專利名稱：用過熱法處理人皰疹病毒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對人皰疹病毒的過熱處理方法。
背景技術(shù)：
人皰疹病毒可引起例如水痘等許多疾病，其例子包括E-B病毒，人巨細(xì)胞病毒，水痘-帶狀皰疹病毒，單純性皰疹病毒-1或單純性皰疹病毒-2。最近發(fā)現(xiàn)，可能是人皰疹病毒-8(HHV-8)引起了卡波齊(Kaposi)肉瘤(KS)。
為了感染機(jī)體組織和細(xì)胞，病毒已形成了多種躲避或蒙蔽免疫系統(tǒng)的方法。人皰疹病毒利用潛伏方式來防御免疫系統(tǒng)。潛伏狀態(tài)是一種在不適于繁殖或生長的條件下不表現(xiàn)出活性的能力。消滅此類病毒的關(guān)鍵是迫使它們在條件并不適宜的時(shí)候進(jìn)入活躍繁殖狀態(tài)。
目前治療人皰疹病毒感染的方法包括使用阿昔洛韋、昔多弗韋(cidofovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、阿霉素等藥物。然而，這些治療并非對所有患者都有效，所以，仍然需要更好的方法來治療人皰疹病毒感染。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種治療人皰疹病毒感染患者的方法，包括至少一次提高患者中心體溫，然后回復(fù)正常。中心體溫升高所達(dá)到的溫度范圍、持續(xù)時(shí)間和次數(shù)應(yīng)足以減少或消滅患者的人皰疹病毒負(fù)荷。
需要指出的是，以上概述和后文詳述都只是解釋性的范例，是為例更好地解釋由權(quán)利要求所限定的本發(fā)明。
附圖簡述

圖1是本發(fā)明一種裝置的透視簡圖。
圖2是顯示成年患者身上插管位置的機(jī)械示意圖。
圖3是圖2所示系統(tǒng)的示意簡圖。
圖4是體溫傳感器的剖面圖。
圖5是一根內(nèi)有一個(gè)體溫傳感器的體溫導(dǎo)管的剖面圖，傳感器位于泌尿括約肌上，并借助可膨脹套箍(cuff)固定于膀胱壁。
圖6是一根內(nèi)有兩個(gè)體溫傳感器的體溫導(dǎo)管的剖面圖，其中一個(gè)位于泌尿括約肌上，借助膨脹套箍固定于膀胱壁，另一個(gè)位于尿池中。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種治療人皰疹病毒感染患者的方法，該方法包括至少一次提高患者的中心體溫然后回復(fù)正常。中心體溫升高所達(dá)到的溫度范圍，持續(xù)時(shí)間，重復(fù)次數(shù)足以降低或消除患者的人皰疹病毒負(fù)荷。本申請中的“處理”即使患者的中心體溫提高到一定范圍，持續(xù)一定時(shí)間，重復(fù)一定次數(shù)，從而足以降低或消除患者的人皰疹病毒負(fù)荷。提高中心體溫可調(diào)高人皰疹病毒的敏感性。在過熱法所達(dá)到的高溫，人免疫系統(tǒng)活性上調(diào)(例如粒細(xì)胞增多)，人皰疹病毒進(jìn)入一不良環(huán)境，即發(fā)生了抗體或細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的環(huán)境。在這段時(shí)間之前、之間或之后使用藥物，有可能殺滅被激活的各種皰疹病毒。
