專利名稱：Lasofoxifene的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及l(fā)asofoxifene(5-取代-6-環(huán)-5，6，7，8，-四氫萘-2-醇)化合物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)。
背景技術(shù)：
天然存在的表現(xiàn)出″動情″活性的雌激素和合成組合物用于各種治療用途，如口服避孕、緩解絕經(jīng)癥狀、預(yù)防受驚的或習(xí)慣性流產(chǎn)、緩解痛經(jīng)、緩解機(jī)能障礙性子宮出血、幫助卵巢發(fā)育、治療痤瘡、減少婦女體毛的過度生長(多毛癥)、預(yù)防心血管疾病、治療骨質(zhì)疏松、治療前列腺癌、和抑制產(chǎn)后泌乳[Goodman和Gilman，治療的藥理基礎(chǔ)(第7版)Macmillan出版公司，1985，第1421-1423頁]。因此，不斷增長的興趣在于發(fā)現(xiàn)新合成的組合物和以前已知的表現(xiàn)出動情性的化合物的新用途，即在雌激素應(yīng)答組織中能夠模仿雌激素的作用。從興趣在于研制用于治療人類疾病和特定病理學(xué)的癥狀的藥理學(xué)觀點來看，獲得具有某種明確的雌激素樣作用但避免了增生性副作用的化合物是非常重要的。例如，使用全活性雌激素大大改善了骨質(zhì)疏松，一種骨不斷變得脆弱的疾病；但是，由于認(rèn)識到采用活性雌激素臨床治療的受治者的子宮癌的風(fēng)險增加，長期用全活性雌激素治療未受損婦女的骨質(zhì)疏松在臨床上是不明智的。雌激素是在預(yù)防婦女骨質(zhì)疏松或絕經(jīng)后骨損失中選擇的試劑；它是唯一明確地減少骨折的治療劑。但是，雌激素刺激子宮并與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險增大有關(guān)。雖然認(rèn)為通過同時使用孕激素減少子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，但仍然擔(dān)心使用雌激素增加乳癌的風(fēng)險。
雌激素和雌激素樣化合物還已表現(xiàn)為降低LDL血漿水平和升高有用的高密度脂蛋白(HDL’s)。Black，等人的EP 0605193A1。但是，長期用雌激素治療波及多種病癥，包括增加子宮癌和可能的乳癌的風(fēng)險，這致使許多婦女避免這種治療。最近提倡的治療養(yǎng)生法，尋求減少癌癥的風(fēng)險，如給予孕激素和雌激素的組合，導(dǎo)致受治者經(jīng)受不可接受的出血。而且，孕酮與雌激素的組合似乎減少降低雌激素作用的血清膽固醇。與雌激素治療有關(guān)的顯著的不期望作用證實需要開發(fā)治療膽甾醇過多的替代療法，這種療法對血清LDL具有期望的作用，但并不導(dǎo)致不期望的作用。
Lasofoxifene(CP-336,156)為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(興奮劑/拮抗劑)。它已在骨和雌二醇中LDL水平的表現(xiàn)類似的治療作用，但不具有與雌二醇治療相關(guān)的子宮刺激作用。Ke H.Z.(1998)內(nèi)分泌(Endocrinology)139(4)2068-2076和Roasti，PT(1998)3.Med.Chem.41(16)2928-2931。它還已表現(xiàn)為預(yù)防切除卵巢的大鼠和經(jīng)絕后婦女的骨損失。Thu Ke，H.(2000)Endocrinology141(4)1338-1344。后一研究還報道lasofoxifene減少了雌性和雄性大鼠的總血清膽固醇而并不影響雄性大鼠的前列腺。因此，lasofoxifene的口服給藥具有確定的治療利益。
但是，在某些情況下，口服給藥并不令人滿意。半衰期短的藥物要求頻繁地服藥(2-4次每天)，可能使受治者不能充分地遵從。其次，藥物的短血漿半衰期和頻繁服藥法導(dǎo)致血漿濃度曲線上的“峰”和“谷”，它增加了與峰濃度相關(guān)的副作用和服藥間隙末期失效的可能性。第三，與口服有關(guān)的肝首次通過代謝可能導(dǎo)致不良的藥物生物利用度。因此，克服這些缺陷的有效和一致的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是非常有利的。
藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)提供了相對于常規(guī)口服給藥的許多優(yōu)點。經(jīng)皮系統(tǒng)的優(yōu)點包括方便、連續(xù)治療，改善的受治者遵從性，治療可逆(通過從皮膚上除去該系統(tǒng))，消除“肝首次通過”效應(yīng)，高度控制血藥濃度，和改善全面治療。
