專利名稱：磷酸鎂銨水泥,其生產(chǎn)方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸鎂銨水泥制劑，其生產(chǎn)方法和有關(guān)的用途。
本發(fā)明尤其涉及生物可降解的水泥，所述水泥硬化后其主相由磷酸鎂銨和納米磷灰石組成并同時具有高強度。該材料可用作骨代用品，用于骨增強和骨再生。它也可用作藥物或生物活性物質(zhì)的載體材料。
構(gòu)成人骨和牙釉組織的最重要的礦物組成是鈣和磷酸鹽。但是，也存在大量的鈉、鎂和碳酸鹽。由合成系統(tǒng)的沉淀研究已知鈉離子和碳酸鹽離子極易摻入磷酸鈣沉淀物中，形成與磷灰石類似的分子結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，鎂也極容易沉積，其結(jié)構(gòu)與磷灰石的結(jié)構(gòu)不同。
生理上用作骨和牙質(zhì)的沉淀磷酸鈣是納米晶體。從X射線衍射圖上不能區(qū)分它們是磷灰石，還是其他結(jié)構(gòu)，這是因為衍射線變寬的緣故。有一些科學(xué)家持這樣的觀點在骨和牙質(zhì)中存在大量的鎂，以致于它們不能全部進入磷灰石結(jié)構(gòu)中。因此，在這里假定是由納米磷灰石和納米白云石或納米鳥糞石構(gòu)成的礦物的混合形式。磷酸鈣不僅是生物相容的，而且作為人體屬性的生存細(xì)胞被識別。因此，有許多生物材料和部分由磷酸鈣構(gòu)成的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。
大約自1970年以來，市場上出現(xiàn)了部分以預(yù)制塊或顆粒形式存在的磷酸鈣陶瓷。這些材料在骨結(jié)構(gòu)中的植入取得了很大的成功。該體系最大的不足是塊體需要預(yù)制并且顆粒從植入側(cè)滑移掉(沖掉)。這常常導(dǎo)致這類的植入失敗。
由羥基磷灰石(HA)或β-叔磷酸鈣(β-TCP，白磷鈣石狀結(jié)構(gòu))或者由這兩者，HA和β-TCP以可變比例構(gòu)成的磷酸鈣陶瓷是最成功的。HA實際上不再由骨植入體吸收，而β-TCP則緩慢地被吸收并被新骨置換。因此，改變β-TCP/HA的比例會影響磷酸鈣陶瓷的吸收程度。同樣可混合其他的再吸收材料，例如三斜磷鈣石CaHPO4、透鈣磷石CaHPO4-2H2O、方解石CaCO3和白云石CaMg(CO3)2。
自1985年以來，人們試圖開發(fā)磷酸鈣水泥，以便克服預(yù)制或顆粒狀磷酸鈣陶瓷存在的缺點(W.E.Brown和L.C.Chow，“A new calcium phosphate，water-setting cement”，Cem.Res.Prog.1986 352-379(1987))。這包括尚未進入商業(yè)化的透鈣磷石水泥，沉淀相的Ca/P摩爾比為1.00。該相不是納米晶體，而是微米晶體。迄今為止開發(fā)的所有其他磷酸鈣水泥具有納米晶體的沉淀結(jié)構(gòu)并且Ca/P摩爾比≥1.5，通過添加碳酸鹽可進一步提高該摩爾比。美國專利US5605713；歐洲專利申請EP0835668A1；WO96/14265公開了這些材料；市場上已經(jīng)有一些這類材料。有關(guān)這些材料在植入骨和軟組織后的再吸收性出現(xiàn)了相互矛盾的報道。在每一種情況下，不再可吸收的羥基磷灰石(HA)(參見上述的HA陶瓷)基磷酸鈣水泥與骨轉(zhuǎn)導(dǎo)性良好的缺鈣羥基磷灰石(CDHA，缺鈣的羥基磷灰石)基磷酸鈣水泥不同。最后提及的情況是指它們可被破骨細(xì)胞再吸收并且可被來自破骨細(xì)胞的新骨組織置換掉。這些水泥的再吸收主要是取決于局部的骨轉(zhuǎn)換機理。今天，大多數(shù)的外科醫(yī)生需要的是磷酸鈣水泥，其中首先是機械支承的有效方式發(fā)揮了作用，但是，最后的再吸收與骨的局部轉(zhuǎn)換機理無關(guān)，即材料完全地降解掉。另外，在外科矯正畸形術(shù)中，已知活骨僅僅維持在從生物力學(xué)的觀點出發(fā)所需的位置上。這作為所謂的Wolff′s定律是已知的。因此，如果補入骨缺損處的磷酸鈣水泥具有的抗壓強度要比其周圍的骨高，并且該高抗壓強度保持不變，則導(dǎo)致植入體(這里是磷酸鈣水泥)周圍的骨組織降解。
為了滿足這種需要，即便是僅僅滿足部分需要，某些制造商已經(jīng)將這些物質(zhì)混入與納米磷灰石類似的CDHA水泥中，這種水泥因濃度梯度被動地被體液再吸收，例如三斜磷鈣石(CaHPO4)或方解石(CaCO3)，如歐洲專利EP0543765公開的。