“令患者的中心體溫后回復(fù)正?！卑ǎ位颊咄ㄟ^環(huán)境散熱，或主動降溫。在后文實(shí)施例中，患者通過環(huán)境散熱和主動降溫而降至39℃?；颊呒幢辉试S出院，數(shù)日后回復(fù)到正常體溫(37℃)。實(shí)施方式之一中，提高患者中心體溫然后回復(fù)正常進(jìn)行1次。另一實(shí)施方式中，以上過程進(jìn)行2次或2次以上。實(shí)施方式之一中，提高中心體溫是通過令患者的血液通過體外血流回路然后返回患者，返還患者的血液在所述血流回路中被加熱到一定溫度范圍?；颊叩难嚎梢酝ㄟ^血管進(jìn)入回路和返回。實(shí)施方式之一中，患者的血液通過靜脈進(jìn)入循環(huán)，然后通過靜脈返回。另一實(shí)施方式中，患者血液通過動脈進(jìn)入循環(huán)，通過靜脈返回。另一實(shí)施方式中，提高中心體溫是通過將加熱元件植入患者體內(nèi)，由該加熱元件加熱患者的血液?？蓪⑺黾訜嵩糜诨颊哐軆?nèi)。
可將所述加熱元件置入中樞血管，例如主動脈或腔靜脈，由它在此加熱流經(jīng)的血液，直至升溫凈值超出正常(生理)降溫機(jī)制所散失的熱量。一段時(shí)間后，體溫可升至預(yù)定值，在此保持預(yù)定時(shí)間。加熱元件可沿其長度在一個(gè)或多個(gè)位置外套以套管或?qū)Ч?。所述套管或?qū)Ч軆?nèi)可有導(dǎo)線、小管、光纖或其他材料，用于為加熱元件提供能源?？稍隗w外設(shè)置一個(gè)插頭，用于將套管或?qū)Ч芘c控制系統(tǒng)相連。可對套管或?qū)Ч苓M(jìn)行處理，使其具有抗凝血特性。這可以是化學(xué)處理或高能電暈放電或單體氣中的等離子體放電。置入的方法可以是手術(shù)或經(jīng)皮(Seldinger技術(shù))植入。
加熱元件加熱法可以是電加熱、射頻加熱、激光加熱或微型蟠管(熱溶液在管中循環(huán))加熱。加熱元件接觸血液的表面不能超過50℃。
這樣的加熱元件既可用于中心加熱，也可用于局部或區(qū)域加熱。例如，可在經(jīng)皮置入動脈的中空套管或?qū)Ч苤邪攵ㄏ驅(qū)Ь€，從而將裝置置入肝動脈?？梢酝ㄟ^靜脈經(jīng)皮貼將第二根末端帶有熱敏元件的中空導(dǎo)管導(dǎo)入肝靜脈，用于測定肝臟溫度。
優(yōu)選通過加熱血液來提高中心體溫的方法，例如體外整體過熱。然而，本發(fā)明方法也可采用其他提高中心體溫的方法，例如紅外線輻照、對流傳熱或表面接觸(例如加熱毯)。
可將中心體溫提高至38-48℃的范圍，以38-44℃為佳，41.8-42.2℃更好。提高中心體溫可持續(xù)2分鐘至16小時(shí)，0.5-3小時(shí)，1-2小時(shí)，80-100分鐘，或者90分鐘?？稍谥蹦c量取中心體溫。本發(fā)明的“中心體溫”指直腸溫度。在實(shí)施本發(fā)明時(shí)也可采用其它部位的體溫，例如食管溫度、膀胱溫度、鼓室溫度或賁門溫度。其它部位體溫與直腸溫度之間的關(guān)系是本領(lǐng)域所熟知的，用其它方法測定上述體溫也可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
推薦的全身體外過熱時(shí)間如以下表1所述。
表1中心體溫(℃) 時(shí)間(分鐘)39 96040 48041 24042 12043 6044 3045 1546 847 448 2可以在至少一次提高中心體溫之前至少測定一次患者的皰疹病毒負(fù)荷；在提高中心體溫并回復(fù)正常后至少測定一次；在提高中心體溫并回復(fù)正常后至少在不同的時(shí)刻測定2次；或?qū)⒁陨戏绞铰?lián)用。
本發(fā)明實(shí)施方式中，在至少一次提高中心體溫然后回復(fù)正常后1個(gè)月，患者的人皰疹病毒負(fù)荷降低至少30％，甚至至少50％、75％、90％、95％。在優(yōu)選實(shí)施方式中，在至少一次提高中心體溫然后回復(fù)正常1個(gè)月后，患者的人皰疹病毒負(fù)荷降至分支DNA信號放大測試法的靈敏度以下。上述患者病毒負(fù)荷的測定在末次過熱處理后1個(gè)月進(jìn)行。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，在至少一次提高中心體溫然后回復(fù)正常1個(gè)月后，患者的皰疹病毒負(fù)荷降至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)測試法的靈敏度以下。