發(fā)明公開本發(fā)明提供用于經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)5-取代-6-環(huán)-5，6，7，8，-四氫萘2-醇化合物(″lasofoxifene″或″CP-336,156″)及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法、藥劑和裝置。本發(fā)明還提供了溶解或分散在適宜的載體賦形劑、任選含有滲透增強(qiáng)劑和其它賦形劑中的CP-336,156或其鹽的經(jīng)皮組合物。該載體賦形劑可以是壓敏粘合劑、聚合貯庫或受控粘度的液體。該載體賦形劑可以包含在用于將該組合物保持在皮膚表面的裝置內(nèi)。這種裝置可以是基質(zhì)貼片(粘合劑中的藥物)或貯庫貼片(在具有外周的、并行(in-line)、層疊壓敏粘合劑的液體或聚合貯庫中的藥物)。本發(fā)明還提供了治療與lasofoxifene和人雌激素受體-α結(jié)合有關(guān)的病變的方法。例如本發(fā)明制劑和裝置用于治療和預(yù)防骨損失、肥胖、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位、心血管疾病和前列腺疾病。
實施本發(fā)明的方式在本發(fā)明的描述和權(quán)利要求中，根據(jù)下述的定義使用以下的術(shù)語。
在說明書和權(quán)利要求中，除非上下文明確說明，單數(shù)形式的“一”、“一個”和“該”包括復(fù)數(shù)的參考物。例如，術(shù)語“細(xì)胞”包括多個細(xì)胞，包括其混合物。
本文所用的術(shù)語“包括”意指組合物和方法包括所述的成分，但不排除其它。“基本上由……組成”用于定義組合物和方法時意指排除其它任何對組合有本質(zhì)意義的成分。因此，基本由本文所定義的成分組成的組合物將不排除來自分離和純化方法的痕量污染以及藥學(xué)上可接受的載體如磷酸鹽緩沖鹽水、防腐劑等等?！坝伞M成”意指排除痕量以上的其它成分和本發(fā)明組合物給藥的實質(zhì)性方法步驟。每一種這些變換術(shù)語定義的實施方案在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語″lasofoxifene″為″CP-336,156″和″5-取代-6-環(huán)-5，6，7，8，-四氫萘2-醇″及其藥學(xué)上可接受的鹽的同義詞。lasofoxifene及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備公開在美國專利號5,552,412，本文引用作為參考。術(shù)語″lasofoxifene″意指在美國專利號5,552,412中公開的化合物和制劑。
本文所用的術(shù)語″增強(qiáng)″、″滲透增強(qiáng)″(″penetrationenhancement″或“permeation enhancement”)意指生物膜(即皮膚或粘膜)對藥物滲透性的增加，從而增大藥物滲透穿過薄膜的速率。″滲透增強(qiáng)劑″、″增強(qiáng)劑″或類似術(shù)語指實現(xiàn)這種滲透增強(qiáng)的物質(zhì)，而“有效量”的增強(qiáng)劑意指有效增強(qiáng)選擇的藥物滲透通過皮膚或粘膜至選擇程度的數(shù)量。例如使用擴(kuò)散細(xì)胞儀測定藥物擴(kuò)散通過動物或人皮膚可以觀察到使用這種增強(qiáng)劑引起滲透性增強(qiáng)。Merritt等人，皮膚滲透的擴(kuò)散儀(Diffusion Apparatus for Skin Penetration)，1控釋雜志(J.of Controlled Release)61(1984)描述了這種擴(kuò)散細(xì)胞，本文引用作為參考。
本文所用的″經(jīng)皮″(″transdermal″或″percutaneous″)轉(zhuǎn)運(yùn)意指通過通道進(jìn)入和穿透皮膚或粘膜組織的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，除非另外指出，術(shù)語″經(jīng)皮″和″經(jīng)粘膜″可互換使用。類似地，除非另外指出，術(shù)語“皮膚”、“真皮”、“表皮”、“粘膜”等還可互換使用。
″有效量″的藥物或滲透意指非毒性但足量的化合物以提供期望的局部或系統(tǒng)作用。本文所用的″有效量″的滲透增強(qiáng)劑意指選擇用量以增大膜滲透性以及相應(yīng)的滲透深度、給藥速率和藥物用量。
″藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)″、″藥物增強(qiáng)劑組合物″或任何類似術(shù)語意指與滲透增強(qiáng)劑組合的含有經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的制劑組合物。其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)或添加劑還可以包含在該藥物/增強(qiáng)劑組合物中，如稀釋劑、皮膚光照還原劑、載體或賦形劑、賦形劑、增塑劑、軟化劑或其它添加劑及其混合物，如果這種添加劑并不實質(zhì)性影響該基質(zhì)貼片的基本和新特征。
術(shù)語″基質(zhì)″、″基質(zhì)系統(tǒng)″或″基質(zhì)貼片″意指一種溶解或懸浮在生物相容性聚合相中的活性滲透劑或藥物，優(yōu)選壓敏粘合劑，它還可以含有其它成分或其中還溶解或懸浮有增強(qiáng)劑。這種定義意指包括聚合相層疊至壓敏粘合劑上或采用層疊粘合劑的實施方案?；|(zhì)系統(tǒng)通常和優(yōu)選包含具有層疊于其遠(yuǎn)側(cè)表面上的不可滲透薄膜襯背和在經(jīng)皮給藥之前層疊在該粘合劑近中心表面的釋放襯墊。薄膜襯背保護(hù)基質(zhì)貼片的聚合相并防止藥物和/或增強(qiáng)劑釋放到外周。釋放襯墊的功能類似于不可滲透襯背，但在應(yīng)用于應(yīng)用部位之前將其從基質(zhì)貼片上移去。在經(jīng)皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的技術(shù)中已知基質(zhì)貼片通常包含這些襯背和釋放襯墊組成，而考慮本發(fā)明的基質(zhì)貼片應(yīng)該包含這些襯背和釋放襯墊或其功能等同物。美國專利號5,122,383(本文引用作為參考)描述了這種襯背和釋放襯墊。因此基質(zhì)系統(tǒng)為在聚合載體中的藥物組合物單元劑型，還含有增強(qiáng)劑和其它制備用于將藥物組合物保持在與真皮即皮膚或粘膜有關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)聚合層的組分?；|(zhì)貼片區(qū)別于“液體貯庫貼片”，其中活性滲透劑或藥物溶解于具有不可滲透底面和與滲透膜及粘合劑適宜組配以用于經(jīng)皮給藥的反面的封閉裝置中所含的膠凝液體中。例如，美國專利號4,983,395，本文引用作為參考。
本文所用的″應(yīng)用部位″意指適于采用或不采用裝置、片或敷料的局部應(yīng)用部位，如耳后、臂、背、胸、腹部、腿上、腳頂?shù)取?br> ″組合物″意指活性試劑和其它化合物或組合物的組合，這些其它化合物或組合物為惰性(例如可檢測的試劑或標(biāo)簽)或活性的，如助劑。
“藥物組合物”意指包括活性成分與載體的組合，這些載體為惰性或活性的，使該組合物適于體外、體內(nèi)或離體診斷或治療。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)載體，如磷酸鹽緩沖的鹽水溶液、水和乳劑如水包油或油包水乳劑，以及各種類型的潤濕劑。該組合物還可以包括穩(wěn)定劑和防腐劑。載體、穩(wěn)定劑和助劑的實例參見Martin雷氏制藥科學(xué)(Remingtons’s Pharm.SCI.)，第15版(Mack出版公司，Easton(1975))。
“受治者”為脊椎動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人。哺乳動物包括但不限于鼠科動物、猿、人、農(nóng)場動物、運(yùn)動用動物和寵物。
“治療”意指減輕癥狀或改變疾病或病癥的臨床表現(xiàn)?！邦A(yù)防”意指延遲或最小化疾病或病癥的癥狀和臨床表現(xiàn)。為本發(fā)明的目的，適于本發(fā)明治療的疾病或病癥是與通過天然配體結(jié)合的雌激素受體相關(guān)的疾病或病癥。這些病癥包括但不限于肥胖、乳癌、骨質(zhì)疏松、子宮內(nèi)膜異位、心血管疾病、前列腺疾病、排卵和血膽固醇水平，尤其是血清水平。
