDCl3)δ156.6和165.4(s),144.5(s),128.3和128.1(d),126.5和126.4(d),125.9和125.5(d),46.1(d),22.9和22.6(q).實(shí)施例26(6R)-6-羥基-3-甲氧基-N11-(S)-(-)α-甲基芐基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-(12H)-甲酰胺(4s)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是6小時(shí),產(chǎn)率是0.66g(58%);1H-NMR(CDCl3)δ7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=6.0Hz,2H),7.43(m,4H);13C-NMR(CDCl3)δ155.4(s),134.0(s),133.6(s),132.5(s),128.6(d),127.9(d),125.9(d),125.7(d),125.6(d),125.6(d),121.1(d).實(shí)施例27(6R)-6-羥基-3-甲氧基-N11-甲基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-(12H)-甲酰胺(4t)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是3小時(shí),產(chǎn)率是0.57g(99%);熔點(diǎn)是219-221℃;1H-NMR(CDCl3)δ6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),6.12(d,J=10.3Hz,1H),5.81(dd,J=10.2;4.4Hz),1H),5.21(d,J=15.8Hz,1H),4.44(s,1H),4.25(d,J=5.5,1H),4.07(b,1H),3.72(s,3H),3.66(m,1H),2.84(d,J=3.4Hz,3H);2.28(d,J=11.2Hz,1H),2.04(d,J=20.1Hz,1H),1.88(d,J=12.1Hz,1H),1.65(d,J=13.9Hz,1H);13C-NMR(CDCl3)δ182.2(s),147.2(b),144.9(s),132.4(s),128.2(d),126.6(s),126.2(d),120.5(d),111.3(d),88.3(d),61.7(d),55.9(q),53.7(t),50.5(t),48.2(s),35.6(t),32.9(q)29.7(t).分析值(C18H22N2O3S.0.05CH3C6H5)C,H,N.實(shí)施例28(6R)-6-羥基-3-甲氧基-N11-烯丙基1-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-(12H)-硫代甲酰胺(4u)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是5小時(shí),產(chǎn)率是0.47g(70%);熔點(diǎn)是192-194℃;與47結(jié)構(gòu)相同,僅描述不同的NMR信號(hào)1H-NMR(CDCl3)δ6.85(m,1H),5.13(m,2H),4.14(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ181.2(s),133.7(d),116.6(t),48.3(t).分析值(C20H24N2O3S)C,H,N.實(shí)施例29((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-(12H)-基-富馬酸二甲酯(4v)根據(jù)實(shí)施例11的方法。將0.37g(2.61mmol)丁-2-烯二酮酸二甲酯加入(+/-)-降雪花胺(0.5g,1.74mmol)于40ml CH2Cl2的溶液中,并攪拌20小時(shí)。除去溶劑以獲得油狀產(chǎn)物,其經(jīng)閃蒸色譜法獲得0.28g(39.1%)化合物4v。
      熔點(diǎn)112-115℃,1H-NMR(CDCl3)δ6.63(dd,J1=12.6Hz,J2=8.1Hz,2H),6.02(dd,J1=15.9Hz,J2=11.5Hz,2H),4.77(b,1H),4.59(b,1H),4.22(d,J=15.9,1H),4.13(b,1H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.72(d,J=15.9Hz,1H),3.59(s,3H);3.46(m,1H),3.19(dt,J1=15.1Hz,J2=3.1Hz,3H),2.68(dd,J1=15.8Hz,J2=2.2Hz,1H),2.00(m,1H),1.54(m,1H);13C-NMR(CDCl3)δ167.6 and 165.7(s),153.0(s),146.0(s),144.3(s),132.9(s),128.5(s),127.8(d),126.4(d),121.8(d),111.2(d),88.6(d),86.6(d),61.9(d),56.9(t),55.8(q),55.0(q),50.2(q),48.3(s),33.0(t),29.3(t).分析值(C22H25NO7)C,H,N.實(shí)施例30(6R)-11-(3-2-(4-氟)苯基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基-丙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4w)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是4天,產(chǎn)率是0.14g(63.0%);1H-NMR(CDCl3)δ7.21(m,2H);6.68(m,3H),5.0(s,1H),4.47(d,J=14.0Hz,1H),3.90(m,1H),3.63(m,3H),3.24(m,1H),2.04(m,3H);13C-NMR(CDCl3)168.0和167.6(s),146.4(d),144.1(s),127.7和127.5(d),112.5和112.4(d),67.0(t),57.0和56.8(d),56.8和56.6(t),51.8和51.6(t),36.6(t);33.7和33.6(t).實(shí)施例312-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基亞甲基)-丙二腈(4x)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是6小時(shí),產(chǎn)率是0.41g(64.8%);1H-NMR(CDCl3)δ7.12(m,1H),6.63(dd,J1=12.6Hz,J2=8.1Hz,2H),6.02(dd,J1=15.9Hz,J2=11.5Hz,2H),4.59(b,1H),4.22(d,J=15.9,1H),4.13(b,1H),3.83(s,3H),3.72(d,J=15.9Hz,1H),3.46(m,1H),3.19(dt,J1=15.1Hz,J2=3.1Hz,3H),2.68(dd,J1=15.8Hz,J2=2.2Hz,1H),2.00(m,1H),1.54(m,1H);13C-NMR(CDCl3)δ157.2和156.8(d),146.0(s),144.3(s),132.9(s),128.5(s),127.8(d),126.4(d),124.2(s),121.8(d),116.8和116.5(s),115.0和114.7(s),111.2(d),88.6(d),61.9(d),56.9(t),55.8(q),48.3(s),33.0(t),29.8(t).實(shí)施例322-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基亞甲基)-丙二酸二乙酯(4y)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是21小時(shí),產(chǎn)率是0.46g(63.3%),熔點(diǎn)是145-146℃,與化合物4v結(jié)構(gòu)相同,僅描述不同的NMR信號(hào)1H-NMR(CDCl3)δ6.83(s,1H),3.43(m,6H);13C-NMR(CDCl3)δ181.2(s),133.7(d),116.6(t),48.3(t).分析值(C22H25NO70.25C6H14O)C,H,N.實(shí)施例333-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基-丙烯酸乙酯(4z)根據(jù)實(shí)施例11的方法,其中反應(yīng)時(shí)間是20小時(shí),產(chǎn)率是0.30g(46.2%),熔點(diǎn)是121-122℃,與化合物4v的結(jié)構(gòu)相同,僅描述不同的NMR信號(hào)1H-NMR(CDCl3)δ7.40(dd,J1=16.0Hz,J2=2.0Hz,1H),4.68(d,J=16.0Hz,1H),4.10(m,2H),1.288m,3H);13C-NMR(CDCl3)δ169.3和167.8(s),161.1(d),97.5(d),59.0(t),14.5和14.3(q).
      方法E將(+/-)-降雪花胺(0.5g,1.83mmol)、0.51g(3.66mmol)碳酸鉀、(2.20mmol)碘化鈉和烷基鹵(2.20mmol)于丙酮(20ml)的溶液在回流下沸騰12小時(shí),并蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶解在30毫升2N鹽酸中,并用1×20ml AcOEt萃取。將含水溶液用濃氨調(diào)節(jié)至pH>8.5并用AcOEt(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)提取物用食鹽溶液洗滌,干燥(Na2SO4),蒸發(fā)濃縮并通過(guò)MPLC純化。
      化合物4ab-4ah和4an-4aq包括如4aa的基本的雪花胺結(jié)構(gòu),但是在氮取代基方面不同。因?yàn)檠┗ò泛说馁|(zhì)子和碳信號(hào)相互無(wú)明顯不同,所以下面僅描述氮取代基的NMR信號(hào)。實(shí)施例342-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基乙酸乙基酯(4ac)根據(jù)方法E,使用氯乙酸乙酯,反應(yīng)時(shí)間是1小時(shí),獲得0.48g該化合物(73%);1H-NMR(CDCl3)δ4.10(m,2H),3.32(s,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H);13C-NMR(CDCl3)δ170.7(s),60.4(t),58.0(t),14.1(q).實(shí)施例35規(guī)則在1位上取代直接引入新的取代基3.2.1.1 [4aS-(4αa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-1-(N,N-二甲基氨基)-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-(N,N-二甲基氨基)-雪花胺(MH-7) 320mg(1.06mmol)1-氨基雪花胺(4)0.50ml 于2毫升水中的甲酸0.25ml 甲醛(37%)在磁力的攪拌下,將溶解在10毫升水中的所有試劑一起加熱至70℃。在4.5小時(shí)之后,用濃氨水調(diào)節(jié)至堿性,其中在黃色溶液中沉淀出白色沉淀物。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取盡,將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。
      在硅膠柱(CHCl3∶MeOH=1∶1)上分離產(chǎn)生的物質(zhì)混合物,然后借助于球管在高的真空下進(jìn)行蒸餾。
      產(chǎn)率0.17g(0.52mmol=49%理論值)淺黃色油C19H26N2O3[330.43]TLCRf=0.49(CHCl3∶MeOH=1∶1)熔點(diǎn)180℃/0.01 TorrαD20[c=0.1,CHCl3]=-156.36°FID號(hào)1HMHEMOF.016,13CMHEM1F.002,DEPTMHEM2F.0021H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),6.08(dd,J=10.3,1.0Hz,1H),5.97(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),4.56(bs,1H),4.45(d,J=15.1Hz,1H),4.12(bs,1H),3.83(s,3H),3.55(d,J=15.1Hz,1H),3.12(td,J=13.1,1.7Hz,1H),2.97(dt,J=14.1,3.5Hz,1H),2.72-2.53(m,1H),2.58(s,6H),2.44(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.62(ddd,J=13.6,3.8,2.1Hz,1H);13C-NMR(50 MHz,CDCl3)δ147.1(s),143.2(s),142.0(s),133.7(s),127.3(d),127.2(d),124.2(s),103.9(d),88.3(d),62.0(d),55.9(q),54.4(t),54.1(t),48.4(s),45.7(q),44.2(q),34.8(t),29.8(t)實(shí)施例37(4aS,6R,8aS)-11-(3-氨基乙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4af),方法F,反應(yīng)劑化合物4ad,反應(yīng)時(shí)間1小時(shí),產(chǎn)率0.31g(59.2%);熔點(diǎn)47-51℃;1H-NMR(CDCl3)δ2.69(m,2H),1.92(b,2H);13C-NMR(CDCl3)δ51.9(s),38.0(t).實(shí)施例403-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)丙酸乙基酯(4ai)方法B,反應(yīng)時(shí)間4小時(shí);產(chǎn)率0.64g(47.5%);1H-NMR(CDCl3)δ4.15(q,J=6.0Hz,2H),2.81(t,7.0Hz,2H),2.47(t,J=7.0Hz,2H),1.23(t,J=6Hz,3H);13C-NMR(CDCl3)δ172.4(s),60.3(t),57.3(t),32.9(t),14.1(q).實(shí)施例413-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)丙酸叔丁基酯(4aj)方法B,反應(yīng)時(shí)間5小時(shí);產(chǎn)率0.83g(60.0%);1H-NMR(CDCl3)δ2.82(t,J=7.0Hz,2H),2.40(t,J=7.0Hz,2H),1.43(s,9H);13C-NMR(CDCl3)δ172.0(s),80.5(s),57.7(t),34.2(t),28.0(q).分析值(C24H33NO5)C,H,N.實(shí)施例423-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-N11-異丙基丙酰胺(4ak)方法B,反應(yīng)時(shí)間18小時(shí),產(chǎn)率0.55g(78.7%);1H-NMR(CDCl3)δ3.81(m,1H),2.79(t,J=6Hz,2H),2.32(t,J=6.0Hz,2H),1.10(t,J=12.0Hz,6H);13C-NMR(CDCl3)δ171.4(s),56.9(t),40.7(d),33.2(t),22.7(q).實(shí)施例433-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-N1-叔丁基丙酰胺(4a1)方法B,反應(yīng)時(shí)間24小時(shí),產(chǎn)率0.37g(51.2%);1H-NMR(CDCl3)δ2.76(t,6.0Hz,2H),2.29(m,2H),1.28(s,9H);13C-NMR(CDCl3)δ171.4(s),51.4(t),50.3(s),33.5(t),28.7(q).實(shí)施例443-((6R)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)丙腈(4am)方法B,反應(yīng)時(shí)間4小時(shí),產(chǎn)率0.53g(90.6%);1H-NMR(CDCl3)δ2.82(t,J=7.1Hz,2H),2.47(t,J=6.8Hz,2H);13C-NMR(CDCl3)δ118.7(s),51.6(t),46.6(t),16.7(t).實(shí)施例45(6R)-11-(3-羥基丙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4an)方法F,反應(yīng)劑化合物4ai,反應(yīng)時(shí)間7小時(shí),產(chǎn)率0.21g(47.7%);1H-NMR(CDCl3)δ3.77(m,2H),2.72(m,2H),2.02(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ63.9(t),57.3(t),29.8(t).實(shí)施例46(6R)-11-(3-氨基丙基)-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4ao)方法F,反應(yīng)劑化合物4am,反應(yīng)時(shí)間1小時(shí),產(chǎn)率78mg(52.8%);1H-NMR(CDCl3)δ3.22(m,2H),2.68(m,2H),1.72(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ51.3(t),37.8(t),29.3(t).實(shí)施例47(6R)-11-(3-哌啶-1-基-丙基)-3-甲氧基-5,6,9,10-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(4ap)方法E,反應(yīng)時(shí)間3天,產(chǎn)率0.36g(53.2%);1H-NMR(CDCl3)δ2.68(m,8H),1.77(m,6H),1.50(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ57.4(t),44.1(t),49.2(t),24.7(t),23.4(t),23.3(t).實(shí)施例48步驟1(4a,S,6R8aS)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-6-醇,(-)-降雪花胺(8).方法1將7.72g(20.0mmol)(+)-O,O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸于15毫升甲醇中的溶液滴加到10.92g(40.0mmol)外消旋降雪花胺(4)于40ml甲醇的溶液中,然后,用1毫升甲醇反復(fù)洗滌。將該溶液與晶種混合(如果沒(méi)有晶種,形成晶體可能需幾周時(shí)間),并且在4℃下放置2天。然后,用玻璃棒充分研磨,并在4℃下再放置2至5天,其中一再地用玻璃棒充分研磨。然后,抽吸出沉淀的鹽,用冰冷的甲醇反復(fù)洗滌三次,并收集到100毫升水中。將含水相用濃氨水調(diào)節(jié)至堿性,并用乙酸乙酯萃取3次,每次用量60毫升。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次,干燥(Na2SO4,活性炭),過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮,因此獲得2.9g(37.5%理論值)無(wú)色晶體狀(-)-降雪花胺(8)。方法2將m-CPBA(過(guò)氧化物含量76%,15.6g,70mmol)加入雪花胺(1)(20.0g,70mmol)于CH2Cl2(350ml)的溶液中,并在室溫下攪拌該透明溶液40分鐘。在該階段,正如通過(guò)HPLC測(cè)定的,向N-氧化物的轉(zhuǎn)化是定量的。然后,加入FeSO4.7H2O(9.7g 35mmol)于MeOH(100ml)中的溶液。將該混合物攪拌20分鐘,與2N鹽酸(200ml)混合,在減壓下蒸除揮發(fā)性部分(CH2Cl2和MeOH),然后用乙醚(3×100ml)洗滌。將含水溶液用濃氨調(diào)節(jié)至pH>8.5并用CH2Cl2(3×100ml)和CH2Cl2∶MeOH=9∶1(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)提取物用食鹽溶液(200ml)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,并蒸發(fā)濃縮以獲得結(jié)晶產(chǎn)物(18.2g,96%),該產(chǎn)物由92∶8的降雪花胺和雪花胺的混合物組成。MPLC(CHCl3∶MeOH∶Et3N=98∶1.25∶0.5),16.1g(84.7%)降雪花胺(8)1H-NMR(CDCl3)δ6.62(b,2H),6.02(m,2H),4.61(b,1H),4.14(t,J=4.3Hz,1H),3.98(d,J=5.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.30(m,1H),2.69(d,J=15.7,1H),2.10-1.63(m,4H);13C-NMR(CDCl3δ146.2(s),144.1(s),133.1(s),131.7(s),127.8(d),126.8(d),120.8(d),111.1(d),88.4(d),61.9(d),55.9(q),53.3(t),48.5(s),46.7(t),39.4(t),29.9(t).步驟2(4a,S,6R8aS)-3-甲氧基-11-苯基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-6-醇(8a).將0.28g苯基硼酸(7.2mmol)、0.6ml吡啶(7.2mmol)、0.67g乙酸銅(3.6mmol)和分子篩(1.0g)加入1.0g化合物8(-)-降雪花胺于50mlCH2Cl2的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。過(guò)濾出沉淀,并用3×10ml CH2Cl2洗滌。將濾液用50毫升稀釋的氨溶液萃取3次。將合并的含水相用3×50ml CH2Cl2萃取,將有機(jī)相用食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)MPLC獲得0.33g(26.4%)化合物8a。其熔點(diǎn)是178-180℃;1H-NMR(CDCl3)δ7.18(m,2H),6.82(m,3H),6.67(dd,J1=33.8Hz,J2=7.6Hz,2H),6.05(b,2H),4.66(b,1H),4.53(m,1H),4.19(d,J=15.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(d,J=15.3Hz,1H),3.33(m,1H),2.68(m,1H),2.07(m,3H),1.62(m,1H);13C-NMR(CDCl3δ158.2(s),145.9(s),144.5(s),133.0(s),129.4(s),128.9(d),128.1(d),126.9(d),126.1(d),121.1(d),116.0(d),111.4(d),88.6(d),61.9(d),57.0(t),55.9(q),50.6(t),48.2(s),32.8(t),29.9(t).分析值(C22H23NO3.0.75H2O)C,H,N.實(shí)施例49(4a,S,6R,8aS)-3-甲氧基-11-苯硫基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8b).類(lèi)似于化合物8a制備該化合物,反應(yīng)時(shí)間是3天,產(chǎn)率0.14g(28.0%).僅描述與化合物8a不同的NMR信號(hào)1H-NMR(CDCl3)7.23(m,1H),6.92(t,J=3.0Hz,1H),6.83(d,J=2.7Hz,1H);13C-NMR(CDCl3δ145.7(s),127.6(d),126.2(d),125.0(d).分析(C20H21NO3S)C,H,N.實(shí)施例50(4a,S,6R,8aS)-11-苯甲?;?哌啶-4-基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8c).在110℃下,將1-苯甲酰基-哌啶-4-酮(0.34g,1.7mmol)、0.47g異丙醇鈦(1.7mmol)和3.6g(1.3mmol)化合物8融化30分鐘。在室溫下冷卻之后,加入氰基氫硼化鈉(65mg,0.9mmol)于干燥EtOH(10ml)的溶液,并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在加入2毫升水之后,過(guò)濾出沉淀物,蒸發(fā)濃縮濾液,并將殘余物用20ml EtOAc稀釋,并再次過(guò)濾。將該透明溶液蒸發(fā)濃縮。通過(guò)MPLC獲得0.24g(38.8%)化合物8c。1H-NMR(CDCl3)δ7.52-7.31(m,5H),6.65(b,2H),6.08(m,2H),4.64(b,1H),4.22-3.90(m,4H),3.82(s,3H),3.37(m,2H),3.01-2.62(m,5H),2.10-1.82(m,5H),1.67-1.42(m,2H);13C-NMR(CDCl3)170.1(s),145.8(s),144.0(s),136.0(s),133.1(s),129.4(d),128.8(d),128.4(d),128.3(d),127.6(d),126.7(d),121.6(d),111.2(d),88.6(d),61.9(d),55.8(q),55.6(t),48.3(t),30.8(t),29.8(t).實(shí)施例51(4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧酸苯酯(8e)將2.5g碳酸氫鈉(29.8mmol)和1.84ml氯甲酸苯酯(14.6mol)加入0.50g化合物8(1.74mmol)于50ml CHCl3的溶液中。將該混合物劇烈攪拌,并在回流下沸騰2小時(shí),然后用水(30ml)稀釋。分離相。將含水相用2×30ml CH2Cl2萃取,并將合并的有機(jī)相用1N鹽酸(30ml)洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并在減壓下蒸發(fā)濃縮以獲得粗產(chǎn)物。通過(guò)MPLC(CH2Cl2∶MeOH=99∶1)獲得0.58g(84.2%)化合物8e1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.04(m,5H),6.82(dd,J1=24.0Hz,J2=6.0Hz,2H),6.04(b,2H),4.91(b,1H),4.69(d,J=6.0Hz,2H),4.20(b,1H),3.83(s,3H),3.42(m,1H),3.19(m,1H),2.43-1.90(m,4H);13C-NMR(CDCl3)δ151.3(s),146.6(s),145.7(s),130.5(s),130.1(s),129.4(d),129.3(d),125.9(d),125.3(d),125.0(d),121.6(d),111.9(d),88.3(d),62.8(d),57.7(t),55.9(q),53.4(t),49.3(s),43.3(t),32.7(t).實(shí)施例52(4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-硫代羰甲酸-O-苯酯(8f)將0.24ml氯硫羰甲酸酯(1.74mmol)加入0.50g化合物8(1.74mmol)于25ml CHCl3的溶液,并將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。分離溶劑以產(chǎn)生一種無(wú)色油狀物,經(jīng)閃蒸色譜法獲得0.50g(71.2%)化合物8a1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.12(m,3H),7.02(d,J=6.0Hz,2H),6.83(m,2H),6.04(b,2H),5.08(m,1H),4.71(d,J=26.0Hz,2H),4.28(m,1H),3.88(s,3H),3.41(m,2H),2.51-2.09(m,4H);13C-NMR(CDCl3)δ187.5和187.4(s),153.8和153.7(s),146.7和146.6(s),145.8和145.7(s),131.3和130.6(s),130.2和129.5(s),129.2和129.1(d),126.0和125.9(d),125.0和124.9(d),122.7和122.6(d),121.6和120.4(d),115.3(d),112.0(d),84.4和84.2(d),63.1和62.9(d),55.9(q),51.5(t),49.5和49.3(s),47.8(t),36.9(t),33.1(t).實(shí)施例53(4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧酸-9-H-芴-9-基甲酯(8g)將0.5g 9-芴基甲基氧基羰基氯(20mmol)加入0.5g化合物8(1.8mmol)和2.5ml三乙胺(1.8mmol)于20ml CH2Cl2的溶液中,并在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮,將殘余物用80ml2N鹽酸稀釋,并用5×50ml CH2Cl2萃取。將有機(jī)相合并,用食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并蒸發(fā)濃縮以獲得0.88g(99.2%)化合物8g。熔點(diǎn)76-79℃;αD=-33.0°;1H-NMR(CDCl3)δ1.72(dd,J=13.5;5.0Hz,1H),1.80-2.10(m,2H),2.69(dd,J=13.5;5.0Hz,1H),3.20-3.45(m,2H),3.85(s,3H),3.95-4.35(m,3H),4.40-4.52(m,2H),5.78-6.05(m,2H),6.22-6.82(m,2H),7.19-7.82(m,8H);13C-NMR(CDCl3)δ155.1(s),144.4(s),144.0(s),141.4(s),134.0(s),129.1(s),128.1(s),128.0(d),127.6(d),126.4(d),124.9(d),124.7(d),121.0(d),119.9(d),111.1(d),88.3(d),66.9(t),61.9(d),56.0(q),51.5(t),48.3(s),47.3(d),45.9(t),36.4(t),29.7(t).實(shí)施例541-((4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)戊-4-烯-1-酮(8h)在0℃下,將0.97ml(5.1mmo1)戊-4-烯酸酐加入1.0g化合物8(3.7mmol)和0.51ml(3.7mmol)三乙胺于40ml CH2Cl2∶MeOH=5∶2的溶液中,并將其攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物用20mlCH2Cl2稀釋,用2×20ml飽和碳酸氫鈉溶液萃取。將合并的含水相用2×40ml CH2Cl2萃取,將合并的有機(jī)相用食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并蒸發(fā)濃縮以獲得1.24g(95.3%)化合物8h1H-NMR(CDCl3)δ6.66(b,2H),5.98(m,2H),5.78(m,1H),4.98(m,2H),4.66(d,J=12.8Hz,1H),4.55(s,1H),4.41(d,J=16.5Hz,1H),4.11(b,1H),3.93(m,1H),3.81(s,3H),3.17(t,J=17.7Hz,1H),2.76-2.15(m,5H),1.92(m,3H);13C-NMR(CDCl3)δ171.7(s),146.8(s),144.6(s),137.3(d),132.4(s),128.1(s),128.0(d),126.3(d),120.3(d),114.9(d),111.0(d),88.2(d),61.7(d),55.8(q),52.7(t),48.2(s),44.6(t),35.7(t),33.2(t),29.7(t),28.8(t).實(shí)施例551-((4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-甲酰胺(8i)將0.5g化合物8(1.8mmol)于25ml水的懸浮液用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH=3,并加入0.23g(3.6mmol)氰化鈉。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌25小時(shí),然后用濃氨調(diào)節(jié)至pH大于8.5,最后用3×20ml CH2Cl2萃取。將合并的含水相用食鹽溶液萃取,經(jīng)硫酸鈉干燥,并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)MPLC(CHCl3∶MeOH(NH3)=95∶5)獲得0.38g(66%)化合物8i1H-NMR(CDCl3)δ6.67(dd,J=12.8;8.1Hz,2H),6.00(dd,J=15.1;10.4Hz,2H),4.68(b,1H),4.51(d,J=16.8Hz,1H),4.31(d,J=16.8Hz,1H),4.11(m,1H),3.81(s,3H),3.35(t,J=12.8Hz,1H),2.67(d,J=15.3Hz,1H),2.41(b,1H),1.97(m,2H),1.72(d,J=13.8Hz,1H);13C-NMR(CDCl3)δ158.1(s),146.8(s),144.5(s),132.3(s),128.6(s),128.0(d),126.2(d),120.3(d),111.1(d),88.1(d),61.6(d),55.8(q),51.9(t),48.3(s),45.6(t),36.3(t),29.7(t).實(shí)施例56(4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-N11甲基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-硫代甲酰胺(8j)根據(jù)實(shí)施例...制備,反應(yīng)時(shí)間是4小時(shí),產(chǎn)率1.02g(88%);熔點(diǎn)229-230℃,1H-NMR和13C-NMR與化合物4t的相同。分析值C18H22N2O3S.O.2CH3C6H5C,H,N.實(shí)施例57(4a,S,6R,8aS)-6-羥基-N11異丙基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-甲酰胺(8k)方法A,反應(yīng)時(shí)間3小時(shí),產(chǎn)率1.86g(71%);1H-NMR和13C-NMR與化合物4i相同。實(shí)施例58(4a,S,6R,8aS)-N11-叔丁基-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-甲酰胺(81)方法A,反應(yīng)時(shí)間3小時(shí),產(chǎn)率1.63g(60%);熔點(diǎn)106-108℃;1H-NMR和13C-NMR與化合物4m相同。實(shí)施例59(4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲基-N11-2-三氟甲基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-甲酰胺(8m)方法A,反應(yīng)時(shí)間5小時(shí),產(chǎn)率0.60g(59%);1H-NMR(CDCl3)δ8.20(t,J=8.0Hz,1H),7.24(m,2H),7.02(m,1H);13C-NMR(CDCl3)δ153.6(s),137.6(s),127.6(d);126.1(d),123.0和117.8(s),122.3(d),119.8(s),111.3(d).實(shí)施例60(4a,S,6R,8aS)-N11-氰基-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-硫代亞胺酸甲基酯(8n).同化合物3bi描述的那樣制備該化合物,反應(yīng)時(shí)間3天,產(chǎn)率0.90g(33.2%);1H-NMR(CDCl3)δ6.72(m,2H),5.98(d,J=10.2Hz,2H),4.62(m,2H),4.14(b,1H),3.92(d,J=11.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.44(m,2H),2.74(s,3H),2.68(m,1H),1.99(m,3H);13C-NMR(CDCl3)δ146.2(s),144.9(s),131.7(s),128.7(d),125.8(s),125.5(d),121.8(d),111.2(d),88.1(d),61.6(d),55.8(q),51.2(t),49.7(t),47.9(s),29.6(t),16.1(q).實(shí)施例61(4a,S,6R,8aS)-11-(環(huán)丙基甲基)-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8o)按照實(shí)施例E的方法制備,反應(yīng)時(shí)間36小時(shí),產(chǎn)率0.12g(29.0%);與4aa的骨架相同,僅描述不同的NMR信號(hào)。
      1H-NMR(CDCl3)δ3.48(t,J=8.0Hz,2H),0.91(m,1H),0.53(d,J=12Hz,2H),0.11(d,J=6Hz,2H);13C-NMR(CDCl3)δ57.2(t),9.8(d),4.7(t),4.1(t).實(shí)施例633-((4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)橋亞乙基腈(ethanonitrile)(8r)制備方法同實(shí)施例E,反應(yīng)時(shí)間2小時(shí),產(chǎn)率1.67g(61.1%);熔點(diǎn)169-171℃;1H-NMR和13C-NMR同化合物4ad。分析值(C18H20N2O3.0.67H2O)C,H,N.實(shí)施例641-(2-苯基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-2-((4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-1-乙酮(8s)制備方法同實(shí)施例E,反應(yīng)時(shí)間3天,產(chǎn)率0.68g(37.8%);熔點(diǎn)85-89℃;αD=-169.3°,與4aa的骨架相同,僅描述不同的NMR信號(hào)1H-NMR(CDCl3)δ7.21(m,2H);6.68(m,3H),5.0(s,1H),4.47(d,J=14.0Hz,1H),3.90(m,1H),3.63(m,3H),3.24(m,1H),2.04(m,3H);13C-NMR(CDCl3)δ168.0的167.6(s),146.4(d),144.1(s),127.7(d),127.5(d),112.5(d),112.4(d),67.0(t),57.0和56.8(d),56.8和56.6(t),51.8和51.6(t),36.6(t);33.7和33.6(t)。分析值(C29H33N3O4.0.33H2O)C,H,N.實(shí)施例65(4a,S,6R,8aS)-11-(3-氨基乙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8t)根據(jù)實(shí)施例F制備,反應(yīng)劑是化合物8r;反應(yīng)時(shí)間18小時(shí),產(chǎn)率1.01g(66.1%);熔點(diǎn)72-75℃;αD=-71.58°,1H-NMR和13C-NMR同化合物4af。分析值(C18H24N2O3.0.65EtOH.0.05CH2Cl2))C,H,N.實(shí)施例66(4a,S,6R,8aS)-11-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8u)根據(jù)實(shí)施例E制備,反應(yīng)時(shí)間2天,產(chǎn)率1.77g(63.6%);熔點(diǎn)101-104℃;αD20=-110.9°,1H-NMR和13C-NMR同化合物4ag。分析值(C22H30N2O40.15CH2Cl2)C,H,N.實(shí)施例67(4a,S,6R,8aS)-11-(2-苯基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基-乙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8v)根據(jù)實(shí)施例F制備,反應(yīng)劑是化合物8s,反應(yīng)時(shí)間30分鐘,產(chǎn)率0.26g(50.8%);熔點(diǎn)72-75℃;αD20=-131.6°,1H-NMR和13C-NMR同化合物4ah,分析值(C29H35N3O3.0.35CH2Cl2.0.5Et3N)C,H,N。實(shí)施例683-((4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)丙酸(8w)將8w(0.5g,1.25mmol)于CH2Cl2(20ml)的溶液加入三氟乙酸(5ml)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí),獲得0.37g(64.5%)8w的濃縮物骨架同4aa,僅描述不同的NMR信號(hào)1H-NMR(CDCl3)8.95(b,1H),2.82(m,2H),2.25(m,2H).實(shí)施例693-((4a,S,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-丙酸叔丁基酯(8x)方法B,反應(yīng)時(shí)間6小時(shí),產(chǎn)率0.74g(53.2%);1H-NMR和13C-NMR同化合物4aj。實(shí)施例70(4a,S,6R,8aS)-11-(3-羥基丙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8z);方法E,反應(yīng)時(shí)間4天,產(chǎn)率0.32g(56.7%);αD=90.0°;1H-NMR和13C-NMR同化合物4an。實(shí)施例71(4a,S,6R,8aS)-11-((3-二甲基氨基)丙基-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8aa)方法E,反應(yīng)時(shí)間24小時(shí),產(chǎn)率0.45g(51.6%);骨架同4aa,僅描述不同的NMR信號(hào)。
      1H-NMR(CDCl3)δ2.50(m,2H),2.30(m,2H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.82(m,2H);13C-NMR(CDCl3)δ55.6(t),53.4(t),45.0(q);25.3(t).實(shí)施例72(4a,S,6R,8aS)-3-甲氧基-11-(3-哌啶-1-基-丙基)-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8ab)方法E,反應(yīng)時(shí)間3天,產(chǎn)率1.77g(54.7%);熔點(diǎn)84-92℃;αD20=-50.64;1H-NMR和13C-NMR同化合物4an。分析值(C24H34N2O3.3C4H6O6)C,H,N.實(shí)施例73(4a,S,6R,8aS)-11-(3-2-(4-氟)苯基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基-丙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(8ac)方法E,反應(yīng)時(shí)間4天,產(chǎn)率1.77g(59.3%);熔點(diǎn)84-92℃;αD20=-50.64;1H-NMR和13C-NMR等同于化合物4aq。分析值(C30H36FN3O3.2CH2Cl2.2Et3N)C,H,N。實(shí)施例74(4a,R,6S,8aR)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,(+)降雪花胺(9)的制備和描述同8產(chǎn)率5.35g(74.2%);1H-NMR和13C-NMR同化合物8。實(shí)施例75(4a,R,6S,8aR)-6-羥基-N11-異丙基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-甲酰胺(9a)方法A,反應(yīng)時(shí)間3小時(shí);產(chǎn)率1.03g(79%);1H-NMR和13C-NMR等同于化合物41。實(shí)施例76(4a,R,6S,8aR)-N11-叔丁基-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-甲酰胺(9b)方法A,反應(yīng)時(shí)間3小時(shí);產(chǎn)率0.85g(63%);1H-NMR和13C-NMR同化合物4m。實(shí)施例77(4a,R,6S,8aR)-3-甲氧基-11-(2-嗎啉-4-基-乙基)-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(9c)方法E,反應(yīng)時(shí)間2天;產(chǎn)率0.12g(53.2%);1H-NMR和13C-NMR同化合物4ag。實(shí)施例78(4a,R,6S,8aR)-11-((3-二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(9d)方法E,反應(yīng)時(shí)間22小時(shí);產(chǎn)率0.19g(44.6%);1H-NMR和13C-NMR同化合物8aa?;衔?9(4a,R,6S,8aR)-11-(3-哌啶-1-基-丙基)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(9e)方法E,反應(yīng)時(shí)間20小時(shí);產(chǎn)率0.33g(75.0%);1H-NMR和13C-NMR同化合物4ap。實(shí)施例80步驟12-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醛 在60℃下,將2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛(100.0g,433mmol),2-溴丙烷(160.0g,1.30mol)和碳酸鉀(300g,2.16mol,無(wú)水,新研磨的)在乙腈(1200ml)中攪拌48小時(shí)。
      將反應(yīng)混合物過(guò)濾,在旋轉(zhuǎn)式氣化器中蒸除溶劑,并將殘余物分散在水(800ml)和乙醚(800ml)之間。將含水相用乙醚(2×300ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(2×500ml)和飽和食鹽溶液(1×500ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將在蒸除溶劑之后獲得的殘余物從甲醇(500ml)中再結(jié)晶出。在這種情況下,獲得淺紅色晶體狀產(chǎn)物(98.1g,83%)。
      熔點(diǎn)75-76℃TLC石油醚∶乙酸乙酯=3∶1,Rf=0.751H NMR(CDCl3)δ10.13(s,1H),7.40(s,1H),7.03(s,1H),4.61(septet,J=6.4Hz,1H),3.92(s,3H),1.38(d,J=6.4Hz 6H);13C NMR(CDCl3)δ190.8(d),15.6(s),147.1(s),126.4(s),120.0(s),115.8(d),113.7(d),71.5(d),56.4(q),21.8(q)步驟22-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醇 在15℃下,將2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醛(6.0g,22.0mmol)在15分鐘內(nèi)加入氫硼化鈉(1.67g,44.1mmol)于無(wú)水乙醇(60ml)的懸浮液中,并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。
      將在蒸除溶劑之后剩余的殘余物分散在飽和碳酸氫鈉溶液(60ml)和乙醚(100ml)之間。將含水相用乙醚(3×40ml)萃取,將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(1×100ml)、水(1×100ml)和飽和食鹽溶液(1×100ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭)并過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)式氣化器中蒸除溶劑之后,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(5.575g,95)。
      熔點(diǎn)67-69℃TLC 石油醚∶乙酸乙酯=4∶1,Rf=0.251H NMR(CDCl3)δ7.00(s,2H),4.64(s,2H),4.50(七重峰,J=6.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.05(s,1H),1.34(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ150.1(s),146.5(s),131.8(s),116.1(s),115.9(d),112.6(s),71.7(t),64.3(d),56.0(q),21.8(q)MT-44 JOS 1693C11H15BrO3計(jì)算值 C,48.02; H,5.50實(shí)測(cè)值 C,48.11 H,5.29步驟31-溴-2-(氯甲基)-5-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)-苯 將于無(wú)水CH2Cl2(10ml)中的亞硫酰二氯(20ml)在10分鐘內(nèi)滴加到于無(wú)水CH2Cl2(60ml)中的2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醇(5.63g,20.5mmol)中,并在室溫下攪拌90分鐘。
      將在旋轉(zhuǎn)式氣化器中蒸除溶劑之后剩余的殘余物分散在乙醚(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)之間,將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(1×100ml)、水(1×100ml)和飽和食鹽溶液(1×100ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并在旋轉(zhuǎn)式氣化器中蒸除溶劑。在這種情況下,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(5.72g,95%)。
      熔點(diǎn)68-70℃TLC 石油醚∶乙酸乙酯=3∶1,Rf=0.91H NMR(CDCl3)δ7.05(s,1H),6.97(s,1H),4.66(s,2H),4.51(七重峰,J=6.4Hz,1H),3.85(s,3H),1.37(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ151.2(s),146.8(s),128.5(s),117.7(s),116.1(d),114.8(s),71.9(t),56.2(d),64.4(q),21.9(q)MT-45 JOS 1760C14H20O3計(jì)算值C,71.16; H,8.53實(shí)測(cè)值C,70.90; H,8.28步驟41-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酮 在60℃下,將1-(4-羥基苯基)乙酮(12.7g,93.2mmol)、2-溴丙烷(57.3g,466mmol)和碳酸鉀(62.2g,466mmol,無(wú)水,新研磨的)在無(wú)水乙腈(150ml)中攪拌24小時(shí)。
      將反應(yīng)混合物過(guò)濾,在旋轉(zhuǎn)式氣化器中蒸除溶劑,并將殘余物分散在水(200ml)和乙醚(200ml)之間。將含水相用乙醚(2×80ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(2×100ml)和飽和食鹽溶液(1×100ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭)并過(guò)濾。在這種情況下,在蒸除溶劑之后,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(16.8g,99%).