本發(fā)明實(shí)施方式之一中，在至少一次提高中心體溫然后回復(fù)正常后3個(gè)月，患者的人皰疹病毒負(fù)荷降低至少30％，甚至至少50％、75％、90％、95％。在優(yōu)選實(shí)施方式之一中，在至少一次提高中心體溫然后回復(fù)正常后3個(gè)月，患者的皰疹病毒負(fù)荷降至分支DNA信號放大測試的靈敏度以下。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，在至少一次提高中心體溫然后回復(fù)正常后3個(gè)月，患者的皰疹病毒負(fù)荷降至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)測試法的靈敏度以下。
本發(fā)明方法還包括用抗人皰疹病毒藥物來治療患者。與過熱法聯(lián)用時(shí)可提高某些抗人皰疹病毒藥物對某些患者的效力。本發(fā)明還包括對患者使用某些單用時(shí)對該患者無效的抗人皰疹病毒藥，所述藥物在與過熱法聯(lián)用時(shí)對所述患者產(chǎn)生了效果。可給患者使用用一種、兩種或兩種以上抗人皰疹病毒藥物?？稍诓煌瑫r(shí)刻將所述藥物給予同一患者至少一次提高中心體溫之前，提高患者中心體溫的同時(shí)，患者中心體溫提高然后回復(fù)正常之后，或?qū)⒁陨纤鼍C合運(yùn)用。
所述藥物可選自干擾素、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞因子、化療制劑或以上所述聯(lián)用。所述藥物可選自利巴韋林、拉米夫定、干擾素alfacon-1、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、胸腺素α-1、白介素-2、干擾素α-n3、酮洛芬、干擾素β-1a、干擾素γ-1b、白介素-12、二鹽酸組胺、thymalfasin、齊多夫定、2′，3′-雙脫氧肌苷、扎西他濱、司他伏定、abacavar、nevirapine、delaviridine、efavirenz、ritonavir、indinavir、nelfinavir、saquinavir、amprenavir，阿霉素，阿昔洛韋，昔多弗韋，泛昔洛韋，膦甲酸鹽，更昔洛韋，碘苷，三氟胸苷，valaciclovir，阿糖腺苷，或以上藥物組成的復(fù)方。一優(yōu)選實(shí)施方式選用的是干擾素、利巴韋林、拉米夫定或阿霉素。另一優(yōu)選實(shí)施方式選用的是α干擾素。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，所選藥物是阿霉素，尤其是脂質(zhì)體阿霉素。所述藥物還可以包含各種抗氧化劑，非甾體類消炎藥，和/或反應(yīng)性氧自由基清除劑，其中有些藥物尚在研究階段，有些已用于臨床。阿霉素是用以治療卡波齊肉瘤的藥物之一。
優(yōu)選實(shí)施方式之一中，所述人皰疹病毒選自人皰疹病毒-8，E-B病毒，巨細(xì)胞病毒，水痘-帶狀皰疹病毒，單純性皰疹病毒-1，單純性皰疹病毒-2，人皰疹病毒-6，或人皰疹病毒-7；其他優(yōu)選實(shí)施方式中，所述人皰疹病毒分別是以上所述病毒之一。另一實(shí)施方式中，所述人皰疹病毒不是人皰疹病毒-8。另一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述皰疹病毒是HHV-8，患者曾接受阿霉素治療，但在接受本發(fā)明治療前，患者仍患有進(jìn)行性卡波齊肉瘤。