但是，這僅僅是部分地解決了問題。還需要一種能夠完全被動地再吸收的水泥，其中再吸收端和沉積端直接進行接觸。例如，石膏不能滿足這種要求。石膏快速地被再吸收，以致于在再吸收端和沉積端之間總是有空穴存在，這些材料因其抗壓強度低不能起充分支承的作用。例如，美國專利US5281265公開了這類材料。
基于該原因，需要提供一種骨替代材料，首先起具有高抗壓強度的骨所失去的支承作用，然后逐步地降低抗壓強度，結(jié)果刺激內(nèi)源骨的轉(zhuǎn)換過程(重新生長)，因此，快速地進行骨再生(osteoneogenesis)并因此使骨替代材料進行有效的再吸收。這還可通過加入微溶性的物質(zhì)實現(xiàn)，例如，將它們加入硬化的水泥漿料中。因為骨很好地生長成微孔結(jié)構(gòu)，因此，有利的是將由諸如糖、鹽(例如NaCl)或石膏(CaSO4)組成的顆?；蛲枇羁扇苄晕镔|(zhì)混合到水泥漿料中。然后它們從硬化的水泥結(jié)構(gòu)中浸出，快速地進入體內(nèi)，并保持多孔的海綿狀結(jié)構(gòu)。在體外側(cè)生產(chǎn)多孔(制好的)水泥也是可能的。
為了能使水泥用于牙科領(lǐng)域，例如填補和密封小的牙槽，填補活牙摘除后的牙洞，采用這樣的一種水泥作為牙髓病學(xué)中的輔助填補材料，這樣的一種材料不會收縮，防止了細(xì)菌的通過。甚至對具有較低可膨脹特性的材料也有需求。
本發(fā)明的目的是提供一種水泥制劑，利用該水泥制劑克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。
本發(fā)明的目的通過權(quán)利要求1、13、14、16和18的水泥制劑、權(quán)利要求25或20的生產(chǎn)方法和權(quán)利要求29-31的用途實現(xiàn)。從屬權(quán)利要求給出了本發(fā)明的其他方案。
現(xiàn)有技術(shù)存在的問題優(yōu)選按照本發(fā)明有效地解決，其中通過改變鍶鹽的混合調(diào)節(jié)硬化水泥漿料的膨脹能力。在試驗中，如實施例所示的，即示出了水泥混合物的膨脹能力，其主相在硬化狀態(tài)下是磷酸鎂銨，隨著總粉末混合物中的鍶鹽的重量比增加而降低。因此，借助本發(fā)明，可以提供用于牙髓病學(xué)的材料，這種材料除了具有足夠的抗機械穩(wěn)定性外，還具有可膨脹性。
—本發(fā)明的目的是提供一種骨代用品、骨增強和骨再生用的材料，這種材料在有限的時間內(nèi)可被吸收并且其抗壓性降低到與體再生的要求相適應(yīng)。
—同樣，本發(fā)明的目的是提供一種在標(biāo)準(zhǔn)溫度條件下，優(yōu)選在體溫下可生產(chǎn)、制備和模制的材料，即水泥。
所提供材料的特征是可通過其加工時間內(nèi)，尤其是在室溫下引入的Mg3(PO4)2的燒結(jié)程度的強度額外地進行調(diào)節(jié)，其中在這些顆粒的表面上的溶解速率受燒結(jié)的程度和由此形成的所使用的Mg3(PO4)2的密度控制，以便可以控制固化所需的沉積Ca/Mg/磷酸鹽化合物的沉淀。
—此外，本發(fā)明的目的是提供一種具有部分溶解性的磷酸鹽水泥，優(yōu)選是因磷酸鎂銨磷灰石結(jié)構(gòu)(水泥)的緩慢溶解引起的。
—此外，本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)方法，該方法導(dǎo)致從數(shù)個單獨的組分形成磷酸鎂銨水泥，并在臨床可接受的時間內(nèi)在室溫和/或體溫下硬化。
—此外，本發(fā)明的目的是提供一種在臨床可接受的時間內(nèi)變成足夠硬化和穩(wěn)定的并對礦質(zhì)表面具有強粘附能力的材料。
—此外，本發(fā)明的目的是提供本發(fā)明公開的材料，其特征在于對金屬表面具有強粘附能力。
—此外，本發(fā)明的目的是提供一種可再吸收的水泥，這種水泥能以混合漿料的形式注入。
—本發(fā)明的一個方面是最終產(chǎn)品由粉末混合物組成，具有的Ca/P摩爾比在1.00-1.50的范圍內(nèi)(P代表正磷酸鹽)。
—另外，該粉末混合物的Mg/P的摩爾比在0-1.00的范圍內(nèi)是重要的。
—為了混合和形成在可接受時間內(nèi)硬化的水泥漿料，這些粉末混合物必需具有足夠活性。為了實現(xiàn)這一目的，本發(fā)明的其他方面是用適量的稍呈堿性(7＜pH＜12)的可溶離子組分的水溶液，例如Na3PO4、K2CO3和/或Na2CO3與(NH4)2HPO4的混合水溶液混合粉末混合物。