在最基本的形式中，本發(fā)明提供了含有有效量的lasofoxifene和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物貯庫經(jīng)皮制劑。在一個可供選擇的實施方案中，該制劑任選包含有效量的藥物滲透增強(qiáng)劑和/或擾亂細(xì)胞膜(cell-envelope)的化合物。細(xì)胞膜破壞劑的實例包括但不限于豆蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、甘油一油酸酯、甘油油酸酯、甘油三烯酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯或脫水山梨醇酯。參見美國專利號5,626,366，本文引為參考。此外，制劑還可以含有一種或多種皮膚滲透增強(qiáng)劑如甘油三乙酸酯。可以使用的增強(qiáng)劑的實例非限制性地包括飽和與不飽和脂肪酸和它們的酯、醇、甘油單酯、乙酸酯、二乙醇胺和N，N-二甲酰胺如油酸、油酸丙酯、豆蔻酸異丙酯、甘油一油酸酯、甘油單月桂酸酯、月桂酸甲酯、月桂基醇、月桂酰胺二乙醇胺及其組合。還可以使用飽和與不飽和脫水山梨醇酯如脫水山梨醇一油酸酯和脫水山梨醇單月桂酸酯。
一方面，該藥物貯庫為基于水或溶劑的粘合劑基質(zhì)。該粘合劑基質(zhì)可以具有適于長期與皮膚接觸的其它壓敏特性。這種粘合劑必須是與lasofoxifene、任選的增強(qiáng)劑和任何載體和/或賦形劑或加到該藥物/增強(qiáng)劑組合物中的其它添加劑物理或化學(xué)相容的。在基質(zhì)貼片中所用的適宜的粘合劑包括含交聯(lián)和非交聯(lián)丙烯酸共聚體的丙烯酸粘合劑；乙酸乙烯基酯粘合劑；天然和合成橡膠，包括聚異丁烯、氯丁橡膠、聚丁二烯和聚異戊二烯；乙烯乙烯基乙酸酯共聚物；聚硅氧烷；聚丙烯酸酯；聚氨酯；增塑重量聚醚嵌段酰胺共聚物和增塑苯乙烯-橡膠嵌段共聚物。
適宜的壓敏粘合劑包括聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚異丁烯等等。這些壓敏粘合劑共聚物是非常疏水的并且一般購得作為聚合物溶于有機(jī)溶劑的溶液。將藥物和任選的賦形劑直接加到基于有機(jī)溶劑的壓敏粘合劑溶液中，混合，鑄塑成薄膜，并干燥蒸發(fā)溶劑，留下干燥的含有藥物和賦形劑的粘合劑基質(zhì)薄膜?，F(xiàn)有技術(shù)中已知這種藥物應(yīng)是疏水的以將其加到基于有機(jī)溶劑的疏水粘合劑。藥物的親水鹽形式一般不與基于有溶劑的壓敏粘合劑相容，并且必須被轉(zhuǎn)化成更疏水的游離酸或游離堿形式以加到基于有機(jī)溶劑的疏水粘合劑中。
基于水的壓敏粘合劑還可商購得。將這些基于水的粘合劑制成乳劑，其中在表面活性劑的輔助下將該疏水壓敏粘合劑聚合物分散在水中。這些基于水的粘合劑提供了固有的安全優(yōu)點和相對于基于水的壓敏粘合劑的降低的環(huán)境問題，因為該載體為水而非有溶劑。該基于水的粘合劑用于制備醫(yī)學(xué)磁帶和繃帶，并提供了優(yōu)良的皮膚粘著性。美國專利號5,985,317、5,783,208、5,780,050、5,626,866、5,460,820和4,983,395描述了各種聚合經(jīng)皮基質(zhì)制劑。引用這些專利作為對現(xiàn)有技術(shù)更為詳細(xì)描述的參考。
可供選擇地，該藥物貯庫為美國專利號5,662,925、4,829,224或4,983,395中所述的液體貯庫，本文引用作為參考?，F(xiàn)有技術(shù)中已知的可供選擇的實施方案如在美國專利號4,829,224、4,849,224和4,983,395中所述，也引用作為參考。
該基質(zhì)貼片可以進(jìn)一步包含各種除了含有l(wèi)asofoxifene的聚合物層之外的添加劑，和任選的增強(qiáng)劑，它們是經(jīng)皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的基本組分。這些添加劑一般為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)中已知的藥學(xué)上可接受的成分，更為具體地說，在添加劑成分不會實質(zhì)性地改變基質(zhì)貼片的基本和新的特性的經(jīng)皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)中。例如，適宜的稀釋劑可以包括礦物油、低分子量聚合物、增塑劑等等。許多經(jīng)皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)制劑在延長與皮膚接觸以后具有導(dǎo)致皮膚刺激的趨勢，因此，加入皮膚刺激減小試劑有助于獲得更好被皮膚耐受的組合物。優(yōu)選的皮膚刺激減小試劑為甘油，美國專利號4,855,294，本文引用作為參考。但是，注意到其它所謂的加速促進(jìn)劑或滲透增強(qiáng)劑組分如溶劑和擾亂細(xì)胞膜的化合物不必需存在于本發(fā)明中。