感染皰疹病毒的患者可能是急性感染，也可能是潛伏態(tài)?；颊哌€可能同時(shí)感染有其它病原。所述病原可能是病毒、螺旋體或細(xì)菌。所述病毒可能是熱不穩(wěn)定性病毒。所述熱不穩(wěn)定性病毒可能選自嗜肝DNA病毒、披膜病毒、黃病毒、冠狀病毒、彈狀病毒、線狀病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亞病毒、沙粒病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒。所述的熱不穩(wěn)定性病毒可能是HIV、乙肝病毒或丙肝病毒。一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述熱不穩(wěn)定性病毒是HIV。所述螺旋體選自密螺旋體屬、疏螺旋體或鉤端螺旋體，可能是選自梅毒密螺旋體、雅司螺旋體、品他病密螺旋體、地方性病梅毒螺旋體、伯氏疏螺旋體、赫姆斯疏螺旋體或腎臟鉤端螺旋體。所述細(xì)菌可以是好氧菌或厭氧菌。
本發(fā)明方法可用常規(guī)過熱法設(shè)備進(jìn)行。
有許多不同方法可用來檢測某人是否感染了皰疹病毒。醫(yī)生還會對某一特定皰疹病毒進(jìn)行檢測。有些試驗(yàn)檢測的是抗皰疹病毒抗體。如果患者血液中存在所述抗體，通?？杀砻髟摶颊咭驯话捳畈《靖腥尽?br> 另一些試驗(yàn)檢測皰疹病毒DNA。此類試驗(yàn)包括核酸擴(kuò)增診斷試驗(yàn)。
實(shí)施例接受治療的是一名38歲的HIV/AIDS患者，HIV藥物治療對其無效。患者接受了一輪體外全身過熱治療(EWBH)。在過熱治療前，患者一直在接受HIV藥物治療，治療期間及此后的隨訪期內(nèi)中斷用藥。
藥物治療對該患者無效表示(A)經(jīng)穩(wěn)定的抗病毒治療，HIV PCR病毒負(fù)荷≥10,000，而且，(B)以下三類抗病毒藥物的兩種或兩種以上復(fù)方對他們無效兩種核苷酸類似物，一種非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制劑?；颊呓邮芤惠喌倪^熱治療，期間，將其中心體溫提高至41.8±0.2℃(最大值)，持續(xù)90分鐘。
該患者在8/88被診斷患HIV，12/95被診斷患KS。雖然一直接受冷凍療法和病損部位內(nèi)長春堿治療，但至3/98，又形成15個(gè)新的KS，同時(shí)，含PI的4藥聯(lián)用抗病毒療法對其無效。每隔3至6周給予脂質(zhì)體阿霉素，共進(jìn)行18周，使得KS得到了抑制。此前，他曾經(jīng)歷過9次HAART抗病毒治療失敗，在接受6-藥聯(lián)用治療時(shí)又形成4處新病損，HIV RNA PCR結(jié)果為305,700。10個(gè)內(nèi)，其CD4細(xì)胞百分比和數(shù)量由24/236降至5/26，其掃描基線病毒負(fù)荷為317,214(log5.50)。于是，他停止HAART而接受EWBH。EWBH后5周，給其使用一劑脂質(zhì)體阿霉素。第8周，4處活性病損都得到一定程度的緩解，先前治療過的病損則進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。停止HAART后的第8周，病毒負(fù)荷為235,837(log5.37)，CD4細(xì)胞百分比和數(shù)量為8/13(服用阿霉素后的WBC為0.9)。
以下表2反映了患者接受EWBH治療后的效果。
表2治療后的患者數(shù)據(jù)