      熔點(diǎn)36-80℃TLC石油醚∶乙酸乙酯=4∶1,Rf=0.51H NMR(CDCl3)δ7.82(d,J=9.5Hz,2H),6.88(d,J=9.5Hz,2H),4.63(七重峰,J=6.4Hz,1H),2.52(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ196.7(s),161.9(s),130.5(d),129.8(s),115.0(d),70.0(d),26.2(q),21.8(q)步驟52-溴-1-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酮 在1小時(shí)內(nèi),將于無(wú)水二噁烷(70ml)/無(wú)水乙醚(100ml)中的溴(11.7g,73.5mmol)滴加到1-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酮(10.0g,56.0mmol)于無(wú)水二噁烷(100ml)的溶液中,并室溫下攪拌2小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入于水(100ml)中的亞硫酸鈉(5.0g),分離相,并將含水相用乙醚(3×100ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×150ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并在-20℃下,將蒸除溶劑后獲得的殘余物在由石油醚(25ml)和環(huán)己烷(25ml)組成的混合物下再結(jié)晶出。在這種情況下,獲得無(wú)色的并快速變成黑色的晶體狀產(chǎn)物(8.80g,59%)。
      熔點(diǎn)36-37℃TLC石油醚∶乙酸乙酯=4∶1,Rf=0.71H NMR(CDCl3)δ7.93(d,J=9.5Hz,2H),6.92(d,J=9.5Hz,2H),4.63(七重峰,J=6.4Hz,1H),4.40(s,2H),1.35(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ189.8(s),162.7(s),131.4(d),126.4(s),115.3(d),70.3(d),30.7(t),21.9(q)步驟61-(2-溴乙基)-4-(1-甲基乙氧基)苯 在5℃下,將叔丁基胺-甲硼烷配合物(7.45g,85.0mmol,顆?;蚍勰?加入無(wú)水氯化鋁(5.70g,43.0mmol)于無(wú)水CH2Cl2(100ml)的懸浮液中。在15分鐘之后,在30分鐘內(nèi)滴加于無(wú)水CH2Cl2(50ml)中的2-溴-1-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-乙酮(7.30g,28.4mmol)。
      將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí),加入0.1N鹽酸(100ml),并將含水相用CH2Cl2(2×30ml)萃取。將合并的有機(jī)相用0.1N鹽酸(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)和飽和食鹽溶液(1×100ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),并將蒸發(fā)濃縮溶劑后獲得的殘余物經(jīng)球管蒸餾(0.05毫巴/80℃)純化,因此獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(5.81g,83%)。
      TLC石油醚,Rf=0.351H NMR(CDCl3)δ7.18(d,J=9.5Hz,2H),6.87(d,J=9.5Hz,2H),4.53(七重峰,J=6.4Hz,1H),3.53(t,J=6.9Hz,2H),3.08(t,J=6.9Hz,2H),1.33(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ156.7(s),130.7(s),129.5(d),115.8(d),69.8(d),38.5(t),33.2(t),21.9(q)MT-35 JOS 1760C11H15BrO計(jì)算值 C,54.34;H,6.22實(shí)測(cè)值 C,54.34;H,6.09步驟72-[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]丙二酸二甲酯 在70℃下,將1-(2-溴乙基)-4-(1-甲基乙氧基)苯(19.0g,78.1mmol)、丙二酸二甲酯(40.0g,300mmol)和碳酸鉀(42.0g,300mmol,無(wú)水,新研磨的)在無(wú)水DMF(400ml)中攪拌10小時(shí)。
      在旋轉(zhuǎn)式氣化器中除去溶劑,并將殘余物分散在水(250ml)和乙醚(250ml)之間。將含水相用乙醚(1×100ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(3×200ml)和飽和食鹽溶液(1×150ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),并將剩余的丙二酸從在旋轉(zhuǎn)式氣化器中除去溶劑后獲得的殘余物中蒸除(160℃/15毫巴)。
      借助于球管蒸餾(140℃/0.001毫巴)純化粗產(chǎn)物,因此獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(18.9g,82%)。
      TLC石油醚∶乙酸乙酯=9∶1,Rf=0.41H NMR(CDCl3)δ7.08(d,J=10Hz,2H),6.81(d,J=10Hz,2H),4.50(七重峰,J=6.5Hz,1H),3.71(s,6H),3.32(t,J=75Hz,1H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),2.19(q,J=7.5Hz,2H),2.65-2.47(m,2H),2.26-2.06(m,2H),1.31(d,J=6Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ169.8(s),156.3(s),132.3(s),129.4(d),115.9(d),69.9(d),52.5(q),50.8(d),32.4(t),30.6(t),22.1(q)步驟82-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基-2-[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]丙二酸甲酯 在60℃下,將2-[2[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]丙二酸二甲酯(18.9g,64.2mmol)、1-溴-2-(氯甲基)-4-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基苯(18.9g,64.2mmol)和碳酸鉀(45.0g,321mmol,無(wú)水,新研磨的)在無(wú)水DMF(300ml)中攪拌12小時(shí)。
      將除去溶劑后剩余的殘余物分散在水(250ml)和乙醚(250ml)之間。將含水相用乙醚(1×100ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(3×200ml)和飽和食鹽溶液(150ml)洗滌,干燥,(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并在旋轉(zhuǎn)式氣化器中除去溶劑。
      在高的真空度下干燥之后,獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(33.7g,95%).
      TLC石油醚∶乙酸乙酯=9∶1,Rf=0.51H NMR(CDCl3)δ7.04(s,1H),7.01(d,J=10Hz,2H),6.79(d,J=10Hz,2H),6.73(s,1H);4.47(七重峰,J=6.5Hz,1H),4.36(七重峰,J=6.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(s,6H),3.48(s,2H),2.65-2.47(m,2H),2.26-2.06(m,2H),1.31(d,J=6.5Hz,12H);13C NMR(CDCl3)δ171.4(s),156.1(s),149.8(s),146.2(s),133.0(s),129.3(s),129.1(d),118.2(s),116.2(d),116.0(d),115.8(d),69.7(d),58.7(s),55.9(q),52.3(q),37.4(t),34.5(t),29.9(t),21.95(q),21.9(q)MT-54 JOS 1698C27H35BrO7
      計(jì)算值C,58.81; H,6.40實(shí)測(cè)值C,59.00 H,6.26步驟9α-[[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-(1-甲基乙氧基)苯丁酸 在沸點(diǎn)溫度下,將2-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基-2-[2-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基]乙基]丙二酸二甲酯(33.7g,61.1mmol)和氫氧化鉀(17.5g,312mmol)在乙醇(150ml)/水(30ml)中攪拌12小時(shí)。
      將反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化至pH1,并在回流下保持1小時(shí)。
      將除去溶劑后剩余的殘余物分散在水(250ml)和乙醚(250ml)之間。將含水相用乙醚(2×100ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水中和洗滌,用飽和食鹽溶液(150ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭)并過(guò)濾。在140℃下,將除去溶劑后剩余的殘余物在球管中脫羧基化30分鐘,然后在150℃/0.005毫巴下蒸餾。在這種情況下,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(27.5g,94%)。
      熔點(diǎn)114-116℃TLC氯仿∶甲醇=9∶1,Rf=0.651H NMR(DMSO-d6)δ7.09,(s,1H),7.01(d,J=7.3Hz,2H),6.80(s,1H),6.78(d,J=7.3Hz,2H),4.69-4.37(m,2H),372(s,3H),3.00-2.33(m,5H),1.99-1.58(m,2II),1.18(d,J=6.4Hz,12H);13C NMR(DMSO6)176.0(s),155.6(s),149.3(s),145.8(s),133.1(s),130.3(s),129.1(d),118.1(d),116.0(d),115.5(s),114.1(d),70.6(d),69.0(d),55.8(q),44.9(d),33.5(t),31.9(t),21.85(q),21.8(q)MT-100 JOS 1592C24H31BrO5計(jì)算值C,60.13;H,6.52實(shí)測(cè)值C,60.38;H,6.55步驟10α[[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-(1-甲基乙氧基)苯丁酰胺 在0℃下,將亞硫酰二氯(50ml)在15分鐘內(nèi)滴加到于CH2Cl2(100ml)中的α[[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-(1-甲基乙氧基)苯丁酸(10.0g,20.8mmol),并將該混合物在該溫度下攪拌2小時(shí)。
      在旋轉(zhuǎn)式氣化器中除去溶劑,將殘余物收集在無(wú)水甲酰胺(15ml)中,并在0℃下,加入于甲酰胺中的氨(100ml在該溫度下飽和的溶液)。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí),并傾倒入水(1500ml)中。
      將沉淀的晶體過(guò)濾出,并與水(4×400ml)蒸煮。在這種情況下獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(9.21g,92%)。
      熔點(diǎn)154-156℃TLCCH2Cl2∶甲醇=9∶1,Rf=0.71H NMR(DMSO-d6)δ7.32(s,1H),7.08(s,1H),7.02(d,J=7.3Hz,2H),6.83(s,1H),6.80(s,1H),6.78(d,J=7.3Hz,2H),4.68-4.32(m,2H),3.77(s,3H),3.39(s,3H),3.00-2.62(m,2H),2.00-1.58(m,2H),1.18(d,J=6.4Hz,12H);13C NMR(DMSO-d6)175.8(s),155.5(s),149.1(s),145.8(s),133.5(s),130.9(s),129.9(d),118.1(d),115.8(d),115.5(s),114.1(d),70.9(d),69.0(d),55.8(q),45.9(d),34.2(t),32.1(t),21.85(q),21.8(q)MT-112 JOS 1591C24H32BrNO4計(jì)算值C,60.25;H,6.74;N,2.93實(shí)測(cè)值C,59.99;H,6.56;N,2.82步驟11α[[2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯基]甲基]-4-羥基苯丁酰胺
      在-78℃下,將三氯化硼(40ml,1.6M于CH2Cl2中)滴加到α[[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-(1-甲基乙氧基)苯丁酰胺(9.30g,19.4mmol)于無(wú)水CH2Cl2(150ml)的溶液中,并將其在該溫度下攪拌1小時(shí)。然后,將該混合物加熱至室溫,并攪拌2小時(shí)。
      加入水(300ml),并在旋轉(zhuǎn)式氣化器中蒸餾出有機(jī)溶劑,其中沉淀出晶體狀的粗產(chǎn)物,將該粗產(chǎn)物過(guò)濾,并與水(6×200ml)和二異丙醚(2×40ml)蒸煮。在這種情況下,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(6.76g,88%)。
      熔點(diǎn)177-179℃TLCCH2Cl2∶甲醇=9∶1,Rf=0.41H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s,2H),7.18(s,III),7.04(s,1H),6.97(d,J=7.3Hz,2H),6.72(s,1H),6.65(s,1H),6.66(d,J=7.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.48(s,3H),2.92-2.38(m,4H);13C NMR(DMSO-d6)δ175.6(s),155.5(s),147.0(s),145.8(s),131.3(s),129.9(s),129.8(d),117.9(s),115.8(d),115.0(d),11.9(d),56.0(q),48.1(d),37.6(t),37.0(t)MT-114 JOS 1692C18H20BrO4計(jì)算值C,54.84;H,5.11;N,3.55實(shí)測(cè)值C,54.55;H,4.90;N,3.28步驟121-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-氧雜-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-11-羧酰胺 將α[[2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯基]甲基]-4-羥基苯丁酰胺(3.00g,7.61mmol)懸浮在氯仿(300ml)中,并加入六氰高鐵(III)酸鉀(13.2g,40.0mmol)于碳酸鉀溶液(75ml,10%)的溶液。
      將該混合物在室溫下劇烈攪拌40分鐘并在Hyflo上過(guò)濾。將含水相用氯仿(3×50ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(2×200ml)和飽和食鹽溶液(1×150ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/硅膠),過(guò)濾,并將蒸發(fā)濃縮溶劑后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(50g硅膠,乙酸乙酯)純化。在這種情況下,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(0.36g,12%).
      TLC氯仿∶甲醇=9∶1,Rf=0.4和0.51H NMR(CDCl3)δ7.00(s,1H);6.86(dd,J=12Hz,J=1Hz,1H),6.06(d,J=1Hz,1H),5.02(bs,2H),4.70(s,1H),3.82(s,3H),3.62(d,J=16Hz,1H),3.23(dd,J=16Hz,J=3Hz,1H),3.08-2.89(m,1H),2.77(dd,J=16Hz,J=6Hz,1H),2.62-1.70(m,5H)13C NMR(DMSO-d6)δ202.5(s),184.9和179.1(s),146.5和146.1(d),145.0和145.9(s),143.3和142.0(s),132.0和131.8(s),128.9和128.0(s),126.7和126.2(d),116.3和115.0(s),114.4(d),87.4和87.3(d),56.0(q),49.5和49.3(s),45.3(d),37.3和37.0(t),35.4(t),34.4(t),30.4(t)流動(dòng)慢的非對(duì)映體1H NMR(CDCl3)δ6.70-6.85(m,2H),6.07-5.91(m,2H),4.54(s,1H),4.12(s,1H),3.82(s,3H),2.99(s,1H),2.86(t,J=15Hz,1H),2.72(d,J=16Hz,1H),2.63(dd,J=16Hz,J=3Hz,1H),2.30-1.60(m,9H);13C NMR(CDCl3)δ146.4(s),143.9(s),133.7(s),128.5(s),128.1(d),127.5(d),123.3(d),111.7(d),88.9(d),62.4(d),56.3(q),52.8(d),48.3(s),45.1(t),35.8(t),35.6(t),30.4(t)MT-115 JOS 1585C18H18BrNO4計(jì)算值C,55.12;H,4.63;N,3.57實(shí)測(cè)值C,54.91;H,4.66;N,3.41實(shí)施例811-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-11-羧酰胺 在0℃下,將L-Selectride(R)(6.6ml,6.6mmol,1M于THF中)在15分鐘內(nèi)加入1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-氧雜-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-11-羧酰胺(860mg,2.19mmol)于無(wú)水THF(5ml)的懸浮液中,并將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將其用水(3ml)水解,并分散在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間,將含水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取,將合并的有機(jī)相用1N鹽酸(3×10ml)、水(2×10ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×l0ml)和飽和食鹽溶液(1×10ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將蒸除溶劑后獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(50g硅膠,乙酸乙酯)純化。在這種情況下,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(741mg,86%)。
      TLC氯仿∶甲醇=9∶1,Rf=0.35和0.451H NMR(CDCl3)δ6.92(s,1H),6.10-5.89(m,2H),5.82-5.53(m,2H),4.54(s,1H),4.13(s,1H),3.81(s,3H),3.51(d,J=15Hz,1H),3.05(dd,J=17Hz,J=6Hz,1H),2.96-2.84(m,1H),2.65(d,J=16Hz,1H),2.83(dd,J=16Hz,J=6Hz,1H),2.44-1.40(m,9H);13C NMR(CDCl3)δ177.7和175.2(s),145.3(s),145.7(s),144.2(s),和143.9(s),133.8和134.2(s),128.3和128.2(d),126.5(d),116.1和115.9(s),115.3和115.1(d),88.5(d),61.8(d),56.1(q),49.1和49.0(s),46.0(d),41.9(t),35.9和35.7(t),29.8和29.6(t),28.8和26.2(t)MT-120JOS1710C18H20BrNO4計(jì)算值C,54.84;H,5.11;N,3.55實(shí)測(cè)值C,54.84;H,5.18;N,3.43實(shí)施例8211-氨基-1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并-呋喃-6-醇(SPH-1459) 將雙(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA,787mg,1.78mmol)溶解在乙腈(3.5ml,HPLC-質(zhì)量)中,并加入水(3.5ml,HPLC-質(zhì)量)。然后,在2小時(shí)內(nèi)本體加入1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-11-羧酰胺,并在室溫下將該混合物攪拌24小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)式氣化器中蒸除溶劑,將殘余物收集在氯仿(5ml)中,過(guò)濾,并通過(guò)柱色譜法(30g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)。在這種情況下,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(490mg,75%).
      TLC氯仿∶甲醇=9∶1,Rf=0.2和0.251H NMR(MeOH-d4)δ7.07(s,1H),6.12-5.87(m,2H),5.82-5.53(m,2H),4.53(s,1H),4.14(s,1H),3.80(s,3H),3.59(d,J=20Hz,1H),3.14-2.92(m,1H),2.47(d,J=17Hz,1H),2.16(s,3H),2.01-2.62(m,2H);13C NMR(MeOH-d4)δ148.3和148.2(s),146.5和146.1(s),135.8(s),129.9和129.3(s),128.5和127.9(d),125.9和123.9(d),118.4和118.1(s),116.9和116.0(d),118.4和118.0(s),116.8和116.0(d),89.0和88.9(d),62.4和62.3(d),57.2(q),50.6和50.4(s),49.8(d),38.5(t),36.0和33.0(t),31.8和31.0(t),31.4和28.3(t)JOS 1707C17H20BrNO3*1CHCl3計(jì)算值C,44.52;H,4.36;N,2.88
      實(shí)測(cè)值C,44.90;H,4.30;N,2.67實(shí)施例8311-氨基-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-6-醇 制備銅鋅合金在氬氣下,在超聲浴中,使鋅粉(600mg)和碘化銅(I)在水(4ml)和乙醇(4ml)中反應(yīng)45分鐘,因此獲得深黑色的、細(xì)粉狀懸浮液。脫溴化將11-氨基-1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-6-醇(80mg,0.22mmol)和氯化鈣(300mg,2.7mmol)本體加入制備的懸浮液中,并將該混合物在沸點(diǎn)溫度下攪拌12小時(shí)。加入濃的氨水溶液(1ml),在旋轉(zhuǎn)式氣化器中除去溶劑,將殘余物收集在氯仿(15ml)中,過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式氣化器中蒸發(fā)濃縮濾液后獲得的殘余物通過(guò)柱色譜法(30g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化。在這種情況下,可以分離二種旋光異構(gòu)體(10mg,0.04mmol異構(gòu)體A26mg,0.09mmol異構(gòu)體B;總量36mg,59%)并獲得無(wú)色泡沫。流動(dòng)快的非對(duì)映異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ6.73-6.62(m,2H),6.05(s,2H),4.62(s,1H),4.14(s,1H),3.82(s,3H),3.57(s,1H),3.22(d,J=16Hz,1H),2.83(dd,J=16Hz,J=6.5Hz,1H),2.24-1.60(m,9H);13C NMR(CDCl3)δ146.2(s),144.3(s),133.6(s),128.4(s),128.1(d),127.2(d),124.8(d),111.9(d),89.0(d),62.6(d),56.3(q)49.0(s),48.3(d),41.8(t),32.5(t),30.4(t),30.4(t)流動(dòng)慢的非對(duì)映異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ6.70-6.58(m,2H),6.07-591(m,2H),4.54(s,1H),4.12(s,1H),3.82(s,3H),2.99(s,1H),2.86(t,J=15Hz,1H),2.72(d,J=16Hz,1H),2.63(dd,J=16Hz,J=3Hz,1H),2.30-1.60(m,9H);13C NMR(CDCl3)δ146.4(s),143.9(s),133.7(s),128.5(s),128.1(d),127.5(d),123.3(d),111.7(d),88.9(d),62.4(d),56.3(q),52.8(d),48.3(s),45.1(t),35.8(t),35.6(t),30.4(t).實(shí)施例83的流程圖 實(shí)施例84步驟1縮合和還原一般操作規(guī)則 1當(dāng)量 2-甲基-4-甲氧基-5-羥基苯甲醛或2,4-二甲氧基-5-羥基苯甲醛1當(dāng)量 酪胺0.8當(dāng)量 氫硼化鈉10ml乙醇(96%)/1g醛將原料懸浮在乙醇中,并在攪拌下加入酪胺,然后將反應(yīng)混合物在回流下加熱8.5小時(shí)。因?yàn)樵贒C-板上形成的席夫堿(MH-16’或34’)重新分解為原材料,所以借助于包括用氫硼化鈉還原少量試樣、對(duì)獲得的產(chǎn)物常規(guī)處理和涂覆來(lái)確定反應(yīng)的進(jìn)展。
      8.5小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物在在冰浴中冷卻至0℃,并緩慢地滴加溶解在4毫升水/1克中的氫硼化鈉,然后在冰浴中攪拌30分鐘。之后,在劇烈攪拌下,將其傾倒入150毫升冰/水/1g醛中,過(guò)濾出產(chǎn)生的白色沉淀,并在真空干燥箱中干燥。從母液中沉淀出產(chǎn)物的第二餾份,將其收集并干燥。實(shí)施例84步驟1a5-(N-[2-[4-羥基苯基]乙基]氨基甲基)-2-甲氧基-4-甲基苯酚(MH-16)
      27.8g(168mmol) 2-甲基-4-甲氧基-5-羥基苯甲醛(6)23.0g(168mmol) 酪胺5.20g(134mmol)=0.8當(dāng)量氫硼化鈉產(chǎn)率43.4g(161mmol=96%理論值)本色粉末C17H21NO3[287.36]DCRf=0.21(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%濃縮的NH4OH)熔點(diǎn)122-124℃%C %H %N計(jì)算值71.06 7.37 4.87實(shí)測(cè)值71.07 7.41 4.861H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ6.90(m,2H),6.67(s,1H),6.62(m,2H),6.55(s,1H);3.72(s,3H);3.51(s,2H);2.73(t,J=6.5Hz,2H);2.60(t,J=6.5Hz,2H);2.10(s,3H);13C-NMR(50MHz,DMSO-d6)δ155.4(s),145.8(s),143.9(s),130.9(s),130.4(s),129.3(d),126.0(s),116.2(d),115.0(d),114.3(d),55.7(q),51.1(t),50.3(t),35.0(t),17.9(q)實(shí)施例84步驟1b5-(N-[2-[4-羥基苯基]乙基]氨基乙基)-2,4-二甲氧基苯酚(MH-34) 18.85g(103.47mmol)5-羥基-2,4-二甲氧基-苯甲醛(8)14.21g(103.47mmol)酪胺3.13g(82.74mmol)=0.8當(dāng)量 NaBH4200ml 乙醇96%產(chǎn)率28.1g=92.63mmol=89.5%理論值
      C17H21NO4[303.36]DCRf=0.14 (CHCl3∶MeOH=9∶1+1%濃縮的NH4OH)熔點(diǎn)170-173℃C17H21NO4[303.36](摻雜有約是C15H32的脂族物質(zhì),Schliffett)%C%H %N計(jì)算值67.316.98 4.62實(shí)測(cè)值68.107.04 4.661H-NMR(200 MHz,DMSO-d6)δ6.95(m,2H),6.70(s,1H),6.64(m,2H),6.57(s,1H),3.75(s,3H),3.66(s,3H),3.52(s,2H),2.59(bs,4H);13C-NMR(50MHz,DMSO-d6)δ155.3(s),149.9(s),146.3(s),139.7(s),130.4(s),129.3(d),120.4(s),116.6(d),115.0(d),98.4(d),56.0(q+q),50.6(t),47.1(t),35.0(t)實(shí)施例84步驟2甲酰化一般操作規(guī)則 1當(dāng)量 胺2當(dāng)量 甲酸酯(甲酸乙酯或甲酸甲酯)10ml 1,4-二噁烷,蒸餾過(guò)的/1g胺0.2ml 二甲基甲酰胺/1g胺催化量的甲酸將所有的試劑一起在回流下加熱(甲酸可以幾次加入),在反應(yīng)結(jié)束之后,將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)濃縮至干燥。將固體殘余物收集在10毫升甲醇/1克胺中,并在攪拌下逐份加入50毫升冰/水/1克胺,將該中間產(chǎn)物的懸浮液在水解下轉(zhuǎn)化為絮狀的最終產(chǎn)物,并將其抽吸和干燥。實(shí)施例84/步驟2aN-((5-羥基-4-甲氧基-2-苯基甲基)-N-(2-[4-羥基苯基]乙基)]甲酰胺(MH-18) 55.0g(191mmol)5-(N-[2-[4-羥基苯基]乙基]氨基甲基)-2-甲氧基-4-甲基苯酚(XVII)23.5ml(383mmol=2當(dāng)量) 甲酸甲酯11.0ml DMF1.50ml 甲酸400ml 1,4-二噁烷在7小時(shí)之后進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率49.8g(158mmol=82.6%理論值)本色粉末C18H21NO4[315.37]DCRf=0.35(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%濃縮NH4OH)熔點(diǎn)170-171℃%C%H%N計(jì)算值68.55 6.71 4.44實(shí)測(cè)值68.77 6.86 4.141H-NMR(200 MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.74(d,J=15.3Hz,1H),8.19(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.00-6.87(m,2H),6.74(s,1H),6.72-6.56(m,2H),6.59(s,1H),4.31(s,1H),4.23(s,1H),3.73(s,3H),3.21(dd,J=15.3,7.6Hz,2H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),2.12(s,3H);13C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ162.7和162.3(d),155.7(s),146.7和146.5(s),144.4和144.2(s),129.7和129.4(d),128.9和128.4(s),126.5(s),126.4和126.3(s),116.3和1 15.9(d),115.1(d),114.6和114.4(d),55.6(q),48.0和47.4(t),43.3和41.6(t),33.2和31.9(t),18.1和18.0(q).實(shí)施例84/步驟2bN-(2-(4-羥基苯基)乙基)-N-((5-羥基-2,4-二甲氧基苯基)甲基)-甲酰胺(MH-35) 27g(89mmol) 5-(N-[2-[4-羥基苯基]乙基]氨基甲基)-2,4-二甲氧基苯酚(XXV)14.4ml(178mmol) 甲酸乙酯200ml 1,4-二噁烷5.5ml 二甲基甲酰胺2ml 甲酸在24小時(shí)之后進(jìn)行處理,并將甲酸分成3份在間隔幾個(gè)小時(shí)下加入。
      產(chǎn)率26.13g(78.85mmol=88.6%理論值)本色粉末C18H21NO5[331.37]DCRf=0.53(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%濃縮NH4OH)熔點(diǎn) 130-132℃%C%H%N計(jì)算值 65.246.39 4.23實(shí)測(cè)值 64.976.40 4.181H-NMR(200 MHz,DMSO-d6)δ9.18(bs,1H),8.48(d,J=7.4Hz,1H),8.16(s,0.5H),7.86(s,0.5H),6.98-6.87(m,2H),6.71-6.58(m,4H),4.31(s,1H),4.19(s,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.21(dd,J=16.4,7.7Hz,2H),2.69-2.55(m,2H);13C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ162.7和162.5(d),155.7和155.6(s),150.6和150.3(s),146.7和147.3(s),140.1和139.9(s),129.6和129.3(d),129.0和128.4(s),116.8和116.4(d),116.2和115.9(s),115.1(d),98.5和98.4(d),56.3和56.2(q),55.9(q),47.9和45.2(t),43.0和38.3(t),33.4和31.9(t)實(shí)施例84/步驟3酚類(lèi)氧化偶合1-甲基雪花胺(XV)[(±)-(4aα,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-甲醛,1-甲基-N-甲酰基narwedine(MH-19) 11.4g(69.8mmol) N-((5-羥基-4-甲氧基-2-苯基甲基)-N-(2-[4-羥基苯基乙基]甲酰胺(XVIII)47.0g(338mmol) 碳酸鉀47.0g(142mmol) 六氰高鐵(III)酸鉀1.601 甲苯470ml 水40.0g Hyflo將碳酸鉀、六氰高鐵(III)酸鉀、水和甲苯在4升四頸燒瓶中加熱至80℃,然后在劇烈機(jī)械攪拌下將原料撒入。將溫度在80℃下保持1小時(shí),然后加入Hyflo,并再攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物抽吸,將固體殘余物用水反復(fù)洗滌1次,用熱甲苯反復(fù)洗滌3次。將甲苯相從含水相中分離出,并用甲苯萃取。合并有機(jī)相,抽出溶劑,將產(chǎn)物在真空干燥箱中干燥。
      產(chǎn)率6.17g(19.7mmol=55.0%理論值)淺黃色粉末C18H19NO4[313.39]DCRf=0.48和0.42(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%濃NH4OH)熔點(diǎn) >215℃下分解%C%H%N計(jì)算值 69.006.11 4.47實(shí)測(cè)值 68.786.33 4.401H-NMR(由二種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體組成的混合物,200MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,0.2H),8.10(s,0.8H),7.25(dd,J=10.4,1.9Hz,0.8H),7.15(dd,J=10.4,1.9Hz,0.2H),6.73(s,0.2H),6.69(s,0.8H),5.95(d,J=10.3Hz,0.8H),5.93(d,J=10.3Hz,0.2H),5.14(d,J=15.4Hz,0.8H),4.83(d,J=15.4Hz,0.2H),4.67(bs,1H),4.51(d,J=15.4Hz,0.2H),4.07(d,J=15.4Hz,0.8H),3.97(bs,1H),3.78-3.60(m,4H),3.07(dd,J=17.4,3.4Hz,1H),2.78(dd,J=17.4,1.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(s,0.8H),2.22(s,0.2H),1.86(dt,J=13.5,3.7Hz,1H);13C-NMR(由二種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體組成的混合物,50MHz,DMSO-d6)δ194.9(s),162.8和162.1(d),145.2和144.8(d),145.5和145.3(s),142.9和142.8(s),130.6和130.3(s),128.2(s),127.5和127.0(s),126.4和126.2(d),114.5和114.2(d),87.0和86.8(d),55.6(q),49.2和49.0(s),47.4和45.6(t),41.8和40.1(t),37.7(t),37.5(t),37.4(t),34.1(t),19.2和18.9(q)實(shí)施例85[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基-N-脫甲基雪花胺(MH-20) 500mg(1.60mmol) 1-甲基-N-甲?;鵱arwedine(XIX)6.00ml(6.06mmol=3.78當(dāng)量) L-selectride1M(于THF中)12.0ml無(wú)水THF將細(xì)粉碎的原料于無(wú)水THF中的懸浮液冷卻至0℃,然后滴加L-selectride,其中觀察到溫度升高5℃。在0℃下,將其攪拌1小時(shí),形成透明溶液。在70分鐘之后,加入5滴水和1毫升濃的氨水,攪拌10分鐘,然后在真空中將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮至一半。隨后再次加入10毫升氨,并將該溶液用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用稀釋的氨溶液反復(fù)洗滌一次,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。將產(chǎn)生的亮紅色油在硅膠柱上純化。
      產(chǎn)率440mg(1.53mmol=96.0%理論值)無(wú)色油C17H21NO3[287.36]DCRf=0.39(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)C17H21NO3×0.8H2O[301.76]%C%H%N計(jì)算值 67.667.55 4.64實(shí)測(cè)值 67.607.40 4.65
      1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),6.06(d,J=10.2Hz,1H),5.97(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),4.57(bs,1H),4.27(d,J=16.0Hz,1H),4.11(t,J=4.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.77(d,J=16.0Hz,1H),3.40-3.10(m,2H),2.65(dd,J=15.6,3.2Hz,1H),2.23(s,3H),1.99(ddd,J=15.6,4.9,2.3Hz,1H),1.89-1.63(m,2H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ144.4(s),142.9(s),133.4(s),130.5(s),127.8(s),127.5(d),127.1(d),113.5(d),88.1(d),61.4(d),55.8(q),49.0(s),48.9(t),46.9(t),39.7(t),29.8(t),19.4(q)實(shí)施例86[(±)-(4aα,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1,4’-二甲基-螺[-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜]-6,2’-[1,3]-二氧戊環(huán)]-11-甲醛,1-甲基-N-甲?;?narwedine酮縮醇(MH-21) 6.17g(19.7mmol)1-甲基-N-甲酰基narwedine(XIX)40.0ml 甲苯375mg(1.97mmol)對(duì)-甲苯磺酸11.1ml(149mmol)丙二醇在具有水分離器的燒瓶中,將原料加入甲苯中,并將1/3對(duì)甲苯磺酸加入2/3丙二醇中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱,并在2小時(shí)之后,將剩余的對(duì)甲苯磺酸于丙二醇的溶液在5小時(shí)內(nèi)逐份加入,然后在回流下再沸騰6小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束之后(需要HPLC檢驗(yàn),因?yàn)镈C的表現(xiàn)性差),分離甲苯相,并用甲苯萃取盡丙二醇相。將收集的甲苯相用乙酸(8%于水中)萃取2次,用飽和碳酸氫鈉溶液萃取2次,并用水萃取2次,然后抽出溶劑。
      產(chǎn)率5.34g(14.38mmol=73%理論值)本色泡沫C21H25NO5[371.44]DCRf=0.71(CHCl3∶MeOH=9∶1)C21H25NO5×0.85H2O[386.74]%C%H%N計(jì)算值 65.226.96 3.62實(shí)測(cè)值 65.397.19 3.521H-NMR(由非對(duì)映異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體組成的混合物,200MHz,CDCl3)δ8.14-8.01(m,1H),7.30-7.09(m,2H),6.51(s,1H),6.22-5.97(m,1H),5.85-5.61(m,1H),5.38和4.77(d,J=15.7Hz,1H),4.49(bs,1H),4.37-4.01(m,2H),3.93-3.74(m,5H),3.71-3.10(m,1H),2.79-2.58(m,1H),2.41(s,2H),2.32(d,J=10.2Hz,3H),2.25-1.74(m,3H);13C-NMR(由非對(duì)映異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體組成的混合物,50MHz,CDCl3)δ162.5(d),161.7(d),143.7(s),143.6(s),143.3(d),142.7(d),129.9(s),129.6(s),127.8(d),127.6(d),126.0(s),125.7(s),114.6(d),114.4(d),87.5(d),87.4(d),68.2(d),68.0(t),56.1(q),56.0(q),49.2(s),49.0(s),48.7(t),46.7(t),43.2(t),41.2(t),38.7(t),37.2(t),37.1(t),34.8(t),19.7(q),19.4(q),18.9(q)實(shí)施例87[(±)-(4aα,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1,11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-酮,1-甲基narwedine(MH-22) 5.34g(14.4mmol) 1-甲基-N-甲酰narwedine酮縮醇(XX)25.2ml(25.2mmol)=1.75當(dāng)量 氫化鋁鋰(1M于THF中)20ml 無(wú)水THF將1-甲基-N-甲酰narwedine(V)溶解在無(wú)水THF中,并在攪拌下,逐份加入氫化鋁鋰。在15分鐘之后,在反應(yīng)混合物中加入10毫升甲苯,然后用1.5毫升水水解,并在加入1.5毫升氫氧化鈉溶液(15%于水中)之后,攪拌15分鐘。在加入1.5g Hyflo之后,在回流下加熱1小時(shí),過(guò)濾,將濾餅與甲苯∶THF=1∶1一起煮沸3次,每次用量10毫升,并且每次均進(jìn)行抽吸。將有機(jī)相蒸發(fā)至干燥,收集到25毫升4N鹽酸中,并在60℃下攪拌25分鐘,然后用乙酸乙酯萃取盡。將合并的有機(jī)相用稀釋的鹽酸反復(fù)洗滌。收集的酸性含水相通過(guò)蒸餾除去剩余的乙酸乙酯,然后,用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性,并用氯仿萃取盡。將合并的氯仿相用飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。通過(guò)從二異丙基醚∶乙酸乙酯=9∶1中再結(jié)晶出來(lái)進(jìn)行純化。
      產(chǎn)率4.01g(13.36mmol=93%理論值)淺黃色、非常細(xì)的針狀物C18H21NO3[299.37]DCRf=0.43(CHCl3∶MeOH=95∶5)熔點(diǎn)121-122℃%C%H%N
      計(jì)算值 72.227.07 4.68實(shí)測(cè)值 71.957.08 4.571H-NMR(200MHz,CDCl3)δ7.01(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),6.56(s,1H),5.99(d,J=10.4Hz,1H),4.68-4.62(m,1H),3.97(d,J=15.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(d,J=15.7Hz,1H),3.22-2.95(m,3H),2.71(dd,J=17.8,3.7Hz,1H),2.44(s,3H),2.23(s,3H),2.20-2.01(m,1H),1.87(dt,J=13.8,3.4Hz,1H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ194.4(s),145.2(s),142.9(s),131.0(s),128.9(s),126.8(d+d+s),114.3(d),87.7(d),55.9(q),55.8(t),54.1(t),48.9(s),43.5(q),37.1(t),33.4(t),19.4(q)實(shí)施例88[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1,11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基雪花胺(MH-30) 170mg(0.57mmol) 1-甲基-narwedine(XXI)0.70ml(0.68mmol)=1.2當(dāng)量L-Selectride(R)(1M于THF中)5ml 無(wú)水THF在氮?dú)鈿夥障?,將原料加入THF中,并冷卻至-25℃,然后緩慢地滴加L-Selectride。將其在-15℃下攪拌30分鐘,其中起初的懸浮液變成透明的溶液。隨后將反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)升至室溫,用5滴水水解,攪拌30分鐘,加入0.5毫升濃的含水NH4OH,再攪拌10分鐘,再加入2毫升濃的NH4OH,最后用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用飽和的食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑,其中獲得350mg粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(CHCl3∶MeOH=9∶1)純化,其中獲得黃色油狀物,通過(guò)加入乙醚使其固化。
      產(chǎn)率120mg(0.398mmol=70%理論值)無(wú)色粉末C18H23NO3[301.39]DCRf=0.43(CHCl3∶MeOH=95∶5),沒(méi)有從原料中分離出1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),6.10(dd,J=10.2,1.2Hz,1H),5.98(dd,J=10.2,4.7Hz,1H),4.56(bs,1H),4.12(bs,1H),3.99(d,J=15.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.81(d,J=15.6Hz,1H),3.20(ddd,J=14.2,12.1,2.1Hz,1H),2.96(dt,J=14.2,3.4Hz,1H),2.65(ddd,J=15.7,3.2,1.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.99(ddd,J=15.5,5.0,2.5Hz,2H),1.60(ddd,J=13.7,4.0,2.4Hz,1H);13C-NMR(50 MHz,CDCl3)δ144.0(s),143.0(s),133.4(s),128.9(s),127.4(d+d),127.0(s),126.6(s),113.6(d),88.3(d),61.9(d),55.7(q),55.4(t),53.8(t),48.2(s),42.7(q),33.8(t),29.8(t),19.4(q)氫溴化物的制備將反應(yīng)混合物用乙醇(約是反應(yīng)體積的一半)水解,攪拌30分鐘,然后用濃的HBr調(diào)節(jié)至pH≤1,并攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)生的沉淀物抽出,用乙醇洗滌,并干燥。
      熔點(diǎn)246-250℃(氫溴化物)C18H24NO3Br×0.5H2O[391.30]%C %H %N計(jì)算值 55.25 6.44 3.58實(shí)測(cè)值 55.21 6.39 3.56實(shí)施例89[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1,11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基表雪花胺(MH-31) 2.00g(6.68mmol) 1-甲基narwedine(XXI)150ml 甲醇2.50g(6.68mmol) 三氯化鈰七水合物0.50g(13.4mmol)=2當(dāng)量 NaBH4在加熱下,將原料溶解在甲醇中,然后冷卻至0℃,加入CeCl3×7H2O,并在0℃下攪拌約30至60分鐘。然后,逐份加入NaBH4,并在0至5℃下再攪拌2小時(shí),其中形成沉淀物。將該反應(yīng)混合物用5毫升2N鹽酸水解,在真空中將甲醇蒸餾出,將殘余物收集到150毫升2N HCl中,用濃縮的NH4OH調(diào)節(jié)至堿性(紫色沉淀物),用乙酸乙酯萃取,將合并的有機(jī)相用飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。獲得比例是約5∶1的1-甲基表雪花胺和1-甲基雪花胺的異構(gòu)體混合物作為粗產(chǎn)物,其可以通過(guò)色譜法(硅膠,CHCl3∶MeOH=9∶1+0.5%NH4OH)分離。
      產(chǎn)率1.34g(4.45mmol=66.6%理論值)無(wú)色油狀物C18H23NO3[301.39]DCRf=0.20(CHCl3∶MeOH=9∶1)1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),6.10(d,J=10.2Hz,1H),5.79(d,J=10.2Hz,1H),4.69-4.56(m,1H),4.55(bs,1H),3.96(d,J=15.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(d,J=15.3Hz,1H),3.21(td,J=13.1,1.7Hz,1H),2.97(dt,J=14.1,3.3Hz,1H),2.75(dddd,J=14.1,5.3,4.0,1.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.23(s,3H),2.10(dd,J=13.1,3.2Hz,1H),2.03(bs,1H),1.69(ddd,J=13.6,10.7,2.6Hz,2H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ145.0(s),142.9(s),133.5(s),131.7(d),128.5(s),126.7(d),126.6(s),113.5(d),88.3(d),63.1(d),55.8(q),55.2(t),54.1(t),48.3(s),42.6(q),34.6(t),32.4(t),19.5(q)氫溴化物的制備將獲得的1-甲基表雪花胺收集到乙醇中,并用濃的HBr調(diào)節(jié)至pH≤1。在冷卻下使氫溴化物結(jié)晶,并將獲得的沉淀物抽吸,用冷卻的乙醇洗滌并干燥。
      熔點(diǎn)254-255℃(氫溴化物)C18H24NO3Br×0.5H2O[391.30]%C%H%N計(jì)算值 56.256.44 3.58實(shí)測(cè)值 56.286.21 3.57實(shí)施例90[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基-N-脫甲基表雪花胺 方法A(1-甲基-N-脫甲基雪花胺(XXII)的表異構(gòu)化)步驟1(乙?;?[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-6-O-乙酰基氧基-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜(MH-67) 100mg(0.35mmol)1-甲基-N-脫甲基雪花胺(XXII)0.50ml(1.74mmol)=5當(dāng)量N,N-二甲基甲酰胺-雙(2,2-二甲基丙基)-縮醛0.10ml(1.74mmol)=5當(dāng)量 冰醋酸12ml 甲苯在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒃显?0毫升甲苯中加熱至80℃,并在1小時(shí)內(nèi),滴加于2毫升甲苯中的由N,N-二甲基甲酰胺-雙-(2,2-二甲基丙基)縮醛和冰醋酸組成的混合物。在80℃下22小時(shí)之后,將冷卻的甲苯相用水萃取1次,然后用2N鹽酸萃取,將酸性的含水相用濃縮氨溶液調(diào)節(jié)至堿性,用乙酸乙酯萃取,將有機(jī)相用飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。通過(guò)柱色譜法純化殘余物。
      (CHCl3∶MeOH=95∶5).