含有l(wèi)asofoxifene的藥物貯庫可以體現(xiàn)為經(jīng)皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)中已知的各種類型的結(jié)構(gòu)。例如，作為這種裝置的最重要組成的藥物貯庫可以包含處在載體內(nèi)的亞飽和lasofoxifene溶液的簡單基質(zhì)，或是浸漬有處在載體內(nèi)的亞飽和lasofoxifene溶液的纖維體的形式。除了貯庫，該裝置包括用于使貯庫與皮膚保持藥物轉(zhuǎn)運(yùn)接觸的工具。這些工具包括同時為粘合劑的載體、在該貯庫下的單獨(dú)的基礎(chǔ)粘合劑層，與該貯庫互連的粘合劑外周環(huán)、貯庫的粘合劑層疊物和條帶。優(yōu)選這些工具為粘合劑載體或單獨(dú)的下粘合劑層。優(yōu)選該裝置為層壓復(fù)合物的形式。
這些裝置可由經(jīng)皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)裝置技術(shù)中所用的常規(guī)技術(shù)制備。例如，將藥物和載體以期望的比例混合形成均勻的混合物和鑄塑或以其它方式將其用于襯背層(backing layer)，然后層壓到防粘襯里層(releaseliner layer)。如果期望的是單獨(dú)的基礎(chǔ)粘合劑層，還可以在層壓之前將其鑄塑至防粘襯里層上。
在應(yīng)用中，基質(zhì)貼片可以含有層疊在聚合物層上的遠(yuǎn)側(cè)襯背。該遠(yuǎn)側(cè)襯背形成面對外界即皮膚或粘膜遠(yuǎn)側(cè)的基質(zhì)貼片的一側(cè)。該襯背層作用在于保護(hù)基質(zhì)聚合物層和藥物/增強(qiáng)劑組合物并提供防止藥物損失至外界的不可透層。因此，為該襯背選擇的物質(zhì)應(yīng)該與聚合物層、藥物和增強(qiáng)劑相容，并應(yīng)該對基質(zhì)貼片的任何組分具有最小可滲透性的。有利地，該襯背可以是不透明的，以保護(hù)基質(zhì)貼片組分免于與紫外光線接觸而分解。進(jìn)一步，該襯背可結(jié)合到和支持聚合物層，但應(yīng)該是易彎的以容許使用基質(zhì)貼片的人的運(yùn)動。用于該襯背的適宜物質(zhì)包括金屬箔、金屬化聚箔、復(fù)合箔或含有聚酯如對苯二酸聚酯、聚酯或鋁化聚酯的薄膜、聚四氟乙烯、聚醚嵌段酰胺共聚物、異丁烯酸聚乙烯甲酯共聚物、聚甲烷、聚亞乙烯基氯、尼龍、硅樹脂高彈體、基于橡膠的聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯異戊二烯共聚物、聚乙烯和聚丙烯。優(yōu)選約0.0005-0.01英寸的厚度。防粘襯里可由與襯背相同的材料或其它適宜的包有適宜防粘表面的薄膜制成。
將該藥物貯庫應(yīng)用于應(yīng)用部位，而藥物通過真皮擴(kuò)散。本發(fā)明還提供了本文所述的藥物貯庫和將貯庫粘合到應(yīng)用部位的裝置。這種裝置的實例如上述，它包括含有藥物、襯背層和可防粘的襯里的粘合劑基質(zhì)。還參見美國專利號5,164,190和5,985,317。
例如，這種裝置包括限定貯庫的上部并延伸至剝離密封圓盤外周的襯背層；活性試劑滲透膜，其延伸到該剝離密封圓盤和襯背層外周，并在該襯背層下方，襯背層和薄膜限定；兩層之間的含有本發(fā)明制劑的貯庫；在活性試劑滲透膜下方的剝離密封圓盤；在該剝離密封盤，活性試劑滲透膜和該襯背層外周的熱封；具有一個層疊在該襯背層上的中心部分和延伸出剝離密封圓盤外周的外周部分的粘合劑層疊物；和在該粘合劑層疊物的外周部分和剝離密封圓盤下可移去的防粘襯里的層壓的復(fù)合材料。
以上的藥劑、藥物貯庫和裝置用于通過使任何這種藥劑、藥物貯庫或裝置與受治者的應(yīng)用部位接觸而治療和預(yù)防受治者的與雌激素失調(diào)有關(guān)的病癥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了有效量的lasofoxifene用于制備治療或預(yù)防與雌激素失調(diào)有關(guān)的經(jīng)皮藥物的應(yīng)用。
實驗方法粘合劑基質(zhì)制備根據(jù)美國專利號5,952,000的教導(dǎo)制備壓敏粘合劑基質(zhì)系統(tǒng)，本文引用作為參考。首先，將已知重量的溶液置于稱重的鋁盤中并在70℃對流烘箱中蒸發(fā)溶劑過夜而測定粘合劑溶液(基于水或有機(jī)溶劑)的固含量。將干燥后的粘合劑固體重量除以最初的溶液總重而計算該溶液的固體粘合劑含量。其次，將稱重的粘合劑溶液加到玻璃瓶中，稱取藥物、滲透增強(qiáng)劑、和其它賦形劑的重量，并將其加到獲得目標(biāo)基質(zhì)薄膜組合物必需數(shù)量的粘合劑溶液中。該溶液含有必需的粘合劑聚合物、藥物和其它賦形劑，然后混合過夜?；旌虾?，將大約8ml的溶液分散于硅烷化聚酯釋放襯墊上，并用間隙大小合適的鑄塑刀進(jìn)行膜鑄塑以得到最終約為0.05mm的厚度。在70℃的對流爐下干燥鑄塑膜直到所有溶劑已蒸發(fā)而得到干燥基質(zhì)(對于基于粘合劑的有機(jī)溶劑為15分鐘，對于基于粘合劑的水乳劑為30分鐘)。最后，將0.08mm厚的閉塞聚乙烯襯背膜層疊到干燥的粘合劑基質(zhì)上，然后用這些系統(tǒng)進(jìn)行下述的體外皮膚流量實驗。