表2數(shù)據(jù)顯示HIV病毒負(fù)荷(拷貝數(shù)/ml)，CD4淋巴細(xì)胞數(shù)(細(xì)胞/mm3)，CD4％，CD8淋巴細(xì)胞，CD8％，膽紅素(mg/dl)，血小板(細(xì)胞/mm3)，ALT(U/L)和AST(U/L)。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式所述，如下篩選繼續(xù)接受過熱治療的患者對患者進(jìn)行跟蹤隨訪，直至確信其HIV病毒負(fù)荷與以下標(biāo)準(zhǔn)相比提高至少0.5log(1)基線，如果在接受EWBH后病毒負(fù)荷沒有下降，或(2)EWBH后HIV病毒負(fù)荷的最低記錄。如果患者的HIV病毒負(fù)荷提高了至少0.5log，則對他們重新進(jìn)行是否適合接受EWBH的篩選，如果適合，則再進(jìn)行一輪EWBH，并且，每次治療后都跟蹤隨訪。再治療的標(biāo)準(zhǔn)是HIV病毒負(fù)荷比基線或最低值升高了至少0.5log。以下是患者臨床試驗(yàn)的詳細(xì)描述和所用儀器。
臨床試驗(yàn)本研究的目的是評價(jià)一次EWBH治療對HIV藥物治療失敗患者的作用。藥物治療失敗定義為(A)經(jīng)穩(wěn)定的抗病毒治療，HIV PCR病毒負(fù)荷≥10,000，而且，(B)以下三類抗病毒藥物的兩種或兩種以上復(fù)方對他們無效兩種核苷酸類似物，一種非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制劑。“穩(wěn)定的抗病毒治療”定義為在接受本研究篩選前16周內(nèi)，抗病毒治療沒有變化?？共《局委熆稍?-16周內(nèi)降低PCR峰值。
如果患者的HIV病毒負(fù)荷提高了至少0.5log，則對他們重新進(jìn)行是否適合接受EWBH的篩選，如果適合，則再進(jìn)行一輪EWBH，并在每次試驗(yàn)后跟蹤隨訪。在每個(gè)治療試驗(yàn)中，在篩選、治療和跟蹤隨訪時(shí)，所有患者都要抽血檢驗(yàn)。再治療的標(biāo)準(zhǔn)是HIV病毒負(fù)荷比基線或最低值升高了至少0.5log。
主要客觀參數(shù)分析包括用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)測定HIV病毒負(fù)荷，HIV-RNA和CD4細(xì)胞數(shù)和百分比。其次的客觀參數(shù)包括EWBH治療群與對照人群相比的機(jī)會性感染發(fā)生率累積值評價(jià)。根據(jù)每次治療臨床實(shí)用性、生活質(zhì)量評價(jià)數(shù)據(jù)來評價(jià)治療前后治療方法的顯著性在試驗(yàn)中可給予預(yù)防性藥物，并對機(jī)會性感染可給予適當(dāng)治療?？梢杂妙A(yù)防性處理來盡可能避免皰疹感染的復(fù)發(fā)。對治療前的所有HIV/AIDS性有形病損進(jìn)行測定，如果可能，可進(jìn)行拍照，以便在治療后進(jìn)行針對這些病損的隨訪。
適宜患者應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)，且沒有其他不適宜的理由1.據(jù)記錄，人免疫缺陷病毒(HIV-1)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測陽性，得到Western印跡試驗(yàn)確認(rèn)。
2.推薦的藥物療法對其無效，即(A)經(jīng)穩(wěn)定的抗病毒治療(定義為篩選前16周抗病毒治療無變化)，HIV PCR病毒負(fù)荷≥10,000，而且，(B)至少兩種抗病毒藥物聯(lián)用對其無效，和(C)曾使用過至少兩種兩種核苷酸類似物，一種非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制劑。