      產(chǎn)率45mg(0.14mmol=39%理論值)無(wú)色油狀物C19H23NO4[329.40]DCRf=0.20(CHCl3∶MeOH=95∶5)1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H),6.14(d,J=10.2Hz,1H),5.72(d,J=10.2Hz,1H),5.67-5.58(m,1H),4.57(bs,1H),4.24(d,J=16.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.75(d,J=16.0Hz,1H),3.40-3.09(m,2H),2.90-2.70(m,1H),2.23(s,3H),2.07(s,3H),2.01-1.73(m,3H);13C-NMR(50 MHz,CDCl3)δ170.2(s),145.3(s),142.8(s),133.0(s),130.5(s),128.4(d),127.2(d),127.0(s),113.5(d),87.3(d),66.4(d),55.8(q),48.8(s+t),47.1(t),40.4(t),28.2(t),21.1(q),19.4(q)步驟2酯的水解(MH-78) 17mg(0.05mmol)6-O-乙?;?1-甲基-N-脫甲基表雪花胺(XXIIa)0.5ml 甲醇0.1ml 2N KOH17mg(0.12mmol)=2.4當(dāng)量 碳酸鉀將反應(yīng)劑一起在室溫下攪拌。在反應(yīng)結(jié)束之后,加入1毫升水,抽出甲醇,用4毫升2N鹽酸使其酸化,用乙酸乙酯洗滌含水相,然后,用濃縮的氨水溶液調(diào)節(jié)至堿性,并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并抽出溶劑。
      C17H21NO3[287.36]
      DCRf=0.07(CHCl3∶MeOH=9∶1)方法B(1-甲基表雪花胺的脫甲基化)(MH-94) 0.80g(2.65mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)1.50g(6.63mmol)=2.5當(dāng)量 偶氮二羧酸-雙-(2-甲基-2-丙基酯)80ml 四氫呋喃將試劑一起在室溫下攪拌24小時(shí),然后抽出溶劑。將殘余物收集到于二氯甲烷中的三氟乙酸中,攪拌30分鐘,在冰浴中用濃縮的氨水溶液調(diào)節(jié)至堿性,并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用飽和的食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(CHCl3∶MeOH=9∶1)純化。
      產(chǎn)率400mg(1.39mmol=53%理論值)無(wú)色油狀物C17H21NO3[287.36]DCRf=0.10(CHCl3∶MeOH=9∶1)1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H),6.08(d,J=10.3Hz,1H),5.80(d,J=10.3Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),4.57(bs,1H),4.26(d,J=15.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.75(d,J=15.7Hz,1H),3.35-3.20(m,1H),2.85-2.70(m,1H),2.50-2.29(m,2H),2.23(s,3H),2.00-1.64(m,2H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ145.4(s),142.9(s),133.5(s),131.6(d),130.7(s),127.2(d),126.8(s),113.3(d),88.2(d),63.1(d),55.9(q),48.9(t),48.8(s),47.2(t),32.2(t),28.2(t),19.5(q)季化1-甲基-和1-甲基表-雪花胺衍生物的一般操作規(guī)則(實(shí)施例90-99) 將原料溶解*在非常少的DMF中,加入烷基鹵,并將反應(yīng)混合物加熱(一般不超過(guò)烷基鹵的沸點(diǎn)溫度,但是最大是70℃)。借助于DC確定反應(yīng)結(jié)束,然后,在攪拌下將反應(yīng)混合物緩慢地滴加到乙醚中(在多數(shù)情況下易于出現(xiàn)油狀物),抽吸沉淀物,并用乙醚洗滌。為了純化和為了除去殘余的DMF,將沉淀物溶解在乙醇中,并再次在乙酸乙酯中沉淀出,然后在真空干燥箱中在50℃下干燥。
      DCCHCL3∶MeOH=9∶1,Rf通常略微超過(guò)初始值實(shí)施例90[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-11-(2-甲基-2-丙烯基 )-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,氯化物(MH-33)
      280mg(0.94mmol) 1-甲基雪花胺(XV)0.30ml(3.08mmol)=3當(dāng)量 1-氯-2-甲基丙-2-烯5.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在2小時(shí)之后,通過(guò)將反應(yīng)混合物滴加到25毫升二乙醚中進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率270mg(0.69mmol=73%理論值) 無(wú)色粉末C22H30CINO3[391.94]DCRf=0.10(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)239-241℃C22H30CINO3×1.4H2O[417.14]*在R=CH2Cl時(shí),二氯甲烷(p.A.99.5%)被用作溶劑或試劑。
      %C%H%N計(jì)算值 63.347.92 3.36實(shí)測(cè)值 63.227.85 3.5913C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ144.6(s),134.2(s),133.5(s),131.1(s),130.9(d),127.5(t),124.9(d),115.9(s),114.4(d),86.3(d),73.0(t),60.8(t),59.4(d),55.5(q),46.3(s),43.0(q),31.1(t),23.8(q),18.9(q)實(shí)施例91[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-11-(2-丙炔基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物(MH-38) 349mg(1.16mmol) 1-甲基雪花胺(XV)0.13ml(1.16mmol) 3-溴-1-丙炔(炔丙基溴)4.00ml二甲基甲酰胺在60℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在19小時(shí)之后,通過(guò)將反應(yīng)混合物滴加到80毫升二乙醚中進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率300mg(0.71mmol=62%理論值)本色粉末C21H26BrNO3[420.35]DCRf=0.09(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)216-218℃C21H26BrNO3×0.35H2O×0.25C3H7NO[444.93]%C%H%N計(jì)算值 58.726.44 3.90實(shí)測(cè)值 58.706.37 3.9413C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ144.8(s),144.7(s),133.4(s),131.0(s),125.2(d),115.3(s),114.5(d),86.2(d),83.7(d),72.6(t),60.6(t),59.7(d),55.6(q),46.2(s),43.0(q),31.0(t),18.8(q)實(shí)施例92[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-11-苯基甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物(MH-39) 242mg(0.80mmol)1-甲基雪花胺(XV)0.25ml(1.01mmol)=1.4當(dāng)量 芐基溴4.00ml 二甲基甲酰胺在60℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在10分鐘之后處理。
      產(chǎn)率262mg(0.55mmol=69%理論值)本色粉末C25H30BrNO3[472.42]DCRf=0.08(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)246-248℃%C %H %N計(jì)算值 63.56 6.40 2.96實(shí)測(cè)值 63.35 6.34 2.9313C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ144.7(s),133.4(d),130.7(s),130.4(d),129.0(d),128.1(s),114.5(d),86.3(d),59.7(t),59.5(d),55.6(q),46.2(s),18.6(q)實(shí)施例93[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11,11-三甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,碘化物(MH-83) 140mg(0.46mmol) 1-甲基雪花胺(XV)198mg(1.39mmol)=3當(dāng)量 甲基碘4.00ml 二甲基甲酰胺在40℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在1.5小時(shí)之后通過(guò)將反應(yīng)混合物滴加到30毫升二乙醚中來(lái)進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率146mg(0.54mmol=71%理論值)淺棕色粉末C19H26INO3[443.32]DCRf=0.05(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)278-280℃C19H26INO3×0.3H2O[448.72]%C%H%N計(jì)算值 50.865.97 3.12實(shí)測(cè)值 50.575.85 3.4313C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ144.6(s),144.1(s),132.8(s),131.6(s),114.2(d),86.3(d),62.6(t),59.5(d),55.4(q),45.9(s),31.0(t),18.4(q)實(shí)施例94[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-11-(2-甲基-2-丙烯基)-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,氯化物(MH-66) 150mg(0.50mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)45.0mg(1.50mmol)=3當(dāng)量 1-氯-2-甲基丙-2-烯4.00ml二甲基甲酰胺在70℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在100分鐘之后通過(guò)將反應(yīng)混合物滴加到50毫升二乙醚中來(lái)進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率160mg(0.41mmol=82%理論值)無(wú)色粉末C22H30CINO3[391.94]DCRf=0.09(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)162-164℃C22H30CINO3×0.7H2O×0.15 C3H7NO[415.51]%C%H %N計(jì)算值 64.907.87 3.88實(shí)測(cè)值 64.777.68 3.9513C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ144.7(s),134.2(s),134.1(s),131.1(d),127.5(t),114.4(d),87.3(d),73.0(t),60.7(d),59.4(t),55.6(q),46.3(s),23.8(q),18.9(q)實(shí)施例95[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-11-(2-丙炔基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物(MH-71) 150mg(0.50mmol)1-甲基表雪花胺(XXIII)180mg(1.50mmol)=3當(dāng)量 3-溴-1-丙炔(炔丙基溴)4.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在2.5小時(shí)之后通過(guò)將反應(yīng)混合物滴加到30毫升二乙醚中來(lái)進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率167mg(0.40mmol=82%理論值)淺棕色粉末C21H26BrNO3[420.35]DCRf=0.09(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)158-162℃13C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ144.8(s),133.9(s),131.2(s),114.5(d),87.2(d),83.7(d),72.6(d),55.6(q),46.3(s),31.9(t),18.8(q)實(shí)施例96[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-11-(2-丙烯基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物(MH-72)
      150mg(0.50mmol)1-甲基表雪花胺(XXIII)0.13ml(1.50mmol)=3當(dāng)量3-溴-1-丙烯(烯丙基溴)4.00ml 二甲基甲酰胺在60℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在2小時(shí)之后進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率150mg(0.36mmol=64%理論值)淺棕色粉末C21H28BrNO3[422.36]DCRf=0.11(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)140-145℃C21H28BrNO3×1H2O×0.25 C3H7NO[458.64]%C %H %N計(jì)算值 56.96 6.98 3.82實(shí)測(cè)值 56.69 6.65 4.0513C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ144.7(s),134.5(d),134.0(s),131.1(s),128.3(s),126.1(d),115.3(d),114.4(d),87.2(d),60.7(d),59.8(t),55.6(q),46.3(s),31.5(t),18.8(q)實(shí)施例97[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-11-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物(MH-75) 150mg(0.50mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)357mg(1.50mmol)=1.4當(dāng)量4-三氟甲基-芐基溴4.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下進(jìn)行該反應(yīng)并在1小時(shí)進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率142mg(0.26mmol=53%理論值)淺黃色粉末C26H29BrF3NO3[540.42]DCRf=0.10(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)178-182℃13C-NMR(50MHz,DMSO-d6)δ144.8(s),134.4(d+d),134.2(d),132.6(s),131.2(s),130.9(s),130.3(s),126.6(d),125.8(s),121.2(d),114.5(d),87.3(d),60.8(d),55.6(q),46.3(s),34.3(t),18.7(q)實(shí)施例98[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-11-(苯基甲基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物(MH-76) 153mg(0.51mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)92mg(0.51mmol) 芐基溴4.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在3小時(shí)之后進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率150mg(0.32mmol=63%理論值)淺棕色粉末C25H30BrNO3[472.42]DCRf=0.11(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)169-175℃13C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ144.6(s),134.1(s),133.4(d),131.0(s),130.4(d),128.9(d),128.1(s),114.4(d),87.2(d),61.8(d),59.4(t),55.6(q),46.3(s),31.5(t),18.6(q)實(shí)施例99[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11,11-三甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,碘化物(MH-81)
      210mg(0.70mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)290mg(2.10mmol)=3當(dāng)量 甲基碘4.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下進(jìn)行該反應(yīng),并在2小時(shí)之后通過(guò)將反應(yīng)混合物滴加到30毫升二乙醚中來(lái)進(jìn)行處理。
      產(chǎn)率240mg(0.54mmol=77%理論值)淺棕色粉末C19H26INO3[443.32]DCRf=0.05(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)>280℃下分解%C%H%N計(jì)算值51.485.91 3.16實(shí)測(cè)值51.255.75 3.3213C-NMR(50MHz,DMSO-d6)δ144.7(s),133.6(s),131.1(s),114.4(d),87.1(d),62.2(t),60.7(q),55.5(q),48.4(d),46.2(s),31.5(t),18.9(q)制備雪花胺-N-氧化物的一般操作規(guī)則(實(shí)施例100-101)1當(dāng)量雪花胺衍生物1-1.5當(dāng)量3-氯過(guò)苯甲酸100ml氯仿/1g雪花胺衍生物0.7mlH2O2(35%)/1g雪花胺衍生物將3-氯過(guò)苯甲酸溶解在1/3氯仿中,加入過(guò)氧化氫,并攪拌2分鐘。然后,將該溶液加入雪花胺衍生物于2/3氯仿的溶液中,攪拌15分鐘,蒸發(fā)濃縮,并借助于柱色譜法(梯度CHCl3∶MeOH=9∶1→MeOH)純化。實(shí)施例101[4aS-(4αa,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,11-氧化物,表雪花胺-N-氧化物(Pi-23) 49.7mg(0.17mmol) 表雪花胺(26)29.9mg(0.17mmo l)3-氯過(guò)苯甲酸0.03ml 過(guò)氧化氫(35%)5ml 氯仿產(chǎn)率37mg(71%理論值)C17H21NO4[303.36]DCRf=0.05(CHCl3∶MeOH=9∶1)1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.67(s,2H),5.96(bs,2H),4.78(d,J=15.0Hz,1H),4.67-4.50(m,2H),4.26(d,J=15.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.67-3.41(m,2H),3.41(s,2H),2.96(s,3H),2.77(dt,J=13.1,3.7Hz,1H),2.05(bs,1H),1.74(t,J=11.3Hz,1H)由于在氯仿中快速形成溶劑合物和結(jié)晶,所以不能記錄下13C-譜,但是可以通過(guò)x-射線晶體學(xué)確定結(jié)構(gòu)。制備N(xiāo)-取代的1-甲基雪花胺衍生物的一般操作規(guī)則(實(shí)施例102-106) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脫甲基雪花胺(或-表雪花胺)192mg(1.39mmol)=2當(dāng)量碳酸鉀117mg(0.78mmol)=1.1當(dāng)量 碘化鈉(0.84mmol)=1.2當(dāng)量 取代的烷基鹵10ml 丙酮,在4分子篩上干燥將碘化鈉、碳酸鉀和原料在研磨盤(pán)中徹底粉化,將該混合物與一些玻璃珠一起加入燒瓶中,并懸浮在無(wú)水丙酮中。將取代的烷基鹵按劑量加入,并將該反應(yīng)混合物在回流下加熱。在反應(yīng)結(jié)束之后,將反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)至干燥,并將殘余物收集到2N HCl中,將含水相用乙酸乙酯洗滌,然后用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性,并且再次用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用飽和食鹽溶液洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱(流動(dòng)相CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)純化。實(shí)施例102[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-11-(2-丙烯基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基-N-烯丙基雪花胺(MH-25) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脫甲基雪花胺(XXII)0.07ml(0.84mmol)=1.2當(dāng)量 1-溴-2-丙烯(烯丙基溴)在10小時(shí)之后,反應(yīng)結(jié)束。
      產(chǎn)率50mg(0.15mmol=22%理論值)黃色油C20H25NO3[327.43]DCRf=0.17(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)C20H25NO3×0.8H2O[341.83]%C%H%N計(jì)算值 70.277.84 4.10實(shí)測(cè)值 70.1 8 7.60 4.051H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H),6.12(d,J=10.3Hz,1H),6.03-5.78(m,2H),5.18(bs,1H),5.11(d,J=4.5Hz,1H),4.57(bs,1H),4.12(bs,1H),4.09(d,J=15.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(d,J=15.0Hz,1H),3.32-3.02(m,4H),2.72-2.58(m,1H),2.21(s,3H),2.07-1.89(m,2H),1.57(ddd,J=13.7,3.4,2.7Hz,1H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ144.0(s),143.0(s),136.0(d),133.6(s),129.1(s),127.4(d),127.2(d),126.9(s),117.5(t),113.7(d),88.4(d),62.0(d),57.2(t),55.8(q),52.9(t),52.0(t),48.4(s),33.9(t),29.8(t),19.4(q)實(shí)施例103[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-11-(苯基甲基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基-N-芐基雪花胺(MH-26) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脫甲基雪花胺 (XXII)0.1ml(0.84mmol)=1.2當(dāng)量 溴甲基苯(芐基溴)在24小時(shí)之后,反應(yīng)結(jié)束。
      產(chǎn)率140mg(0.37mmol=53%理論值)黃色油C24H27NO3[377.48]DCRf=0.36(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ7.30(m,5H),6.50(s,1H),6.16(d,J=10.2Hz,1H),5.99(dd,J=10.2,4.9Hz,1H),4.61(bs,1H),4.13(bs,1H),4.00(d,J=15.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.81(d,J=15.7Hz,1H),3.69(s,2H),3.34(td,J=14.1,12.4,1.8Hz,1H),3.13(td,J=14.1,3.5Hz,1H),2.74-2.37(m,2H),2.19-1.93(m,2H),1.90(s,3H),1.57(dt,J=13.7,3.0Hz,1H);13C-NMR(50 MHz,CDCl3)δ143.9(s),143.0(s),138.9(s),133.6(s),129.2(s),128.7(d),128.2(d),127.4(d),127.3(d),127.2(s),126.9(d),113.7(d),88.4(d),62.0(d),57.4(t),55.8(q),52.4(t),52.2(t),48.5(s),33.7(t),29.8(t),19.1(q)實(shí)施例104[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-11-(2-(4-嗎啉基)乙基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基-N-嗎啉代乙基-雪花胺(MH-28) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脫甲基雪花胺(XXII)155mg(0.84mmol)=1.2當(dāng)量 4-(2-氯乙基)嗎啉氫氯化物在24小時(shí)之后,反應(yīng)結(jié)束。
      產(chǎn)率210mg(0.52mmol=75%理論值)黃色油C23H32N2O4[400.52]DCRf=0.51(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)C23H32N2O4×0.9H2O[416.72]%C %H%N計(jì)算值66.29 8.17 6.72實(shí)測(cè)值66.28 8.09 6.851H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H),6.10(d,J=10.3Hz,1H),5.97(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),4.55(bs,1H),4.13(bs,1H),4.12(d,J=15.9Hz,1H),3.88(d,J=15.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.75-3.65(m,4H),3.30(ddd,J=14.3,12.4,2.0Hz,1H),3.10(dt,J=14.3,3.3Hz,1H),2.76-2.58(m,4H),2.55-2.41(m,5H),2.25(s,3H),2.08-1.90(m,2H),1.55(dd,J=13.7,2.8Hz,1H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ144.1(s),143.0(s),133.5(s),128.9(s),127.4(d),127.1(d),126.9(s),113.7(d),88.4(d),66.7(t+t),66.6(t),61.9(d),57.1(t),55.8(q),54.0(t+t),53.4(t),52.0(t),48.4(s),33.4(t),29.8(t),19.4(q)實(shí)施例105[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-11-(3-(1-哌啶基)丙基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基-N-哌啶子基丙基-雪花胺(MH-29) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脫甲基雪花胺(XXII)166mg(0.84mmol)=1.2當(dāng)量 1-(3-氯丙基)哌啶氫氯化物在24小時(shí)之后,反應(yīng)結(jié)束。
      產(chǎn)率180mg(0.44mmol=63%理論值)黃色油C25H36N2O3[412.58]DCRf=0.27(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)C25H36N2O3×0.50H2O[421.58]%C%H %N計(jì)算值 71.238.856.64實(shí)測(cè)值 71.338.976.601H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H),6.10(d,J=10.4Hz,1H),5.96(dd,J=10.4,4.7Hz,1H),4.55(bs,1H),4.12(bs,1H),4.08(d,J=15.7Hz,1H),3.83(d,J=15.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.24(ddd,J=14.2,12.2,2.0Hz,1H),3.07(dt,J=14.2,3.5Hz,1H),2.71-2.13(m,10H),2.24(s,3H),2.07-1.88(m,2H),1.77-1.35(m,9H);13C-NMR(50 MHz,CDCl3)δ144.0(s),142.9(s),133.5(s),128.9(s),127.3(d+d),127.2(s),113.7(d),88.4(d),62.0(d),57.2(t),55.8(q),54.5(t+t+t),53.3(t),51.4(t),48.5(s),33.4(t),29.8(t),25.7(t+t),25.0(t),24.2(t),19.5(q)實(shí)施例106[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-1-甲基-11-(3-(1-哌啶基)丙基)-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1-甲基-N-哌啶子基丙基-表雪花胺(MH-117) 100mg(0.35mmol)1-甲基表雪花胺(XXIV)83mg(0.42mmol)=1.2當(dāng)量(1-(3-氯丙基)哌啶氫氯化物在28小時(shí)之后,反應(yīng)結(jié)束。
      產(chǎn)率60mg(0.15mmol=42%理論值)淺黃色油C25H36N2O3[412.58]DCRf=0.12(CHCl3∶MeOH=9∶1)1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H),6.10(d,J=10.2Hz,1H),5.78(dd,J=10.2,1H),4.70-4.57(m,1H),4.54(bs,1H),4.05(d,J=15.2Hz,1H),3.82(d,J=15.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.25(ddd,J=13.5,12.8,1.6Hz,1H),3.09(dt,J=13.5,2.5Hz,1H),2.75(dt,J=13.7,4.1Hz,1H),2.56-2.27(m,8H),2.23(s,3H),2.08(td,J=13.1,4.0,2H),1.81-1.38(m,9H);13C-NMR(50 MHz,CDCl3)δ144.9(s),142.7(s),133.4(s),131.3(s),128.3(d+d),127.0(s),113.3(d),88.1(d),63.0(d),57.2(t),55.7(q),54.4(t+t+t),53.1(t),51.6(t),48.4(s),33.1(t),29.5(t),25.6(t+t),24.8(t),24.1(t),19.5(q)制備溴化雪花銨衍生物的一般操作規(guī)程(實(shí)施例107-109) 1當(dāng)量雪花胺衍生物1當(dāng)量N-溴琥珀酰亞胺50ml 二氯甲烷或氯仿,經(jīng)P2O5/1g雪花胺衍生物蒸餾將原料溶解在溶劑中,并在攪拌下加入N-溴琥珀酰亞胺。立即形成沉淀物,在一適當(dāng)時(shí)間之后,抽吸該沉淀,洗滌并抽吸干燥。
      因此獲得的產(chǎn)物通常是非常純的,但是大量的溶劑是非常重要的,因?yàn)榉駝t琥珀酰亞胺被拖入該物質(zhì)中,致使后者事后難以純化。實(shí)施例107[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物,溴化雪花銨(MH-119) 200mg(0.7mmo1) 雪花胺(1)124mg(0.7mmol) N-溴琥珀酰亞胺10ml二氯甲烷或氯仿,經(jīng)P2O5蒸餾在10分鐘之后,抽吸產(chǎn)生的沉淀。
      產(chǎn)率230mg(0.63mmol=90%理論值)淺黃色粉末C17H20BrNO3[366.25]DCRf=0.58(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)熔點(diǎn)216-219℃C17H20BrNO3×0.1HBr[374.34]%C%H %N計(jì)算值 54.555.413.74實(shí)測(cè)值 54.525.363.661H-NMR(200 MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),5.92(dd,J=10.3,4.5Hz,1H),5.73(d,J=10.3Hz,1H),4.74(s,1H),4.59(s,1H),4.11(s,2H),3.94(s,3H),3.79(s,3H),2.38(d,J=15.3Hz,1H),2.15(m,3H);13C-NMR(50 MHz,CDCl3)δ167.3(d),151.3(s),146.2(s),136.9(s),133.0(d),129.8(d),126.4(d),115.0(s),112.9(d),87.0(d),58.9(d),56.4(q),54.0(t),51.5(q),45.9(s),31.1(t),29.7(t)實(shí)施例108[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物,1-甲基溴化雪花銨(Pi-8) 200mg(0.66mmol)1-甲基雪花胺(XV)118mg(0.66mmol)N-溴琥珀酰亞胺5ml氯仿在5分鐘之后,產(chǎn)生橘黃色沉淀物,在15分鐘之后抽吸該沉淀物。將該沉淀物(162mg)用二乙醚洗滌2次。蒸發(fā)濃縮濾液,收集到少量乙醇中,并在二乙醚中析出(54mg)。
      產(chǎn)率216mg(0.57mmol=86%理論值)橘黃色粉末C18H22BrNO3[380.28]DCRf=0.02(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)223-226℃C18H22BrNO3×0.35HBr[408.60]%C%H %N計(jì)算值 52.915.513.43實(shí)測(cè)值 52.995.523.481H-NMR(200 MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.04(s,1H),5.81(dd,J=10.1,4.5Hz,1H),5.54(d,J=10.2Hz,1H),4.74(s,1H),4.17-3.95(m,4H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.53(s,3H),2.40-1.96(m,4H);13C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ166.4(d),150.5(s),144.7(s),140.4(s),136.7(s),128.4(d),127.9(d),114.9(d),113.9(s),86.5(d),58.7(d),56.3(q),54.4(t),50.5(q),47.0(s),35.1(t),29.4(t),18.9(q)實(shí)施例109[4aS-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜鎓,溴化物,溴化表雪花銨(Pi-13) 0.78g(2.71mmol) 表雪花胺 (26)0.48g(2.71mmol) N-溴琥珀酰亞胺6ml 無(wú)水氯仿在3分鐘之后,產(chǎn)生黃色沉淀物,抽吸該沉淀,并用二乙醚洗滌2次。通過(guò)蒸發(fā)該濾液并滴加至60毫升二乙醚獲得第二餾份。為了純化,將該第二餾份溶解在少量乙醇中并滴加到二乙醚中。
      產(chǎn)率0.91g(2.48mmol=92%理論值)C17H20BrNO3[366.25]DCRf=0.05(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)熔點(diǎn)205-210℃C17H20BrNO3×0.3HBr[390.52]%C%H%N計(jì)算值 52.285.24 3.59實(shí)測(cè)值 52.125.18 3.881H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.51(d,J=11.5Hz,1H),7.20(d,J=11.5Hz,1H),5.82(d,J=12.7Hz,1H),5.68(d,J=12.7Hz,1H),4.80(bs,1H),4.40-4.21(m,1H),4.21-4.04(m,2H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),2.60(s,1H),2.30-2.10(m,2H),1.81-1.60(m,1H);13C-NMR(50 MHz,DMSO-d6)δ167.3(d),151.2(s),146.5(s),137.3(s),134.4(d),133.0(d),126.0(d),115.0(s),113.0(d),88.0(d),60.7(d),56.4(q),54.2(t),51.4(q),46.2(s),31.5(t),30.8(t)制備雪花胺-12-甲腈衍生物的一般操作規(guī)程(實(shí)施例110-113) 1當(dāng)量雪花銨衍生物3當(dāng)量氰化鉀30ml 水/1g雪花銨衍生物10ml 二乙醚/1g雪花胺衍生物在分液漏斗中,將原料溶解在水中,并將該溶液覆蓋一層乙醚。然后加入固體氰化鉀(新研磨的),其中在含水相中立即形成白色沉淀。在約2至3分鐘之后,通過(guò)搖晃在醚相中萃取產(chǎn)物。使用乙醚和在難溶衍生物的情況下使用氯仿將含水相萃取盡,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水溶液洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并抽出溶劑。如果需要,將獲得的產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(流動(dòng)相CHCl3∶MeOH=9∶1,除非另有說(shuō)明)純化。實(shí)施例110[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-12-甲腈,雪花胺-12-甲腈(MH-123) 3.50g(9.56mmol) 溴化雪花銨(L)1.90g(28.7mmol)=3當(dāng)量 氰化鉀100ml水40.0ml 二乙醚根據(jù)一般操作規(guī)則進(jìn)行該反應(yīng)。
      粗產(chǎn)率>2g將異構(gòu)體比例是約9∶1的油狀粗混合物溶解在盡可能少的乙醇中,并在攪拌下使主要異構(gòu)體結(jié)晶。抽吸沉淀物,用乙醇洗滌,并將濾液和洗滌液合并,然后蒸發(fā)濃縮。重復(fù)該過(guò)程直至分離出大量的純的主要異構(gòu)體。
      產(chǎn)率990mg(3.28mmol=34%理論值)白色粉末C18H20N2O3[312.37]殘留下由二種異構(gòu)體(比例9∶1)和雪花胺組成的混合物,該混合物是在分離主要異構(gòu)體期間產(chǎn)生的,該混合物可以經(jīng)柱純化。從該柱中再次析出比例是9∶1的異構(gòu)體混合物,因?yàn)樵谠撝掀湎嗷マD(zhuǎn)化。
      DCRf=0.77主要異構(gòu)體0.63次要異構(gòu)體(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)151-155℃C18H20N2O3×0.1H2O[314.17]%C %H %N
      計(jì)算值68.826.488.92實(shí)測(cè)值68.856.328.691H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.70(s,2H),6.35(d,J=10.2Hz,1H),6.07(dd,J=10.2,5.3Hz,1H),4.71(s,1H),4.61(m,1H),4.15(dt,J=11.1,5.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.50(dd,J=15.0,13.6Hz,1H),2.91(dt,J=15.0,3.2Hz,1H),2.74-2.61(m,1H),2.61(s,3H),2.38(d,J=11.4Hz,1H),1.98-2.08(m,2H),1.78(ddd,J=13.7,5.0,1.2Hz,1H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ146.7(s),145.6(s),132.9(s),128.2(d),126.9(d),124.2(s),122.5(s),111.6(d),88.9(d),61.6(d+d),55.9(q),49.9(t),48.1(s),46.1(q),36.4(t),29.7(t)實(shí)施例111[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-12-甲腈,1-甲基雪花胺-12-甲腈(Pi-12) 300mg(0.79mmol) 溴化1-甲基雪花銨(LI)154mg(2.36mmol)=3當(dāng)量氰化鉀20.0ml水分離出205mg白色粗產(chǎn)物。
      試圖通過(guò)柱色譜分離法(純乙酸乙酯作為流動(dòng)相)分離非對(duì)映異構(gòu)體。然而,在這種情況下,不能實(shí)現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體的分離。
      產(chǎn)率151mg(0.46mmol=59%理論值)C19H22N2O3[326.39]DCRf=0.30/0.65(非對(duì)映異構(gòu)體混合物;乙酸乙酯)熔點(diǎn)72-73℃C19H22N2O3×0.5H2O[335.39]%C%H%N計(jì)算值 68.046.91 8.35實(shí)測(cè)值 67.916.62 8.201H-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,200MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),6.31(d,J=8.9Hz,0.4H),6.27(d,J=8.9Hz,0.6H),6.01(dd,J=9.2,5.0Hz,1H),4.96(s,0.6H),4.83(s,0.4H),4.57(bs,0.6H),4.50(bs,0.4H),4.12(dt,J=15.5,4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.47(ddd,J=13.9,9.8,3.4Hz,1H),2.88(dt,J=14.6,3.8Hz,1H),2.70(bs,1H),2.62(s,1.8H),2.60(s,1.2H),2.31(s,3H),2.10-1.92(m,2H),1.87-1.68(m,1H);13C-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,100MHz,CDCl3)δ145.5(s),145.4(s),145.3(s),144.8(s),135.7(s),133.6(s),129.7(d),129.3(d),129.6(s),128.7(s),128.4(d),127.7(d),122.9(s),122.8(s),116.7(s),115.3(s),114.5(d),114.4(d),89.4(d),88.9(d),62.3(d),62.2(d),57.9(d),56.6(d),56.5(q),56.3(q),51.0(t),50.3(t),49.0(s),47.9(s),47.2(q),47.2(s),36.8(t),33.7(t),30.2(t),20.3(q),19.3(q)實(shí)施例112[4aS-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-12-甲腈,表雪花胺-12-甲腈(Pi-14) 500mg(1.37mmol) 溴化表雪花銨(LII)270mg(4.10mmol)=3當(dāng)量 氰化鉀15.0ml 水產(chǎn)率0.33g(1.06mmol=77%理論值)C18H20N2O3[312.37]DCRf=0.75(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)90-96℃1H-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,200MHz,CDCl3)δ6.92(d,J=8.3Hz,0.3H),6.72(d,J=8.0Hz,0.3H),6.68(d,J=8.0Hz,0.7H),6.62(d,J=8.3Hz,0.7H),6.31(dt,J=10.5,1.6Hz,0.7H);6.03(d,J=10.5Hz,0.3H),5.85(d,J=10.3Hz,1H),5.22(s,0.3H),4.64(s,0.7H),4.58(bs,1H),3.86(s,0.9H),3.85(s,2.1H),3.12(dt,J=14.8,3.2Hz,0.3H),2.98-2.70(m,1.7H),2.58(s,2.1H),2.38(s,0.9H),2.27-2.04(m,1.2H),1.85(dd,J=13.5,4.2Hz,1.4H),1.71(ddd,J=13.5,10.7,2.5Hz,1.4H);13C-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,50MHz,CDCl3)δ147.5和147.2(s),145.2和145.0(s),132.6(s),132.5和131.9(d),126.6(d),124.0和123.3(s),121.8和120.1(d),116.5(s),111.3和111.2(d),88.7和88.4(d),62.8(d),61.4和58.4(d),55.8(q),50.0(t),47.9(s),45.9(q),36.9(t),32.0和31.7(t)實(shí)施例113[(±)-(4aα,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-1,11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-12-甲腈,1-甲基表雪花胺-12-甲腈(Pi-19) 按照制備雪花銨衍生物的的一般操作規(guī)則制備溴化1-甲基表雪花銨,然而這里無(wú)沉淀產(chǎn)生。因此將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干燥,將剩下的殘余物收集到乙醚中,抽吸并洗滌。在NMR分析之后,將剩余的粗產(chǎn)物直接用于隨后的反應(yīng)中。
      500mg(1.32mmol) 溴化1-甲基表雪花銨(LIII)260mg(3.96mmol)=3當(dāng)量 氰化鉀50ml水借助于柱色譜法(CHCl3∶MeOH=9∶1)進(jìn)行純化。
      產(chǎn)率220mg(0.67mmol=51%理論值)白色泡沫C19H22N2O3[326.39]DCRf=0.70/0.60(非對(duì)映異構(gòu)體混合物;CHCl3∶MeOH=9∶1)1H-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,200MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),6.26(d,J=10.4Hz,1H),5.82(d,J=10.4Hz,1H),4.94和4.82(s,1H),4.74-4.55(m,1H),4.50和4.45(m,1H),3.87和3.84(s,3H),3.55-3.32(m,1H),3.05-2.68(m,2H),2.58和2.57(s,3H),2.33和2.30(s,3H),2.23-2.07(m,1H),1.93-1.63(m,2H);13C-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,50MHz,CDCl3)δ146.0(s),145.8(s),144.5(s),144.1(s),135.0(s),133.0(s),132.2(d),131.7(d),129.5(d),128.5(s),127.6(s),127.1(d),122.4(s),122.2(s),116.4(s),114.8(s),113.9(d),113.8(d),88.5(d),88.4(d),63.0(d),62.6(d),57.2(d),56.4(d),56.0(q),55.8(q),50.7(t),50.0(t),48.4(s),47.3(s),46.7(q),36.9(t),34.1(t),31.7(t),19.8(q),18.8(q)制備12-甲基雪花胺衍生物的一般操作規(guī)程(實(shí)施例114-117) 1當(dāng)量雪花銨衍生物2-4當(dāng)量 甲基碘化鎂(3M在二乙醚中)20ml 無(wú)水二乙醚/1g雪花銨衍生物在氮?dú)鈿夥障?,加入所有的格氏試劑,然后加入無(wú)溶劑的固體雪花銨衍生物。在各給定的時(shí)間之后,加入二乙醚,并攪拌一定的時(shí)間,其中固體材料溶解。然后,用水進(jìn)行水解,將反應(yīng)溶液用濃氨調(diào)節(jié)至堿性,并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。實(shí)施例114[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11,12-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,12-甲基雪花胺(Pi-4) 2.00g(5.46mmol) 溴化雪花銨(L)6.70ml(20.2mmol)=3.7當(dāng)量 甲基碘化鎂(3M于二乙醚中)40ml 無(wú)水二乙醚在40分鐘之后,加入溶劑,并攪拌5小時(shí),然后進(jìn)行水解。
      產(chǎn)率760mg(2.52mmol=46%理論值)淺黃色泡沫C18H23NO3[301.38]DCRf=0.65(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)熔點(diǎn)46-48℃1H-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,200MHz,CDCl3)δ6.66(d,J=8.3Hz,0.8H),6.65(s,0.2H),6.64(s,0.2H),6.57(d,J=8.3Hz,0.8H),6.13(d,J=10.1Hz,0.2H),6.07(d,J=10.1Hz,0.8H),5.94(dd,J=10.1,4.4Hz,1H),4.54(bs,1H),4.26(q,J=7.0Hz,0.2H),4.08(t,J=4.4Hz,1H),3.88(q,J=7.4Hz,0.8H),3.80(s,0.6H),3.78(s,2.4H),3.62(ddd,J=14.6,13.2,1.0Hz,0.8H),3.45(d,14.2Hz,0.2H),3.12(dt,J=14.8,3.3Hz,0.2H),2.85(td,J=15.5,3.5Hz,0.8H),2.76(bs,1H),2.63(d,J=15.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.16(d,J=2.7Hz,0.2H),1.98(dt,J=15.5,2.3Hz,0.8H),1.95(dd,J=15.5,2.3Hz,0.2H),1.51(d,J=7.3Hz,2.4H),1.47(d,J=7.3Hz,0.6H);13C-NMR(有二種異構(gòu)體組成的混合物,50MHz,CDCl3)δ146.1和145.6(s),143.8和143.4(s),134.9和132.6(s),132.4和131.3(s),129.3(d),127.6和127.3(d),126.9(d),122.0和119.9(d),111.5和110.8(d),88.6和88.5(d),64.0(d),61.9和61.6(d),58.3和55.7(q),48.8(s),44.1(t),41.3(q),31.5和31.0(t),29.9和29.7(t),21.8和17.5(q)實(shí)施例115[4aS-(4a?,6?,8aR*,12R*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氫基-11,12-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇.(=12-甲基雪花胺);(主要異構(gòu)體) 將異構(gòu)體混合物通過(guò)柱色譜法在硅膠(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)上純化,其中獲得純的異構(gòu)體。
      1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.66(d,J=8.3Hz,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.07(d,J=10.1Hz,1H),5.94(dd,J=10.1,4.4Hz,1H),4.54(bs,1H),4.08(t,J=4.4Hz,1H),3.88(q,J=7.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.62(dd,J=14.6(13.2Hz,1H),2.85(td,J=15.5,3.5Hz,1H),2.63(d,J=15.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.11(dt,J=13.3,2.4Hz,1H),1.95(ddd,J=16.5,5.0,1.8Hz,1H),1.51(d,J=7.3Hz,3H),1.47(dd,J=13.3Hz,1H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ146.2(s),143.5(s),135.1(s),131.4(s),129.4(d),127.4(d),122.2(d),111.6(d),88.8(d),64.0(d),61.8(d),55.8(q),48.9(s),44.2(t),41.5(q),31.7(t),29.8(t),21.9(q)實(shí)施例116[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6H-1,11,12-三甲基-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,1,12-二甲基雪花胺(Pi-21) 500mg(1.31mmol) 1-甲基溴化雪花銨(LI)1.00ml(3.00mmol)=2.3當(dāng)量 甲基碘化鎂(3M于二乙醚中)15ml 無(wú)水二乙醚在加入原料期間,加入5毫升二乙醚,以保持反應(yīng)混合物是可攪拌的。在原料完全加入(30分鐘)之后,加入其余的10毫升二乙醚。在2.5小時(shí)之后,反應(yīng)混合物進(jìn)行水解。
      產(chǎn)率73mg(0.23mmol=18%理論值)C19H25NO3[315.41]DCRf=0.50(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)熔點(diǎn)45-50℃1H-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,200MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),6.06(d,J=10.2Hz,1H),5.95(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),4.59-4.44(m,1H),4.17-4.03(m,2H),3.81(s,3H),3.75-3.55(m,1H),2.97-2.77(m,1H),2.73-2.55(m,1H),2.51(s,0.5H),2.46(s,2.5H),2.25(s,3H),2.15-1.87(m,2H),1.51(d,J=7.3Hz,3H),1.30-1.18(m,1H);13C-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,50MHz,CDCl3)δ144.7(s),142.9(s),132.5和131.7(s),130.4和129.0(s),129.3(d),127.8和126.8(s),127.5(d),114.3和114.0(d),88.7和88.4(d),62.2和61.8(d),59.3和58.8(d),56.0和55.8(q),49.4和48.4(s),44.3(t),41.5(q),31.7(t),29.9(t),19.7和19.2(q),18.8(q)實(shí)施例117[4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11,12-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,12-甲基表雪花胺(Pi-22) 300mg(0.82mmol) 溴化表雪花銨(LII)1.00ml(3.00mmol)=3.70當(dāng)量 甲基碘化鎂(3M于二乙醚中)在30分鐘之內(nèi)加入格氏試劑,然后加入5毫升乙醚。在20分鐘之后,加入另外的15毫升乙醚,并在3小時(shí)后進(jìn)行水解。
      通過(guò)柱色譜法(CHCl3∶MeOH=9∶1)進(jìn)行純化。
      產(chǎn)率60mg(0.20mmol=24%理論值)C18H23NO3[301.39]DCRf=0.78(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%NH4OH)1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.65(d,J=8.3Hz,1H),6.53(d,J=8.3Hz,1H),6.04(d,J=10.4Hz,1H),5.76(d,J=10.4Hz,1H),4.70-4.57(m,1H),4.54(bs,1H),3.93-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.61(t,J=13.6Hz,1H),2.94-2.67(m,3H),2.41(s,3H),2.20(td,J=13.2,2.4Hz,1H),1.69(ddd,J=13.6,10.6,2.0Hz,1H),1.52(d,J=7.3Hz,3H),1.59-1.44(m,1H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ147.0(s),143.2(s),134.5(s),131.3(d),131.1(s),128.9(d),121.5(d),111.2(d),88.6(d),64.1(d),62.7(d),55.6(q),48.6(s),44.4(t),41.2(q),32.0(t+t),21.8(q)實(shí)施例118[4aS-(4αa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-12(11H)-酮(MH-128) 200g(0.64mmol) 雪花胺-12-甲腈(LV)0.64ml(0.64mmol) 三甲基硅醇鈉(1M于CH2Cl2中)5ml 無(wú)水四氫呋喃在氮?dú)鈿夥障?,將原料在室溫下攪?2小時(shí),其中形成沉淀物,將其抽吸,用四氫呋喃洗滌,并干燥。
      產(chǎn)率177mg(0.59mmol=92%理論值)淺黃色粉末C17H19NO4[301.35]DCRf=0.65(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)251-255℃1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=8.5Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),5.87(dd,J=9.8,5.3Hz,1H),5.53(d,J=9.8Hz,1H),4.74(bs,1H),4.13(dt,J=10.1,4.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(dt,J=14.1,2.1Hz,1H),3.25-3.16(m,1H),3.19(s,3H),2.71(dt,J=15.7,1.7Hz,1H),2.31(dt,J=14.1,3.9Hz,1H),2.06(ddd,J=15.7,5.0,2.3Hz,1H),1.83(dt,J=14.6,2.5Hz,1H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ168.3(s),146.9(s),145.1(s),131.7(s),131.6(d),125.2(d),124.4(d),123.4(s),111.9(d),89.2(d),61.0(d),55.8(q),49.5(t),48.0(s),38.3(t),34.9(q),29.3(t)實(shí)施例119[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-四氫-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,11-氧化物(MH-142) 4.25g(15.55mmol) 脫甲基雪花胺(27)85mg(0.77mmol)=5%二氧化硒70ml 10%含水H2O2溶液(35%)于丙酮中(氧化溶液)將脫甲基雪花胺在無(wú)濕氣下溶于氧化溶液中,并冷卻至0℃。然后,加入SeO2,并先在0℃下攪拌20分鐘,然后在室溫下攪拌4小時(shí),其中析出白色沉淀,將其抽吸,用丙酮洗滌,并干燥。將濾液與水混合,在真空下蒸餾出丙酮,并將保留的含水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并抽出溶劑。將油狀殘余物收集在丙酮中,析出白色沉淀,其可以作為第二餾份獲得。通過(guò)反復(fù)進(jìn)行蒸發(fā)濃縮濾液和收集在丙酮中,獲得其它餾份。
      產(chǎn)率3.53g(12.29mmol=79%理論值)白色粉末C16H17NO4[287.31]DCRf=0.42(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%濃NH4OH)熔點(diǎn)232-233℃(CHCl3);從215℃起釋放出液體C16H17NO4×0.2H2O[290.91]%C%H %N計(jì)算值 66.066.03 4.81
      實(shí)測(cè)值 66.11 6.05 4.731H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),6.90(s,2H),5.81(dd,J=10.1,4.4Hz,1H),5.54(d,J=10.1Hz,1H),4.64(bs,1H),4.36(d,J=5.5Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.79(s,3H),2.39-1.99(m,4H);13C-NMR(50MHz,DMSO-d6)δ146.1(s),144.6(s),134.6(d),131.8(s),128.3(d),127.6(d),122.4(d),118.3(s),112.6(d),86.7(d),61.8(d),59.1(t),55.7(q),45.3(s),34.2(t),29.7(t)實(shí)施例119[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H,14H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]異噁唑并[3,2-a][2]苯并氮雜-13(或14)-羧酸,甲酯(MH-143) 175mg(0.61mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)0.05ml(0.61mmol) 丙烯酸甲酯6ml 無(wú)水甲苯在氬氣氣氛下,將試劑在回流下加熱48小時(shí),然后,抽出溶劑。將殘余物經(jīng)柱色譜法(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%濃NH4OH)純化。
      產(chǎn)率225mg(0.60mmol=99%理論值)淺棕色玻璃狀凝固油C20H23NO6[373.40]DCRf=0.74(CHCl3∶MeOH=9∶1+1%濃NH4OH)C20H23NO6×0.5H2O[382.40]%C%H%N
      計(jì)算值 62.826.333.66實(shí)測(cè)值 62.886.173.65由立體異構(gòu)體和位置異構(gòu)體組成的混合物。圖譜更精確的處理在表2.2,結(jié)構(gòu)說(shuō)明中。實(shí)施例120[4aS-(4aα,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H,14aH-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]異噁唑并[3,2-a][2]苯并氮雜-14-羧酸,甲酯(MH-145) 200mg(0.70mmol)雪花胺硝酮(LXXXIV)0.06ml(0.70mmol) 乙炔基羧酸甲酯(丙炔酸甲酯)5ml無(wú)水甲苯在氬氣氣氛下,將試劑在回流下加熱10分鐘,其中在加熱期間溶液已經(jīng)著橙色,然后抽出溶劑。將殘余物通過(guò)柱色譜法(CHCl3∶MeOH=9∶1)純化。將油狀殘余物從乙醇中再結(jié)晶出,因此獲得黃色針狀物。
      產(chǎn)率261mg(0.70mmol=100%理論值)淺黃色針狀物C20H21NO6[371.39]DCRf=0.73(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)151-154℃%C%H %N計(jì)算值 64.685.703.77實(shí)測(cè)值 64.595.893.671H-NMR(200MHz,CDCl3)∶δ7.54(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),5.96-5.77(m,2H),5.67(s,1H),4.55(bs,1H),4.10(bs,1H),3.85(s,3H),3.68(s,3H),3.59(ddd,J=14.3,6.8,3.8Hz,1H),3.30(ddd,J=12.9,9.3,3.4Hz,1H),2.64(dd,J=15.7,3.7Hz,1H),2.15(td,J=7.7,3.4Hz,1H),2.01(ddd,J=15.6,5.3,1.9Hz,1H),1.54(ddd,J=15.6,6.7,3.5Hz,2H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ163.9(s),154.6(d),146.8(s),145.1(s),133.3(s),130.3(d),126.9(d),125.3(s),123.3(d),111.3(d),109.9(s),89.1(d),68.7(d),61.4(d),55.8(q),52.4(t),51.4(q),47.2(s),29.2(t),28.0(t)實(shí)施例121[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H,14H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]異噁唑并[3,2-a][2]苯并氮雜-13(或14)-甲腈(MH-146) 200mg(0.70mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)0.05ml(0.70mmol) 丙烯腈5ml 無(wú)水甲苯在氬氣氣氛下,將試劑在回流下加熱2小時(shí),然后抽出溶劑。將殘余物通過(guò)柱色譜法(CHCl3∶MeOH=9∶1)純化。
      產(chǎn)率230mg(0.68mmol=97%理論值)淺黃色油C19H2N2O4[340.38]
      DCRf=0.74(CHCl3∶MeOH=9∶1)C19H20N2O4×0.2H2O[343.98]%C%H %N計(jì)算值 66.345.988.14實(shí)測(cè)值 66.226.037.86由4個(gè)立體異構(gòu)體和位置異構(gòu)體組成的混合物。圖譜更精確的處理在表2.2,結(jié)構(gòu)說(shuō)明中。實(shí)施例122[4aS-(4aα,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10,13,14a-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H,14aH-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]異噁唑并[3,2-a][2]苯并氮雜-6,13-二醇,13-乙酸酯(MH-153) 200mg(0.70mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)0.24ml(2.10mmol)=4當(dāng)量 乙酸酯乙烯基5ml 無(wú)水甲苯在氮?dú)鈿夥障?,將試劑在回流下加?天,其中每一天加入1當(dāng)量乙酸酯乙烯基。然后抽出溶劑,并將殘余物通過(guò)柱色譜法(CHCl3∶MeOH=9∶1)純化。將純化的油從甲醇中再結(jié)晶出。
      產(chǎn)率256mg(0.69mmol=98%理論值)本色晶體C20H23NO6[373.41]DCRf=0.70(CHCl3∶MeOH=9∶1)
      熔點(diǎn)132-134℃C20H23NO6×0.6H2O[384.21]%C%H %N計(jì)算值 62.526.353.65實(shí)測(cè)值 62.596.123.611H-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,200 MHz,CDCl3)δ6.76和6.73(d,J=8.3Hz,1H),6.68和6.60(d,J=7.7Hz,1H),6.36(d,J=4.1Hz,1H),6.30(d,J=10.6Hz,1H),6.08-5.91(m,1H),4.60和4.50(bs,1H),4.32(dd,J=11.3,5.6Hz,1H),4.13(bs,1H),3.84(s,3H),3.80(dd,J=19.1,9.8Hz,1H),3.22(ddd,J=10.0,6.8,2.8Hz,1H),2.92(dd,J=12.3,5.8Hz,1H),2.78-2.57(m,2H),2.09(s,3H),2.07-1.79(m,2H);13C-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物,50MHz,CDCl3)δ169.6(s),145.8(s),143.8(s),134.1(s),129.8(d),128.0和127.7(d),127.0(s),118.7和118.5(d),111.4和110.9(d),95.3和94.5(d),88.7和88.2(d),61.4(d+d),55.7和55.5(q),54.5(t),47.3(s),41.7(t),29.7(t),29.3(t),21.0和20.9(q)實(shí)施例123[4aS-(4aα,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H,14aH-苯并呋喃并[3a,3,2-ef]異噁唑并[3,2-a][2]苯并氮雜-14-甲腈(MH-159) 500mg(1.74mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)
      90mg(1.74mmol) 乙炔基腈10ml 無(wú)水甲苯在室溫下,將試劑在氬氣氣氛下攪拌7天,其中溶液著黃色,然后抽出溶劑。將殘余物從甲醇中結(jié)晶出,抽吸,并用甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)濃縮,并通過(guò)柱色譜法(CHCl3∶MeOH=9∶1)從該殘余物中獲得第二產(chǎn)物餾份。
      產(chǎn)率570mg(1.68mmol=97%理論值)無(wú)色晶體C19H18N2O4[338.37]DCRf=0.60(CHCl3∶MeOH=9∶1)熔點(diǎn)137-139℃%C%H%N計(jì)算值 67.455.36 8.28實(shí)測(cè)值 67.175.41 8.191H-NMR(200 MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.6 Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),5.98(s,2H),5.54(s,1H),4.52(bs,1H),4.11(bs,1H),3.83(s,3H),3.75-3.59(m,1H),3.42-3.25(m,1H),2.64(dd,J=15.9,3.2Hz,1H),2.44(d,J=11.5Hz,1H),2.11-1.94(m,2H),1.71-1.52(m,1H);13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ156.5(d),147.1(s),145.5(s),132.7(s),129.6(d),127.9(d),123.8(s),120.8(d),114.0(s),111.7(d),88.9(d),88.6(s),68.4(d),61.3(d),55.9(q),52.5(t),47.2(s),29.3(t),28.3(t)實(shí)施例125步驟11-溴-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯-1-基)-4-(1-甲基乙氧基)苯 在冰冷卻下,將叔丁醇鉀(20.5g,183mmol)加入(甲氧基甲基)-三苯基氯化鏻(50.0g,152mmol)于無(wú)水THF(330ml)的懸浮液中。在15分鐘之后,逐份加入2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醛(33.1g,121mmol)。
      在15分鐘之后,將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑而獲得的殘余物分散在水(300ml)和乙醚(300ml)之間。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉),過(guò)濾,并將蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物(37.3g)借助于MPLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1,流速70ml/分鐘)純化。在這種情況下,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(32.5g,85%)。
      熔點(diǎn)43-45℃DC石油醚∶乙酸乙酯=2∶1 Rf=0.751HNMR(CDCl3)δ7.00(s,1H);6.90(s,1H),6.83(d,J=12.7Hz,1Htrans),6.13(d,J=7.6Hz,1Hcis),5.98(d,J=12.7Hz,1Htrans),5.50(d,J=7.6Hz,1Hcis),4.49(septet,J=6.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3Htrans),3.70(s,3Hcis),1.35(d,J=6.4Hz,6H);13C-NMR(CDCl3)δ149.2和149.6(s),147.6和148.9(s),146.0和146.7(d),127.5和128.4(s),115.7和117.2(d),113.6和116.2(d),113.3和113.7(s),103.8和104.2(d),71.5和71.9(d),56.1和56.4(q),56.0和60.6(q),21.9和22.0(q)步驟22-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯乙醛 在沸點(diǎn)溫度下,將1-溴-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯-1-基)-4-(1-甲基乙氧基)苯(20.0g,66.4mmol)在四氫呋喃(250ml)/2N Hcl(10ml)中攪拌3小時(shí)。
      在旋轉(zhuǎn)式汽化器中抽出溶劑之后,將殘余物分散在水(200ml)和乙醚(200ml)之間,將含水相用乙醚(3×100ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(4×150ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×200ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭)并過(guò)濾。在蒸發(fā)濃縮之后,獲得黃色油狀產(chǎn)物(18.7g,98%).