—本發(fā)明的其他特征是將粒狀的但在體液中易溶的粒狀固體混合到硬化水泥漿料中，以便在其溶出后形成微孔至大孔的體系。
—本發(fā)明的其他方面是在幾小時內(nèi)使這些水泥達到其最大強度。
—本發(fā)明的其他特征是在凝固期間水泥的膨脹能力。膨脹性是通過混合的鍶鹽的相對比例確定或調(diào)節(jié)的。
—本發(fā)明的其他特征是硬化的水泥由微晶磷酸鎂銨組成。
—本發(fā)明的其他特征是水泥的起始硬化時間可設(shè)定在1-40分鐘，最終硬化時間設(shè)定在2.5-60分鐘(根據(jù)ASTM C266-89)。
—本發(fā)明的其他特征是水泥的抗壓強度最大可達到50Mpa以上。
—本發(fā)明的其他特征是在達到初始硬化時間前水泥漿料可注射。
—本發(fā)明的其他特征是水泥漿料可起其他材料(不是Ca、Mg和/或磷酸鹽的材料)的載體的作用。例如ZnO、藥物活性組分(抗生素、細(xì)胞生長抑制劑、生長因子)或其他生物活性物質(zhì)。
由實施例的描述可以看出本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點。
實施例在實施例中使用了下列符號P＝粉末混合物L(fēng)＝液體L/P＝液體/粉末比，按ml/g計ti＝初始硬化時間(按照ASTM標(biāo)準(zhǔn)C266-89，Gilmoore needle)tF＝最終硬化時間(按照ASTM標(biāo)準(zhǔn)C266-89，Gilmoore needle)
D(xh)＝在37℃下，儲存在0.9％強NaCl溶液中x小時后的抗壓強度，按Mpa計。
生產(chǎn)在稱重所有的組分后，用球磨機均化混合粉末混合物約20分鐘。
權(quán)利要求
1.磷酸鎂銨水泥制劑，含有—粉末混合物，混合物中的各組分鈣(Ca)、鎂(Mg)和正磷酸鹽(P)的摩爾量在1.00＜Ca/P＜1.50和0＜Mg/P＜0.50的范圍內(nèi)，—一種銨鹽；和—水和/或水溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中水溶液是pH值在7＜pH＜12范圍內(nèi)的銨鹽水溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中銨鹽是存在于粉末混合物中的，各組分鈣(Ca)、鎂(Mg)、正磷酸鹽(P)和銨(NH4)的摩爾量在1.00＜Ca/P＜1.50和0＜Mg/P＜0.50和0＜NH4＜0.50的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的制劑，其中粉末混合物含有α/β-叔磷酸鈣(α/β-TCP)和優(yōu)選MgHPO4×3H2O。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的制劑，其中粉末混合物除了α/β-TCP和MgHPO4×3H2O外，另外含有Mg3(PO4)2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的制劑，其中水溶液包括(NH4)2SO4水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的制劑，其中粉末混合物含有(NH4)2SO4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的制劑，其中混合液由(NH4)2HPO4水溶液組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的制劑，其中粉末混合物還含有KH2PO4。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的制劑，其中粉末混合物還含有Na2HPO4。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的制劑，還含有SrCO3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的制劑，其中SrCO3的含量按制劑的總量計為0.01-10％(重量)，優(yōu)選0.1-5％(重量)。
13.磷酸鎂銨水泥制劑，含有—一種由α-TCP，β-TCP，MgHPO4×3H2O，KH2PO4和Na2HPO4組成的粉末混合物；—一種銨鹽；和水和/或一種水溶液。
14.磷酸鎂銨水泥制劑，含有—一種由α/β-TCP，MgHPO4×3H2O，KH2PO4，Na2HPO4和Mg3(PO4)2和一種含銨離子的水溶液組成的粉末混合物。