4.Karnofsky狀態(tài)≥70％5.男性或女性，18-60歲，包括端值。
6.粒細(xì)胞≥500/mm3，白細(xì)胞(WBC)≥1500/mm3，血小板≥100,000/mm3，紅細(xì)胞比容≥30vol％，血紅蛋白≥10g/dl。
7.凝血酶原時(shí)間(PT)，部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT)，抗凝血酶III，血纖蛋白原和凝血酶時(shí)間≤20％(正常范圍上限或下限)。
8.血清肌酐＜2.0mg/dl。
9.血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(SGOT，AST)和血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(SGPT，ALT)≤5×正常上限。
10.女性妊娠試驗(yàn)呈陰性。
11.CD4+淋巴輔助細(xì)胞≤500個(gè)/mm3。
12.Roche Amplicor HIV-1 RNA PCR≥10,000拷貝/ml。
13.簽名同意。
14.壓力回波心動圖，或壓力測試和回波心動圖，或回波心動圖核苷酸研究EF≥45％，LV功能正常且沒有冠狀動脈疾病征兆。
15.用力呼氣量(FEV1)≥60％預(yù)定值。
16.對照比較腦CT掃描陰性。
17.愿意接受跟蹤隨訪。
患者若出現(xiàn)以下情況之一，則從試驗(yàn)中排除1.據(jù)紐約心臟協(xié)會(NYHA)分類為III類或IV類。
2.有心肌梗塞病史，壓力測試異常顯示缺血性改變，有惡性病灶，不可控制的心律失?；蜃罱?2個(gè)月內(nèi)有不穩(wěn)定性心絞痛記錄。
3.4周的治療內(nèi)有大手術(shù)。
4.有可歸因于出血素質(zhì)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血病史，或者有腦血管突發(fā)病記錄。
5.任何機(jī)會性感染征兆。機(jī)會性感染治療后至少對患者進(jìn)行4周的跟蹤隨訪。
6.有肝素、魚精蛋白、豬/牛肉制品、魚、利多卡因或其它麻醉劑的過敏史。
7.未能控制的高血壓，收縮壓160，舒張壓105。
8.違禁藥品使用史。
9.正在參加其它研究性臨床試驗(yàn)，因而不能參加本試驗(yàn)。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，接受EWBH治療的患者可在EWBH前繼續(xù)其當(dāng)前治療，在EWBH治療期間和隨訪期間中止用藥。對所有接受EWBH的患者進(jìn)行隨訪，直至病毒負(fù)荷與以下標(biāo)準(zhǔn)相比提高至少0.5log(1)基線，如果在接受EWBH后病毒負(fù)荷沒有明顯下降，或(2)EWBH后HIV病毒負(fù)荷的最低記錄。如果患者的HIV病毒負(fù)荷提高了至少0.5log，則對他們重新進(jìn)行是否適合接受EWBH的篩選，如果適合，則再進(jìn)行一輪EWBH，并在每次試驗(yàn)后跟蹤隨訪。每次試驗(yàn)后，通過有系列地收集主觀數(shù)據(jù)和客觀數(shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤隨訪。對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行累計(jì)，制表并分析。
為了分析目的，所有患者(EWBH或?qū)φ?均持續(xù)接受研究，除非(1)記錄下接受治療的標(biāo)準(zhǔn)(PCR比基線或最低值升高0.5log以上)；(2)隨機(jī)開始后的6個(gè)月跟蹤隨訪期結(jié)束；或(3)在6個(gè)月的隨訪中，失訪、退出或死亡。