      DC石油醚∶乙酸乙酯=4∶1,Rf=0.771HNMR(CDCl3)δ9.71(t,J=1.71Hz,1H),7.06(s,1H),6.80(s,1H),4.49(septet,J=6.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.73(d,J=1.71Hz,2H),1.35(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ191.8(d),146.6(s),145.1(s),125.4(s),118.1(s),115.8(d),113.7(d),71.5(d),56.4(q),49.8(t),21.8(q)步驟32-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯乙醇 在15℃下,將2-溴-5-(1-甲基乙氧基)-4-甲氧基苯乙醛(2.60g,9.05mmol)在30分鐘內(nèi)加入氫硼化鈉(0.341g,9.05mmol)于無(wú)水乙醇(40ml)的懸浮液中,并將其在該溫度下攪拌2小時(shí)。
      在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去乙醇,并將殘余物分散在飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和乙醚(200ml)之間。將含水相用乙醚(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相用水(3×200ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),并過(guò)濾。在蒸發(fā)濃縮之后,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(2.60g,99%)。
      DCPE∶EE=9∶1,0.251H NMR(CDCl3)δ6.98(s,1H),6.80(s,1H),4.47(septet,J=6.3Hz,1H),3.82(t,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.90(t,J=7.0Hz,2H),1.32(d,J=7.3Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ149.7(s),146.4(s),129.6(s),118.5(d),116.3(d),114.8(s),71.8(d),62.2(t),56.1(q),38.8(t),21.9(q)MT-163 JOS 1682C12H17BrO3計(jì)算值 C,49.84; H,5.93實(shí)測(cè)值 C,49.69; H,5.79步驟41-溴-2-(2-碘乙基)-5-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯 在15℃下,將三苯膦(24.7g,94.0mmol)、咪唑(12.8g,188.0mmol)和碘(23.06g,90.9mmol)在無(wú)水CH2Cl2(150ml)中攪拌1小時(shí)。
      在該溫度下,在10分鐘內(nèi),滴加于無(wú)水CH2Cl2(100ml)中的2-溴-5-(1-甲基乙氧基)-4-甲氧基苯乙醇(18.0g,62.2mmol)并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。
      過(guò)濾該混合物,并將濾液用水(1×200ml)洗滌。將含水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取,并將合并的有機(jī)相用硫代硫酸鈉溶液(1×200ml)、水(1×200ml)、硫酸銅溶液(1×200ml)、水(1×200ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾。并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑。
      在通過(guò)柱色譜法(1000g硅膠/石油醚∶乙酸乙酯=96∶4)純化之后,獲得無(wú)色針狀產(chǎn)物(19.0g,77%)。
      1H NMR(CDCl3)δ7.00(s,1H),6.77(s,1H),4.49(七重峰,J=6.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.39-3.24(m,2H),3.24-3.09(m,2H),1.36(d,J=7.3Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ150.0(s),146.5(s),131.7(s),118.0(d),116.3(d),114.3(s),71.8(d),56.1(q),40.0(t),22.0(q),4.2(t)MT164 JOS 1704C12H16BrIO2
      計(jì)算值 C,36.12;H,4.04實(shí)測(cè)值 C,36.38;H,3.91步驟52-[2-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]-丙二酸二甲酯 在80℃下,將1-溴-2-(2-碘乙基)-4-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基苯(18.0g,45.1mmol)、碳酸鉀(32.0g,321mmol,無(wú)水,新研磨的)和丙二酸二甲酯(50.0g,378mmol)在無(wú)水DMF(200ml)中攪拌12小時(shí)。
      過(guò)濾該混合物,在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑,并將殘余物分散在水(300ml)和乙醚(300ml)之間。將含水相用乙醚(3×50ml)除去,將合并的有機(jī)相用水(4×150ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,蒸除溶劑(160℃/15 mbar)后獲得的殘余物通過(guò)蒸餾除去剩余的丙二酸酯,并借助于球管蒸餾(170℃/0.06毫巴)純化,因此獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(18.9g,72%)。
      1HNMR(CDCl3)δ6.99(s,1H),6.73(s,1H),4.49(septet,J=6.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,6H),3.39(t,J=7.9Hz,1H),2.68(t,J=7.9Hz,2H),2.18(q,J=7.9Hz,2H),1.34d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ169.6(s),149.7(s),146.6(s),131.7(s),117.8(d),116.3(d),114.6(s),71.8(d),56.2(q),52.5(q),
      50.9(d),33.1(t),29.0(t),22.0(q)MT-165 JOS 1771C17H23BrO6計(jì)算值 C,50.63;H,5.75實(shí)測(cè)值 C,50.87;H,5.62步驟62-[2-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]-2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基甲基]丙二酸二甲酯 C17H23BrO6C27H35BrO7403.27g/mol 551.48g/mol在80℃下,將1-溴-2-(2-碘乙基)-4-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基苯(18.0g,45.1mmol)、碳酸鉀(32.0g,321mmol,無(wú)水,新研磨的)和丙二酸二甲酯(50.0g,378mmol)在無(wú)水DMF(200ml)中攪拌12小時(shí)。
      過(guò)濾該混合物,抽出溶劑,并將殘余物分散在水(300ml)和乙醚(300ml)之間。將含水相用乙醚(3×50ml)除去,將合并的有機(jī)相用水(4×150ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾并除去溶劑。通過(guò)蒸餾(160℃/15mbar)分離剩余的丙二酸二甲酯,并借助于球管蒸餾(170℃/0.06mbar)純化殘余物,因此獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(18.9g,72%)。
      MT 166 JOS 1694C27H35BrO7
      計(jì)算值 C,58.81;H,6.40實(shí)測(cè)值 C,59.03;H,6.24步驟74-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)]-α-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基甲基]苯丁酸 C27H35BrO7C24H31BrO5551.48g/mol 479.42g/mol在沸點(diǎn)溫度下,將2-[2-[2-溴代-5-(1-甲基乙氧基)-4-甲氧基苯基]乙基]-2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基甲基]丙二酸二甲酯(18.1g,32.8mmol)和氫氧化鉀(17.5g,312mmol)在由乙醇(100ml)和水(20ml)組成的混合物中攪拌12小時(shí)。
      將反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化至pH1,并在回流下保持1小時(shí)。
      將除去溶劑之后剩余的殘余物分散在水(250ml)和乙醚(250ml)之間。將含水相用乙醚(2×100ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水洗滌至中性,用飽和食鹽溶液(150ml)洗滌,并干燥(硫酸鈉/活性炭)。在160℃下,在高的真空下,將除去溶劑之后剩余的殘余物在球管中脫羧基化達(dá)30分鐘,然后在210℃/0.008毫巴下蒸餾。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(13.3g,84%)。
      1HNMR(CDCl3)δ7.04(d,J=9.5Hz,2H),6.99(s,1H),6.80(d,J=9.5Hz,2H),6.77(s,1H),4.60-4.39(m,2H),3.79(s,3H),3.09-2.58(m,5H),2.09-1.72(m,2H),1.43-1.29(m,1H);13C NMR(CDCl3)181.0(s),156.2(s),149.3(s),146.3(s),
      132.3(s),130.7(s),129.6(d),117.6(d),116.1(d),115.7(d),114.3(s),71.6(d),69.6(d),55.9(q),46.7(d),37.0(t),33.1(t),317(t),21.8(q).步驟84-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)]-α-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基甲基]苯丁酰胺 C24H31BrO5C24H32BrNO4479.42g/mol 478.43g/mol在0℃下,在15分鐘內(nèi),將草酸二酰氯(15ml)滴加到于無(wú)水CH2Cl2(200ml)的4-[2-溴代-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)]-α-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基甲基]苯丁酸(24.0g,50.1mmol)中,并將該混合物在該溫度下攪拌2小時(shí)。
      在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑。將殘余物收集在無(wú)水THF(100ml)中,并在0℃下引入氨長(zhǎng)達(dá)2小時(shí)。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí),并傾倒在水(1000ml)中。
      將沉淀的晶體過(guò)濾出,并用水蒸煮(4×500ml)。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(19.9g,83%)。
      1H NMR(CDCl3)δ7.04(d,J=9.5Hz,2H),6.96(s,1H),6.72(d,J=9.5Hz,2H),6.70(s,1H),6.00(b,1H),5.55(b,1H),4.60-4.30(m,2H),3.77(s,3H),2.96-2.52(m,4H),2.51-2.28(m,1H),2.03-1.60(m,2H),1.36-1.20(m,12H);13C NMR(CDCl3)1774,(s),156.2(s),149.2(s),146.4(s),132.7(s),131.1(d),129.7(d),117.5(s),116.1(d),115.7(d),114.4(d),71.6(d),69.6(d),56.0(q),48.6(d),38.0(t),33.3(t),32.5(t),21.9(q).
      MT-168 JOS 1770C24H32BrNO4計(jì)算值 C,60.25;H,6.74;N,2.93實(shí)測(cè)值 C,60.15;H,6.55;N,2.77步驟94-(2-溴-5-羥基-4-甲氧基)-α-(4-羥基苯基甲基)-苯丁酰胺 C24H32BrNO4C18H20BrNO4478.43g/mol 394.27g/mol在-78℃下,將三氯化硼(45ml,1.6M于CH2Cl2中)滴加到于無(wú)水CH2Cl2(150ml)的4-[2-溴代-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)]-α-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基甲基]苯丁酰胺(10.0g,20.9mmol)中,并在該溫度下攪拌1小時(shí)。然后,將該混合物加熱至室溫,并攪拌2小時(shí)。
      將其與水(400ml)混合,并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑,其中沉淀出晶體狀粗產(chǎn)物,過(guò)濾出粗產(chǎn)物,并用水(6×200ml)和二異丙基醚(2×40ml)蒸煮。在這種情況下,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(7.11g,86%)。
      MT 171 JOS 1714C18H20BrNO4·0.25H2O計(jì)算值 C,54.22;H,5.18;N,3.51實(shí)測(cè)值 C,54.05;H,4.95;N,3.54步驟101-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-氧雜-6H-苯并[a]環(huán)庚并[h]苯并呋喃-10-羧酰胺(SPH-1478) C18H20BrNO4C18H18BrNO4394.27g/mol 392.25g/mol將α-[[2-溴代-5-羥基-4-甲氧基苯基]甲基]-4-羥基苯丁酰胺(3.00g,7.61mmol)懸浮在氯仿(300ml)中,并與六氰高鐵(III)酸鉀(13.2g,40.0mmol)于碳酸鉀溶液(75ml,10%)的溶液混合。
      在室溫下將該混合物劇烈攪拌40分鐘,并經(jīng)Hyflo過(guò)濾。將含水相用氯仿(2×50ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(2×200ml)和飽和食鹽溶液(1×150ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/硅膠),并將蒸發(fā)濃縮溶劑后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(50g硅膠,乙酸乙酯)純化。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(179mg,6%)。
      DC乙酸乙酯,Rf=0.61H NMR(CDCl3)δ6.95(s,1H),6.71(dd,J=12.1Hz,J=2.0Hz,1H),6.02(d,J=12.1Hz,1H),5.70(b,2H),4.82(s,1H),3.81(s,3H),3.58(dd,J=16.5Hz,J=6.0Hz,1H),3.13(dd,J=6.0Hz,J=16.5Hz,1H),2.82-2.57(m,3H),2.48-2.15(m,2H),2.12-1.62(m,2H);13C NMR(DMSO-d6)δ196.7(s),178.2(s),147.3(d),145.6(s),143.9(s),132.5(s),131.4(s),127.5(d),117.0(s),114.8(d),88.3(d),53.5(q),49.7(s),43.7(d),40.9(t),39.7(t),38.0(t),32.1(t);13C NMR(CDCl3)δ193.8(s),176.7(s),146.7(d),143.5(s),143.2(s),131.0(s),129.9(s),127.7(d),116.5(s),115.1(d),87.6(d),56.1(q),49.1(s),44.2(d),39.4(t),37.0(t),32.0(t),31.7(t)實(shí)施例1261-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-10-羧酰胺(SPH-1479) C18H18BrNO4C18H20BrNO4392.25g/mol 394.27g/mol在0℃下,在15分鐘內(nèi)將L-SelectrideR(2.0ml,2.0mmol,1M于THF中)加入1-溴代-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-氧雜-6H-苯并[a]芳庚并[hi]苯并呋喃-10-羧酰胺(160mg,0.41mmol)于無(wú)水THF(5ml)的懸浮液中,并將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將其用水(2ml)水解,并分散在(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間,將含水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取,將合并的有機(jī)相用1N鹽酸(3×10ml)、水(2×10ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×10ml)和飽和食鹽溶液(1×10ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將蒸除溶劑后獲得的粗產(chǎn)物借助于柱色譜法(10g硅膠,乙酸乙酯)。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(137mg,85%)。
      MT-194 JOS 1712C18H20BrNO4計(jì)算值 C,54.84;H,5.11;N,3.55實(shí)測(cè)值 C,54.55;H,5.22;N,3.34DC乙酸乙酯,Rf=0.51H NMR(MeOH-d4)δ6.99(s,1H),6.03(d,J=16.5Hz,1H),5.94(dd,J=16.5Hz,J=5.9Hz,1H),4.52(s,1H),4.16(s,1H),3.76(s,3H),3.49(dd,J=19.8Hz,J=5.9Hz,1H),2.90(t,J=17.5Hz,1H),2.77(t,J=17.5Hz,1H),2.46(d,J=17.6Hz,1H),2.29-2.10(m,2H),1.98-1.53(m,3H);13C NMR(MeOH-d4)δ181.6(s),148.1(s),145.4(s),135.4(s),132.3(s),129.5(d),128.7(d),117.8(d),115.4(s),89.0(d),70.3(d),62.6(d),57.2(q),45.7(s),42.5(t),33.5(t),33.1(l),31.9(t)實(shí)施例125和126的流程圖 實(shí)施例127步驟15-(6-乙酰基氧基-1-氧己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮 C11H11NO C19H23NO4173.22g/mol329.40g/mol在0℃下,在10分鐘內(nèi),將于無(wú)水CH2Cl2(50ml)中的6-乙?;趸乎B然?16.7g,86.6mmol)滴加到無(wú)水氯化鋁(61.5g,461.6mmol)于無(wú)水CH2Cl2(500ml)的懸浮液中,并在該溫度下攪拌15分鐘。在0℃下,在15分鐘內(nèi),滴加于無(wú)水CH2Cl2(100ml)中的5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(10.0g(57.7mmol),然后加熱至沸點(diǎn)溫度,并攪拌30分鐘。將其冷卻至0℃,用冰水解,并分散在水(300ml)和CH2Cl2(100ml)之間。將含水相用CH2Cl2(2×100ml)萃取,將合并的有機(jī)相用2N鹽酸(2×250ml)、水(2×250ml)、半濃縮的Na2CO3水溶液(2×250ml)、濃縮的Na2CO3水溶液(2×250ml)和濃縮食鹽溶液(1×250ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑。
      從甲醇(150ml)中再結(jié)晶之后,獲得淺黃色晶體狀產(chǎn)物(14.3g,75.5%)。
      MT-304 JOS 1675C19H23NO4計(jì)算值 C,69.28;H,7.04;N,4.25實(shí)測(cè)值 C,69.27;H,6.99;N,4.251H NMR(CDCl3)δ7.72(s,2H),4.06(t,J=6.5Hz,2H),3.72(t,J=5.7Hz,2H),3.54(s,2H),2.90(t,J=7.0Hz,2H),2.80(t,J=6.0Hz,2H),2.09-1.93(m,5H),1.85-1.56(m,4H),1.50-1.30(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ198.9(s),174.2(s),171.1(s),145.5(s),131.3(s),127.8(d),122.9(s),122.4(d),119.5(s),64.3(t),38.9(t),38.0(t),36.1(t),28.5(t),25.7(t),24.4(t),24.1(t),21.0(q),20.9(t)步驟2 5-(6-羥基-1-氧己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮 C19H23NO4C17H21NO3329.40g/mol 287.36g/mol將5-(6-乙?;趸?1-氧己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(10.0g,30.6mmol)懸浮在無(wú)水乙醇(150ml)中,與催化劑量的4-甲基苯磺酸一水合物混合,并在沸點(diǎn)溫度下攪拌5小時(shí)。將溶劑體積通過(guò)蒸發(fā)濃縮至1/3,并通過(guò)在-20℃下結(jié)晶獲得淺黃色針狀產(chǎn)物(8.22g,93.5%)。
      MT-305 JOS 1672C1/H21NO3計(jì)算值 C,71.06;H,7.37;N,4.87實(shí)測(cè)值 C,71.30;H,7.37;N,4.871H NMR(CDCl3)δ7.67(s,2H),3.80-3.52(m,4H),3.48(s,2H),2.97-2.66(m,4H),2.08-1.86(m,2H),1.82-1.26(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ199.3(s),174.2(s),145.4(s),131.2(s),127.8(d),122.8(s),122.3(d),119.4(s),62.3(t),38.7(t),38.0(t),36.0(t),32.3(t),25.4(t),24.3(t),24.1(t),20.8(t)步驟3 5-(6-碘-1-氧己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮 C17H21NO3C17H20INO2287.36g/mol 397.26g/mol在15℃下,將三苯膦(2.02g,7.74mmol)、碘(3.08g,12.12mmol)和咪唑(0.618g,9.08mmol)在無(wú)水CH2Cl2(30ml)中攪拌30分鐘。
      在該溫度下,在5分鐘內(nèi),滴加于CH2Cl2(10ml)中的5-(6-羥基-1-氧己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(2.0g,6.96mmol),然后在該溫度下攪拌40分鐘。
      將其與半飽和的亞硫酸鈉溶液(50ml)混合,分離相,將含水相用CH2Cl2萃取,將合并的有機(jī)相用2N鹽酸(3×100ml)、水(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和飽和食鹽溶液(1×100ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式氣化器中除去溶劑之后獲得的粗產(chǎn)物從甲醇(10ml)中再結(jié)晶出。方案A將殘余物通過(guò)柱色譜法(100g硅膠,氯仿)純化,因此獲得淺黃色晶體狀產(chǎn)物(2.44g,88.3%)。方案B將殘余物再次從甲醇(10ml)中再結(jié)晶出,因此獲得淺黃色晶體狀產(chǎn)物(2.28g,82.4%)。
      MT-308JOS 1670 C17H20INO2
      計(jì)算值 C,51.40;H,5.07;N,5.53實(shí)測(cè)值 C,51.56;H,4.97;N,3.461H NMR(CDCl3)δ7.70(s,2H),3.72(t,J=5.7Hz,2H),3.52(s,2H),3.18(t,J=6.9Hz,2H),2.91(t,J=7.2Hz,2H),2.80(t,J=6.1Hz,2H),2.12-1.61(m,6H),1.57-1.36(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ198.7(s),174.1(s),145.5(s),131.2(s),127.8(d),122.9(s),122.3(d),119.4(s),38.8(t),37.9(t),36.0(t),33.2(t),30.1(t),24.0(t),23.3(t),20.9(t),6.6(t)步驟4 5-(6-甲基磺酰氧基-1-氧己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮 C17H21NO3C18H23NO5S287.36g/mol365.45g/mol在15℃下,在5分鐘內(nèi),將甲磺酰氯(458mg,4.00mmol)滴加到于無(wú)水CH2Cl2(10ml)中的5-(6-羥基-1-氧己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(1.0g,3.48mmol)和N-乙基二異丙胺(560mg,4.35mmol)中,然后在室溫下攪拌2小時(shí)。
      將其與水(20ml)混合,分離相,將含水相用CH2Cl2(1×10ml)萃取,將合并的有機(jī)相用2N鹽酸(3×10ml)、水(2×10ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×10ml)和飽和食鹽溶液(1×10ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑之后獲得的粗產(chǎn)物與二異丙醚(10ml)蒸煮,因此獲得淺黃色晶體狀產(chǎn)物(1.17g,92.2%)。
      1H NMR(CDCl3)δ7.70(s,2H),4.22(t,J=6.5Hz,2H),3.71(t,J=5.8Hz,2H),3.52(s,2H),2.99(s,3H),2.92(t,J=7.0Hz,2H),2.80(t,J=6.0Hz,2H),2.17-1.92(m,5H),1.90-1.64(m,4H),1.60-1.37(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ198.7(s),174.2(s),145.6(s),131.2(s),127.8(d),123.0(s),122.4(d),119.5(s),69.8(t),38.8(t),37.8(t),37.3(q),36.1(t),28.9(t),25.1(t),24.3(t),23.7(t),20.9(t)步驟55-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-基]-1-氧己基]-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-(1H)-酮(SPH-1500) C17H20INO2C33H38N2O5397.26g/mol 542.68g/mol在沸點(diǎn)溫度下,將降雪花胺(1.13g,1.64mmol)、5-(6-碘-1-氧己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(1.50g,3.75mmol)和N-乙基二異丙胺(1.46g,11.3mmol)在無(wú)水氯仿(20ml)中攪拌54小時(shí)。
      將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑后獲得的殘余物通過(guò)柱色譜法(200g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化,因此獲得淺黃色泡沫狀產(chǎn)物(1.31g,64.3%).