15.根據(jù)權(quán)劑要求12-14任一項的制劑，含有銨鹽的水溶液作為混合液體。
16.磷酸鎂銨水泥制劑，含有—一種由α-TCP，β-TCP，(NH4)2SO4，KH2PO4和Na2HPO4組成的粉末混合物；—一種鎂鹽，優(yōu)選MgHPO4×3H2O；和—水和/或一種水溶液。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，含有鎂鹽的水溶液作為混合液體。
18.磷酸鎂銨水泥制劑，含有—一種由α-TCP，β-TCP，伯或仲磷酸銨，KH2PO4和Na2HPO4組成的粉末混合物；—一種鎂鹽，優(yōu)選MgHPO4×3H2O；和—水和/或一種水溶液。
19.根據(jù)權(quán)利要求13-18任一項的制劑，粉末混合物中還含有SrCO3，其數(shù)量按制劑的總量計優(yōu)選占0.01-10％(重量)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項的制劑，含有鍶鹽的水溶液作為混合液體。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的制劑，粉末混合物和/或混合液體中含有作為附加組分的ZnO。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的制劑，其中粉末混合物還含有Ca2NaK(PO4)2和/或CaKPO4。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項的制劑，粉末混合物和/或混合液體中含有作為附加組分的氟離子。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項的制劑，粉末混合物和/或混合液體中含有作為附加組分的藥物和/或生物活性組分，優(yōu)選治療劑量的抗生素、細(xì)胞生長抑制劑、止痛藥、消毒劑、生長因子、蛋白質(zhì)或彈性蛋白抑制劑。
25.權(quán)利要求1-24任一項的磷酸鎂銨水泥的生產(chǎn)方法，其中使粉末混合物與混合液體混合，同時使液體均勻地分布在粉末混合物中，將由此獲得的漿料施加在目標(biāo)區(qū)域上或施加到目標(biāo)區(qū)域中或輸送到目標(biāo)區(qū)域中并使其硬化，其中各組分發(fā)生反應(yīng)，致使形成的水泥具有磷酸鎂銨微晶。
26.采用權(quán)利要求1-24任一項的磷酸鎂銨制劑生產(chǎn)磷酸鎂按水泥的方法，其中使粉末混合物與混合液體混合，同時使溶液均勻地分布在粉末混合物中，將由此獲得的漿料施加在目標(biāo)區(qū)域上或施加到目標(biāo)區(qū)域中，或輸送到目標(biāo)區(qū)域中，并使得到的水泥硬化，形成磷酸鎂銨微晶。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的方法，其中將粒狀的，易溶于含水液體中的顆粒添加到粉末混合物中，粒徑為約10-300微米，優(yōu)選50-200微米。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中粒狀顆粒優(yōu)選由NaCl，糖，CaSO4，β-TCP，聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯/聚乙交酯共聚物，CaCO3和CaHPO4組成。
29.權(quán)利要求1-24任一項的制劑的用途，用于醫(yī)學(xué)目的。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的制劑的用途，用作牙齒水泥。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的制劑的用途，用作骨代用品或骨填料或骨水泥或骨粘附材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及水泥,硬化后其主相由磷酸鎂銨微晶和納米磷灰石組成,并同時具有高強度。該材料是生物可降解的并適用于牙齒水泥,作為骨代用品,骨填料,骨水泥或骨粘附材料。
文檔編號A61F2/28GK1383420SQ01801815
公開日2002年12月4日 申請日期2001年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月3日
發(fā)明者M·奇莫曼 申請人:塞納蒂斯有限公司