主要客觀參數(shù)分析包括用Roche Diagnostics，Nutley，New Jersey的RocheAmplicon HIV-RNA PCR測定HIV病毒負(fù)荷，淋巴細(xì)胞亞群情況和百分比(CD4)。其次的客觀參數(shù)包括患者的的機(jī)會性感染發(fā)生率累積值評價(jià)。根據(jù)每次治療臨床實(shí)用性、生活質(zhì)量評價(jià)數(shù)據(jù)來評價(jià)治療方法實(shí)施前后的顯著性。對EWBH風(fēng)險(xiǎn)(即與設(shè)備相關(guān)，和與治療相關(guān)的不良情況)進(jìn)行了觀察，并與該療法的潛在效益相關(guān)聯(lián)。
對每位患者告知以全部過程，確保其能夠配合治療和隨訪。對于患者在研究期間發(fā)生的醫(yī)療問題給予最好的護(hù)理。在篩選時(shí)需注明當(dāng)前所用藥物，并記錄在病例報(bào)表中。將試驗(yàn)期間服用或停用的藥物記錄在病例報(bào)表中，需寫明藥物類型、劑量、給藥程式、持續(xù)時(shí)間和使用原因。對所有住院、到臨床/診所就診、機(jī)會性感染征兆，包括給予的治療和時(shí)間都給予密切關(guān)注，并記錄在嚴(yán)重不良狀況(SAE)和不良狀況(AE)表中。
臨床記錄包括HIV/AIDS診斷日期，癥狀記錄(日期和嚴(yán)重程度)，以及曾經(jīng)給予的治療，并注明持續(xù)使用時(shí)間和中斷原因。記錄中需包括所有已知的過敏史。
臨床評價(jià)包括“所需觀察”表中所列的血液檢驗(yàn)。在EWBH治療后第1天收集隨訪血樣，并在隨訪臨床查訪過程中的第3至7天，第1、2、4、6個(gè)月(±1周)(如果患者可到達(dá)這些時(shí)間點(diǎn))重復(fù)采血。
除體檢外還進(jìn)行了以下檢驗(yàn)。在入院當(dāng)日的早晨采集治療前血樣。研究過程中還進(jìn)行了其它檢測(參見表“所需觀察”)。根據(jù)需要重復(fù)各項(xiàng)檢測和操作，以評價(jià)臨床毒性。
1.血液學(xué)—全血計(jì)數(shù)(CBC，包括WBC)與分類—血型(ABO Rh)2.凝血—凝血酶原時(shí)間(PT)，部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT)，抗凝血酶III，凝血酶時(shí)間和血纖蛋白原3.化學(xué)常規(guī)—鈉、鉀、氯、CO2、鈣、磷、鎂、葡萄糖、白蛋白、肌酐、膽固醇、總蛋白質(zhì)、ALT、AST、總膽紅素、堿性磷酸酶、肌酐磷酸激酶(CPK)、乳酸脫氫酶(LDH)、血尿氮(BUN)4.心臟評價(jià)—附心電圖(EKG)的壓力回波心動圖5.肺評價(jià)—胸部X光(CXR)，肺功能測試(1秒用力呼氣量FEV1和最大肺活量FVC)6.腎功能—BUN，肌酐7.神經(jīng)學(xué)評價(jià)—全面的神經(jīng)學(xué)檢查—對照頭部的計(jì)算機(jī)化軸向X線斷層掃描(CAT)8.免疫系統(tǒng)評價(jià)—淋巴細(xì)胞表型特征，包括CD4和CD8；—HIV RNA PCR(Roche Amplicon)9.慢性肝炎評價(jià)—丙肝病毒定性PCR—乙肝表面抗原—乙肝DNA PCR(如果HBSAg陽性)10.所有病損的檢測與記錄，如果適宜，可拍照11.Karnofsky行為狀態(tài)的總體評價(jià)。