      1H NMR(CDCl3)δ7.63(s,2H),6.68-6.46(m,2H),6.00(d,J=10.3Hz,1H),5.90(dd,J=10.3Hz,J=4.6Hz,1H),4.51(s,1H),4.19-3.96(m,2H),3.75(s,1H),3.73(s,3H),3.70-3.58(m,2H),3.44(s,2H),3.35-2.98(m,2H),2.96-6.67(m,4H),2.66-2.29(m,4H),2.15-1.84(m,4H),1.82-1.11(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ199.1(s),174.1(s),145.6(s),145.3(s),143.8(s),133.0(s),131.2(s),129.3(s),127.7(d),127.4(d),126.8(d),122.8(s),122.3(d),121.7(d),119.4(s),111.0(d),88.5(d),61.8(d),57.6(t),55.7(q),51.4(t),51.2(t),48.2(s),38.7(t),38.0(t),36.0(t),32.8(t),29.8(t),27.1(t),26.9(t),24.3(t),24.2(t),20.8(t)步驟65-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-基]-1-氧己基]-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-(1H)-酮富馬酸鹽(SPH-1499)類(lèi)似于實(shí)施例4進(jìn)行富馬酸鹽的沉淀。
      MT-311 JOS 1762C37H42N2O9*H2O計(jì)算值 C,65.67;H,6.55;N,4.14實(shí)測(cè)值 C,65.93;H,6.54;N,4.03實(shí)施例128a步驟12-[[4-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]丙二酸二甲酯 C10H13ClOC15H20O5184.67g/mol 280.32g/mol在70℃下,將1-(氯甲基)-4-(1-甲基乙氧基)苯(20.5g,111mmol)、丙二酸二甲酯(102.5g,776mmol)和碳酸鉀(46.5g,332mol,無(wú)水,新研磨的)在無(wú)水DMF(250ml)中攪拌24小時(shí)。
      將該混合物過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮濾液之后獲得的殘余物分散在乙醚(250ml)和水(250ml)之間。將有機(jī)相用水(3×200ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并除去溶劑。
      通過(guò)真空蒸餾(85℃/15毫巴)分離出過(guò)剩的丙二酸二甲酯并將保留在殘余物中的粗產(chǎn)物通過(guò)球管蒸餾(130℃/0.001毫巴)純化。以這種方式,獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(23.6g,78%)。
      MT-67 JOS 1774C15H20O5計(jì)算值 C,64.27;H,7.19實(shí)測(cè)值 C,64.28;H,7.07步驟24-(1-甲基乙氧基)苯丙酸 C15H20O5C12H16O3280.32g/mol 208.26g/mol在沸點(diǎn)溫度下,將2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-丙二酸二甲酯(23.6g,84.2mmol)在2N氫氧化鉀溶液(15ml)/乙醇(25ml)中攪拌18小時(shí)。
      在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除乙醇,將殘余物用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH1,并用乙醚(3×150ml)萃取。將合并的有機(jī)相用水(6×200ml)和飽和食鹽溶液(200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭)并過(guò)濾。將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物在球管(140℃/0.08mbar)中脫羧基化,然后蒸餾(155℃/0.08mbar)。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(14.4g,82%)。
      1H NMR(CDCl3)δ7.12(d,J=9.5Hz,2H),6.82(d,J=9.5Hz,2H),4.50(七重峰,J=6.3Hz,1H),2.89(t,J=7.9Hz,2H),2.63(t,J=7.9Hz,2H),1.32(d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ178.8(s),156.4(s),132.1(s),129.2(d),116.0(d),69.9(d),35.8(t),29.7(t),22.1(q)步驟32-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯乙腈 C11H14BrClO2C12H14BrNO2293.59g/mol 284.15g/mol在室溫下,將1-溴-2-(氯甲基)-5-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯(7.00g,23.8mmol)和氰化鉀(1.70g,26.1mmol,新研磨的)在無(wú)水DMSO(70ml)中攪拌12小時(shí)。
      將該混合物傾倒入水(700ml)中,將含水相用乙醚(3×150ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(5×150ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物與二異丙醚(15ml)蒸煮。以這種方式獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(6.46g,95%)。
      MT-72 JOS 1695C12H14BrNO2計(jì)算值 C,50.72;H,4.97;N,4.93實(shí)測(cè)值 C,50.73;H,4.84;N,4.891H NMR(CDCl3)δ7.02(s,1H),6.97(s,1H),4.50(七重峰,J=6.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(s,2H),1.36(d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ150.8(s),147.1(s),12.15(s),117.3(s),116.7(d),116.3(d),113.9(s),72.1(d),56.2(q),24.2(t),21.9(q)步驟44-(1-甲基乙氧基)苯丙酸-(1-甲基)乙酯 C9H10O3C15H22O3166.18g/mol250.34g/mol在60℃下,將4-羥基苯丙酸(50.0g,300mmol)、碳酸鉀(210g,1.5mol,無(wú)水,新研磨的)和2-溴丙烷(221g,1.8mol)在無(wú)水DMF(500ml)中攪拌24小時(shí)。
      將該溶液過(guò)濾,將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物分散在乙醚(500ml)和2N氫氧化鈉溶液(500ml)中。將有機(jī)相用2N氫氧化鈉溶液(2×200ml)、水(3×500ml)和飽和食鹽溶液(200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭)并過(guò)濾。將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑后獲得的殘余物通過(guò)球管蒸餾(139-142℃/0.025mbar)純化,因此獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(70.8g,94%)。
      MT-159 JOS 1768C15H22O3計(jì)算值 C,71.97;H,8.86實(shí)測(cè)值 C,71.84;H,8.751H NMR(CDCl3)δ7.10(d,J=9.5Hz,2H),6.81(d,J=9.5Hz,2H),4.99(七重峰,J=6.3Hz,1H),4.48(七重峰,J=6.3Hz,1H),2.87(t,J=7.9Hz,2H),2.54(t,J=7.9Hz,2H),1.20(d,J=6.3Hz,6H),1.31(d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ172.4(s),156.2(s),132.4(s),129.1(d),115.8(d),69.7(d),67.4(d),36.4(t),30.1(t),22.0(q),21.7(q)步驟54-(1-甲基乙氧基)苯丙醇1.來(lái)自于4-(1-甲基乙氧基)苯丙酸 C12H16O3C12H18O2208.26g/mol 194.28g/mol在0℃下,將于無(wú)水THF(80ml)中的4-(1-甲基乙氧基)苯丙酸(7.57g,36.3mmol)在30分鐘內(nèi)滴加到氫化鋰鋁(4.17g,110mmol)于無(wú)水THF(80ml)的懸浮液中,并在室溫下攪拌12小時(shí)。將其用水(30ml)水解,并與濃鹽酸混合直至溶液變透明,分散在水(30ml)和乙醚(60ml)中,將含水相用乙醚(2×20ml)萃取,將合并的有機(jī)相用2N鹽酸(3×100ml)、水(1×100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和飽和食鹽溶液(1×100ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭)并過(guò)濾。
      在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑之后,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(6.84g,97%)。2.來(lái)自于4-(1-甲基乙氧基)苯丙酸-(1-甲基)乙酯 C15H22O3C12H18O2250.34g/mol194.28g/mol
      在0℃下,將于無(wú)水THF(100ml)中的4-(1-甲基乙氧基)苯丙酸-(1-甲基)乙酯(10.0g,39.9mmol)在30分鐘內(nèi)滴加到氫化鋰鋁(3.04g,80mmol)于無(wú)水THF(100ml)的懸浮液中,并在室溫下攪拌12小時(shí)。
      將其用水(30ml)水解,并與濃鹽酸混合直至溶液變透明,分散在水(30ml)和乙醚(60ml)中,將含水相用乙醚(2×20ml)萃取,將合并的有機(jī)相用2N鹽酸(3×100ml)、水(1×100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和飽和食鹽溶液(1×100ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭)并過(guò)濾。
      在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑之后,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(7.04g,99%)。
      MT-89 JOS 1700C12H18O2計(jì)算值 C,74.19;H,9.34實(shí)測(cè)值 C,73.93;H,9.071H NMR(CDCl3)δ7.10(d,J=9.5Hz,2H),6.82(d,J=9.5Hz,2H),4.50(septet,J=6.3Hz,1H),3.68(t,J=7.9Hz,2H),2.66(t,J=7.9Hz,2H),2.0(b,1H),1.93-1.78(m,2H),1.32(d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ155.9(s),133.7(s),129.2(d),115.9(d),69.9(d),62.0(t),34.3(t),31.1(t),22.0(q)步驟61-(3-碘丙基)-4-(1-甲基乙氧基)苯 C12H18O2C12H17IO194.28g/mol 304.17g/mol在室溫下,將三苯膦(13.1g,49.9mmol)、碘(19.9g,78.4mmol)和咪唑(4.0g,58.8mmol)在無(wú)水CH2Cl2(250ml)中攪拌20分鐘。并在15℃下,滴加到于CH2Cl2(100ml)中的4-(1-甲基乙氧基)苯丙醇(8.74g,45.0mmol)中,并在室溫下攪拌12小時(shí)。
      將其分散在水(300ml)和CH2Cl2(150ml)中,將含水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(1×200ml)、半飽和硫酸銅(II)溶液(2×200ml)、水(1×200ml)、10%亞硫酸鈉溶液(1×200ml)、飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物收集在二異丙醚(200ml)中。將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑后由濾液獲得的殘余物過(guò)濾,并通過(guò)柱色譜法(900g硅膠;石油醚∶乙酸乙酯=95∶5)純化。以這種方式,獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(10.9g,79%)。
      MT-151 JOS 1755C12H17IO計(jì)算值 C,47.39;H,5.63實(shí)測(cè)值 C,47.37;H,5.411H NMR(CDCl3)δ7.11(d,J=9.5Hz,2H),6.82(d,J=9.5Hz,2H),4.53(七重峰,J=6.3Hz,1H),3.18(t,J=7.9Hz,2H),2.67(t,J=7.9Hz,2H),2.10(五重峰,J=7.9Hz,2H),1.35(d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ156.2(s),132.2(s),129.4(d),115.9(d),69.8(d),35.2(t),35.0(t),22.1(q),6.5(t)步驟7α-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]4-(1-甲基乙氧基)-苯戊烷腈 C12H14BrNO2C12H17IO C24H30BrNO3284.15g/mol 304.17g/mol 460.42g/mol在-78℃下,在15分鐘內(nèi),將正丁基鋰(12.7ml,27.5mmol,2.2M于己烷中)加入二異丙胺(3.55g,35.08mmol)于無(wú)水THF(50ml)的溶液中,然后將該混合物加熱至-30℃,并在該溫度下攪拌30分鐘。
      將該溶液冷卻至-78℃,并與于無(wú)水THF(100ml)中的2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)-苯乙腈(7.94g,27.9mmol)混合,在該溫度下攪拌20分鐘,加熱至室溫,并再攪拌1小時(shí)。將該混合物冷卻至-78℃,然后在15分鐘內(nèi)滴加于無(wú)水THF(50ml)中的1-(3-碘丙基)-4-(1-甲基乙氧基)苯(8.50g,27.9mmol),并將該混合物攪拌45分鐘。
      將其與飽和氯化銨溶液(50ml)混合,并加熱至室溫。將蒸發(fā)濃縮之后獲得的殘余物分散在2N鹽酸(200ml)和乙醚(200ml)之間。將含水相用乙醚(3×50ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(3×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×200ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑后剩余的殘余物通過(guò)柱色譜法(1000g硅膠,石油醚∶乙酸乙酯=98∶2)純化。因此獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(11.46g,71%)。
      MT-158 JOS 1699C24H30BrNO3計(jì)算值 C,62.61;H,6.57;N,3.04實(shí)測(cè)值 C,62.32;H,6.31;N,2.97步驟8α-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-(1-甲基乙氧基)-苯戊酰胺 C24H30BrNO3C24H32BrNO4460.42g/mol 478.43g/mol將于乙醇(600ml)中的α-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]4-(1-甲基乙氧基)-苯戊烷腈(30.0g,65.2mmol)與于水(100ml)中的氫氧化鉀(60.0g,1.07mol)混合,并在沸點(diǎn)溫度下,攪拌6小時(shí)。
      將蒸發(fā)濃縮之后獲得的殘余物分散在2N鹽酸(200ml)和乙醚(300ml)之間。將含水相用乙醚(3×75ml)萃取。將合并的有機(jī)相用水(3×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×200ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將除去溶劑后保留的殘余物通過(guò)柱色譜法(1000g硅膠,石油醚∶乙醚=1∶2)純化。將流動(dòng)快的餾份收集在無(wú)水CH2Cl2(100ml)中,在0℃下與草酰氯(3ml)混合和1滴DMF混合,并攪拌2小時(shí)。將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑后獲得的殘余物懸浮在無(wú)水THF(100ml)中,然后在表面下通入氨達(dá)2小時(shí)。過(guò)濾該混合物,并將蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物分散在水(l00ml)和乙醚(100ml)之間。將含水相用乙醚(3×50ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(3×200ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物與通過(guò)柱色譜法獲得的流動(dòng)慢的餾份合并,在二異丙醚下結(jié)晶,并與二異丙醚(100ml)蒸煮。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(26.0g,83.5%)。
      1H NMR(CDCl3)δ7.01(d,J=8.9Hz,2H),6.98(s,1H),6.92(s,1H),6.75(d,J=8.9Hz,2H),5.98(b,1H),5.52(b,1H),4.47(七重峰,J=6.3Hz,2H),3.91(t,J=7.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.74-2.40(m,2H),2.22-2.00(m,1H),1.91-1.36(m,3H),1.35-1.22(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ175.2(s),155.8(s),149.9(s),147.0(s),133.9(s),130.8(s),129.1(d),115.7(d),114.8(d),114.7(d),71.4(d),69.7(d),56.0(q),49.7(d),34.6(t),31.9(t),29.1(t),22.0(q),21.8(q),21.7(q)步驟9α -[2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯基]-4-羥基苯戊酰胺 C24H32BrNO4C18H20BrNO4478.43g/mol 394.27g/mol在-78℃下,將于無(wú)水CH2Cl2(300ml)中的α-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-(1-甲基乙氧基)-苯戊酰胺(24.0g,50.2mmol)與三氯化硼(150ml,150mmol,1M于CH2Cl2中)混合,并在室溫下攪拌4小時(shí)。
      滴加水(200ml),并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去有機(jī)相。將沉淀的晶體用水(6×200ml)蒸煮,因此獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(19.8g,定量的)。
      MT-161 JOS 1713C18H20BrNO4計(jì)算值 C,54.84;H,5.11;N,3.55實(shí)測(cè)值 C,54.56;H,5.40;N,3.25步驟101-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-氧雜-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-12-羧酰胺(SPH-1484) C18H20BrNO4C18H18BrNO4394.27g/mol392.25g/molα-[2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯基]-4-羥基苯戊酰胺(3.00g,7.61mmol)懸浮在氯仿(300ml)中,并與于碳酸鉀溶液(75ml,10%)中的六氰高鐵(III)酸鉀(13.2g,40.0mmol)混合。
      將該混合物在室溫下劇烈攪拌40分鐘,并經(jīng)Hyflo過(guò)濾。將含水相用氯仿(2×50ml)萃取,將合并的有機(jī)相用2N鹽酸(2×100ml)、水(2×200ml)和飽和食鹽溶液(1×150ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),并將蒸發(fā)濃縮溶劑后獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(50g硅膠,乙酸乙酯)純化。以這種方式,獲得產(chǎn)物,該產(chǎn)物是由二種非對(duì)映的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)組成的混合物,其中流動(dòng)慢的異構(gòu)化為流動(dòng)快的。
      通過(guò)柱色譜法(氯仿∶甲醇=96∶4),獲得無(wú)色晶體狀的具有較高Rf-值的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(0.24g,8%理論值)。
      MT-162/OF JOS 1679C18H18BrNO4計(jì)算值 C,55.12;H,4.63;N,3.57實(shí)測(cè)值 C,55.15;H,4.71;N,3.381H NMR(DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.48(d,J=14.5Hz,1H),7.14(s,2H),5.89(d,J=14.5Hz,1H),4.66(s,1H),4.32(s,1H),4.01(q,J=7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.02(d,J=19.6Hz,1H),2.79(d,J=19.6Hz,1H),2.52(d,J=16.5Hz,1H),2.16(d,J=16.5Hz,1H),1.96-1.67(m,2H),1.14(t,J=7.7Hz,1H)13C NMR(DMSO-d6)δ195.6(s),174.6(s),149.5(d),147.9(s),144.4(s),133.6(s),130.6(s),126.5(d),117.5(s),117.1(d),88.4(d),56.8(q),52.1(s),51.6(d),37.9(t),36.6(t),33.3(t),21.5(t)實(shí)施例128b(6R)-1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-12-羧酰胺(SPH-1483) C18H18BrNO4C18H20BrNO4392.25g/mol 394.27g/mol在0℃下,將L-Selectride(R)(4.6ml,4.6mmol,1M于THF中)在15分鐘內(nèi)加入1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-氧雜-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-12-羧酰胺(600mg,1.52mmol)于無(wú)水THF(5ml)的懸浮液中,并將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將其用水(3ml)水解,并分散在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間,將含水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取,并將合并的有機(jī)相用1N鹽酸(3×10ml)、水(2×10ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×10ml)和飽和食鹽溶液(1×10ml)洗滌,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將蒸除溶劑后獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法(50g硅膠,乙酸乙酯)純化,以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(798mg,83%)。
      MT-169/OF JOS 1677C18H20BrNO4計(jì)算值 C,54.84;H,5.11;N,3.55實(shí)測(cè)值 C,54.67;H,5.10;N,3.461H NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ6.97(s,1H),6.79(b,1H),6.49(b,1H),6.12(d,J=11.4Hz,1H),5.83(dd,J=11.4Hz,J=5.1Hz,1H),4.42(s,1H),4.31-4.21(m,1H),3.78(s,3H),3.42-3.18(m,2H),2.68-2.29(m,2H),2.14-1.38(m,5H);13C NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ173.4(s),146.3(s),143.6(s),134.2(s),128.8(d),128.6(d),126.8(s),116.1(s),115.6(d),87.1(d),60.1(q),55.6(d),50.1(s),49.5(d),37.5(t),31.0(t),29.8(t),20.3(t)實(shí)施例128c(6R)-10-氨基-1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-6-醇(SPH-1482) C18H20BrNO4C17H21NO3394.27g/mol 367.27g/mol將雙(三氟乙酰氧基)碘苯(300mg,0.76mmol)溶解在乙腈(1.5ml,HPLC-質(zhì)量的)中,并與水(1.5ml,HPLC-質(zhì)量的)混合。然后,在2小時(shí)內(nèi)本體加入(6R)-1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-12-羧酰胺(338mg,0.76mmol),并將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑,將殘余物收集在氯仿(5ml)中,過(guò)濾,并通過(guò)柱色譜法(30g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(161mg,58%)。
      MT-170 JOS 1705C17H20BrNO3·0.66H2O計(jì)算值 C,54.02;H,5.68;N,3.71實(shí)測(cè)值 C,53.96;H,5.52;N,3.601H NMR(MeOH-d4)δ7.08(s,1H),6.41(d,J=14.5Hz,1H),5.8883(dd,J=14.5Hz,J=5.1Hz,1H);4.72(s,1H),4.58(s,1H),4.13(t,J=3.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.49(d,J=17.2Hz,1H),2.45-2.07(m,4H),1.92-1.58(m,4H);13C NMR(MeOH-d4)δ147.2(s),144.7(s),134.5(s),133.3(s),130.9(d),126.4(d),116.6(d),115.5(s),87.8(d),61.2(d),57.3(q),54.0(d),48.6(s),38.3(t),35.2(t),30.1(t),17.9(t)實(shí)施例128d(6R)-10-氨基-4a,59,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-6-醇 C17H21NO3C17H21NO3367.27g/mol 287.36g/mol將(6R)-10-氨基-1-溴-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-6-羥基-6H-苯并[a]環(huán)庚并[hi]苯并呋喃-6-醇(70mg,0.19mmol)和氯化鈣(300mg,2.7mmol)本體加入鋅的黑色懸浮液(制備方法在氬氣下,在超聲浴中,將鋅粉(500mg)和碘化銅(I)(500mg)在水(4ml)和乙醇(4ml)中處理45分鐘)中,并在沸點(diǎn)溫度下將該混合物攪拌5小時(shí)。將其與濃的氨水溶液(1ml)混合,在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑,將殘余物收集在氯仿(15ml)中,過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮濾液后獲得的殘余物通過(guò)柱色譜法(30g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(42mg,78%)。
      1H NMR(CDCl3)δ6.81-6.61(m,3H),6.97(dd,J=14Hz,J=4Hz,1H),4.44(s,1H),4.30(s,1H),4.24(t,J=3Hz,1H),3.85(s,3H),2.63(dd,J=17Hz,J=6Hz,1H),2.40(q,J=15Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),2.02(dd,J=18Hz,J=4Hz,1H),1.97-1.52(m,9H)13C NMR(CDCl3)δ145.4(s),143.2(s),134.1(s),132.6(s),129.9(d),125.4(d),121.9(d),109.9(d),87.7(d),61.1(d),54.8(q),48.5(s),37.0(t),34.4(t),29.0(t),25.8(t),16.9(t)實(shí)施例1298-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-基]-1-氧己基]-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(SPH-1516) 1.在溶液中合成在沸點(diǎn)溫度下,將降雪花胺(1.13g,4.13mmol)、8-(6-碘-1-氧己基)-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮(1.50g,3.75mmol)和N-乙基二異丙胺(1.46g,11.3mmol)在無(wú)水氯仿(20ml)中攪拌54小時(shí)。
      將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑后獲得的殘余物通過(guò)柱色譜法(200g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化,因此獲得淺黃色泡沫狀產(chǎn)物(1.87g,92%)。
      DCCHCl3∶MeOH∶NH3=89∶10∶1,Rf=0.51H NMR(CDCl3)δ7.62(s,1H),7.67(s,1H),6.68-6.43(m,2H),6.00(d,J=9.7Hz,1H),5.93-5.81(m,1H),4.51(s,1H),4.22-3.91(m,4H),3.92-3.64(m,4H),3.48-2.28(m,13H),2.20-1.12(m,10H);13C NMR(CDCl3)δ198.7(s),167.5(s),145.5(s),145.1(s),143.7(s),132.8(s),132.6(s),129.1(s),128.9(s),127.2(d),126.7(d),126.3(d),123.6(d),121.6(d),119.3(s),110.8(d),88.3(d),61.6(d),57.4(t),55.6(q),51.2(t),51.0(t),48.1(s),45.4(t),38.0(t),32.6(t),31.1(t),29.7(t),27.0(t),26.8(t),24.2(t),23.9(t)類(lèi)似于實(shí)施例4制備富馬酸鹽(SPH-1519)MT-407 JOS 1761C37H42N2O2*H2O計(jì)算值 C,65.67;H,6.55;N,4.14實(shí)測(cè)值 C,65.69;H,6.49;N,4.022.通過(guò)固體相合成在二側(cè)密封的5毫升聚乙烯熔塊中,將0.300g(0.102mmol)降雪花胺-6-基氧基-1,5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂在3毫升二甲基甲酰胺/丙酮(1/1)中浸泡30分鐘,并在過(guò)濾之后,將其懸浮在0.125g(0.315mmol)8-(6-碘-1-氧己基)-1,2,5,6-四氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮和54μl(0.041g,0.315mmol)乙基二異丙胺于3ml二甲基甲酰胺/丙酮(1/1)的溶液中。
      將該懸浮液在室溫下?lián)u晃19小時(shí)。陰性氯醌試驗(yàn)表明仲胺完全轉(zhuǎn)化。將該樹(shù)脂用二甲基甲酰胺(2分鐘,3ml)洗滌3次,用四氫呋喃/甲醇(4/1,2分鐘,3ml)洗滌6次。隨后將該樹(shù)脂懸浮在由0.113g(0.63mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液和3.0ml四氫呋喃/甲醇(4/1)組成的溶液中。在15小時(shí)之后,過(guò)濾出溶液,并將該樹(shù)脂用二氯甲烷萃取6次,每次用量3毫升。
      將合并的濾液用甲醇的鹽酸調(diào)節(jié)至中性,用10毫升二氯甲烷稀釋,用15毫升飽和氯化鈉溶液洗滌2次,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中在減壓下蒸發(fā)濃縮。將粗產(chǎn)物借助于MPLC(200g硅膠,v=285nm,氯仿/甲醇/濃氨=96/3/1)分離。在蒸發(fā)濃縮之后,獲得黃色油狀物,將其存放時(shí)發(fā)生結(jié)晶0.043g(0.041g,0.075mmol,74%)黃色晶體(Mw=542.7),HPLC,DC與參照試樣相同DCRf=0.55(氯仿/甲醇=8/2+2%濃氨)HPLCtRef=13.7分鐘,95.7%(Merck Purospher柱,4.0mm×125mm,RP-18e,5.0μm,1ml/分鐘,285nm,乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(5/95 v/v 5分鐘,5/95 60/40 v/v 18分鐘(convex),60/40 vv 5分鐘)實(shí)施例130a(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,雪花胺(HM 424) HM 407 HM 424[366.26] [287.36]C17H20NO3Br C17H21NO3將氫化鋁鋰(104mg,2.73mmo1)加入溴化雪花銨HM 407(l.0g,2.73mmol)于無(wú)水四氫呋喃(50ml)的懸浮液中,并在室溫下攪拌3小時(shí)。然后,將過(guò)剩的被乙酸乙酯(49mg,2.73mmol)破壞的氫化鋁鋰與水混合以形成可過(guò)濾的沉淀物,并沉淀出。將產(chǎn)生的Al2O3過(guò)濾出,將濾液經(jīng)硫酸鈉干燥,并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑。獲得750mg(96%理論值)白色泡沫狀雪花胺。
      DCCHCl3∶MeOH/NH3(9∶1)1H NMR(CDCl3)δ6.66-6.58(m,2H),6.08-5.94(m,2H),4.58(b,1H),4.15(b,1H),4.06(d,J=15.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.66(d,J=15.2Hz,1H),3.25(ddd,J=14.4,2.2,1.9Hz,1H),3.05(ddd,J=14.9,3.1,3.1Hz,1H),2.68(ddd,J=15.7,1.8,1.8,1H),2.40(s,3H),2.15-1.90(m,2H),1.55(ddd,J=13.7,4.1,2.0Hz,1H);13C NMR(CDCl3)δ145.8(s),144.1(s),133.1(s),129.2(s),127.6(d),126.8(d),122.1(d),111.1(d),88.7(d),62.0(d),60.4(t),55.8(q),53.7(t),48.2(s),41.9(q),33.4(t),29.9(t)實(shí)施例130b(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11-五氫-12-次-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,(12-次雪花胺,SPH-1520) HM 407 HM 427[366.26] [288.37]C17H20NO3Br C17H20NO3D將氘化鋁鋰(28mg,0.68mmol)加入溴化雪花銨HM 407(250mg,0.683mmol)于無(wú)水四氫呋喃(15ml)的懸浮液中,并在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將剩余的氘化鋁鋰用乙酸乙酯分解,并通過(guò)氧化氘(12mg,0.68mmol)沉淀出Al2O3。將產(chǎn)生的Al2O3過(guò)濾出,濾液經(jīng)硫酸鈉干燥,并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑。獲得100mg(51%理論值)白色泡沫狀HM 427。
      DCCHCl3∶MeOH/NH3(9∶1)1H NMR(CDCl3)δ6.66-6.58(m,2H),6.08-5.94(m,2H),4.58(b,1H),4.14(b,1H),4.06(d,J=15.2Hz,0.5H),3.78(s,3H),3.66(d,J=15.2Hz,0.5H),3.25(ddd,J=14.4,2.2,1.9Hz,1H),3.05(ddd,J=14.9,3.1,3.1Hz,1H),2.68(ddd,J=15.7,1.8,1.8,1H),2.40(s,3H),2.15-1.90(m,2H),1.55(ddd,J=13.7,4.1,2.0Hz,1H);13C NMR(CDCl3)δ145.8(s),144.1(s),133.1(s),129.2(s),127.6(d),126.8(d),122.1和122.0(d),111.1(d),88.7(d),62.0(d),60.4(t),55.8(q),53.8和53.7(t),48.2(s),42.1和4.1.9(q),33.8和33.7(t),29.9(t)LC/MS30*2.1mm of Zorbax SB C18 3μm,40%MeOH 2分鐘至100%@10分鐘。10分鐘;剩余的H2O在0.5ml/分鐘下,UV 210,250,280和310nm,單個(gè)峰(RT約6.0分鐘)。PI-MS m/z 289([M+H]+),271([M+H·H2O]+).NI-MS m/z 287([M-H]·),269([M·H·H2O]).實(shí)施例131降血素(SPH-1486) 將降雪花胺(1.0g,3.66mmol)于40ml無(wú)水THF的溶液在室溫下與17ml L-selectrideR(1M于THF)混合,并在沸點(diǎn)溫度下攪拌24小時(shí)。
      將其冷卻至室溫,與乙酸乙酯(20ml)混合,然后與水(100ml)混合,并分離相。將有機(jī)相用水(4×20ml)萃取,將合并的含水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取,并將蒸發(fā)濃縮后剩余的殘余物經(jīng)柱色譜法(100g硅膠,氯仿∶氨=90∶9∶1)純化,并在丙酮下結(jié)晶。以這種方式,獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(0.78g,82.3%)。
      1H NMR(DMSO-d6)δ6.52-6.37(m,2H),6.03(d,J=10.3Hz,1H),5.78(dd,J=10.3Hz,J=4.6Hz,1H),4.43(s,1H),4.09(s,1H),3.90(d,J=16Hz,1H),3.71(d,J=16Hz,1H),3.25-2.92(m,2H),2.24-2.90(m,2H),2.39(d,J=14Hz,2H);13C NMR(DMSO-d6)δ145.6(s),140.4(s),133.0(s),132.3(s),127.7(d),127.6(d),119.6(d),114.8(d),86.5(d),60.1(d),53.1(t),48.3(s),46.6(t),40.2(t),30.8(t)實(shí)施例132(4a,S,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(SPH-1487) C17H18F3NO5S C16H19NO2405.4g/mol 271.36g/mol在100℃下,將(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-三氟甲基磺?;趸?6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef[2]苯并氮雜-6-醇(200mg,0.49mmol)、四甲基錫烷(106mg,0.59mmol)、無(wú)水氯化鋰(62mg,1.47mmol)和四三苯膦鈀(28mg,0.025mmol,0.05當(dāng)量)在無(wú)水DMF(3ml)中攪拌24小時(shí)。將其分散在水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)之間,將含水相用乙酸乙酯(5×30ml)萃取,將合并的有機(jī)相用水(3×10ml)和飽和食鹽溶液(15ml)洗滌,并將蒸發(fā)濃縮后獲得的殘余物經(jīng)柱色譜法(20g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化。以這種方式獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(102mg,77%)。
      MT-298 JOS 1711C17H21NO2*0.25H2O計(jì)算值 C,74.02;H,7.86;N,5.08實(shí)測(cè)值 C,73.77;H,7.67;N,5.04
      1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J=7.0Hz,1H),6.46(d,J=7.0Hz,1H),6.08(d,J=11.5Hz,1H),6.00(dd,J=8.5Hz,J=5.2Hz,1H),4.54(s,1H),4.13(s,1H),4.11(d,J=16.5Hz,1H),3.70(d,J=16.5Hz,1H),3.30(t,J=12.7Hz,1H),3.08(d,J=12.7Hz),2.66(dd,J=15.2Hz,J=5.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.18(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.57(dd,J=13.3Hz,J=5.0Hz,1H);13C NMR(CDCl3)δ156.4(s),135.3(s),131.6(s),130.1(d),127.7(d),127.6(d),122.0(d),119.8(s),88.1(d),62.7(d),61.3(t),54.2(t),48.5(s),42.4(d),33.9(t),30.4(t),15.3(q).實(shí)施例136SPH-1146 IK 66/1(-)溴化環(huán)丙基甲基雪花銨 制備方法類(lèi)似于實(shí)施例90-99,熔點(diǎn)230-237℃aD20=-110(C=1.5于水中)實(shí)施例137SPH-1149 HM 104(-)(3-甲基丁-2-烯-1-基)-溴化雪花銨 制備方法類(lèi)似于實(shí)施例90-99,熔點(diǎn)198-201℃aD20=-118.2(1.5于水中)實(shí)施例138SPH-1162 Cl 2-1 3au3-((6R)-1-溴-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)丙酸乙酯 制備方法類(lèi)似于實(shí)施例143反應(yīng)時(shí)間8小時(shí),產(chǎn)率80%無(wú)色泡沫與實(shí)施例143中的結(jié)構(gòu)相同,這里僅用不同的符號(hào)表示1H NMR(CDCl3)δ4.13(q,J=6.0Hz,2H),2.85(t,7.0Hz,2H),2.58(t,J=7.0Hz,2H),1.27(t,J=6Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ172.4(s),60.3(t),57.3(t),32.9(t),14.1(q).實(shí)施例139SPH-1184 LCz 225/1(-)溴化(4-溴苯基)甲基雪花銨半水合物 制備方法類(lèi)似于實(shí)施例90-99,計(jì)算值C 52.77,H 5.17,N 2.56實(shí)測(cè)值C 52.45,H 5.15,N 2.52實(shí)施例l40SPH-1191 LCz 205(-)(3-氯丙基)-溴化雪花銨,1.25H2O 制備方法類(lèi)似于實(shí)施例90-99,計(jì)算值C 51.40,H 6.36,N 3.00實(shí)測(cè)值C 51.08,H 6.07,N 2.92實(shí)施例141SPH-1208 CB 2(6R)-1-溴-6-羥基-N11-異丙基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧酰胺 制備方法類(lèi)似于實(shí)施例142,產(chǎn)率96%;1H NMR(CDCl3)δ6.87(s,1H),6.04(dd,J=16.0;10.0Hz,2H),4.88(d,J=18.0Hz,1H),4.61(m,1H),4.28(d,J=18.0,1H),4.13(b,1H),3.90(m,1H),3.85(s,3H),3.26(t,J=12.0Hz,1H),2.67(dd,J=16.0;3.0Hz,1H),2.29(d,J=10.0Hz,1H),1.99(m,2H),1.72(d,J=17Hz,1H);1.12(dd,J=20.0;5.0Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ156.0(s),146.5(s),144.9(s),133.8(s),128.6(d),128.2(s),127.5(s),125.8(d),115.1(d),112.3(d),88.5(d),61.6(d),56.1(q),50.3(t),49.1(s),45.2(t),42.7(d),36.6(t),29.6(t),23.4(q),23.0(q).分析值[C20H25BrN2O4·0.3H2O)計(jì)算值C 54.26 H 5.83 N 6.33實(shí)測(cè)值C 54.28 H 5.79 N 6.14實(shí)施例142SPH-1209 CB 5(6R)-1-溴-6-羥基-3-甲氧基-N11-甲基5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-硫代羧酰胺 將異硫氰酸甲酯(42.0毫克,0.57毫摩爾)滴加到溴降雪花胺(0.2克,0.57毫摩爾l)于甲苯(10毫升)的攪拌溶液中,并且回流3小時(shí)。經(jīng)蒸發(fā)濃縮之后,將殘余物收集到2N HCl(20毫升)中,并用AcOEt(1×10毫升)洗滌。將該水溶液用濃縮氨調(diào)節(jié)至pH>8.5,并用AcOEt(3×10毫升)萃取。用飽和的食鹽溶液洗滌合并的有機(jī)相,干燥并蒸發(fā)濃縮,由此獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物,其熔點(diǎn)是183-185℃(0.22克,99%);1H NMR(CDCl3)δ7.35(b,1H),6.89(m,1H),6.10(m,2H),5.50(d,J=12.0Hz,1H),5.11(d,J=12.0Hz,1H),4.69(b,1H),4.52(d,J=12.0Hz,1H),4.17(b,1H),3.85(s,3H),3.60(t,J=18.0Hz,1H),3.10(d,J=3.4Hz,3H),2.72(dd,J=18.8;2.0Hz,1H),2.13(m,2H),1.79(d,J=12.0Hz,1H);13C-NMR(CDCl3)δ181.5(s),146.8(s),145.4(s),133.9(s),128.9(d),128.2(s),125.5(d),115.3(d),112.5(d),88.6(d),61.5(d),56.2(q),51.7(t),51.2(t),48.9(s),35.8(t),33.0(q),29.6(t).
      分析值(C18H21BrN2O3S·0.5H2O)計(jì)算值C 50.83 H 4.98 N 6.59實(shí)測(cè)值C 50.73 H 5.02 N 6.63實(shí)施例143SPH-1210 CB 43-((6R)-1-溴-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-t四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)丙腈 將丙烯腈(0.05毫升,0.85毫摩爾)和氯化鈣(200毫克,1.80毫摩爾)加入降雪花胺(200毫克,0.57毫摩爾)于50%EtOH(20ml)的溶液中,將該反應(yīng)在回流下加熱3小時(shí)。濃縮反應(yīng)物,將殘?jiān)占?N HCl(50毫升)中并用EtOAc(3×25毫升,丟棄有機(jī)相)洗滌。用濃縮NH3將含水溶液調(diào)節(jié)至pH>8.5并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(200ml)洗滌,干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)濃縮,獲得無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物,220mg(95.7%)。
      1H NMR(CDCl3)δ6.90(s,1H),6.04(dd,J1=16.0Hz,J2=10.0Hz,2H),4.60(b,1H),4.38(d,J=16.0,1H),4.12(b,1H),4.08(d,J=16.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.47(t,J=10.0Hz,1H),3.18(d,J=18.0Hz,1H),2.80(t,J=10.0Hz,2H),2.63(m,2H),2.61(m,1H),2.03(m,2H),1.60(d,J=10.0Hz,1H);13C-NMR(CDCl3)δ145.6(s),144.5(s),134.1(s),128.4(d),127.1(s),126.1(d),118.6(s),115.8(d),114.3(d),88.7(d),61.7(d),56.1(q),54.9(t),52.0(t),48.9(s),47.2(t),33.3(t),29.7(t),16.8(t).
      分析值(C19H21BrN2O3)計(jì)算值C 56.31 H 5.22 N 6.91實(shí)測(cè)值C 56.53 H 5.44 N 6.64實(shí)施例144SPH-1227[4aS-(4a,6,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-胺步驟1 在室溫下,將300毫克(1.05mmol) 雪花胺、208mg(1.20mmol)氮雜二羧酸二乙酯、314mg(1.20mmol)三苯膦和1.20mmol苯鄰二甲酰亞胺于30ml無(wú)水四氫呋喃的溶液攪拌24小時(shí)。然后,旋轉(zhuǎn)拋出四氫呋喃,將殘?jiān)占?0ml 2N鹽酸中,用乙酸乙酯洗滌3次,每次用量30ml,并用濃縮的氨水調(diào)節(jié)至呈堿性。然后用乙酸乙酯萃取該溶液3次,每次用量30毫升,將合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌一次,干燥(Na2SO4),過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)FLC(15克硅膠,流動(dòng)相CHCl3∶MeOH=97∶3)純化粗產(chǎn)物。
      83%無(wú)色晶體,熔點(diǎn)60-63℃TLCCHCl3∶MeOH=9∶1步驟2 將146mg(1.44mmol)三乙胺和162mg(1.58mmol)3-(二甲基氨基)丙胺滴加到冷卻至-5℃的0.72mmol原料于5ml無(wú)水甲醇的溶液中。然后,將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí),然后旋轉(zhuǎn)除去甲醇、三乙胺和3-(二甲基氨基)丙胺。通過(guò)FLC(15g of硅膠,流動(dòng)相CHCl3∶MeOH=9∶1,具有0.5%濃縮的含水氨)純化獲得的粗產(chǎn)物,由此獲得熔點(diǎn)是119-121℃的無(wú)色晶體,產(chǎn)物的旋轉(zhuǎn)值是αD20[c=0.1,CHCl3]=-264°。
      TLCCHCl3∶MeOH=9∶11H NMR(CDCl3)δ1.56-1.89,m,2H;2.78,m,1H;3.02,m,1H;3.24,m,1H;3.48,m,1H;2.32,s,1H;3.83,s,1H;3.63,d,1H;4.07,d,1H;4.62,b,1H;4.98,b,1H;5.74,d,1H;6.11,d,1H;6.54,d,1H;6.64,d,1H.實(shí)施例145SPH-1273 CB 99(4aS,6R,8aS)-11-甲基-3-苯氧基-5,6,9,10,1l,12-h六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇
      將0.44g(3.6mmol)苯硼酸、2.5ml(9mmol)三乙胺、0.67g(3.6mmol) 乙酸銅(II)和1g分子篩(4,壓碎的)加入1.0g(3.6mmol)O-脫甲基雪花胺于50ml二氯甲烷的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌44小時(shí)。過(guò)濾出固體。將濾液用飽和的碳酸氫鈉溶液萃取二次,每次用量30毫升。將含水相用二氯甲烷再萃取三次,每次用量30毫升。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相,并蒸除溶劑。借助于柱色譜法(CHCl3∶MeOH=95∶5)純化粗產(chǎn)物(0.55g,43.7%理論值)。
      產(chǎn)率0.3g(23.8%理論值)TLCCHCl3∶CH3OH=9∶1CB 991H NMR(CDCl3)δ7.29(m,2H),7.04(t,J=7.2Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),6.73(dd,J1=31.6Hz,J2=8.7Hz,2H),6.03(m,2H),4.59(s,1H),4.51(b,1H),4.17(d,J=15.3Hz,1H),3.77(d,J=15.3Hz,1H),3.33(t,J=13.0Hz,1H),3.10(d,J=14.5Hz,1H),2.53(m,1H),2.43(s,3H),2.15(m,1H),1.89(m,1H),1.62(d,J=13.8,1H);13C-NMR(CDCl3)δ157.3(s),148.1(s),139.6(s),134.2(s),129.6(2*d),128.1(d),126.2(d),122.8(d),122.7(d),120.2(d),116.8(d),88.7(d),61.7(d),59.9(t),53.2(t),48.1(s),41.2(q),32.8(t),29.7(t).
      分析值(C22H23NO3*0.2CHCl3)計(jì)算值C 71.43 H 6.26 N 3.75實(shí)測(cè)值C 71.43 H 6.61 N 3.84實(shí)施例146SPH-1288 HM 122.DD 13(6R)-3,6-二羥基-N11-異丙基-5,6,9,10-t四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧酰胺 在-5℃下,在氬氣下,將0.42ml(4.3mmol)三溴化硼于4ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液緩慢地滴加到1.6mmol原料于17ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液中。在-5至0℃下攪拌3小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物傾倒入20ml水中,并用碳酸氫鈉飽和。用正丁醇萃取含水相4次,每次用量15毫升,然后蒸除溶劑。借助于柱色譜法(LMCHCl3∶CH3OH=97∶3)純化粗產(chǎn)物,并在50℃/50毫巴下干燥。
      1H NMR(CDCl3)δ6.57(dd,J1=18.7Hz,J2=8.0Hz,2H),5.94(dd,J1=21.4Hz,J2=10.4Hz,2H),4.90(dd,J1=10.6Hz,J2=6.0Hz,1H),4.36(m,3H),3.85(m,1H),3.33(t,J=12.1Hz,1H),2.93(m,1H),2.25(m,1H),1.87(m,2H),1.24(m,lH),1.06(dd,J2=21.3Hz,J2=6.5Hz,6H);13C-NMR(CDCl3)δ156.7(s),146.5(s),141.0(s),131.5(s),130.1(s),128.1(d),127.1(d),120.1(d),115.5(d),88.2(d),51.6(t),48.0(s),45.9(t), 42.8(d),42.0(d),36.8(t),34.2(t),23.5(q),23.1(q).
      分析值(C19H24N2O4*0.8CHCl3)(JOS 1622).
      計(jì)算值C 54.0 H 5.68 N 6.37實(shí)測(cè)值C 54.08 H 5.61 N 6.33實(shí)施例147SPH-1302 HM 203(4aa,6β,8aR*)-4a,5,9,10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧酸-1,1-二甲基乙酯(8d) 在冰冷卻下,將9.00g(41.30mmol)焦碳酸-二叔丁基酯于150ml無(wú)水四氫呋喃的溶液滴加到12.0g比例是94∶6的降雪花胺和雪花胺的混合物(相當(dāng)于41.3mmol降雪花胺)和7.10g(70.2mmol)三乙胺于400ml無(wú)水四氫呋喃的溶液中。10分鐘之后,撤掉冰冷卻,并在室溫下攪拌16小時(shí)。然后,蒸發(fā)有機(jī)相,將殘余物收集到乙酸乙酯中,并用1N含水鹽酸洗滌3次,每次用量150毫升,用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌3次,每次用量200毫升,以及用飽和的氯化鈉溶液洗滌2次,每次用量200毫升。經(jīng)硫酸鈉干燥溶劑,蒸發(fā)濃縮,借助于MPLC(流動(dòng)相氯仿∶甲醇99∶1至90∶10)純化粗產(chǎn)物。獲得11.2g白色泡沫狀HM 203(73%理論值)。
      TLCCHCl3∶MeOH/NH39∶11H-NMR(CDCl3,200MHz)1.35-1.45(m,9H),1.75(m,1H),1.97(m,1H),2.05(m,1H),2.40(m,1H),2.69(b,1H),3.30(b,1H),3.85(OCH3,s,3H),4.08-4.17(m,3H),4.60(b,1H),5.97-6.06(m,2H),6.70-6.78(m,2H)分析值(C21H27NO5,0.4MeOH)計(jì)算值C 66.54 H 7.46 N 3.63實(shí)測(cè)值C 66.59 H 7.59 N 3.47實(shí)施例149SPH-1339 HM 264-1(4aS,6R,8aS)-11-丙基-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇 方法1將250mg(0.92mmol)(-)-降雪花胺和160mg(2.76mmol)丙醛于20ml無(wú)水乙腈的溶液逐份與145mg(2.3mmol)氰基氫硼化鈉混合,并在室溫下攪拌12小時(shí)。然后,再次逐份加入145mg(2.3mmol)氰基氫硼化鈉,并將反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑之后,按照規(guī)程A1進(jìn)行加工。另外,借助于MPLC(流動(dòng)相氯仿∶甲醇/NH3=95∶5)進(jìn)行純化。獲得200mg(70%理論值)HM 264。
      TLCCHCl3∶MeOH/NH39∶1方法2將200mg(0.73mmol)(-)降雪花胺和120mg(1.46mmol)乙酸鈉于12ml水、4ml無(wú)水乙醇和0.62ml冰醋酸的溶液冷卻至0℃,與211mg(3.65mmol)丙醛混合,并攪拌5分鐘。然后,以10毫克為一份逐份地加入138mg(3.65mmol)氫硼化鈉。20分鐘之后,另加入211mg(3.65mmol)丙醛和138mg(3.65mmol)氫硼化鈉,并攪拌30分鐘。然后,按照規(guī)程A1處理反應(yīng)混合物。獲得210mg(91%理論值)HM 264。
      TLCCHCl3∶MeOH/NH39∶11H-NMR(CDCl3,200.13MHz)δ0.88(t,J=7.2,3H),1.96-2.11(m,2H),2.45(六重峰,J=7.8,J=4.6,J=5.0Hz,2H),2.68(ddd,J=15.7,J=1.8,J=1.8,1H),3.18(ddd,J=14.9,J=3.1,J=3.1Hz,1H),3.35(ddd,J=14.4,J=2.2,J=1.9,1H),3.80(d,J=15.3Hz,1H),3.85(s,3H),4.10(d,J=15.3,1H),4.12(b,1H),4.60(b,1H),5.96-6.13(m,2H),6.61(d,J=8.2,1H),6.68(d,J=8.2,1H);13C-NMR(CDCl3,50.32MHz)δ11.8(q),20.5(t),29.9(t),32.9(t),48.4(s),51.4(t),53.5(t),55.8(q),57.7(t),62.0(d),88.6(d),111.1(d),121.9(d),127.0(d),127.4(d),129.6(s),133.1(s),143.9(s),145.7(s)實(shí)施例150SPH-1340 HM 265-1N-脫甲基-N-炔丙基-雪花胺 將0.50g(1.83mmol)(-)脫甲基雪花胺、0.51g(3.66mmol)碳酸鉀和0.55g(3.66mmol)碘化鈉于25ml二甲基甲酰胺的溶液與2.20mmol反應(yīng)劑混合,并在70-80℃加熱6小時(shí)。然后,蒸發(fā)溶劑。將殘余物收集到50-100ml 2N含水鹽酸中,并用乙酸乙酯洗滌2次,每次用量40-70ml。然后,用濃縮的氨水將其調(diào)節(jié)至呈堿性,并用二氯甲烷萃取3次,每次用量40-70ml。將合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌2次,每次用量40-70ml,經(jīng)硫酸鈉干燥,并蒸發(fā)溶劑。
      借助于MPLC(流動(dòng)相氯仿∶甲醇l/NH3=95∶5)進(jìn)一步純化。
      產(chǎn)率0.26g(46%理論值)無(wú)水油狀物。
      TLCCHCl3∶MeOH/NH39∶11H-NMR(CDCl3,200.13MHz)δ1.53(ddd,J=13.8,J=3.7,J=2.1,1H),1.89-2.09(m,4H),2.27(t,J=2.3,2H),2.65(ddd,J=15.8,J=1.6,J=1.6,1H),3.15-3.43(m,2H),3.79(d,J=15.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.11(d,J=15.0Hz,1H),4.13(b,1H),4.58(b,1H),5.91-6.09(m,2H),6.63(b,2H);13C-NMR(CDCl3,50.32MHz)δ29.9(t),34.5(t),44.2(t),48.0(s),51.5(t),55.8(q),58.2(t),61.9(d),72.8(s),79.4(d),88.6(d),111.3(d),122.0(d),126.8(d),127.6(d),128.7(s),132.9(s),144.1(s),145.8(s)實(shí)施例151SPH-1357 MF 8 制備方法類(lèi)似于實(shí)施例6/步驟3,但是其中使用2-(4-溴丁基)-5-甲氧基2,3-二氫-1-茚酮,無(wú)色泡沫。
      1H-NMR(ppm,CDCl3)δ7.65(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.7Hz,2H),6.62(dd,J1=12.9Hz,J2=8.4Hz,2H),6.04(m,2H),4.60(b,1H),4.14(m,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.81(m,1H),3.61(d,J=6.24Hz,1H),3.25(m,2H),2.88(d,J=15.1,5H),2.52(b,1H),2.07(m,3H),1.93(m,1H),1.64-1.48(m,4H);13C-NMR(ppm,CDCl3)207.0(s),165.3(s),162.5(s),156.6(s),145.8(s),144.1(s),133.1(s),129.5(s),127.6(d),126.9(d),122.0(d),115.2(d),111.2(d),109.6(d),88.7(d),62.0(t),57.6(t),55.9(q),55.8(q),51.5(t),48.4(d),47.6(d),32.8(t),31.5(t),29.9(t),29.6(t),27.4(t),25.1(t).實(shí)施例155SPH-1377 BK-34-22-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-基]丁基]-5-甲氧基2,3-二氫-1-茚酮,富馬酸鹽 由實(shí)施例151類(lèi)似于實(shí)施例7制備/富馬酸鹽的制備。
      熔點(diǎn)107-110℃C30H35NO55/4C4H4O41H2O計(jì)算值C,64.07 H,6.44 N,2.11實(shí)測(cè)值C,64.26 H,6.41 N,2.231H NMR(ppm,CDCl3)δ7.56(d,J=10Hz,1H),7.10(s,1H),6.98(d,J=10Hz,1H),6.80(m,2H),6.63(s,2H),6.13(d,J=12.0Hz,1H),5.89(m,1H),4.61(s,1H),4.50(d,J=8.0Hz,1H),4.07(b,2H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),3.52(t,J=12Hz,1H),3.31(m,2H),2.69(m,5H),2.30(d,J=12Hz,1H),2.07(m,2H),1.74(m,4H),1.38(m,3H);13C-NMR(ppm,CDCl3)206.3(s),166.9(s),165.3(s),157.2(s),146.3(s),144.6(s),133.1(d),129.7(s),129.4(s),126.4(d),125.1(d),122.5(d),115.8(d),112.7(d),110.3(d),86.8(d),65.3(t),60.0(t),56.1(q),55.8(q),51.1(t),47.5(d),46.9(d),32.5(t),32.5(t),31.9(t),31.2(t),30.8(t),24.9(t),24.2(t).實(shí)施例157SPH-1515(4aS,6R,8aS)-3,6-二羥基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸烯丙酯(ML-7) 在惰性氣氛下,借助于注射器噴射2.11ml(1.538g,19.3mmol)三乙胺和0.81ml(0.693g,6.384mmol)三甲基甲硅烷基氯通過(guò)隔膜進(jìn)入0.788g(0.552g,2.13mmol)降血素(HPLC純度70%)和10ml無(wú)水二氯甲烷的懸浮液中,并且在室溫下攪拌該懸浮液3小時(shí)。同時(shí)沉淀出絮狀沉淀物。然后,加入0.34ml(0.385g,3.192mmol)氯甲酸烯丙酯,同時(shí)在冰浴中冷卻(放熱的)。在攪拌下,通過(guò)融化冰浴在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至室溫。通過(guò)加入13ml 2N鹽酸中止該反應(yīng),并分離相。使用2N鹽酸洗滌有機(jī)相4次,每次用量10ml,然后用食鹽溶液洗滌1次,合并的含水相用20毫升的二氯甲烷再萃取1次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除溶劑之后,借助于MPLC(50g硅膠,v=285nm,氯仿/甲醇=95/5)純化粗產(chǎn)物(HPLC純度87.5%)。在高真空下蒸發(fā)濃縮和干燥之后,獲得黃色、高粘稠油狀物,其是在蒸發(fā)濃縮時(shí)由二氯甲烷中結(jié)晶出的。
      產(chǎn)率Y 0.443g(1.29mmol,61%)無(wú)水晶體狀固體,(Mw=343.4),TLCRf=0.55(氯仿/甲醇=9/1).