貯庫或游離形式水醇凝膠制備如下在10ml范圍內(nèi)制備水醇(hydroalcoholic)凝膠。以適宜的比例合并乙醇(190標(biāo)準(zhǔn)乙醇)、水、甘油、增強(qiáng)劑和藥物并混合數(shù)小時。加入膠凝劑(羥丙基纖維素)并在高剪切下簡單地混合，然后在低剪切下混合直至形成凝膠。
皮膚流量研究采用人尸表皮膜在修飾的Franz非夾層擴(kuò)散細(xì)胞上進(jìn)行體外皮膚流量研究。由Kligman和Christopher(Arch.Dermatol.88702(1963))法從整個皮膚中分離出表皮膜(角質(zhì)層和表皮)。該方法包括將完整厚度的皮膚與水在60℃下接觸60分鐘。然后，輕輕將表皮膜從真皮上剝落并儲存以在其后于-5℃下的鋁箔內(nèi)應(yīng)用。
在各采用基質(zhì)系統(tǒng)的滲透實驗之前，將基質(zhì)系統(tǒng)切成0.7cm2面積的圓形試樣并除去硅烷化釋放襯墊。將粘合劑固定到融化的表皮膜的角質(zhì)層側(cè)，然后將其切成適宜的大小并夾在兩個半份的其角質(zhì)層面對供給室擴(kuò)散細(xì)胞之間。收集室充滿水或適于保持藥物下沉條件的水溶液。所有收集器溶液包括0.02％(w/w)疊氮化鈉(NaN3)以抑制細(xì)胞生長。將擴(kuò)散細(xì)胞置于溫控循環(huán)水浴中，該水浴校準(zhǔn)至保持皮膚表面溫度為32℃。用收集室內(nèi)的磁攪拌棒，通過位于水浴下的磁攪拌組件的攪動而不斷地攪拌收集室。
采用有限包著劑量(occluded doses)進(jìn)行水醇凝膠滲透實驗。該包著劑量為適宜的用于含有液體或凝膠貯庫的經(jīng)皮片藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的體外模型。根據(jù)以下方法建立包著給藥實驗。在皮膚滲透實驗之前，將表皮膜切成適宜的大小并置于兩個半份的具有面對該收集室的表皮側(cè)面的擴(kuò)散細(xì)胞之間。該收集室充滿適宜的溶液，然后將擴(kuò)散細(xì)胞置于調(diào)節(jié)保護(hù)皮膚表面溫度在32℃的循環(huán)水浴中，并水合過夜。水合后，將凝膠試樣(75.mu.l)移液至通過將聚乙烯洗滌器置于角質(zhì)層表面上方而形成的空穴。該空穴用夾在適當(dāng)位置的閉合的襯背膜覆蓋。
采用含有過量藥物固體(無窮劑量)的預(yù)飽和的藥物溶液對水溶液進(jìn)行滲透實驗。在皮膚滲透實驗之前，使表皮膜如上述水合過夜。水合后，水合后，將良好混合的水溶液試樣(1ml)滴至通過將玻璃蓋夾在角質(zhì)層表面上而形成的供給室。然后用Teflon.RTM.襯里的聚乙烯蓋熔封該玻璃蓋。
以下的取樣方法用于所有的劑型。在預(yù)定的取樣時間點，收集收集室的全部內(nèi)含物進(jìn)行藥物定量，而收集室充滿新鮮的溶液，注意消除任何皮膚/溶液界面的氣泡。累積量的藥物在任何時間滲透每單位面積。
以下實施例意在例舉，不是限定本發(fā)明。
實施例1用比例為84/10/6％w/w的基于溶劑的丙烯酸壓敏粘合劑(TSR 58；Sekisui Chemical Co.，Osaka，Japan)，甘油三乙酸酯(Eastman)和CP-336,156制備經(jīng)皮基質(zhì)制劑。使用該基質(zhì)制劑的體外皮膚流量實驗的結(jié)果總結(jié)成表1。
表1

表1的結(jié)果表明可以將CP-336,156加到含有作為滲透增強(qiáng)劑的甘油三乙酸酯基質(zhì)貼片中。來自這種制劑的CP-336,156的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)可以至少保持7天。
實施例2在CP-336,156酒石酸鹽濃度為3％w/w的基于水的丙烯酸壓敏粘合劑(Morstik 214，Morton，Greenville，SC)中制備經(jīng)皮基質(zhì)制劑。在同樣的粘合劑中用3％w/w的CP-336,156酒石酸鹽和1.5％w/w的月桂酰羥乙酸鈉(R.I.T.A Corporation，Woodstock，IL)制備滲透增強(qiáng)制劑。采用這些基質(zhì)制劑的體外皮膚流量實驗結(jié)果總結(jié)成表2。
表2

表2的結(jié)果說明可以將CP-336,156鹽加到粘合劑基質(zhì)貼片中。平均增強(qiáng)倍數(shù)為2.2，表明還可以將有效量的滲透增強(qiáng)劑加到這些基質(zhì)系統(tǒng)中。