      熔點(diǎn)197-198℃(二氯甲烷)。
      1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS) δ7.66(bs,0.3H),6.52-6.76(m,2H),5.95(bs,2H),5.72-5.90(m,1H),5.06-5.36(m,2H),4.90(d,J=12.7Hz,0.5H),and 4.79(d,J=12.7Hz,0.5H),4.51(bs,3H),4.00-4.41(m,3H),3.22-3.53(m,1H),3.13(bs,0.3H),2.58(bd,J=13.4Hz,1H),1.63-2.10(m,3H),13C-NMR(50.32 MHz,CDCl3,TMS),δ155.4和155.2(s),145.4(s),140.6(s),132.7和132.6(d),131.9和131.7(s),128.3(s),127.1(d),127.0(d),121.6和121.1(d),117.4和116.8(t),115.8和115.7(d),87.7(d),66.1和65.9(t),61.8(d),51.9和51.5(t),48.4(s),45.9和45.4(t),37.0和36.0(t),29.5(t).實(shí)施例158和159的流程圖 實(shí)施例158SPH-1522(4aS,6R,8aS)-N11-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基己基)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并-[3a,3,2-ef]-[2]苯并氮雜-11(12H)甲酰胺(CK-52-6) 將0.600g(0.426mmo1) N-叔丁氧基羰基降雪花胺-6-基氧基-1,5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂在兩側(cè)密封的10-ml-聚乙烯熔塊中在足夠的二氯甲烷中浸泡30分鐘,并類(lèi)似于固定N-叔丁氧基羰基降雪花胺(實(shí)施例147)的去保護(hù)規(guī)則進(jìn)行解屏蔽,并洗滌(每次6毫升溶劑)。然后,類(lèi)似于上述規(guī)則,該樹(shù)脂與730μl(0.551g,4.260mmol)乙基二異丙胺和0.379g(1.278mmol)三光氣在6毫升無(wú)水二氯甲烷中反應(yīng)。在洗滌樹(shù)脂和在真空中干燥過(guò)夜之后,獲得0.653g N-氯羰基降雪花胺-6-基氧基-1,5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂。
      將該樹(shù)脂(0.103g,0.065mmol)浸泡和過(guò)濾之后,懸浮在由0.164g(0.650mmol)N-叔丁氧基羰基-1,6-二氨基己烷氫氯化物、222μl(0.168g,1.300mmol)乙基二異丙胺、0.053μl(0.051g,0.650mmol)吡啶和2.0ml二甲基甲酰胺組成的溶液中(為了溶解所述的氫氯化物,之前應(yīng)該加熱該溶液)。然后,在室溫下,搖動(dòng)該懸浮液5.5小時(shí)。將該樹(shù)脂用二甲基甲酰胺洗滌3次(2分鐘,1毫升),并用二氯甲烷洗滌6次(2分鐘,1毫升)。在真空中干燥之后,將該樹(shù)脂在2毫升四氫呋喃中搖動(dòng)30分鐘,過(guò)濾之后,與由0.059g(0.018g,0.325mmol),30% of甲醇鈉-甲醇溶液和1.5ml四氫呋喃/甲醇(4/1)組成的溶液混合。在室溫下?lián)u動(dòng)9.5小時(shí)之后,過(guò)濾出所述溶液,并將該樹(shù)脂用二氯甲烷/甲醇(1/1)萃取3次,每次用量1.5毫升,用二氯甲烷萃取3次,每次用量1.5毫升。將合并的濾液用甲醇鹽酸中和,用10ml二氯甲烷稀釋,用15毫升2N鹽酸洗滌一次,并用飽和的氯化鈉溶液洗滌2次,每次用量15毫升,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,在減壓下在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮。借助于柱色譜法(5g硅膠,氯仿/甲醇=50/1)分離粗產(chǎn)物(0.051g)。
      在蒸發(fā)濃縮之后,獲得無(wú)色油狀物。
      產(chǎn)率0.030g(0.058mmol,89%),無(wú)色油狀物(Mw=515.7)TLCRf=0.47(氯仿/甲醇=9/1)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=8.3Hz,1H),5.90-6.07(m,2H),4.23-4.70(m,5H),4.13(bs,1H),3.82(s,3H),3.35(t,J=13.5Hz,1.0H),2.96-3.20(m,4H),2.67(bd,J=15.7Hz,1H);1.65-2.10(m,3H),1.42(s,9H),1.06-1.40(m,8H)13C NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ157.2,156.0,147.0,144.7,132.5,129.2,128.1,126.5,120.2,111.2,88.4,61.9,55.9,51.7,48.5,45.7,42.1,40.5,39.3,36.6,30.0,29.7,28.4,26.1,23.5HPLCtRef=17.8分鐘,98.7%(Merck Purospher柱,4.0毫米×125毫米,RP-18e,5.0微米,1毫升/分鐘,285納米,乙腈/20毫摩爾Cl3CCO2H于H2O中(20/80,5分鐘;20/80 60/40,12分鐘;60/40,5分鐘;v/v)實(shí)施例159N-叔丁氧基羰基甘氨酸-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基]-3-氮雜-4-氧代丁基]酰胺(CK-58-2) 將0.199g(0.102mmol)降雪花胺-6-基氧基-1,5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂在兩側(cè)密封的5-ml-聚乙烯熔塊中在2毫升二氯甲烷中浸泡30分鐘,在過(guò)濾之后,將其懸浮在120μl(0.091g,0.700mmol)乙基二異丙胺于1.5毫升二氯乙烷的溶液中。然后,將該懸浮液與冷卻至0℃的由0.062g(0.210mmol)三光氣和0.5ml二氯甲烷組成的溶液混合,并在室溫下?lián)u動(dòng)2小時(shí)。將該樹(shù)脂用二氯甲烷洗滌3次(2分鐘,2ml)和用二甲基甲酰胺洗滌3次(2分鐘,2ml)。隨后加入由47μl(0.042g,0.700mmol)乙二胺和2.0ml二甲基甲酰胺組成的溶液,并將該懸浮液在室溫下?lián)u動(dòng)。在3小時(shí)之后,過(guò)濾出所述溶液,并將該樹(shù)脂用二甲基甲酰胺洗滌6次(2分鐘,2毫升)(沒(méi)有采用Kaiser Test。珠粒呈棕紅色)。將樹(shù)脂與由0.037g(0.210mmol)N-BOC-甘氨酸、0.028g(0.210mmol)1-羥基苯并三唑和1ml二甲基甲酰胺組成的溶液混合,并將獲得的懸浮液搖動(dòng)5分鐘。然后,加入0.043g(0.210mmol)溶解在1毫升二氯甲烷中的二環(huán)己基碳二亞胺。將該懸浮液在室溫下?lián)u動(dòng)3小時(shí),過(guò)濾樹(shù)脂,并用二甲基甲酰胺洗滌3次(2ml,2分鐘),用二氯甲烷洗滌6次(2ml,2分鐘)。在真空中干燥之后,獲得0.239g樹(shù)脂,該樹(shù)脂在四氫呋喃中搖動(dòng)30分鐘,并在過(guò)濾之后,與由0.076g(0.023g,0.63mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液和2.0ml四氫呋喃/甲醇(4/1)組成的溶液混合。在搖動(dòng)8.25小時(shí)之后,過(guò)濾出所述溶液,將樹(shù)脂用二氯甲烷/甲醇(1/1)萃取3次,每次用量2毫升,用二氯甲烷萃取3次,每次用量2毫升。將合并的濾液用甲醇鹽酸中和,用10毫升二氯甲烷稀釋,用飽和氯化鈉溶液洗滌2次,每次用量15毫升,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并在減壓下,在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮。借助于柱色譜法(5g硅膠,氯仿/甲醇=25/1 15/1)分離粗產(chǎn)物。在蒸發(fā)濃縮之后,獲得無(wú)色油狀物。
      產(chǎn)率0.030g(0.025g,0.048mmol,47%),無(wú)色油狀物(Mw=516.6)TLCRf=0.38(氯仿/甲醇=9/1)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.90(bs,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.60-6.71(m,1H),5.88-6.08(m,2H),5.39(bs,1H),5.19(bs,1H),4.50-4.70(m,2H),4.04-4.34(m,3H),3.82(s,3H),3.70(d,J=6.1Hz,1H),3.65(d,J=5.6Hz,1H),3.11-3.49(m,5H),2.68(d,J=15.9Hz,1H),2.41(d,J=10.9Hz,1H),1.65-2.09(m,3H),1.44(s,9H)HPLCtRef=15.2分鐘,82.3%(Merck Purospher柱,4.0毫米×125毫米,RP-18e,5.0微米,1毫升/分鐘,285納米,MeOH/H2O(5/95 5分鐘,5/95 100/0 15分鐘(凸的),100/0 10分鐘,v/v)LC/MStRef=30.6分鐘,(Phenomenex Luna柱,3.0毫米×50毫米,RP-18,3.0微米,0.8毫升/分鐘,甲醇/H2O(10/90 2分鐘,10/90 100/0 15分鐘,100/0 5分鐘,vv)APCI-PI-MS517(17),499(5),461(55),443(39),417(100),399(18),274(43),256(16)實(shí)施例160SPH-1524(4aS,6R,8aS)-6-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸烯丙酯(CK-65-1) 將0.075g(0.210mmol)N-烯丙氧基羰基降雪花胺、0.475g(2.098mmol)苯甲酸酐和0.013g(0.105mmol)二甲基氨基吡啶加入2ml二氯甲烷中,然后與0.185ml(0.136g,1.049mmol)乙基二異丙胺混合。在室溫下放置13小時(shí)之后,將該溶液與5ml飽和碳酸氫鈉溶液混合,并用乙酸乙酯萃取3次,每次用量5毫升。將合并的有機(jī)萃取物用10毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,用10ml 2N鹽酸洗滌2次,用10毫升飽和氯化鈉溶液洗滌2次,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并在減壓下在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮。將殘余物在石油醚中蒸煮2次,每次用量10毫升,然后潷析出所述溶液。通過(guò)柱色譜法(10g硅膠,流動(dòng)相=石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘余物(0.100g)。
      產(chǎn)率0.066g(0.080mmol,68%),無(wú)色泡沫(Mw=461.5)TLCRf=0.52(乙酸乙酯/石油醚=2/1)熔點(diǎn)45-49℃(乙酸乙酯/石油醚=2/1)IRKBrv(cm-1)2946(m),1708(s),1509(m),1483(m),1276(s),1108(m),1056(m),714(m)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ8.06(d,J=7.1Hz,1H),7.29-7.61(m,3H),6.59-6.84(m,2H),6.28(d,J=10.3Hz,5H),6.07(dd,J=5.0Hz,J=10.2Hz,1H),5.76-5.99(m,1H),5.59(t,J=4.4Hz,1H),5.09-5.35(m,2H),4.87(dd,J=15.7Hz,J=22.0Hz,1H),4.05-4.70(m,5H),3.89(s,3H),3.29-3.60(m,1H),2.81(bd,J=16.1Hz,1H),1.74-2.25(m,3H)13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ166.2(s),155.3和155.1(s),147.4和147.3(s),144.3(s),132.99和132.85(d),131.7(d),131.4和131.0(s),130.4(s),129.9(d),128.4(d),127.1(d),120.7和120.2(d),117.4和116.8(t),111.4和111.3(d),86(d),66.1和66.0(t),63.4(d),56.0(q),63.8(d),51.9和51.4(t),48.3(s),45.8和45.4(t),37.9和37.0(t),27.8(t)實(shí)施例161和162的流程圖 實(shí)施例161SPH-1525(4aS,6R,8aS)-3,6-二羥基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸烯丙酯在對(duì)-羥基甲基苯氧基-聚苯乙烯樹(shù)脂(Wang樹(shù)脂)上的固定 方法A(CK-63-2)在氬氣氣氛下,將0.257g(0.244mmol)Wang樹(shù)脂1在3毫升無(wú)水二氯甲烷中攪拌15分鐘。然后,在0℃下,在5分鐘內(nèi),滴加86μl(0.141g,1.19mmol)亞硫酰氯。將該懸浮液在0℃下攪拌1小時(shí)。然后,將樹(shù)脂轉(zhuǎn)移到二側(cè)可以密封的聚乙烯熔塊中,并用二氯甲烷洗滌5次(2分鐘,2.5ml),用甲醇洗滌2次(2分鐘,2.5ml),,用二氯甲烷洗滌1次(2分鐘,2.5ml)和用二乙醚洗滌1次(2分鐘,2.5ml)。然后在真空下經(jīng)五氧化二磷干燥該樹(shù)脂。步驟1將0.2334g這樣制備的氯-Wang樹(shù)脂、0.232g(0.713mmol)碳酸銫、0.088g(0.238mmol)四-正丁基碘化銨和0.245g(0.713mmol)N-烯丙氧羰基(alloc)-降血素在攪拌下懸浮在3ml無(wú)水二甲基甲酰胺中。然后將該懸浮液在60℃下攪拌24小時(shí)。在5小時(shí)之后,加入1ml二甲基甲酰胺以懸浮析出的沉淀物。然后,將樹(shù)脂轉(zhuǎn)移到兩側(cè)可密封的具有二甲基甲酰胺/水溶液(2/1)的聚乙烯熔塊1聚烷氧基芐基醇樹(shù)脂D-1250,Bachem Feinchemikalien AG中,用二甲基甲酰胺/水溶液洗滌2次(2/1,2分鐘,2.5ml),用二甲基甲酰胺/水溶液洗滌2次(1/2,分鐘,2.5ml),用甲醇/水溶液洗滌2次(1/1,2分鐘,2.5ml),用甲醇洗滌2次(2分鐘,2.5ml)和用二氯甲烷洗滌6次(2分鐘,2.5ml)。方法B(CK-63-1)在0℃下,將0.121ml(0.192g,1.247mmol)四氯化碳加入2.0ml無(wú)水二氯甲烷中。在攪拌(KPG-攪拌機(jī))下,在0℃下,在15分鐘內(nèi)滴加0.311g(1.188mmol)溶解在1.0毫升無(wú)水二氯甲烷中的三苯膦。在0℃下攪拌10分鐘,然后在室溫下再攪拌10小時(shí),直至經(jīng)薄層色譜法不再檢測(cè)出三苯膦。隨后,加入0.2506g(0.238mmol)Wang樹(shù)脂1和1.5ml二氯甲烷,并將懸浮液在室溫下攪拌35小時(shí)(300s-1)。類(lèi)似于方法A處理氯化Wang樹(shù)脂。干燥之后,獲得0.2403g氯-Wang樹(shù)脂,類(lèi)似于上述步驟1,其與相同量的碳酸銫、四-正丁基碘化銨和N-alloc-降血素。實(shí)施例162SPH-1526濃度的測(cè)定,(4aS,6R,8aS)-6-(苯甲酰氧基)-3-羥基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸烯丙酯1.1.1步驟1(CK-63-2)為了測(cè)定濃度和為了檢測(cè)經(jīng)苯酚官能團(tuán)將N-alloc-降血素鍵合到通過(guò)方法A和步驟1獲得的樹(shù)脂上,將該樹(shù)脂連續(xù)地與由0.537g(2.375mmol)苯甲酸酐和2ml二氯甲烷組成的溶液以及由0.015g(0.119mmol)二甲基氨基吡啶、0.203ml(0.154g,1.188mmol)乙基二異丙胺和0.5ml二氯甲烷組成的溶液混合。然后,將該懸浮液在室溫下?lián)u晃。18小時(shí)之后,過(guò)濾出樹(shù)脂,用二氯甲烷洗滌6次(2分鐘,2.5毫升)和用2.5ml二乙醚洗滌1次(2分鐘),在真空中經(jīng)五氧化二磷干燥。經(jīng)在無(wú)水二氯甲烷中懸浮15分鐘,然后完全過(guò)濾,獲得0.3085g取代的樹(shù)脂。步驟2為了裂解,將該樹(shù)脂與2.5ml三氟乙酸/二氯甲烷溶液(15/85)混合,在室溫下?lián)u晃30分鐘,過(guò)濾,再與2.5ml三氟乙酸/二氯甲烷溶液(15/85)搖動(dòng),過(guò)濾,最后用二氯甲烷萃取4次,每次用量2.5ml。將合并的濾液或萃取物收集到10ml蒸餾水中,并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH6。分離相,用10毫升二氯甲烷萃取含水相3次。將合并的有機(jī)萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌2次,每次用量10毫升,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并濃縮。借助于柱色譜法(10g硅膠,乙酸乙酯/石油醚=2/1)純化粗產(chǎn)物(0.078g)。蒸發(fā)濃縮之后,在真空下干燥,獲得0.078g無(wú)水泡沫,根據(jù)HPLC分析其純度是95%。可以通過(guò)在-22℃(來(lái)自冰箱的深度冷凍)下從二乙醚中再結(jié)晶來(lái)純化所述的無(wú)水泡沫。產(chǎn)率0.059g(0.056,0.0125mmol,計(jì)算的濃度是0.41mmol/g,61%理論上的最大濃度2),無(wú)水泡沫(Mw=447.5)TLCRf=0.29(乙酸乙酯/石油醚=1/1)熔點(diǎn)158-159℃(二乙醚)1H-NMR(200.13MHz,d6-DMSO)δ7.99(d,J=6.5Hz,2H),7.38-7.71(m,3H),6.39-6.63(m,3H),5.73-6.17(m,2H),5.47(t,J=4.3Hz,1H),5.04-5.33(m,2H),4.00-4.72(m,6H),2.60-2.89(m,1H),2.55(bd,J=18.6Hz,1H),2.25(bd,J=15.7Hz,1H),1.70-1.93(m,2H)13C-NMR(50.32MHz,d6-DMSO)δ165.4(s),154.6和154.4(s),146.3(s),141.3(s),133.5(d),133.3(d),133.2(d),131.8(d),131.5(s),130.2(s),129.5(d),128.6(d),128.0(s),122.2(d),120.4和120.0(d),117.020.67mmol/g=0.95mmol/g/(1g+1g*0.95mol/g*(447.5g/mol-18g/mol)/1000和116.1(t),115.0(d),84.7(d),65.2和65.0(t),63.8(d),51.0和50.5(t),48.0(s),45.1和44.7(t),37.3和36.4(t),27.4(t)HPLCtRef=21.41分鐘,95.1%(Merck Purospher柱,4.0mm×12mm,RP-18e,5μm,285nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(15/85 5分鐘,15/85 60/40 12分鐘,60/40 5分鐘v/v)(CK-63-1)類(lèi)似于步驟1,通過(guò)方法B和步驟1獲得的樹(shù)脂與苯甲酸酐反應(yīng),在真空下干燥之后,獲得0.3004g取代的樹(shù)脂。類(lèi)似于步驟2進(jìn)行產(chǎn)物的裂解和水處理。在蒸發(fā)濃縮和在真空下干燥之后,獲得0.070g經(jīng)柱色譜法(10g硅膠,乙酸乙酯/石油醚=2/1)純化的粗產(chǎn)物。在蒸發(fā)濃縮和在高真空下干燥之后,獲得0.051g無(wú)水泡沫,根據(jù)HPLC分析,其純度是93%。產(chǎn)率0.051g(0.047g,0.0106mmol,因此計(jì)算的濃度是0.35mmol/g,52%理論上的最大濃度3),無(wú)色泡沫(Mw=447.5)HPLCtRef=21.42分鐘,92.7%(Merck Purospher柱,4.0mm×125mm,RP-18e,5μm,285nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(15/85 5分鐘,15/85 60/40 12分鐘,60/40 5分鐘,v/v)30.67mmol/g=0.95mmol/g/(1g+1g*0.95mol/g*(447.5g/mol-18g/mol)/1000)實(shí)施例163固體相的合成/手工實(shí)施例163的流程圖 實(shí)施例163/步驟1-7(4aR,6S,8aR)-3-甲氧基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇在羥基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂(Merrifield樹(shù)脂)上的固定 方法A(CK-41-1)步驟1-2和5-7將5.000g(5.2mmol)羥基甲基-Merrifield樹(shù)脂4在配備有隱藏在底部的熔塊和KPG攪拌器的三頸玻璃反應(yīng)器中在60毫升二氯甲烷中攪拌1小時(shí)(300s-1)。在過(guò)濾之后,將懸浮液與2.373g(20.8mmol)戊二酸酐、4.45ml(3.362g,26.0mmol)乙基二異丙胺于30ml無(wú)水二氯甲烷的溶液混合。將該懸浮液在室溫下攪拌10小時(shí),過(guò)濾,用50毫升二氯甲烷洗滌1次,用50毫升甲醇洗滌1次,用二氯甲烷洗滌3次,每次用量50毫升。然后在真空中干燥樹(shù)脂。
      在攪拌下,將4.385g因此制備的4-羧基-1-氧代丁-1-基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂在50毫升無(wú)水二氯甲烷中懸浮30分鐘,并過(guò)濾。然后,加入4.569g(12.23mmol)N-叔丁氧基羰基降雪花胺和0.249g(2.04mmol)二甲基氨基吡啶(這二者均溶解在15毫升二氯甲烷中)以及2.10ml(1.582g,12.23mmol)溶解在5毫升二氯甲烷中的乙基二異丙胺。在攪拌下,在室溫下,在5分鐘內(nèi),滴加由1.89ml(1.544g,12.23mmol)二異丙基碳二亞胺和5ml二氯甲烷組成的溶液。在24小時(shí)之后,過(guò)濾出樹(shù)脂,用40ml甲醇洗滌,并過(guò)濾,然后,將該樹(shù)脂用二氯甲烷洗滌6次(5分鐘),每次用量40毫升,并在真空下干燥。
      將該樹(shù)脂與42ml無(wú)水二氯甲烷和3ml茴香醚混合,并攪拌30分鐘(150s1)。然后,在攪拌(300s1)下,在15分鐘內(nèi)加入15三4羥甲基樹(shù)脂,D-1160,Bachem Feinchemikalien AG氟乙酸。然后,將該懸浮液攪拌60分鐘(150s1),過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌(2×40ml,5分鐘),用二氯甲烷/二甲基甲酰胺/三乙胺(5/4/1)洗滌(3×40ml,5分鐘),最后用二氯甲烷洗滌(5×40ml,5分鐘)。在真空中干燥后,獲得4.353g樹(shù)脂。
      為了測(cè)定濃度,將0.2384g于3毫升二甲基甲酰胺中的樹(shù)脂懸浮在二側(cè)可密封的的聚乙烯熔塊中。過(guò)濾之后,在室溫下,將該樹(shù)脂在由177μl(0.191g,1.875mmol)乙酸酐、180μl(0.136g,1.050mmol)乙基二異丙胺和2ml二甲基甲酰胺組成的溶液中搖晃9小時(shí)。在洗滌(二甲基甲酰胺(3×2.5ml,2分鐘)和四氫呋喃/甲醇(4/1)(5×2.5ml,2分鐘)之后,通過(guò)氯醌試驗(yàn)該樹(shù)脂未顯示出反應(yīng)性。將該聚合物懸浮在0.3M甲醇鈉于四氫呋喃/甲醇(4/1)的溶液。將該樹(shù)脂在室溫下?lián)u晃8小時(shí),過(guò)濾,并用甲醇/二氯甲烷(1/1,3×2.5ml)和二氯甲烷(3×2.5ml)萃取。將合并的濾液用甲醇鹽酸中和。用約10ml二氯甲烷稀釋,用飽和的碳酸氫鈉溶液、1N鹽酸和飽和的氯化鈉溶液洗滌,用量均為25毫升,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾并濃縮。借助于柱色譜法(10g of硅膠,二乙醚/乙醇=100/15)純化。在蒸發(fā)濃縮和在真空下干燥之后,獲得0.028g黃色泡沫,根據(jù)HPLC分析,其包含10%其它污染物。產(chǎn)率0.025g(0.080mmol,因此,經(jīng)計(jì)算濃度是0.34mmol/g,45%理論上的最大濃度5),黃色泡沫(Mw=315.4)TLCRf=0.29(二乙醚/乙醇=100/15)IRKBrv(cm-1)3551(v),3305(bm),2926(m),2864(v),1650(m),1615(s),1443(m),1257(m),1070(m)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.54-6.89(m,2H),5.75-6.09(m,2H),5.14-5.33(m,0.3H),4.32-4.74(m,3.3H),4.12(bs,1H),3.86-4.00(m,0.3H),3.81和3.79(s,3H),3.56-3.76(m,0.8H),3.23(bt,J=12.6Hz,50.75mmol/g=1.04mmol/g/(1g+1g*1.04mol/g*(387.4g/mol=18g/mol)/1000)0.8H),2.67(bd,J=15.9Hz,1H),2.38(bs,0.7H),2.06(m,3H),1.62-2.00(m,3H),HPLCtRef=13.9分鐘,89.8%(Merck Purospher柱,4.0mm×125mm,RP-18e,5μm,285nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(05/95 5分鐘,05/95→60/40 10分鐘,10/40 10分鐘,v/v,pH10)方法B(CK-43-2),步驟1和3-7類(lèi)似于方法A下描述的方法,使3.500g(3.64mmol)羥基甲基-Merrifield樹(shù)脂6與1.661g(14.6mmol)戊二酸酐、3.15ml(2.378g,18.39mmol)乙基二異丙胺和0.044g(0.364mmol)二甲基氨基吡啶在20ml無(wú)水二氯甲烷中反應(yīng)。在洗滌之后,在室溫下,將該樹(shù)脂連續(xù)與由3.15ml(2.378g,18.39mmol)乙基二異丙胺和10ml無(wú)水二氯甲烷組成的溶液和由1.34ml(1.317g,10.92mmol)新戊酰氯和組成的溶液在室溫下攪拌9小時(shí)。在洗滌(二氯甲烷(4×30ml,5分鐘),四氫呋喃(30ml,5分鐘)和二氯甲烷(2×30ml,5分鐘)之后,將該樹(shù)脂連續(xù)與4.061g(10.87mmol)N-叔丁氧基羰基降雪花胺和0.222g(1.82mmol)二甲基氨基吡啶(這二者均溶解在15毫升二氯甲烷中)以及和3.15ml(2.378g,18.39mmol)溶解在15毫升二氯甲烷中的乙基二異丙胺混合。在室溫下24小時(shí)之后,過(guò)濾出溶液,并將該樹(shù)脂與40ml由甲醇和二氯甲烷組成的干燥溶液混合,并在室溫下攪拌10分鐘。過(guò)濾之后,在用二氯甲烷洗滌6次和在真空下干燥之后,類(lèi)似于方法A,樹(shù)脂用40毫升三氟乙酸/二氯甲烷/茴香醚(25/70/5)洗滌并干燥。獲得4.145g黃色樹(shù)脂。類(lèi)似于該方法,使0.2214g樹(shù)脂反應(yīng)并純化以測(cè)定濃度。獲得0.024g黃色泡沫,根據(jù)HPLC分析,其純度是90%。產(chǎn)率0.022g(0.069mmol.這相當(dāng)于濃度是0.31mmol/g,41%理論上的最大濃度)。6羥甲基樹(shù)脂,D-1160,Bachem Feinchemikalien AGHPLCtRef=14.4分鐘,89.0%(Merck Purospher柱,4.0mm×125mm,RP-18e,5μm,285nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(05/95 5分鐘,05/95 60/40 10分鐘,60/40 10分鐘,v/v,pH10)實(shí)施例163/步驟8-13SPH-15281,2 N-P-甲氧基苯甲?;?苯丙氨酰基-苯基丙氨酸-((4AS,6R,8AS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4AH-[1]苯并呋喃并[3A,3,2-EF][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-酰胺(CK-47-1) 在兩側(cè)可密封的5-ml-聚乙烯熔塊中,將0.245g(0.076mmol)N-叔丁氧基羰基降雪花胺-6-基氧基-1,5-二氧代苯氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂在3毫升二甲基甲酰胺中浸泡15分鐘,浸泡2次,在過(guò)濾之后,將其懸浮在0.065g(0.169mmol)Fmoc-苯基丙氨酸和0.062g(0.169mmol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(uronium)(各自于1毫升二甲基甲酰胺中),并在室溫下?lián)u動(dòng)5分鐘。然后,加入58μl(0.044g,0.338mmol)于0.5ml二甲基甲酰胺中的乙基二異丙胺。在室溫下?lián)u動(dòng)該懸浮液3小時(shí)。將該樹(shù)脂用二氯甲烷洗滌6次(1分鐘,2.5ml),并在室溫下懸浮在20%的哌啶于二甲基甲酰胺的溶液中,一次2分鐘,一次10分鐘。在用二甲基甲酰胺洗滌6次(1分鐘,2.5ml)之后,類(lèi)似于第一肽偶合步驟,該樹(shù)脂與0.065g(0.169mmol)Fmoc-苯基丙氨酸和0.062g(0.169mmol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(各自于1毫升二甲基甲酰胺中)以及58μl(0.044g,0.338mmol)于0.5毫升二甲基甲酰胺中的乙基二異丙胺反應(yīng),用二甲基甲酰胺洗滌,在20%哌啶-二甲基甲酰胺溶液中搖動(dòng),并再次用二甲基甲酰胺洗滌6次(1分鐘,2.5ml)。然后,連續(xù)加入0.065g(0.169mmol)Fmoc-Phe-OH于1ml二甲基甲酰胺的溶液、0.062g(0.169mmol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓于1ml二甲基甲酰胺的溶液和58μl(0.044g,0.338mmol)乙基二異丙胺于0.5ml二甲基甲酰胺的溶液,并將該懸浮液在室溫下晃動(dòng)30分鐘。Kaiser試驗(yàn)表明已完全反應(yīng)。然后,類(lèi)似于上述步驟洗滌,懸浮在哌啶-二甲基甲酰胺溶液中,并再次用二甲基甲酰胺洗滌。因?yàn)橛捎诰G-蘭污點(diǎn)在30分鐘之后Kaiser試驗(yàn)不是明顯的,所以再重新連續(xù)加入0.026g(0.169mmol)對(duì)-甲氧基苯甲酸于1ml二甲基甲酰胺的溶液、0.062g(0.169mmol)于1毫升二甲基甲酰胺中的四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓和58μl(0.044g,0.338mmol)于0.5毫升二甲基甲酰胺中的乙基二異丙胺,將該樹(shù)脂搖動(dòng)過(guò)夜。過(guò)濾樹(shù)脂,用二甲基甲酰胺洗滌3次,用二氯甲烷洗滌5次,并用甲醇洗滌,然后在真空中干燥。將該樹(shù)脂(0.251g)在THF中懸浮30分鐘,過(guò)濾并懸浮在由0.250g(1.39mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液和2.5ml四氫呋喃/甲醇(4/1)中。在8小時(shí)之后,過(guò)濾出溶液,并將該樹(shù)脂用二氯甲烷/甲醇萃取6次,每次用量3毫升。將合并的濾液用106μl(0.158g,1.39mmol)三氟乙酸中和,濃縮并用準(zhǔn)備的薄層色譜法(硅膠,氯仿/甲醇=100/5)分離。用氯仿/甲醇(9/1)萃取含產(chǎn)物的硅膠餾份,并將合并的萃取物反復(fù)用過(guò)濾器(孔直徑0.2微米)過(guò)濾,蒸發(fā)濃縮并在真空中干燥。產(chǎn)率0.041g(0.029g,0.041mmol,53%),玫瑰紅色蠟狀物(Mw=701.8)。該產(chǎn)物包含副產(chǎn)物(0.006g,0.008mmol,10%),根據(jù)LC/MS,該副產(chǎn)物是主產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體。TLCRf=0.43(氯仿/甲醇=20/1)HPLCtRef=2.7分鐘,70.4%(Phenomenex Luna柱,3.0mm×50mm,RP-18,3.0μm,0.5ml/分鐘,285nm,甲醇/20mmolCl3CCO2H于H2O中(30/70 v/v)LC/MStRef=30.6分鐘,73%,(Phenomenex Luna柱,3.0mm×50mm,RP-18,3.0μm,0.5ml/分鐘,甲醇/H2O(5/95 v/v 2分鐘,5/9540/60 v/v 15分鐘,40/60 v/v 5分鐘)APCI-PI-MS702(56),421(100),274(6),256(13)APCI-NI-MS700tRef=35.6分鐘,8%,(非對(duì)映異構(gòu)體的副產(chǎn)物)APCI-PI-MS702(56),421(100),274(6),256(13)APCI-NI-MS7001.31.4 實(shí)施例163-167在機(jī)器人上合成1.51.6 N-P-羧基-DIPEPTOYL-((4AS,6R,8AS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4AH-[1]苯并呋喃并[3A,3,2-EF][2]苯并氮雜-11(12H)-基)酰胺(CK-59-1)
      在每種情況下,將0.300g(0.102mmol)降雪花胺-6-基氧基-1,5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂加入具有合成機(jī)器人(Syro II MultiSynTech)熔塊的聚乙烯反應(yīng)器中,并和3ml無(wú)水二甲基甲酰胺混合。在放置5分鐘之后,將該懸浮液在23℃下間斷地?cái)嚢?5分鐘。隨后的所有操作均在該溫度下進(jìn)行。然后,將該樹(shù)脂用3ml二甲基甲酰胺洗滌1次,并連續(xù)與下列溶液混合由0.119g(0.306mmol)Fmoc-苯丙氨酸或0.117g(0.306mmol)N-Fmoc-O-叔丁基絲氨酸和1.5m1二甲基甲酰胺組成的溶液和由0.112g(0.306mmol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓和1ml二甲基甲酰胺組成的溶液。然后,將該樹(shù)脂懸浮液攪拌5分鐘。之后,加入105μl(0.079g,0.612mmol)乙基二異丙胺于0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液。將該懸浮液攪拌3小時(shí),抽吸2分鐘,并與由241μl(0.260g,2.550mmol)乙酸酐、437μl(0.330g,2.550mmol)乙基二異丙胺和3ml二甲基甲酰胺組成的溶液混合。在攪拌15分鐘和過(guò)濾2分鐘之后,將該樹(shù)脂用二甲基甲酰胺洗滌6次(3ml,2分鐘),并在20%的哌啶于二甲基甲酰胺的溶液中懸浮和攪拌各6和15分鐘。在用二甲基甲酰胺洗滌6次(2分鐘,3ml)之后,類(lèi)似于第一肽偶合步驟,使該樹(shù)脂與Fmoc-苯丙氨酸或N-Fmoc-O-叔丁基絲氨酸反應(yīng),將未反應(yīng)的胺官能團(tuán)用乙酸酐掩蔽,并用20%哌啶-二甲基甲酰胺溶液裂解Fmoc-保護(hù)基。然后,類(lèi)似于上述步驟進(jìn)行洗滌,與由0.047g(0.306mmol)異煙酸對(duì)-甲氧基苯甲酸或0.038g(0.306mmol)于2.5毫升二甲基甲酰胺中組成的溶液混合,并攪拌5分鐘。然后,在每種情況下,加入48μl(0.039g,0.306mmol)二異丙基碳二亞胺241μl和0.5ml 1,2-二氯乙烷的溶液。攪拌3小時(shí)。將該樹(shù)脂過(guò)濾(2分鐘),用二甲基甲酰胺洗滌3次(2分鐘,3ml),用二氯甲烷洗滌6次(2分鐘,3ml),在40℃下抽吸干燥10分鐘,然后在真空中經(jīng)五氧化二磷干燥。在所有的樹(shù)脂(0.250至0.377g)中Kaiser試驗(yàn)呈陰性。
      將含O-叔丁基保護(hù)的絲氨酸基團(tuán)的樹(shù)脂連續(xù)與1ml二氯甲烷、0.125ml苯酚、0.125ml茴香醚和3.75ml三氟乙酸混合,并在室溫下攪拌3小時(shí)。然后,過(guò)濾出溶液,并將樹(shù)脂用二氯甲烷洗滌3次(2分鐘,3ml),用二氯甲烷/乙基二異丙胺洗滌3次(95/5,2分鐘,3ml),用二氯甲烷洗滌3次(2分鐘,3ml)并用四氫呋喃洗滌3次(2分鐘,3ml),然后在減壓下干燥。
      將該樹(shù)脂轉(zhuǎn)移到二側(cè)可密封的5-ml聚乙烯熔塊中,在THF中懸浮30分鐘,過(guò)濾,并懸浮在由0.092g(0.028g,0.510mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液和3ml四氫呋喃/甲醇(4/1)組成的溶液中。在6小時(shí)之后,過(guò)濾出溶液,并將樹(shù)脂用四氫呋喃/甲醇(4/1)萃取5次,每次用量3毫升。經(jīng)合并的濾液用Dowex 50W(一滿刮勺尖)和NaHCO3(一滿刮勺尖)中和。將懸浮液在一些Cellite上過(guò)濾,并將過(guò)濾器Cellite用5毫升二氯甲烷沖洗2次。濃縮濾液,并用準(zhǔn)備的薄層色譜法(流動(dòng)相氯仿/甲醇=(10/1)用于CK-49-1-IPP-3,CK-59-MPP-1,CK-59-IPP-2,CK-59-AcPP-3,氯仿/甲醇=(4/1)用于CK-59-IPP-4和氯仿/甲醇=(6/1)用于CK-59-MPP-5)純化。將含產(chǎn)物的硅膠餾份用氯仿/甲醇(9/1)萃取并過(guò)濾。將蒸發(fā)濃縮的提取物反復(fù)用過(guò)濾器(孔直徑0.2μm)過(guò)濾,進(jìn)一步蒸發(fā)濃縮,并在真空中干燥。HPLCPhenomenex Synergi Polar-RP-柱,4.6mm×150mm,4.0μm,1.0ml/分鐘,甲醇/20mm Cl3CCO2H于H2O中(20/80 5分鐘,20/80 80/20 20分鐘,80/20 10分鐘,v/v)LC/MS Phenomenex Luna柱,3.0mm×50mm,RP-18,3.0μm,0.8ml/分鐘,甲醇/H2O(10/90 2分鐘,10/90 100/0 15分鐘,100/0 5分鐘,v/v)結(jié)果
      產(chǎn)率
      實(shí)施例167bSPH-1543作為副產(chǎn)物,獲得N-乙酰基-苯丙氨酸-((4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并-呋喃并-[3a,3,2-ef]-[2]苯并氮雜-11(12H)-基)酰胺
      實(shí)施例170SPH-1371(4aa,6b,8aR*)-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-[3-(1-哌啶基)丙基]-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇,二氫溴化物,二水合物通過(guò)用Hbr/EtOH處理,由游離堿制備[a]D20=-92.5°(c 0.24,H2O)總規(guī)程-“噻吩衍生物”(實(shí)施例171-172)將1.1當(dāng)量降雪花胺和1當(dāng)量相應(yīng)的噻吩鹵化物與3當(dāng)量的細(xì)粉狀的、無(wú)水K2CO3在干燥乙腈(10%重量溶液的)中加熱回流24小時(shí)。借助于DC測(cè)定,其完全轉(zhuǎn)化。
      將溶液冷卻之后,過(guò)濾,并將K2CO3殘?jiān)酶稍镆译嫦礈鞄状?,同時(shí)用DC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在蒸發(fā)濃縮之后獲得的粗產(chǎn)物借助于閃蒸-色譜法純化。實(shí)施例171SPH-14906,7-二氫-5-(4-((4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-4a,5,9,10-四氫-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-丁基)-苯并[b]噻吩-4(5H)-酮C28H33NO4S(479.64) (SPH-1490)降雪花胺500mg(1.83mmol)5(4-溴丁基)-6,7-二氫-苯并[b]噻吩-4(5H)-酮479mg(1.67mmol)K2CO3 693mg(5.01mmol)約4ml乙腈粗產(chǎn)物450mg閃蒸-色譜法乙酸乙酯∶三乙胺=100∶2
      產(chǎn)率440mg(50%),淺黃色粉末1H(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=5.26,1H),7.04(d,J=5.26,1H),6.66(d,J=8.18,1H),6.62(d,J=8.18,1H),6.09(m,2H),4.61(m,1H),4.25-4.07(m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.80(s,3H),3.46-3.56(m,1H),3.30-3.18(m,1H),3.13-3.03(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.64-2.47(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.11-1.83(m,4H),1.63-1.09(m,6H)13C(100MHz,CDCl3)δ195.2(s),154.8(2*s),145.8(s),144.4(s),136.8(s),132.9(s),127.9(d),126.4(d),125.1(d),123.2(d),122.4(d),111.3(d),88.6(d),61.9(d),58.1(t),55.9(q),51.4(t),51.3(t),48.2(s),46.2(d),29.9(t),29.5(t),28.9(t),28.8(t),28.5(t),24.8(t),24.2(t)實(shí)施例172SPH-14916,7-二氫-5-(5-((4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-4a,5,9,10-四氫-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-戊基)-苯并[b]噻吩-4(5H)-酮C29H35NO4S(493.67) SPH-1491降雪花胺200mg(0.73mmol)5-(5-溴戊基)-6,7-二氫-苯并[b]-噻吩-4(5H)-酮 201mg(0.67mmol)K2CO3 277mg(2.00mmol)約4ml乙腈粗產(chǎn)物430mg閃蒸-色譜法乙酸乙酯∶三乙胺=100∶2產(chǎn)率240mg(66.3%),淺黃色粉末1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),6.05(d,J=10.2Hz,1H),5.99(dd,J=10.2,4.6Hz,1H),4.60(m,1H),3.83(d,J=15.2,1H),4.14-4.10(m,1H),3.83(d,J=15.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.41-3.31(m,1H),3.22-3.14(m,1H),3.07(dt,J=17.2,5.2Hz,1H),2.96(ddd,J=17.2,9.1,4.7Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.56-2.34(m,4H),2.26(m,1H),2.10-1.8(m,4H),1.61-1.21(m,8H)13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.7(s),155.1(2*s),146.2(s),144.5(s),137.3(s),133.5(s),128.0(d),127.3(d),125.5(d),123.6(d),122.5(d),111.5(d),89.1(d),62.5(d),58.1(t),56.3(q),51.3(t),48.8(s),46.7(d),33.2(t),30.3(t),30.0(t),29.9(t),29.4(t),27.8(t),27.6(t),27.5(t),24.6(t)總規(guī)則--″氮雜環(huán)烷基衍生物″(實(shí)施例173-176)將1當(dāng)量的降雪花胺和3當(dāng)量的相應(yīng)氨基烷基鹵化物與3當(dāng)量的細(xì)粉狀、無(wú)水K2CO3在干燥乙腈(約10%重量的溶液)回流加熱24小時(shí)。借助于DC控制完全轉(zhuǎn)化。
      將溶液蒸除之后,將剩余的殘?jiān)芙庠?N HCl中。在使用二乙醚進(jìn)行2次萃取之后,用10%NaOH溶液調(diào)節(jié)至堿性,并用氯仿萃取至消耗盡。在經(jīng) Na2SO4干燥之后,蒸發(fā)濃縮,并借助于閃蒸-色譜法(CHCl3∶MeOH∶NH3=10∶1∶0.5)純化。給定的反應(yīng)產(chǎn)率是500mg(1.83mmol)降雪花胺作為初始產(chǎn)物,并根據(jù)閃蒸-色譜法測(cè)定。實(shí)施例173SPH-1492(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-(6-哌啶-1-基-己基)-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇C27H40N2O3(440.63) SPH-1492產(chǎn)率161mg(20%),黃色油狀物
      1H(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,J=8.0Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.10(d,J=10.0Hz,1H),6.01(dd,J=10.0,5.4Hz,1H),4.62(m,1H),4.14(m,1H),4.13(d,J=15.6,1H),3.84(s,3H),3.81(d,J=15.6,1H),3.4-3.3(m,1H),3.2-3.15(m,1H),2.69(ddt,J=15.7,3.4,1.6Hz,1H),2.55-2.25(m,8H),2.10-2.0(m,1H),2.01(ddd,J=12.9,5.0,2.6Hz,1H),1.6 5-1.2(m,16H)13C(100MHz,CDCl3)δ146.2(s),144.4(s),133.6(s),129.9(s),127.9(d),127.4(d),122.4(d),111.5(d),89.1(d),62.5(d),59.9(t),58.1(t),56.3(q),54.9(4*t),51.9(t),48.8(s),33.3(t),30.3(t),28.0(t),27.9(t),27.8(t),27.1(t),26.2(t),24.8(t)實(shí)施例174SPH-1493(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-(6-(4-甲基哌嗪)-1-基-己基)-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇C27H41N3O3(455.65) SPH-1493產(chǎn)率208mg(25%),黃色油狀物
      1H(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,J=8.18,1H),6.61(d,J=8.18,1H),6.09(d,J=10.23,1H),6.0(dd,J=9.94,4.97,1H),4.61(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.84(s,3H),3.80(d,J=15.8,1H),3.40-3.30(m,1H),3.23-3.10(m,1H),2.73-2.63(m,1H),2.63-2.30(m,12H),2.29(s,3H),2.10-1.94(m,2H),1.57-1.17(m,10H)13C(100MHz,CDCl3)δ146.2(s),144.4(s),133.6(s),129.9(s),127.9(d),127.4(d),122.4(d),111.5(d),89.1(d),62.5(d),59.1(t),58.2(t),56.3(q),55.5(2*t),53.6(3*t),51.9(t),48.8(s),46.5(q),33.3(t),30.4(t),27.98(t),27.83(t),27.74(t),27.23(t)實(shí)施例175SPH-1494(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-(6-[4-羥基哌啶)-1-基-己基)-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇C27H40N2O4(456.63) SPH-1494產(chǎn)率200mg(24%),黃色油狀物1H(400MHz,CDCl3)
      δ6.64(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),6.07(d,J=10.2Hz,1H),5.97(dd,J=10.2,4.9Hz,1H),4.58(m,1H),4.11(m,1H),4.07(m,1H),3.81(s+m,4H),3.71-3.61(m,1H),3.35(m,1H),3.15(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.67(d,J=15.4,1H),2.52-2.36(m,4H),2.34-2.26(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.52-1.38(m,5H),1.32-1.20(m,4H)13C(100MHz,CDCl3)δ146.2(s),144.5(s),133.6(s),129.9(s),127.9(d),127.4(d),122.4(d),111.5(d),89.1(d),62.5(2*d),58.9(2*t),58.2(t),56.3(q),51.9(2*t),51.3(t),48.8(s),34.6(t),33.4(t),30.4(t),28.0(t),27.8(2*t),27.7(t),27.3(t)實(shí)施例176SPH-15211-(6-((4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-4a,5,9,10-四氫-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-己基)-哌啶-4-酮C27H38N2O4(454.61) 產(chǎn)率125mg(15%),黃色油狀物
      1H(400MHz,CDCl3)δ6.65(d,J=8.18Hz,1H),6.60(d,J=8.18Hz,1H),6.07(d,J=10.8Hz,1H),5.99(dd,J=10.8,4.5Hz,1H),4.60(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.82(s,3H),3.79-3.76(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.74-2.68(m,4H),2.67-2.62(m,1H),2.53-2.34(m,8H),2.09-1.93(m,2H),1.57-1.42(m,6H),1.37-1.21(m,4H)13C(100MHz,CDCl3)δ209.7(s),146.2(s),144.5(s),133.5(s),129.7(s),128.1(d),127.4(d),122.4(d),111.5(d),89.0(d),62.4(d),58.1(2*t),57.9(2*t),56.4(q),56.3(t),53.4(t),52.2(t),51.9(t),48.8(s), 41.5(t),33.4(t),30.4(t),27.9(t),27.8(t),27.7(t)實(shí)施例180SPH-1363(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)甲基-偶氮羧酸-二叔丁基酯(CK-24-2) 在室溫下,制備0.300g(0.104mmol)雪花胺于3ml二氯甲烷的溶液,與0.264g(1.150mmol)偶氮二羧酸二-叔丁基酯混合,并在室溫下攪拌4天。在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮之后,借助于閃蒸-色譜法在硅膠(25g,流動(dòng)相二氯甲烷/石油醚=2/3+4%三乙胺)上純化殘余物(0.258g)。在高真空度下干燥之后,獲得0.292g白色泡沫。產(chǎn)率0.292g(0.56mmol,54%),無(wú)色泡沫,(Mw=517.6)TLCRf=0.71(二氯甲烷/甲醇=9/1+2%濃縮NH3溶液)熔點(diǎn)59-62℃(石油醚/二氯甲烷=1/1+4%三乙胺)IRKBrv(cm-1)3557(v),3340(bm),2932(s),2915(s),1726(s),1711(s)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.49-6.66(m,2H),6.39(s,0.6H),5.84-6.06(m,2H),4.52(s,1H),4.35(bs,1H),3.99-4.17(m,2H),3.71-3.88(m,1H),3.76(s,3H),3.07-3.40(m,2H),2.61(bd,J=15.7Hz,1H),2.40(bd,J=11.8Hz,0.3H),1.79-2.05(m,2H),1.56-1.72(m,1H),1.46(s,9H),1.45(s,9H)13C NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ156.7(s),155.9(s),145.9(s),144.0(s),132.8(d),129.8(s),127.6(d),126.7(d),121.5(d),111.1(d),88.5(d),68.9(t),62.4(t),61.8(t),61.8(d),56.6(t),55.8(q),49.7(t),48.1(s),35.2(t),29.8(t),14.32(q),14.26(q)LC/MStRef=9.56分鐘,(Zorbax SB柱,2.1mm×30mm,RP-18,3μm,0.5ml/分鐘,甲醇/H2O(40/60 100/0(v/v) 2分鐘)APCI-PI-MS518(100),500(25),462(9),285(13),274(11),256(26)APCI NI-MS516實(shí)施例181SPH-1362(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)甲基-偶氮二羧酸二乙酯(CK-21-3) 將89μl(0.100g,0.57mmol)偶氮二羧酸二乙酯加入0.150g(0.52mmol)雪花胺于2毫升二氯甲烷的溶液,并將該溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮之后,借助于閃蒸-色譜法在硅膠(25g,流動(dòng)相二氯甲烷/石油醚=1/1+4%三乙胺)上純化殘余物(0.258g)。在高真空度下干燥之后,獲得0.168g白色粉末。
      產(chǎn)率0.168g(0.36mmol,70%),白色泡末,(Mw=461.6)TLCRf=0.66(二氯甲烷/甲醇=9/1+2%濃縮NH3溶液)熔點(diǎn)40-42℃(石油醚/二氯甲烷=1/1+4%三乙胺)IRKBrv(cm-1)3553(v),3305(m),2981(s),2935(s),1742(s),1722(s)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.77(bs,1H),6.64(d,J=8.3Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),5.84-6.06(m,2H),4.53(s,1H),3.98-4.23(m,6H),3.69-3.87(m,1H),3.76(s,3H),3.01-3.42(m,2H),2.66(bd,J=15.7Hz,1H),2.33(bs,0.2H),1.65-1.77(m,2H),1.35-1.47(m,1H),1.09-1.35(m,6H)
      13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ155.1(s),145.9(s),143.9(s),132.8(d),130.2(s),127.5(d),126.9(d),121.4(d),111.1(d),81.2(s),80.9(s),69.5(t),61.9(d),56.8(t),55.8(q),49.8(t),48.1(s),35.6(t),29.8(t),28.1(1),28.0(q)LC/MStRef=8.08分鐘,(Zorbax SB柱,2.1mm×30mm,RP-18,3μm,0.5ml/分鐘,甲醇/H2O(40/60→100/0(v/v)2分鐘)APCI-PI-MS462(100),444(32),286(34),274(12),256(29)APCI-NI-MS460合成降雪花胺的方法 方法A使20g(70mmol)雪花胺與14.206g(0.07mol)間-氯過(guò)苯甲酸(85%)在350ml二氯甲烷中的溶液,隨后加入9.730g(35mmol)Fe(II)SO4*7H2O于100ml甲醇的溶液進(jìn)行反應(yīng)。在20分鐘之后,使用200ml 2N鹽酸中止該反應(yīng)。蒸除易揮發(fā)溶劑,進(jìn)行酸堿分離,并借助于Hyflo上下真空濾器過(guò)濾Fe(OH)x沉淀,之后,經(jīng)Na2SO4干燥濾液,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。獲得約18克黃色泡沫狀粗產(chǎn)物。處理方法1(CK-1-1)在輕微加熱下,將粗產(chǎn)物(18.46g)收集到約200ml乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(90/10/2)。在冷卻期間,F(xiàn)e(OH)x再次沉淀,并將其過(guò)濾出。借助于具有變化的流動(dòng)相混合物(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺=95/5/2→90/10/2→80/20/2)的MPLC色譜法(硅膠,h=25cm,d=3.6cm,v=300nm)進(jìn)行純化。根據(jù)HPLC定量分析,降雪花胺的含量?jī)H68%(咖啡堿作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))。
      產(chǎn)率10.34g(38mmol,54%),黃色無(wú)定型固體(Mw=273.3)處理方法2(CK-1-11)將粗產(chǎn)物(16.48g)溶解在100ml甲醇中,與由12.86g(102mmol)草酸二水合物和100ml甲醇組成的溶液混合,并小心加熱,使溶液均化。然后,使溶液冷卻至室溫,之后冷卻至約5℃,過(guò)濾出結(jié)晶的產(chǎn)物,并用甲醇洗滌沉淀物。將合并的蒸發(fā)濃縮甲醇溶液再次結(jié)晶。
      產(chǎn)率16.108g(43mmol,62%),無(wú)色結(jié)晶固體對(duì)C16H19NO3·C2H2O4·0.5H2O的計(jì)算值C,58.06 H,5.95 N,3.76測(cè)定值C,57.91 H,5.88 N,3.69方法B(CK-1-10)在室溫下,將2.000g(6.96mmol)雪花胺和0.981g(10.44mmol)過(guò)氧化氫-脲-加成物在25毫升二氯甲烷和5毫升甲醇中攪拌2天,然后與0.030g鉑/活性炭混合,并在室溫下攪拌1小時(shí)。當(dāng)加入催化劑時(shí),發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生強(qiáng)烈氣體。然后,加入0.967g(3.48mmol)于5毫升MeOH中的Fe(II)SO4*7H2O,并劇烈攪拌該棕色懸浮液。在20分鐘之后,用50毫升飽和NaHCO3溶液中止該反應(yīng)。借助于Hyflo過(guò)濾器過(guò)濾反應(yīng)溶液。分離相,用二氯甲烷萃取含水相直至消耗盡。將合并的有機(jī)提取物用飽和的NaHCO3溶液(50ml)和飽和的NaCl溶液(50ml)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。將粗產(chǎn)物(1.925g)溶解在10毫升甲醇中,與由1.332g(10.6mmol)草酸二水合物和10毫升甲醇組成的溶液混合,并仔細(xì)地加熱使溶液均化。然后,使該溶液冷卻至室溫,然后冷卻至約5℃。過(guò)濾出結(jié)晶產(chǎn)物,用甲醇洗滌沉淀物。將合并的蒸發(fā)濃縮甲醇溶液再次結(jié)晶出。產(chǎn)率1.010g(2.7mmol,39%),無(wú)色晶體狀固體(Mw=371.4),根據(jù)HPLC分析97%方法C借助于偶氮二羧酸二乙酯的降雪花胺的脫甲基化(CK-1-7)將178μl(0.199g,1.144mmol)偶氮二羧酸二乙酯加入由0.300g(1.04mmol)雪花胺和3ml二氯甲烷組成的溶液中,并將該溶液在室溫下攪拌3天。40℃下,在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮之后,將殘余物溶解在5毫升乙醇和5毫升4N鹽酸中,并在80℃下攪拌1個(gè)半小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫,并用5毫升水稀釋該反應(yīng)。在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除乙醇部分,并將含水相用二乙醚萃取3次,每次用量10毫升。通過(guò)加入碳酸鈉和氫氧化鈉將含水相調(diào)節(jié)至pH 10-11,并用二氯甲烷萃取4次,每次用量20毫升。將合并的相用40毫升飽和的食鹽溶液洗滌,并經(jīng)Na2SO4干燥。在過(guò)濾和蒸發(fā)濃縮之后,借助于MPLC在硅膠(60g,流動(dòng)相乙酸乙酯/乙醇/三乙胺=19/1/0.4)上純化粗產(chǎn)物(0.268g)。在高的真空度下干燥之后,獲得0.136g黃色泡沫。產(chǎn)率0.136g(0.495mmol,48%),泛黃的白色泡沫,(Mw=273.3),HPLC等同于對(duì)比試樣HPLCtRef=3.79分鐘,96.3%(Merck Purospher柱,4.0mm×125mm,RP-18e,5μm,250nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol三氯乙酸于H2O中(15/80v/v)方法D借助于偶氮二羧酸二叔丁基酯的降雪花胺的脫甲基化(CK-1-6)類(lèi)似于上述方法,在室溫下,使0.300g(1.04mmol)雪花胺和0.264g(1.144mmol)偶氮二羧酸二-叔丁基酯在3毫升二氯甲烷中反應(yīng)3天,蒸發(fā)濃縮,并在80℃下在5毫升乙醇和5毫升4N鹽酸中攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫,并用5毫升水稀釋該溶液。在含水加工之后,借助于MPLC在硅膠(60g,流動(dòng)相乙酸乙酯/乙醇/三乙胺=19/1/0.4)上純化殘余物(0.259g),高真空度下干燥之后獲得0.132g泛黃的白色泡沫。產(chǎn)率0.132g(0.48mmol,46%),泛黃的白色泡沫,(Mw=273.3),HPLC與對(duì)比試樣相同HPLCtRef=3.74分鐘,100%(Merck Purospher柱,4.0mm×125mm,RP-18e,5μm,250nm,1ml/分鐘,乙腈/20mol三氯乙酸于H2O中(15/80 v/v)方法E(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-12-三氟乙酰基-5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6-醇的皂化方法A(CK-40-2)將3.3ml 0.25M氫氧化鉀(0.045g,0.81mmol)于二噁烷/甲醇/水(10/2/5)中的溶液與0.100g(0.27mmol) N-三氟乙?;笛┗ò坊旌希⒃谑覝叵聰嚢?小時(shí)。然后,用0.4毫升2N鹽酸稀釋該溶液,并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸除揮發(fā)性組分。將殘余物收集到飽和的碳酸鈉溶液中,并用二氯甲烷萃取5次。將合并的提取物用飽和的氯化鈉溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并在減壓下,在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮。獲得0.070g泛黃的白色泡沫,其純度是95%(HPLC,咖啡堿作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))。
      產(chǎn)率0.070g(0.067,0.25mmol,91%),泛黃的白色泡沫(Mw=273.3)方法B(CK-40-3)在室溫下,將由0.100(0.27mmol) N-三氟乙?;笛┗ò泛?.243g(1.35mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液在3ml四氫呋喃/甲醇(1/1)中的溶液攪拌3小時(shí)。用0.7ml 2N鹽酸中和該溶液,并蒸發(fā)至干燥狀態(tài),將殘余物收集到25毫升二氯甲烷中,并用飽和的碳酸鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并在減壓下在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮。在真空中干燥之后,獲得黃色泡沫(0.067g),其純度是76%(HPLC,咖啡堿作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))。
      產(chǎn)率0.067g(0.051g,0.19mmol,69%),泛黃的白色泡沫(Mw=273.3)方法G從外消旋降雪花胺(4)分離(+)和(-)異構(gòu)體(-)降雪花胺(8)的制備將7.72g(20.0mmol)(+)-O,O-二-對(duì)-甲苯?;剖嵊?5毫升甲醇中的溶液滴加入10.92g(40.0mmol)外消旋降雪花胺(4)于40ml甲醇的溶液中,然后再用1毫升甲醇洗滌。將該溶液與晶種混合,并在4℃下放置2天。然后,使用玻璃棒劇烈地?cái)嚢柙撊芤?,并?℃下再放置2至5天,同時(shí)一直用玻璃棒劇烈攪拌。然后,抽吸沉淀的鹽,用冰冷的甲醇洗滌3次,并收集到100毫升水中。用濃縮的含水氨將含水相調(diào)節(jié)至堿性,并用乙酸乙酯萃取3次,每次用量60毫升。將合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌1次,干燥(Na2SO4,活性炭),過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮,因此獲得2.90g(37.5%理論值)無(wú)色晶體狀(-)降雪花胺(8),其旋光角αD22[CHCl3]=-62.4。蒸發(fā)濃縮甲醇母液,將殘余物收集到100毫升水中,并同上述純鹽一樣進(jìn)行處理,因此,回收4.1g(53.1%理論值)粗產(chǎn)物,如下所述,其用于獲得(+)降雪花胺。
      (+)降雪花胺的制備將2.9g(7.5mmol)(-)-O,O-二-對(duì)-甲苯?;剖嵊?.6ml甲醇中的溶液滴加到4.1g(15.0mmol)回收的降雪花胺(這富含有(+)異構(gòu)體)于21ml甲醇的溶液中,這里再用0.5ml甲醇洗滌。將該溶液與晶種混合,并同獲得(-)降雪花胺一樣,進(jìn)行處理,因此獲得3.0g(39%理論值)無(wú)色晶體狀(+)降雪花胺,其旋光角αD22[CHCl3]=+57.5°。
      另外,(+)降雪花胺也可以類(lèi)似上述規(guī)則通過(guò)外消旋降雪花胺(4)與(-)-O,O-二-對(duì)-甲苯?;剖岱磻?yīng)來(lái)獲得,其旋光角αD22[CHCl3]=+60.5°。實(shí)施例182SPH-1534(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸三異丙基甲硅烷基酯(CK-9-2) 在-80℃下,將0.200g(0.732mmol)降雪花胺(68%(HPLC,CK-1-1))和0.47ml(0.341g,3.37mmol)三乙胺加入具有隔膜和CO2球(其通過(guò)抽真空和用二氧化碳沖洗而充滿)的單頸燒瓶中的6毫升二氯甲烷中。然后,冷卻該溶液以至于在反應(yīng)溶液中沉淀出固體二氧化碳。在約-80至-90℃下一個(gè)半小時(shí)之后,通過(guò)注射器加入三異丙基甲硅烷基氯化物(0.155ml,0.141g,0.732mmol)。然后,將該反應(yīng)溶液緩慢加熱過(guò)夜至室溫。在這種情況下,析出無(wú)色沉淀。將反應(yīng)溶液收集到10ml 1N鹽酸中,分離相,并將含水相用10ml二氯甲烷萃取2次。將合并的有機(jī)相用10毫升1N的鹽酸和10ml飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,并蒸發(fā)濃縮。借助于柱色譜法在硅膠(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯)上純化黃色粘稠油狀物(0.315g)。在蒸發(fā)濃縮之后,獲得0.208g無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物。產(chǎn)率0.208g(0.44mmol,60%),無(wú)色泡沫,(Mw=473.7)TLCRf=0.35(石油醚/乙酸乙酯=1/1)熔點(diǎn)53-54℃(石油醚/乙酸乙酯=1/1)IRKBrv(cm-1)3556(m),3454(m),2946(s),1679(s)1H-NMR(200.13 MHz,CDCl3,TMS)δ6.60-6.85(m,2H),5.93-6.09(m,2H),4.90(d,J=15.3Hz,0.4H),4.80(d,J=15.7Hz,0.6H),4.57(s,1H),4.06-4.40(m,3H),3.83(s,3H),3.27-3.57(m,0.4H),2.70(bd,J=16.3Hz,1H),2.41(bd,J=11.0Hz,0.6H),1.60-2.11(m,3H),1.29(bh,J=5.1Hz,3H),1.05(d,J=6.8Hz,8H),0.98(d,J=6.9Hz,10H)13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ154.4和153.9(s),146.5和146.2(s),144.3和144.1(s),132.2和131.8(d),129.4和129.2(s),127.9(d),126.5(d),121.6和120.9(d),111.1和110.9(d),88.2(d),61.8(d),55.8和55.7(q),52.5和51.7(t),48.3(s),46.4和45.8(t),37.3和36.1(t),29.7(t),17.77 17.75,17.68和17.65(q),11.9(d)實(shí)施例183SPH-1535(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸-叔丁基二苯基甲硅烷基酯
      類(lèi)似于 N-三異苯基甲硅烷基氧基羰基降雪花胺(TBDP-C1)中的規(guī)程,使降雪花胺(68%(HPLC,CK-1-1))與1或1.1當(dāng)量的叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物和5當(dāng)量的三乙胺反應(yīng)。然后,使用水或稀釋的鹽酸中止該反應(yīng),分離相,并用二氯甲烷萃取含水相。在用Na2SO4干燥之后,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮,借助于柱色譜法(硅膠,乙酸乙酯/石油醚=1/1)純化該無(wú)定型泡沫。獲得無(wú)色泡沫。
      TLCRf=0.40(石油醚/乙酸乙酯=1/1)熔點(diǎn)71-80℃(石油醚/乙酸乙酯=1/1)
      IRKBrv(cm-1)3553(m),3454(bm),2932(s),1686(s),1625(m)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ7.20-7.68(m,10H),6.56-6.77(m,2H),4.83-5.03(m,1H),5.03(s,1H),4.02-4.40(m,3H),3.83(s,3H),3.63(bt,J=13.1Hz,0.3H),3.41(bf,J=12.9Hz,0.7H),2.70(bt,J=15.6Hz,1H),2.41(bd,J=19.7Hz,1H),1.78-2.10(m,2H),1.54-1.76(m,1H),1.05(s,9H)13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ153.7和153.2(s),146.6和146.1(s),144.4和144.2(s),135.0和134.7(d),132.4和132.3(s),132.4(s),132.3和131.8(s),129.7和129.6(d),129.2和129.0(s),126.5(s),121.8和121.2(d),111.1和110.9(d),88.3和88.1(d),61.8(d),55.9(q),52.7和51.8(t),48.3(s),46.5和46.1(t),37.4和35.8(t),29.7(t),27.0和26.9(q),19.1和18.9(d)實(shí)施例184SPH-1536(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-12-三氟乙?;?5,6,9,10,11,12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[2]苯并氮雜-6-醇 方法A(CK-32-1)
      在0℃下,在15分鐘內(nèi),將由5ml二氯甲烷和4.6ml(3.333g,32.9mmol)三氟乙酸酐組成的溶液滴加到1.00g(3.66mmol)降雪花胺(68%(HPLC,CK-1-1))、1.5ml(1.095g,10.8mmol)三乙胺于5ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中。然后,將該溶液在0℃下攪拌1.75小時(shí),然后,通過(guò)加入5.5ml 2N鹽酸中止該反應(yīng)。分離相,并用二氯甲烷萃取含水相3次,每次用量20毫升。將合并的有機(jī)相用30毫升飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物(0.866g)借助于MPLC(硅膠,h=25cm,d=3.6cm,v=300nm,流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化。在蒸發(fā)濃縮和在真空中干燥之后,獲得泛黃的白色泡沫(0.866g)。產(chǎn)率0.866g(1.95mmol,53%),泛黃的白色泡沫,Mw=369.3方法B(CK-32-2)將2.52g降雪花胺(.90%,2.268g,8.30mmol)和3.45ml(2.520g,24.9mmol)三乙胺溶解在20毫升無(wú)水二氯甲烷中。然后,在0℃下,在30分鐘內(nèi)滴加由1.211ml(1.830g,8.71mmol)三氟乙酸酐和10ml二氯甲烷組成的溶液。加熱至室溫,逐份地加入額外的三氟乙酸酐(1.2ml,1.830g,8.71mmol),并將反應(yīng)溶液攪拌過(guò)夜。將該溶液用120毫升乙酸乙酯稀釋,并用50毫升1N鹽酸、50毫升飽和NaHCO3溶液洗滌,并用飽和食鹽溶液洗滌2次,每次用量50毫升,經(jīng)Na2SO4干燥,并過(guò)濾。在蒸發(fā)濃縮之后,將殘余物溶解在150毫升二氯甲烷中,并加入141.1g 5%NH3溶液。在室溫下將該二相溶液劇烈攪拌。在30分鐘之后,分離相,并用二氯甲烷萃取含水相(2次,50ml)。將合并的有機(jī)相用1N鹽酸洗滌(2次,50ml),并用飽和食鹽溶液洗滌(2次,50ml),經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。殘余物(2.77g)經(jīng)MPLC(450g硅膠,v=300nm,流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯=1/1)。在蒸發(fā)濃縮和在真空中干燥之后,獲得泛黃的白色泡沫產(chǎn)物(2.6171g)。產(chǎn)率2.6171g(7.09mmol,85%),泛黃的白色泡沫(Mw=369.3)
      TLCRf=0.23(石油醚/乙酸乙酯=1/1)熔點(diǎn)65-68℃(石油醚/乙酸乙酯=1/1)IRKBrv(cm-1)3546.3(v),3417(bv),2924(m),1690(s)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.62-6.92(m,2H),5.88-6.16(m,2H),5.25(d,J=15.2Hz,0.5H),4.85(d,J=16.6Hz,0.5H),4.42-4.77(m,2H),4.02-4.34(m,2H),3.84(s,3H),3.60-3.83(m,0.5H),3.27-3.50(m,0.5H),2.72(d,J=16.0Hz,1.0H),2.29(bs,0.7H),1.80-2.13(m,3H)13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ156.1(m),146.4和146.(s),144.8和144.7(s),132.0(s),128.8和128.5(d),126.6和126.1(s),125.7和125.3(d),120.9和119.1(d),121.9(q,J=288Hz),111.3(d),88.1和88.0(d),61.6(d),55.8(q),52.6和51.8(t),47.9(s),46.5和46.3(t),38.4和35.4(t),29.64和29.58(t)實(shí)施例185SPH-1537(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸烯丙基酯 方案A(CK-17-1)
      在0℃下,將3.000g(11.0mmol)降雪花胺加入由10ml無(wú)水二氯甲烷和4.6ml(3.333g,32.9mmol)三乙胺組成的溶液中。在0℃下,在20分鐘內(nèi),滴加由1.454g(12.1mmol)氯甲酸烯丙基酯和5ml無(wú)水二氯甲烷組成的溶液。將反應(yīng)溶液攪拌過(guò)夜,并在此時(shí)加熱至室溫。將反應(yīng)溶液收集到50毫升1N鹽酸和50ml二氯甲烷中。分離相,含水相用二氯甲烷萃取3次,每次用量50毫升。將合并的有機(jī)相用100毫升飽和食鹽溶液洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。將粗產(chǎn)物(3.2g)借助于MPLC(硅膠,h=25cm,d=3.6cm,v=300nm,流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離。在蒸發(fā)濃縮和在真空中干燥之后,獲得泛黃的白色泡沫(2.594g)和0.232g副產(chǎn)物,其被證實(shí)是N,O-二烯丙基氧基羰基降雪花胺。
      產(chǎn)率2.594g(7.26mmol,66%)TLCRf=0.30(石油醚/乙酸乙酯=1/1)熔點(diǎn)44-46℃(石油醚/乙酸乙酯=1/1)IRKBrv(cm-1)3550(m),3458(m),1700(s)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.62-6.86(m,2H),5.95-6.09(m,2H),5.76-5.94(m,1H),5.10-5.33(m,2H),4.93和4.83(d和d,J=15.1Hz,和J=15.7Hz,1H),4.45-4.68(m,3H),4.05-4.44(m,3H),3.83(s,3H),3.27-3.55(m,1H),2.70(bdd,J=15.1Hz,和J=15.7Hz,1H),2.26(bs,0.5H),1.93-2.11(m,1H),1.69-1.92(m,1H)13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ155.1和155.0(s),146.4(s),144.3(s),132.7(d),132.3和132.0(s),129.1(s),128.0(d),126.2(d),121.4和120.8(d),117.3和116.7(t),111.1和110.9(d),88.1和88.0(d),65.9和65.8(t),61.7(d),55.7(q),51.8和51.3(t),48.2(s),45.8和45.3(t),37.2和36.3(t),29.7(t)實(shí)施例186SPH-1538(4aS,6R,8aS)-6-(2-烯丙基氧基羰基氧基)-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸烯丙基酯 無(wú)色蠟,(Mw=441.5)TLCRf=0.51(石油醚/乙酸乙酯=1/1)IRKBrv(cm-1)2947(m),1739(s),1700(s)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.56-6.81(m,2H),6.22(d,J=10.3Hz,1H),5.73-6.04(m,3H),5.08-5.40(m,5H),4.90(d,J=15.5Hz,0.5H),4.80(d,J=15.9Hz,0.5H),4.44-4.64(m,5H),4.04-4.43(m,2H),3.82(s,3H),3.24-3.54(m,1H),2.78(bd,J=16.4Hz,1H),1.65-2.21(m,3H)13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ155.0和154.8(s),154.4(s),147.2(s),144.1(s),132.7(d),131.5(d),130.9(s),130.6(d),128.9和128.8(s),122.3(d),120.6和120.1(d),118.3(t),117.2和116.6(t),111.5和111.3(d),85.3(d),68.1(t),66.5(d),65.8和65.7(t),55.8(q),51.6和51.2(t),47.8(s),45.6和45.2(t),37.6和36.7(t),27.5(t)方案B(CK-17-2)類(lèi)似于方法A,使1.000g(3.66mmol)溶解在3毫升無(wú)水二氯甲烷中的降雪花胺(68%(HPLC,CK-1-1))和0.441g(3.66mmol)溶解在2毫升無(wú)水二氯甲烷中的氯甲酸烯丙基酯與1.48ml(1.448g,18.3mmol)吡啶反應(yīng)。在類(lèi)似于方法A的含水處理和柱色譜法(50g硅膠,流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯=2/1→1/1)之后,獲得0.784g無(wú)色泡沫和0.214g相同的副產(chǎn)物。
      產(chǎn)率0.784g(2.19mmol,60%)實(shí)施例187實(shí)施例187的流程圖 步驟1-4在羥基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂(Merrifield樹(shù)脂)上固定(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并-[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸烯丙基酯在二側(cè)密封的5-ml-聚乙烯熔塊中,將0.200g(0.208mmol)羥基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(1.04mmol/g,Merrifield樹(shù)脂3)懸浮在3毫升二氯甲烷中,并在約40次/分鐘下?lián)u動(dòng)30分鐘。過(guò)濾之后,加入0.095g(0.832mmol)戊二酸酐和178μl(0.134g,1.04mmol)乙基二異丙胺于2毫升二氯甲烷中的溶液,并將該懸浮液在室溫下,以約40次/分鐘的速度搖動(dòng)16小時(shí)。過(guò)濾出反應(yīng)溶液,并將樹(shù)脂用二氯甲烷洗滌1次,用甲醇洗滌1次,用二氯甲烷洗滌5次,每次用量2.5毫升。隨后將該樹(shù)脂懸浮在77μl(0.075g,0.624mmol)新戊酰氯和178μl(0.134g,1.04mmol)乙基二異丙胺于1.75毫升二氯甲烷的溶液中,并在室溫下?lián)u動(dòng)6小時(shí)。在過(guò)濾和用二氯甲烷(1×2.5ml)、四氫呋喃(1×2.5ml)和二氯甲烷(5×2.5ml)洗滌之后,在室溫下,將該樹(shù)脂在由0.230g(0.624mmol) N-烯丙基氧基羰基降雪花胺、0.013g(0.104mmol)4-二甲基氨基吡啶、178μl(0.134g,1.04mmol)乙基二異丙胺和2毫升二氯甲烷組成的溶液中搖動(dòng)。22小時(shí)之后,通過(guò)過(guò)濾出反應(yīng)溶液中止該反應(yīng),用二氯甲烷(1×2.5ml)、二甲基甲酰胺(2×2.5ml)和二氯甲烷(5×2.5ml)洗滌,抽吸干燥并在30至50mbar下在真空中干燥過(guò)夜。