實施例3
采用比例為50/15/30/2.5/2.5％v/v的USP醇(EtOH)、水(H2O)、甘油(Gly)、甘油一油酸酯(GMO)、和月桂酸甲酯(ML)的溶劑組合物制備經(jīng)皮液體貯庫制劑。該混合物為澄清溶液。加入濃度為2mg/ml的CP-336,156酒石酸鹽，并用30mg/g的羥丙基甲基纖維素(MethocelE10M，Dow Chemical)膠凝該制劑。采用該制劑的體外皮膚流量實驗結(jié)果總結(jié)成表3。
表3

表3的結(jié)果表明可以將CP-336,156鹽加到含有低級鏈烷醇和皮膚滲透增強(qiáng)劑的液體貯庫貼片上。該制劑的CP-336,156經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)可以保持至少7天。
實施例4采用比例為30/38/30/1/1％ v/v的USP醇(EtOH)、水(H2O)、甘油(Gly)、甘油一油酸酯(GMO)、和月桂酸甲酯(ML)的溶劑組合物制備經(jīng)皮液體貯庫制劑。該混合物為混濁的兩相分散體。加入濃度為6mg/ml的CP-336,156酒石酸鹽，并用30mg/g疏水改性的羥乙基纖維素(NatrosolPlus 330CS，Aqualon)膠凝該制劑。采用該液體貯庫制劑的體外皮膚流量實驗結(jié)果總結(jié)成表4。
表3

表4的結(jié)果表明可以由作為兩相分散體的液體貯庫制劑實現(xiàn)CP-336,156的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)。
實施例5采用比例為26.25/8.75/35/30％ v/v的USP醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、水(H2O)、甘油(Gly)的溶劑組合物制備經(jīng)皮液體貯庫制劑。采用0.03％、0.06％、和0.12％v/v濃度的甘油單油酸酯制備滲透增強(qiáng)制劑，同時減少水以補(bǔ)償加入的增強(qiáng)劑。0％、0.03％和0.06％的GMO制劑為澄清液體，而0.12％GMO的制劑為混濁的分散體。加入濃度為6mg/ml的CP-336,156酒石酸鹽，并用30mg/g羥丙基甲基纖維素(MethocelE10M，Dow Chemical)膠凝該制劑。采用這些制劑的體外皮膚流量實驗結(jié)果總結(jié)成表5。
表5

*n＝2-5擴(kuò)散細(xì)胞每皮膚源E＝增強(qiáng)倍數(shù)＝增強(qiáng)制劑的平均日流量/未增強(qiáng)對照組的平均日流量表5表明將非常少量的甘油一油酸酯(0.03％ v/v)加到含有低級烷醇的液體貯庫賦形劑明顯地增加了CP-336,156的經(jīng)皮流量。這些結(jié)果還表明滲透增強(qiáng)基本上與0.03％-0.12％范圍內(nèi)的甘油一油酸酯的濃度成正比。
實施例6用26.25/8.75/34.94％/30.00％/0.06％％v/v的EtOH/IPA/Gly/GMO的溶劑組合物制備經(jīng)皮液體貯庫制劑。加入6mg/ml的CP 336,156酒石酸鹽，并用30mg/g的羥丙基甲基纖維素(MethocelE10M，DowChemical)膠凝該制劑。用該制劑制備3cm2活性面積的液體貯庫貼片并在白兔上測試主要皮膚刺激。
使六只兔子的每只與該活性片接觸(3cm2活性面積)。24小時后，移去該片并在移去該片后的1和72小時為紅斑和水腫部位打分。然后算出移去1和72小時之后的紅斑與水腫打分的平均數(shù)得到主要皮膚刺激指數(shù)(PDI)。PDI值為0.3，采用該廣泛接受的動物模型將該制劑歸類為幾乎覺察不到的刺激。
上述的討論和實例僅意在說明現(xiàn)有技術(shù)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然可以在不背離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍的情況下對以上作各種改動。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮制劑，包含藥物貯庫和有效量的lasofoxifene及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的經(jīng)皮制劑，進(jìn)一步包含有效量的藥物滲透增強(qiáng)劑。
3.一種經(jīng)皮制劑，包含粘合劑藥物基質(zhì)貯庫和有效量的lasofoxifene及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中該粘合劑基質(zhì)為基于溶劑的壓敏粘合劑基質(zhì)。