      為了測(cè)定濃度,將等分的樹(shù)脂(0.262g)在2.5ml甲醇/四氫呋喃(1/3)中浸泡30分鐘,過(guò)濾并懸浮在0.168g(0.933mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液于0.5ml甲醇和1.5ml四氫呋喃的溶液中。將該混合物在室溫下?lián)u動(dòng)15.5小時(shí),過(guò)濾出,并將該樹(shù)脂用甲醇/二氯甲烷(1/1,2.5ml)萃取3次并用二氯甲烷萃取3次(2.5ml)。將合并的濾液用95μl(0.067g,1.248mmol)三氟乙酸中和,并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮。將殘余物借助于柱色譜法(5g硅膠,流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化。在蒸發(fā)濃縮和在高真空下干燥之后,獲得0.048g無(wú)色玻璃狀固體。產(chǎn)率0.048g(0.13mmol,65%,以羥基甲基樹(shù)脂的取代度計(jì)算),1H-NMR光譜等同于原材料實(shí)施例187/步驟5-8SPH-15391-(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef]-[2]苯并氮雜-11(12H)-基)-6-(4-羥基-1-哌啶基)己-1-酮(CK-36-1) 在室溫下,將0.273g根據(jù)上述方法A由0.200g(0.208mmol)羥基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂7(1.04mmol/g)制備的樹(shù)脂、0.120g(0.104mmol)Pd(Ph3P)4和0.292g(2.08mmol)雙甲酮在二側(cè)可密封的5-毫升聚乙烯熔塊中在1.2ml四氫呋喃中以約40次/分鐘的速度搖動(dòng)6小時(shí)。將該樹(shù)脂過(guò)濾,并用二氯甲烷(1×2.5ml)、二氯甲烷/甲醇/乙基二異丙胺(5/4/1)(3×2.5ml)和最后用二氯甲烷(5×2.5ml)洗滌。隨后,將該樹(shù)脂與由96μl(0.133g,0.624mmol)6-溴己酰氯和178μl(0.134g,1.04mmol)乙基二異丙胺和2毫升二氯甲烷組成的溶液混合,并在室溫下?lián)u動(dòng)5小時(shí)。在用二甲基甲酰胺洗滌(6×2.5ml)之后,將該樹(shù)脂在由0.210g(2.08mmol)4-羥基哌啶和2ml二甲基甲酰胺組成的溶液中搖動(dòng)12小時(shí)。將該樹(shù)脂用二氯甲烷洗滌3次,每次用量2.5毫升,用四氫呋喃洗滌3次,每次用量2.5毫升,隨后懸浮在0.168g(0.933mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液于0.5ml甲醇和1.5ml四氫呋喃中的溶液中。在室溫下放置12小時(shí)之后,過(guò)濾樹(shù)脂,并用甲醇/二氯甲烷(1/1,3×2.5ml)和用二氯甲烷(3×2.5ml)萃取。將合并的濾液用95μl(0.067g,1.248mmol)三氟乙酸中和,并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮至體積為約2毫升。粗產(chǎn)物借助于制備的薄層色譜法(PSC成品板2(2Merck的PSC成品板,類(lèi)型號(hào)113895,20×20cm,1mm,硅膠60F254),流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇=9/1+3%三乙胺)純化。然后,借助于柱過(guò)濾(pH 9-10,流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇=20/1)經(jīng)氧化鋁從蒸發(fā)濃縮的產(chǎn)物餾份中分離出三氟乙酸三乙基銨。在蒸發(fā)濃縮和在高真空度下干燥之后,獲得0.012g黃色泡沫狀產(chǎn)物。產(chǎn)率0.012g(0.025mmol,12%以羥基甲基樹(shù)脂的取代度計(jì)),泛黃的白色蠟(Mw=470.6)TLCRf=0.32(二氯甲烷/甲醇=8/2+2%三乙胺)HPLCtRef=5.38分鐘,98.6%(Waters Xterra柱,3.9mm×100mm,RP-18,3.5μm,250nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol Na2B4O7于H2O中(20/80 v/v,pH 10)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.81-6.88和6.61-6.71(m,2H),5.90-6.10(m,2H),4.52-4.75(m,2H),4.51(d,J=16.5Hz,1H),4.15(bs,1H),3.84(s,3H),3.82(s,1H),3.40-3.60和3.10-3.30(m,1H),2.81-3.03(m,2H),2.70(bd,J=16.3Hz,1H),2.33-2.62(m,4H),1.15-2.30(M,21H)LC/MStRef=8.7分鐘,98%,(Zorbax SB C 13-柱,2.1mm×30mm,RP-18,3μm,0.5ml/分鐘,甲醇/H2O(40/60→100/0(v/v)2分鐘)APCI-NI-MS470實(shí)施例188實(shí)施例188的流程圖 實(shí)施例188/步驟1-7SPH-1540(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-N11-(1-萘基)-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并-[3a,3,2-ef]-[2]苯并氮雜-11(12H)-羧酰胺 方案A(CK-41-3),步驟1、4和6-7將0.228g(0.212mmol)4-羧酸-1-氧丁-1-基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂在二側(cè)可密封的5-ml-聚乙烯熔塊中在3毫升二氯甲烷中浸泡30分鐘,在過(guò)濾之后,在0.234g(0.628mmol)N-叔-丁氧基羰基降雪花胺、0.013g(0.105mmol)4-二甲基氨基吡啶和108μl(0.082g,0.628mmol)乙基二異丙胺于1毫升二氯甲烷的溶液中混合。然后,加入97μl(0.079g,0.628mmol)溶解在1毫升二氯甲烷中的二異丙基碳二亞胺,并將該懸浮液在室溫下以40次/分鐘的速度搖動(dòng)24小時(shí)。過(guò)濾之后,將該樹(shù)脂在2.5毫升二氯甲烷/甲醇(1/1)中懸浮10分鐘,同時(shí)搖動(dòng),過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌(5×2.5ml)。隨后,將該樹(shù)脂在2.5毫升由三氟乙酸、二氯甲烷和茴香醚(25/70/5)組成的溶液中懸浮2次,1次10分鐘,1次50分鐘。在過(guò)濾之后,用二氯甲烷洗滌(2×2.5ml),用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(5/4/1,3×2.5ml)洗滌,最后用二氯甲烷(5×2.5ml)洗滌。在室溫下,將該樹(shù)脂在由0.208μl(0.245g,1.45mmol)1-萘基異氰酸酯、113μl(0.085g,0.657mmol)乙基二異丙胺和2ml二氯甲烷組成的溶液中搖動(dòng)11小時(shí)。在用二氯甲烷(2.5ml)和四氫呋喃(2.5ml)各洗滌三次之后,將該聚合物懸浮在1.88g(1.045mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液于0.4ml甲醇和1.6ml四氫呋喃的溶液中。在室溫下將樹(shù)脂搖動(dòng)24小時(shí)之后,過(guò)濾樹(shù)脂。并用甲醇/二氯甲烷(1/1,3×2.5ml)和用二氯甲烷(3×2.5ml)萃取。將合并的濾液用濃鹽酸中和。該懸浮液經(jīng)硅膠柱(10g,二氯甲烷/甲醇=9/1)過(guò)濾。并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮濾液。粗產(chǎn)物借助于準(zhǔn)備的薄層色譜法(硅膠,流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇=47/3)純化。在蒸發(fā)濃縮和高真空度下干燥之后,獲得0.091g黃色泡沫。為了除去三乙銨鹽,將殘余物收集到二氯甲烷中,并用1N鹽酸萃取2次,用飽和食鹽溶液萃取1次,經(jīng)MgSO4干燥,并蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)率0.042g(0.095mmol,45%,以4-羧基-1-氧丁-1-基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂的取代度計(jì)),棕黃色蠟(Mw=442.5)TLCRf=0.21(二氯甲烷/甲醇=48/2)HPLCtRef=5.15分鐘,100%(Merck purospher柱4.0mm×125mm,RP-18e,5μm,250nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(40/60 v/v)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ7.71(d,J=6.9Hz,1H),7.20-7.66(m,6H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),5.96(bs,2H),4.91(d,J=16.7Hz,1H),4.25-4.62(m,3H),4.09(bs,1H),3.78(s,3H),3.25-3.50(m,2H),2.55-2.67(m,1H),1.87-2.04(m,2H),1.60-1.75(m,1H)13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ155.7,146.9,144.6,134.4,133.8,132.5,129.0,128.7,128.1,128.0,126.3,125.6,125.5,124.8,122.1,120.7,111.0,88.2,62.9,55.9,51.8,48.3,46.1,36.4,29.7方案B,步驟2-5和7將0.250g(0.233mmol)4-羧基-1-氧丁-1-基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂加入合成機(jī)器人的熔塊反應(yīng)器(Syro IIMultiSynTech)中。然后,在該反應(yīng)器中,將該樹(shù)脂在二氯甲烷中浸泡30分鐘,抽吸,用二氯甲烷洗滌3次,并連續(xù)與0.150g(1.163mmol)于1毫升二氯甲烷的乙基二異丙胺和0.084g(0.698mm0l)于1.5毫升二氯甲烷的新戊酰氯混合。在23℃下攪拌6小時(shí)之后,抽吸該溶液,并用3毫升二氯甲烷洗滌該聚合物(6×2分鐘)。在加入0.260g(0.698mmol)N-叔-丁氧基羰基降雪花胺、0.014g(0.116mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.150g(1.163mmol)乙基二異丙胺于2.5ml二氯甲烷的溶液之后,將該懸浮液在23℃下攪拌15小時(shí)。在抽吸之后,將該樹(shù)脂在2.5毫升二氯甲烷/甲醇(1/1)中攪拌10分鐘,抽吸,用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗滌3次(3ml,2分鐘)和用二氯甲烷洗滌5次(3ml,2分鐘)。隨后將該聚合物在2.5毫升由三氟鹽酸、二氯甲烷和茴香醚(25/70/5)組成的溶液中懸浮2次,一次10分鐘,一次50分鐘。在抽吸之后,用二氯甲烷洗滌(3×3ml),用二氯甲烷/甲醇/三乙胺洗滌(5/4/1,3×3ml),最后用二氯甲烷洗滌(5x),每次均2分鐘。然后,將樹(shù)脂與0.197g(1.163mmol)1-萘基異氰酸酯、0.150g(1.163mmol)乙基二異丙胺和2.5ml二甲基甲酰胺混合,并在50℃下攪拌6小時(shí)。抽吸該溶液,將樹(shù)脂在23℃下用3毫升二氯甲烷洗滌6次,每次2分鐘,并在40℃下干燥抽吸該樹(shù)脂10分鐘,從而中止反應(yīng)。為了裂解,將該樹(shù)脂轉(zhuǎn)移到二側(cè)密封的5-ml-聚乙烯熔塊中,并浸泡在2.5ml四氫呋喃中達(dá)30分鐘。在過(guò)濾之后,將該聚合物懸浮在由0.209g(1.163mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液于0.75ml甲醇和1.25ml四氫呋喃組成的溶液中,并在室溫下以約40次/分鐘的速度搖動(dòng)15小時(shí)。過(guò)濾該樹(shù)脂,并用甲醇/二氯甲烷萃取3次(1/1,2.5ml)和用二氯甲烷萃取3次(2.5ml)。將合并的提取物用濃鹽酸中和,過(guò)濾,并蒸發(fā)濃縮。然后,粗產(chǎn)物借助于柱色譜法在10克硅膠(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇=99/1)上純化。在蒸發(fā)濃縮和在真空中干燥之后,獲得0.029g玫瑰色蠟,其純度是75%(HPLC),相當(dāng)于根據(jù)方法A制備的產(chǎn)物。產(chǎn)率0.029g(0.021g,0.047mmol,20%,以4-羧基-1-氧丁-1-基氧基甲基-Merrifield樹(shù)脂的取代度計(jì))HPLCtRef=14.32分鐘,75%(Merck purospher柱4.0mm×125mm,RP-18e,5μm,250nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(30/70 v/v)實(shí)施例189-190的流程圖 實(shí)施例189SPH-1541步驟1-2(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-叔-丁氧基羰基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6(12H)-基氧基)-5-氧代戊酸(CK-48-1) 在0℃下,將5.000g(18.295mmol)降雪花胺(98%(HPLC))和3.804ml(2.777g,27.442mmol)三乙胺加入75毫升無(wú)水二氯甲烷中。在攪拌下,在0℃下,在15分鐘內(nèi)滴加由4.393g(20.124mmol)二碳酸二-叔-丁基酯組成的溶液。在O℃下放置40分鐘之后,將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3天。在二天之后,再加入1.598g(7.318mmol)二碳酸二-叔-丁基酯和1.27ml(0.926g,9.147mmol)三乙胺。將反應(yīng)溶液收集到150毫升二氯甲烷中,并將有機(jī)相用1N鹽酸洗滌3次,每次用量100毫升,用飽和NaHCO3溶液洗滌3次,每次用量100毫升,并用飽和食鹽溶液洗滌2次,每次用量100毫升,經(jīng)Na2SO4,干燥,過(guò)濾,并在減壓下蒸發(fā)濃縮。將殘余物(7.065g,18.9mmol,103%粗產(chǎn)率)溶解在75毫升無(wú)水二氯甲烷中,并在該溶液中加入4.175g(36.590mmol)戊二酸酐、0.224g(1.829mmol)4-二甲基氨基吡啶和3.804ml(2.777g,27.442mmol)三乙胺。將該溶液在室溫下攪拌3天。通過(guò)加入200毫升二乙醚和500毫升氨的水溶液(pH 10-11)中止該反應(yīng)。將渾濁的含水相分離(不清晰相分離,任選地在蒸除二氯甲烷之前加入一些甲醇),并用200毫升二乙醚萃取3次,然后用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH2。在這種情況下,渾濁的溶液變成透明的。將含水相用二氯甲烷萃取4次,每次用量400毫升。將合并的有機(jī)萃取物用蒸餾水洗滌3次,每次用量300毫升,用飽和食鹽溶液洗滌2次,每次用量300毫升,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾。與50毫升二異丙基醚混合,并在減壓下濃縮至產(chǎn)物結(jié)晶出。將該溶液放置一會(huì),然后過(guò)濾出結(jié)晶的無(wú)色固體,并在真空中干燥。產(chǎn)率7.546g(15.48mmol,84.6%經(jīng)二個(gè)步驟),無(wú)色結(jié)晶固體,(Mw=487.6)TLCRf=0.45(石油醚/乙酸乙酯=1/2)Rf=0.28(氧化鋁,石油醚/乙酸乙酯=1/2)熔點(diǎn)159-163℃(二氯甲烷/二異丙基醚=1/1)IRKBrv(cm-1)3245(bs),2978(s),1715(s),1683(s)1H-NMR(200.13MHz,CDCl3,TMS)δ6.53-6.79(m,2H),6.13-6.29(m,1H),5.82-5.97(m,1H),5.33(l,J=4.9Hz,1.0H),4.87(d,J=15.6Hz,0.3H),4.67(d,J=15.7Hz,0.7H),4.53(s,1H),3.99-4.38(m,2H),3.83(s,3H),3.19-3.50(m,1H),2.68(d,J=16.0Hz,1.0H),2.40(t,J=7.3Hz,2.0H),2.39(t,J=7.0Hz,2.0H),2.01-2.17(m,1H),1.93(qui,J=7.1Hz,2.0H),1.66-1.84(m,1H),1.41(s,3H),1.37(s,6H)13C-NMR(50.32MHz,CDCl3,TMS)δ178.2(s),172.6(s),154.9(s),147.1(s),144.0(s),131.3(s),130.5(d),129.6(s),123.0(d),120.2(d),111.0(d),85.8(d),79.9(s),63.2(d),55.8(q),51.8和51.2(t),48.0(s),45.2(t),37.9和37.0(t),33.4(t),32.9(t),28.2(q),27.5(t),19.7(t)實(shí)施例190SPH-l542(參見(jiàn)流程圖,步驟3)在羥基甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂(Merrifield Resin)上固定(4aS,6R,8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并-[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)羧酸-叔丁基酯(CK-43-5) 在具有安裝在底部的熔塊和KPG攪拌器的三頸玻璃反應(yīng)器中,將5.00g(5.2mmol)羥基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(1.04mmol/g,Merrifield樹(shù)脂3(3羥甲基樹(shù)脂,D-1160,Bachem Feinchemikalien AG)在50毫升二甲基甲酰胺中攪拌(300s-1)。在過(guò)濾之后,在該樹(shù)脂中加入由N-叔-丁氧基羰基降雪花胺-6-基氧基-5-氧代戊酸(7.607g,15.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.635g,5.2mmol)和30ml無(wú)水二甲基甲酰胺組成的溶液。然后,在室溫下,逐份加入由二異丙基碳二亞胺(2.42ml,1.969g,15.6mmol)和10ml二甲基甲酰胺組成的溶液。在室溫下攪拌20小時(shí)之后,過(guò)濾,將樹(shù)脂用二氯甲烷洗滌6次(40ml,5分鐘),并用二乙醚洗滌1次(40ml,5分鐘),并在真空中干燥。
      為了測(cè)定濃度,在二側(cè)可密封的聚乙烯熔塊中,將等分的樹(shù)脂(0.2465g)在2.5ml甲醇/四氫呋喃(1/4)中浸泡30分鐘,過(guò)濾并懸浮在0.280g(1.56mmol)30%甲醇鈉-甲醇溶液于0.5ml甲醇和2ml四氫呋喃的溶液中。將該混合物在室溫下?lián)u動(dòng)9小時(shí),過(guò)濾出,并將該樹(shù)脂用甲醇/二氯甲烷(1/1,2.5ml)萃取3次并用二氯甲烷萃取3次(2.5ml)。將合并的濾液用119μl(0.178g,1.56mmol)三氟乙酸中和,并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中蒸發(fā)濃縮。將殘余物收集到30ml乙酸乙酯中,用飽和NaHCO3溶液洗滌2次(10ml),用蒸餾水洗滌(10ml)并用飽和食鹽溶液洗滌(10ml),經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并再次蒸發(fā)濃縮。借助于柱色譜法(10g硅膠,流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯=1/11/2)純化殘余物(0.080g)。在蒸發(fā)濃縮和在高真空度下干燥之后,獲得0.0661g無(wú)色、玻璃狀固體。產(chǎn)率0.0661g(0.177mmol. 計(jì)算的濃度是0.718mmol/g,是理論最大濃度4(4=1.04mmol/g(1g+1g*1.04mol/g*(487.6mol/g-18mol/g)/1000)的103%),1H-NMR譜與原材料相同HPLCtRef=9.18分鐘,93.8%(270nm),97.7%(285nm),(Phenomenex Luna柱,3.0mm×50mm,RP-18,3.0μm,0.5ml/分鐘,甲醇/20mmol三氯乙酸于H2O中(50/50 v/v)步驟4來(lái)自于樹(shù)脂固定中的剩余(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-叔-丁氧基羰基-5,6,9,10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-6(12H)-基氧基)-5-氧代戊酸的再循環(huán)(CK-51-1)將反應(yīng)溶液的濾液和1/5二氯甲烷濾液合并,用100毫升1N乙酸洗滌3次,用100毫升蒸餾水洗滌3次,并用飽和氯化鈉溶液洗滌2次,用Na2SO4干燥,過(guò)濾,并蒸發(fā)濃縮。將無(wú)定型殘余物(6.806g)懸浮在50毫升乙醇和30毫升蒸餾水中,然后加入1.97g(46.9mmol)氫氧化鋰一水合物。將該懸浮液在室溫下攪拌3天。將該反應(yīng)溶液用二氯甲烷萃取3次,每次用量100毫升,將合并的提取物用1N鹽酸萃取3次,每次用量100毫升,用飽和食鹽溶液萃取2次,每次用量100毫升。在經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾和在減壓下蒸發(fā)濃縮之后,有機(jī)相產(chǎn)生5.06g無(wú)色泡沫,根據(jù)HPLC其包括約60%N-叔-丁氧基羰基降雪花胺。類(lèi)似于上面描述的步驟,使殘余物與0.164g(1.339mmol)二甲基氨基吡啶、3.056g(26.78mmol)戊二酸酐2.8ml(2.033g,20.09mmol)三乙胺在50毫升二氯甲烷中反應(yīng)。通過(guò)加入200毫升二乙醚和250毫升氨的水溶液(pH 10-11)中止該反應(yīng)。將渾濁的含水相分離,并用200毫升二乙醚萃取2次,然后用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH2。將含水相用二氯甲烷萃取三次,每次用量200毫升。將合并的有機(jī)提取物用蒸餾水洗滌3次,每次用量200毫升,用飽和食鹽溶液洗滌2次,每次用量200毫升,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾,蒸發(fā)濃縮至約50毫升,與50毫升二異丙基醚混合,并在減壓下濃縮至產(chǎn)物結(jié)晶出。將該溶液放置一會(huì),然后過(guò)濾出結(jié)晶的無(wú)色固體,并在真空中干燥。產(chǎn)率4.909g(10.07mmol,96.6%以所使用的固定中的剩余量計(jì))HPLCtRef=13.9分鐘,99.8%(Merck Purospher柱,4.0mm×125mm,RP-18e,5μm,285nm,1ml/分鐘,乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(40/60 v/v,pH 10)實(shí)施例192步驟1N-(金剛烷-1-基)-6-溴己酸酰胺 C10H18ClN C16H26BrNO187.71g/mol 328.30g/mol在室溫下,將金剛烷-1-胺、氫氯化物(2.50g,13.3mmol)和N-乙基二異丙胺(3.79g,29.3mmol)在無(wú)水CH2Cl2(50ml)中攪拌15分鐘。然后,在O℃下滴加CH2Cl2(10ml)中的6-溴己酸氯化物(3.13g,14.7mmol),并在室溫下攪拌1小時(shí)。
      將其用2N HCl(2×50ml)、水(1×50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)和飽和食鹽溶液(1×100ml)萃取,干燥(硫酸鈉/活性炭)過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑之后獲得的殘余物從石油醚(25ml)/二異丙基醚(25ml)中再結(jié)晶出,因此獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物,其熔點(diǎn)是73-75℃(3.51g,80%)。
      TLCCHCl3∶MeOH=9∶1,Rf=0.91H NMR(CDCl3)δ5.43(b,1H),3.33(t,J=6.0Hz,2H),2.21-1.15(m,23H);13C NMR(CDCl3)δ171.6(s),51.4(s),41.3(t),37.0(t),36.1(t),33.5(t),32.2(t),29.1(d),27.4(t),24.6(t)步驟2SPH-1517N-(金剛烷-1-基)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-基]-溴己酸酰胺,富馬酸鹽 在沸騰溫度下,將降雪花胺(1.00g,3.66mmol)、N-(金剛烷-1-基)-6-溴己酸酰胺(1.20g,3.66mmol)和碳酸鉀(無(wú)水,新研磨的,1.52g,11.3mmol)在無(wú)水乙腈(10ml)中攪拌8小時(shí)。
      將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中去除溶劑而獲得的殘余物通過(guò)柱色譜法(200g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化,因此獲得淺黃色泡沫狀產(chǎn)物(1.73g,91%)。
      類(lèi)似于MT-311和MT-407的制備,轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽,獲得的產(chǎn)物是淺黃色晶體,其熔點(diǎn)是109-114℃。
      TLCCHCl3∶MeOH∶NH3=89∶10∶1,Rf=0.6微量元素分析(JOS 1763)C37H42N2O9*H2O計(jì)算值C,66.03;H,7.70;N,4.28實(shí)測(cè)值C,66.27;H,7.61;N,4.221H NMR(DMSO-d6)δ=7.20(b,1H),6.90-6.63(m,2H),6.51(s,2H),6.11(d,J=10.2Hz,1H),5.82(dd,J=11.4Hz,J=4.7Hz,1H),4.56(s,1H),4.41(d,J=14.8Hz,1H),4.22-3.86(m,2H),3.76(s,3H),3.62-3.12(m,3H),2.81-2.47(m,3H),2.44-1.04(m,26H);13C NMR(DMSO-d6)δ171.6(s),167.4(s),146.3(s),144.1(s),134.7(d),132.9(s),129.0(d),126.3(d),124.6(s),122.0(d),111.7(d),86.7(d),59.8(d),55.5(q),50.7(t),50.5(t),47.3(s),41.1(t),36.1(t),36.0(s),32.0(t),31.0(t),28.9(d),26.0(t),25.2(t),24.9(t)實(shí)施例193步驟12-(5-溴戊基)-1H-苯并[脫]異喹啉-1,3(2H)-二酮 C12H7NO2C17H16BrNO2197.20g/mol 346.23g/mol在室溫下,將于DMF(50ml)中的苯并[脫]異喹啉-1,3(2H)-二酮(10.0g,50.7mmol)緩慢滴加到氫化鈉(2.33g,55.8mmol 55%分散液,通過(guò)用無(wú)水石油醚洗滌除去白色油)于無(wú)水DMF(50ml)的懸浮液中。攪拌30分鐘,加熱至60℃,一次性加入1,5-二溴戊烷(46.64g,202.8mmol),并在該溫度下攪拌12小時(shí)。
      過(guò)濾,將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中去除溶劑而獲得的殘余物分散在水(200ml)和乙醚(200ml)之間。用乙醚萃取含水相(3×50ml),將合并的有機(jī)相用水(3×200ml)、2N NaOH(2×100ml)和飽和食鹽溶液(1×200ml)洗滌,干燥(硫酸鈉),并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑。通過(guò)蒸餾(100℃/20毫巴)分離出剩余的二溴戊烷,將殘余物從甲醇(200ml)中再結(jié)晶出,因此獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物(15.45g,88%),其熔點(diǎn)是114-116℃。
      TLC石油醚∶乙酸乙酯=4∶1,Rf=0.351H NMR(CDCl3)δ8.48(dd,J=7.0Hz,J=1.3Hz,2H),8.13(dd,J=7.0Hz,J=1.3Hz,2H),8.48(t,J=7.0Hz,2H),4.21(t,J=7.6Hz,2H),3.89(t,J=6.6Hz,2H),1.89(五重峰,J=6.6Hz,2H),1.79-1.43(m,4H);13C NMR(CDCl3)δ163.8(s),133.7(d),131.3(s),130.9(d),127.8(s),126.7(d),122.4(d),39.8(t),33.5(t),32.2(t),27.0(t),25.5(t)步驟2SPH-14962-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-基]戊基]-1H-苯并[脫]異喹啉-1,3(2H)-二酮,富馬酸鹽 C17H16BrNO2C37H38N2O9346.23g/mol 654.72g/mol在沸騰溫度下,將降雪花胺(1.00g,3.66mmol)、2-(5-溴戊基)-1H-苯并[脫]異喹啉-1,3(2H)-二酮(1.15g,3.33mmol)和碳酸鉀(無(wú)水,新研磨的,1.15g,10.0mmol)在無(wú)水乙腈(10ml)中攪拌12小時(shí)。
      將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中去除溶劑而獲得的殘余物通過(guò)柱色譜法(100g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化,因此獲得淺黃色泡沫狀產(chǎn)物(1.58g,88%)。
      類(lèi)似于MT-311和MT-407的制備,轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽,獲得的產(chǎn)物是淺黃色晶體,其熔點(diǎn)是129-134℃。
      TLCCHCl3∶MeOH∶NH3=89∶10∶1,Rf=0.5微量元素分析(JOS 1790)C37H38N2O9*1.5H2O計(jì)算值C,65.19;H,6.06;N,4.11實(shí)測(cè)值C,65.02;H,5.82;N,3.981H NMR(DMSO d6)δ8.34(d,J=7.0Hz,4H),7.76(d,J=7.0Hz,2H),6.81-6.49(m,4H),6.07(d,J=11.4Hz,1H),5.81(dd,J=11.4Hz,J=4.7Hz,1H),4.49(s,1H),4.29(d,J=14.0Hz,1H),4.16-3.74(m,4H),3.70(s,3H),3.43-3.01(m,2H),2.50(b,2H),2.27(d,J=14.8Hz,1H),2.12-1.88(m,2H),1.78-1.12(m,8H);13C NMR(DMSO-d6)δ167.3(s),163.3(s),146.2(s),143.8(s),134.7(d),134.2(d),132.8(s),131.2(s),130.6(d),128.7(d),127.2(d),127.1(s),126.5(d),126.1(s),121.9(s),121.6(d),111.5(d),86.7(d),59.8(d),56.0(t),55.5(q),50.7(t),50.2(t),47.4(s),39.5(t),32.2(t),30.9(t),27.3(t),25.3(t),24.1(t)實(shí)施例194步驟16-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)-1-己酮 C8H10O2C14H19BrO3138.17g/mol 315.21g/mol在0至5℃的溫度下,在10分鐘內(nèi),將6-溴代己酸氯化物(4.9g,22.7mmol)滴加到由1,2-二甲氧基苯(3.10g,22.7mmol)和氯化鋁(3.0g,22.7mmol)于無(wú)水二硫化碳(50ml)的混合物中。將其在30分鐘內(nèi)加熱至40分鐘,并在該溫度下攪拌1小時(shí)。用2N鹽酸(20ml)水解,分散在苯(30ml)和2N鹽酸(30ml)中,將含水相用苯萃取(2×15ml),將合并有機(jī)相用2N鹽酸(3×50ml)、水(1×50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×50ml)、飽和食鹽溶液(1×50ml)萃取,干燥(硫酸鈉/活性炭),過(guò)濾,并將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中濃縮獲得的殘余物從戊烷(35ml)中再結(jié)晶出,因此獲得無(wú)色晶體狀產(chǎn)物,其熔點(diǎn)是44-45℃(3.2g,44.7%)。
      TLC石油醚∶乙酸乙酯=4∶1;Rf=0.851H NMR(CDCl3)δ7.54(dd,J=1.9Hz,J=8.9Hz,1H),7.51(d,J=1.9Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),3.97(s,6H),3.40(t,J=6.4Hz,2H),2.92(t,J=7.0Hz,2H),1.90(五重峰,J=6.4Hz,2H),1.73(quintet,J=7.0Hz,2H),1.63-1.48(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ198.6(s),153.2(s),149.0(s),130.2(s),122.6(d),110.1(d),110.0(d),56.0(q),55.9(q),37.7(t),33.6(t),32.6(t),27.9(t),23.6(t)步驟2SPH-14971-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮雜-11-基]已-1-酮,富馬酸鹽 C14H19BrO3C34H41NO10315.21g/mol 623.71g/mol在沸騰溫度下,將降雪花胺(1.00g,3.66mmol)、6-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)-1-己酮(1.15g,3.33mmol)和碳酸鉀(無(wú)水,新研磨的,1.15g,10.0mmol)在無(wú)水乙腈(15ml)中攪拌12小時(shí)。
      將在旋轉(zhuǎn)式汽化器中去除溶劑而獲得的殘余物通過(guò)柱色譜法(100g硅膠,氯仿∶甲醇∶氨=96∶3∶1)純化,因此獲得淺黃色泡沫狀產(chǎn)物(1.70g,91%)。
      根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程,轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽。
      類(lèi)似于MT-311和MT-407的制備,轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽,獲得的產(chǎn)物是淺黃色晶體,其熔點(diǎn)是88-94℃。
      TLCCHCl3∶MeOH∶NH3=89∶10∶1,Rf=0.5微量元素(JOS 1782)C35H43NO10*0.5H2O計(jì)算值C,65.00;H,6.86;N,2.17實(shí)測(cè)值C,64.81;H,6.64;N,2.091H NMR(DMSO-d6)δδ7.61(d,J=8.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.01(d,J=8.9Hz,1H),6.81-6.66(m,2H),6.58(s,2H),6.11(d,J=11Hz,1H),5.82(dd,J=11Hz,J=5Hz,1H),4.61-4.33(m,2H),4.20-3.92(m,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),3.62-3.12(m,2H),3.10-2.81(m,2H),2.78-2.43(m,3H),2.39-1.86(m,5H),1.78-1.40(m,5H),1.38-1.14(m,2H);13C NMR(DMS0-d6)δ198.5(s),167.2(s),153.0(s),148.6(s),146.3(s),144.2(s),134.6(d),132.9(s),129.7(s),129.0(s),126.2(d),124.0(d),122.7(d),122.1(d),111.7(d),110.9(d),110.2(d),86.6(d),65.0(d),59.8(q),55.8(q),55.5(q),50.8(t),50.4(t),47.3(s),37.2(t),31.9(t),31.0(t),26.1(t),24.7(t),23.8(t),15.2(t)
      權(quán)利要求
      1.通式I的新化合物 其中取代基具有下面解釋的含義R1和R2相同或不同,并且是a) 氫、F、Cl、Br、I、CN、NC、OH、SH、NO2、SO3H、PO3H、NH2、CF3、OSO2(CH2)nCF3,其中n等于0、1或2、OSO2-芳基,OSO2-乙烯基或OSO2-乙炔基;b) 低級(jí)的(C1-C6)、直鏈或支鏈的、取代或未取代的(芳)烷基、(芳)烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基;c) 未取代的或被一個(gè)或二個(gè)相同或不同的低級(jí)的(C1-C6)、直鏈或支鏈的、取代或未取代的(芳)烷基、(芳)烷基羰基或(芳)烷氧基羰基取代的氨基或者被選自取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基的基團(tuán)取代的氨基;d) COOH、COO(芳)烷基、CO-氨基,是未取代的或如同上一段c)中被取代的或CHOH(芳)烷基;e) -(CH2)nX(其中X=Br、Cl、F或I)、-(CH2)nOH、-(CH2)nCHO、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nNC、-(CH2)nCO烷基、-(CH2)nCO芳基,其中n表示1-4;f) -(CH2)n乙烯基、(CH2)n乙炔基或(CH2)n環(huán)烷基,其中n表示0、1或2,環(huán)烷基表示環(huán)數(shù)目是3至7個(gè)的脂族環(huán);g) C3-C6取代的鏈烯基(任選地被H、F、Br、Cl、CN、CO2烷基、CO烷基、CO芳基取代);h) C3-C6-取代的炔基(任選地被H、F、Br、Cl、CN、CO2烷基、CO烷基、CO取代);或者i) R1和R2一起表示-CH=CH-CH=CH-、-O(CH2)nO-(n=1至3)、-CH=CH-A1或-CH2-CH2-A1,其中A1表示NH、O或S;R3具有與R1相同的含義,特別地表示OH和OCH3,或者R2和R3一起表示-A2(CH2)nA2,其中n是1至3,取代基A2表示相同或不同的選自NH、O或S的基團(tuán);R4和R5是a) 二個(gè)為氫,或者b) R4和R5之一為氫,(芳)烷基,(芳)鏈烯基或(芳)炔基,R4和R5中的另一個(gè)為i) OR6,其中R6表示氫、低級(jí)(C1-C10、直鏈或支鏈、取代或未取代的)烷基,或環(huán)烷基,C3-C10取代的甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基),C2-C10-α-烷氧基烷基,例如四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基丙基)、乙氧基乙基、苯氧基甲基或(1-苯氧基乙基);ii) O-CS-NHR6(硫代氨基甲酸酯),其中R6具有上述i)中給出的含義;iii) O-CO-NHR7,其中R7具有下列含義 iv) O-CO-HR6,其中R6具有上述i)中給出的含義,特別是具有氨基酸取代模型(二個(gè)對(duì)映體)的酯,例如 v) NR7R7,其中二個(gè)取代基R7是相同或不同的,并且表示氫、低級(jí)(C1-C4)、直鏈或支鏈烷基或者環(huán)烷基,或者取代基R7一起表示-(CH2)n-,其中n是3至5;vi) NH-COR6(酰胺),其中R6具有上述i)中給出的含義;vii) S-R6,其中R6具有上述i)中給出的含義;viii)SOnR8,其中n是0、1或2,其中R8是(C1-C10)、直鏈或支鏈的或者環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基;G1 -(CH2)x-,其中x是1或2;G2 -(CH2)y-,其中y是0至2;G3 -(CH2)z-,其中z是0至3,前提條件是x+y+z至少是2,最高是4或者其中G3表示羰基或硫代羰基,-CH(OH)-或-C(OH)=。W是a) CR13R14,其中R13表示氫和R14表示基團(tuán)-(CH2)nNR7R7或-CO-NR7R7或-COOR7,其中n表示0至2的數(shù),R7的定義同上,或者R7和R7通過(guò)-(CH2)n(其中n是3至5)構(gòu)成環(huán),這里取代基R13和R14可以交換;b) N-苯基(其中苯基是未取代的或被氟、溴、氯、(C1-C4)烷基、CO2烷基、CN、CONH2或烷氧基取代)或者N-噻吩-2或3-基、N-呋喃-2或3-基或者N-1,3,5-三嗪基,這里三嗪基還可以被Cl、OR6或NR7R7取代,以及R6或R7具有上述含義;c) 下面列出的取代基之一 其中J表示無(wú)鍵合或者-(CH2)n-;n=0至3、羰基、硫代羰基、O、S、-SO-或SO2,R6具有上述含義,另外Q被定義為-(CH2)n-M*-(CH2)m,這里n=0至4,m=0至4以及M*表示炔基、鏈烯基、雙取代的苯基、雙取代的噻吩基、雙取代的呋喃基、雙取代的吡嗪基、雙取代的噠嗪基、下面給出的結(jié)構(gòu)式之一的間隔基、肽間隔基L或者通過(guò)下面的結(jié)構(gòu)式定義的雜環(huán)間隔基HS 其中R15表示D-,L-,D,L-氨基酸或非天然氨基酸的側(cè)鏈,并且在n>1的情況下,R15在單獨(dú)的基團(tuán)中總是表示相同或不同的D-,L-,D,L-氨基酸或非天然氨基酸的側(cè)鏈,前提條件是原子N除Q外在每種情況下與結(jié)構(gòu)式I中的G2和G3鍵合;d) 未取代或至少被取代一次的三環(huán)取代基(Tr),其具有至少一個(gè)雜環(huán)作為環(huán)組分和在稠合苯環(huán)的碳原子上的連接位,其經(jīng)過(guò)間隔基Q和與Q相鄰的氮原子分別與通式I的化合物中的G2和G3連接,其中Q具有上面c)下定義的含義;或者e) -NH-,-O-,-S-,-SO-或-SO2-。
      2.通式II的新化合物 其中D表示N-H、N-烷基、N-?;?、氧或硫,并且其中取代基R1至R5、G1至G3和W具有權(quán)利要求1的通式I中定義的含義。
      3.通式III的新化合物 這里X-R16是取代基,其中X是氧或硫,R16是氫或低級(jí)(C1-C10)的、直鏈或支鏈、取代或未取代的(芳)烷基;取代基R1至R5,G1至G3和W具有權(quán)利要求1的通式I中定義的含義。
      4.通式IV的化合物 其中R18和R19表示氫、烷基、芳基或芳烷基,并且其中攜帶取代基R18和R19的C原子經(jīng)單鍵或雙鍵相互連接,取代基R1至R5以及G1和G3具有權(quán)利要求1的通式I中表述的含義,W表示CH或N,。
      5.權(quán)利要求1至4之一的化合物,其中取代基R6表示三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基。
      6.權(quán)利要求1至4之一的化合物,其中取代基R6表示四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基丙基)、乙氧基乙基、苯氧基甲基或(1-苯氧基乙基)。
      7.權(quán)利要求1至4之一的化合物,其中R4是氫,R5是OH、CN、CO2-烷基、CONRaRb,其中Ra是氫、低級(jí)(C1-C6)的、直鏈或支鏈的、環(huán)化的、取代或未取代的烷基,Rb是氫、低級(jí)(C1-C6)的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基,或者Ra+Rb一起是-(CH2)n-,其中n是2至6,或者-(CH2)nE(CH2)n-,其中E是NH、N-烷基、O或者S以及n是0至5,芳基(苯基或萘基)或6-π雜環(huán)基。
      8.權(quán)利要求7的化合物,其中6-雜環(huán)基是咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及被取代的這些基團(tuán)、咪唑啉基、噻唑啉基或噁唑啉基。
      9.權(quán)利要求1至8之一的化合物,其中R5表示除氫外的含義,R4表示OH。
      10.權(quán)利要求1至9之一的化合物,其中R4和R5一起可以是羰基(=O)、腙(=N-NH-R9、=N-NR9R10或者肟(=N-OR10),其中R9是氫、低級(jí)(C1-C6)的、直鏈或支鏈或者環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基-或者(芳)烷基羰基-、(芳)烷基羰基氧基或者磺酸基,例如甲苯磺?;蚣谆酋;?,和R10是氫、低級(jí)(C1-C6)的、直鏈或支鏈或者環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基-或者(芳)烷基羰基-、磺酸基,例如甲苯磺?;蚣谆酋;?。
      11.權(quán)利要求1至4之一的化合物,其中R4和R5一起表示這類(lèi)取代基 其中Y1和Y2是相同的或不同的,并表示O、S、NH或者N-R9(游離價(jià)在任何情況下均是氫),R9具有權(quán)利要求10中提及的含義。
      12.權(quán)利要求11的化合物,其中Y1是NH和Y2是N-R9,并且R4和R5通過(guò)-(CH2)n-(n=2、3或4)連接。
      13.權(quán)利要求1至12之一的化合物,其中G1和G2一起或者單獨(dú)表示-C(R11R12)-,其中R11和R12表示氫、OH、低級(jí)的、直鏈或支鏈的或環(huán)化的、取代或未取代的(芳)烷基、芳基、(芳)烷氧基或芳氧基或者一起表示烷基螺基團(tuán)(C3-C7螺環(huán))。
      14.權(quán)利要求1至13之一的化合物,其中G1和G2一起表示 其中m1至7。
      15.權(quán)利要求1至14之一的化合物,其中三環(huán)取代基Tr為下列通式的稠合苯環(huán) 或 或
      16.權(quán)利要求15的化合物,其中環(huán)A是取代的苯環(huán)。
      17.權(quán)利要求15或16的化合物,其中環(huán)B和C之一是取代或未取代的雜環(huán),另一個(gè)是在環(huán)上包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的取代環(huán)。
      18.權(quán)利要求15至17之一的化合物,其中苯環(huán)是至少被取代一次的,其中取代基是鹵素,例如氟和氯;鹵代-C1-C3-烷基,例如三氟甲基;C1-C3-烷基,例如甲基;C1-C3-烷氧基,例如甲氧基;以及羥基,這里優(yōu)選鹵素,例如氟。
      19.權(quán)利要求15至18之一的化合物,其中取代或未取代的雜環(huán)B或C是4-至14-元環(huán),優(yōu)選5-至7-元環(huán),特別是具有一個(gè)或二個(gè)相同的或不同的雜原子的5-至7-元非芳族環(huán)。
      20.權(quán)利要求19的化合物,其中所述雜環(huán)中的至少一個(gè)雜原子(1至3個(gè)均是可以的)是氮、氧、硫。
      21.權(quán)利要求20的化合物,其中環(huán)B和C是吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺、四氫呋喃、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。
      22.權(quán)利要求15至21之一的化合物,其中5-至8-元環(huán)B或C是5-至8-元雜環(huán)或脂環(huán)或至少被取代一次的碳環(huán)。
      23.權(quán)利要求22的化合物,其中5-至8-元碳環(huán)可以是苯環(huán)或飽和的或不飽和的環(huán),例如苯、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯和環(huán)庚二烯。
      24.權(quán)利要求1至23之一的化合物,其中三環(huán)取代基Tr是下面描述的結(jié)構(gòu)式之一的基團(tuán)
      25.權(quán)利要求1至23之一的化合物,其中三環(huán)取代基表示下面的結(jié)構(gòu)式之一的基團(tuán)
      26.權(quán)利要求1至25之一的化合物,其中Tr是環(huán)烴或二環(huán)烴。
      27.權(quán)利要求26的化合物,其中Tr表示下列結(jié)構(gòu)式之一
      28.權(quán)利要求1至27之一的化合物,其中取代基Tr至少被R1取代一次,并且R1具有權(quán)利要求1中表示的含義。
      29.權(quán)利要求1至28之一的化合物,其中取代基W是氮和/或取代基G1是-(CH2)x-,其中x是1或2和G2表示-(CH2)y-,其中y是0至2,前提條件是x+y至少是2,最大是4。
      30.權(quán)利要求1至29之一的化合物,其中取代基G1和G2一起或單獨(dú)表示-CR11R12-,其中R11和R12表示氫、羥基、低級(jí)的直鏈或支鏈的或環(huán)化的取代或未取代的(芳)烷基、芳基、(芳)烷氧基或芳氧基基團(tuán)。
      31.權(quán)利要求1至30之一的化合物,其中G1和G2一起是烷基螺基團(tuán)(C3-C7螺環(huán))。
      32.制備權(quán)利要求1至31的化合物的方法,其特征在于采用組合的或類(lèi)似的合成技術(shù),其中通過(guò)官能團(tuán)(接點(diǎn))將基本分子固定在固體相上,完成目標(biāo)化合物的合成,然后從固體相中分離出目標(biāo)化合物。
      33.權(quán)利要求32的方法,其中基本分子通過(guò)碳中心、氮中心和氧中心固定在固體相中。
      34.權(quán)利要求32或33的方法,其中使用-X(CH2)nCO(X=CH2,CO,O,S,NH)、-X(CH2)nOCO(X=CH2,CO,O,S,NH)、-XC6H4CH2-(=CH2,CO,O,S,NH)、THP或-X(CH2)nSi(alkyl)2作為官能團(tuán)(接點(diǎn))。
      35.權(quán)利要求32或33的方法,其中使用-X(CH2)nCO(X=CH2,O,NH,So0-2)、-X(CH2)nCS(X=CH2,O,NH,So0-2)、X(CH2)nJCO(X=CH2,O,NH,So0-2;J=NH,O,S)或XC6H4CH2(X=CH2,O,S)作為官能團(tuán)(接點(diǎn))。
      36.權(quán)利要求32或33的方法,其中使用-(CH2)nSi(alkyl)2-、-C6H4Si(alkyl)2-、-(CH2)nSn(alkyl)2-、-C6H4Sn(alkyl)2、-(CH2)nS或-C6H4S作為官能團(tuán)(接點(diǎn))。
      37.藥物,其包括至少一種通式I、II、III或IV的化合物或者其藥物學(xué)上可接受的鹽作為活性成份。
      38.至少一種通式I、II、III或IV的化合物或者其藥物學(xué)上可接受的鹽的用途,其用于制備藥物。
      39.制備藥物的方法,其中至少一種通式I、II、III或IV的化合物與藥物學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及通式I的新化合物。
      文檔編號(hào)A61KGK1380883SQ01801342
      公開(kāi)日2002年11月20日 申請(qǐng)日期2001年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
      發(fā)明者U·喬迪斯, J·福羅里克, M·特魯, M·赫恩夏爾, L·斯佐爾納, B·卡爾茲, S·維爾茲格 申請(qǐng)人:薩諾化學(xué)藥物股份公司
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