5.權(quán)利要求3的經(jīng)皮制劑，其中該粘合劑基質(zhì)為基于水的壓敏粘合劑基質(zhì)。
6.一種經(jīng)皮制劑，包含液體藥物貯庫和有效量的lasofoxifene及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種經(jīng)皮制劑，包含游離形式的水醇凝膠和有效量的lasofoxifene及其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求3-7之任一經(jīng)皮制劑，進(jìn)一步包含有效量的藥物滲透增強(qiáng)劑。
9.權(quán)利要求8的經(jīng)皮制劑，其中該藥物滲透增強(qiáng)劑為有效量的細(xì)胞膜擾亂化合物。
10.權(quán)利要求9的經(jīng)皮制劑，其中該細(xì)胞膜擾亂化合物包含有效量的低級鏈烷醇。
11.權(quán)利要求8的經(jīng)皮制劑，其中該藥物滲透增強(qiáng)劑包含有效量的低級鏈烷醇和有效量的甘油一油酸酯。
12.權(quán)利要求11的經(jīng)皮制劑，其中該有效量的甘油一油酸酯約大于或等于0.01％w/w。
13.一種經(jīng)皮裝置，包括用于將藥物貯庫粘著到應(yīng)用部位的器具和權(quán)利要求3-7之任一藥劑。
14.一種用于將活性劑給藥于個人的皮膚或粘膜上的裝置，包括如下的層壓的復(fù)合物a.限定貯庫的上部并延伸至剝離密封圓盤外周的襯背層；b.活性試劑滲透膜，其延伸到該剝離密封圓盤和襯背層外周，并在該襯背層下方，襯背層和薄膜限定；c.其間的含有權(quán)利要求1制劑的貯庫；d.在活性試劑滲透膜下方的剝離密封圓盤；e.在該剝離密封圓盤、該活性試劑滲透膜和該襯背層外周的熱封；f.具有一個層疊在該襯背層上的中心部分和延伸出剝離密封圓盤外周的外周部分的粘合劑層疊物；和g.在該粘合劑層疊物的外周部分和剝離密封圓盤下可移去的防粘襯里。
15.一種治療或預(yù)防受治者的與受試者雌激素缺乏或失調(diào)有關(guān)的病癥的方法，包括使受試者的應(yīng)用部位與權(quán)利要求1的有效藥劑接觸。
16.一種治療或預(yù)防受試者的與雌激素缺乏或失調(diào)有關(guān)的病癥的方法，包括使受試者的應(yīng)用部位與權(quán)利要求2的有效藥劑接觸。
17.一種治療或預(yù)防受試者的與雌激素缺乏或失調(diào)有關(guān)的病癥的方法，包括使受試者的應(yīng)用部位與權(quán)利要求3-7之任一的有效藥劑接觸。
18.一種治療或預(yù)防受試者的與雌激素缺乏或失調(diào)有關(guān)的病癥的方法，包括使受試者的應(yīng)用部位與權(quán)利要求14的裝置接觸。
19.一種治療或預(yù)防受試者的與雌激素缺乏有關(guān)的病癥的方法，包括使受試者的皮膚部位與權(quán)利要求14的裝置接觸。
20.有效量的lasofoxifene用于制備治療或預(yù)防與雌激素缺乏有關(guān)的經(jīng)皮藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及提供經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)5－取代－6－環(huán)－5，6，7，8，－四氫萘2－醇化合物(″lasofoxifene″或″CP－336，156″)及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法、藥劑和裝置。本發(fā)明還提供溶解或分散于適宜的載體賦形劑中的CP－336，156或其鹽的經(jīng)皮組合物，該載體賦形劑可任選地含有滲透增強(qiáng)劑和其它賦形劑。該載體賦形劑可以是壓敏粘合劑、聚合貯庫或受控粘度的流體。該載體賦形劑可被包含在用于將該組合物保持在皮膚表面的裝置中。這些裝置可以是基質(zhì)貼片(粘合劑中的藥物)或貯庫貼片(在液體或聚合貯庫中的具有外周和、并行或?qū)盈B壓敏粘合劑的藥物)。本發(fā)明還提供了用于治療與lasofoxifene和人類雌激素受體－α結(jié)合有關(guān)的病變的方法。例如，本發(fā)明的制劑和裝置用于治療和預(yù)防骨損失、肥胖、乳癌、子宮內(nèi)膜異位、心血管疾病和前列腺疾病。
文檔編號A61K31/445GK1400897SQ01801561
公開日2003年3月5日 申請日期2001年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月1日
發(fā)明者D·?？怂顾? D·全 申請人:沃特森藥物公司