所需觀察檢測/操作 篩選1，2天1，2月1，20 1 3124 6同意表 ×ELISA/Western印跡 ×HIV RNA PCR水平×× ×××× × ×CD4/CD8水平×× ×××× × ×HepC定性PCR× ×**×**Hep C bDNA(Bayer) ×***×***×***×***×***×***×***×***HepBSAg×HepB DNA PCR****× × ×× × ×× ×HIV基因型 × ×病史和體檢 ×× ×× × × × ×CXR×血液學(xué) ×× ×× × × × ×血型 ×凝血 ×× ×× × × × ×生化狀態(tài) ×× ×× × × × ×心臟評價(jià) ×肺評價(jià) ×尿檢和培養(yǎng) ×神經(jīng)學(xué)評價(jià) ×Karnofsky狀態(tài) ××××× × ×淋巴結(jié)組織活檢3× ×× ×脊髓液取樣4× ×× ×健康狀況問卷調(diào)查 × ××× × ×*所有試驗(yàn)、檢測或評價(jià)按照臨床指標(biāo)，隨時(shí)進(jìn)行。**如果HCV定性(Qual.)PCR呈陰性。***如果HepC定性PCR呈陽性。****如果HBSAg檢測呈陽性。1EWBH治療組2對照組3在EWBH治療前1至7天，治療的第1、3-7天和第6個(gè)月，或在再次EWBH前，對患者進(jìn)行淋巴結(jié)活檢(如果患者可到達(dá)以上各時(shí)間點(diǎn))。4在EWBH治療前1至7天，治療的第1、3-7天和第6個(gè)月，或在再次EWBH前，用腰間穿刺取樣腦脊髓液(如果患者可到達(dá)以上各時(shí)間點(diǎn))。5在篩選時(shí)，第3天，第1、2、4、6個(gè)月完成健康狀況問卷調(diào)查以下是過熱治療的設(shè)計(jì)方案。A.預(yù)備程序在完成病史、體檢和實(shí)驗(yàn)室操作后，滿足入選條件的患者在檢查當(dāng)日入院。按照“所需觀察”表所示采集血樣?；颊咧辽僭谠囼?yàn)前6小時(shí)禁食(NPO)。給予24小時(shí)的術(shù)前抗生素預(yù)防。B.過程參數(shù)進(jìn)入手術(shù)室(OR)或治療室后，患者在手術(shù)臺上等待治療。
1.有關(guān)治療設(shè)施OR或治療室不需要為實(shí)施本發(fā)明過程而特地改裝。手術(shù)臺需鋪有泡沫橡膠墊以保護(hù)屈肌。
2.實(shí)施EWBH的患者用器材在EWBH前，在手術(shù)室內(nèi)預(yù)備以下器材i.Swan-Ganz EKG導(dǎo)程監(jiān)護(hù)儀ii.外周靜脈(IV)內(nèi)插管(2)iii.橈動脈(Radial artery)導(dǎo)管iv.通過主靜脈的肺動脈(Swan-Ganz型)熱控管導(dǎo)管v.血氧測定計(jì)vi.帶熱控管的尿道膀胱插管vii.直腸溫度探頭viii.食管溫度探頭(全身麻醉)ix.鼓室溫度x.手術(shù)插入雙側(cè)股靜脈導(dǎo)管，并與過熱單元相連根據(jù)NIST示蹤儀校準(zhǔn)(食管、直腸和鼓室)溫度探頭，精確到0.1℃。
3.麻醉由麻醉師根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序給予合適的麻醉劑進(jìn)行麻醉。根據(jù)患者狀況選擇麻醉劑。可以進(jìn)行全身麻醉或給予鎮(zhèn)靜劑。
為了確保每小時(shí)能有足夠的尿量，在治療全過程以及術(shù)后早期給予2-3mcg/kg/min的多巴胺滴注，目的是達(dá)到30cc/hr以上的平均尿流量。由手術(shù)組確定如何進(jìn)行體液替代。過熱治療過程中不使用白蛋白和甘露醇。
4.EWBH過程所有參數(shù)均記錄在病例報(bào)表中通過Swan Ganz導(dǎo)管，記錄連續(xù)讀取的肺收縮壓和舒張壓、血液溫度。測定治療前后的通過熱稀釋導(dǎo)管心輸出量(CO)。
在治療過程中，每隔5分鐘連續(xù)監(jiān)測每位患者的體溫。輸液師在特定的輸液數(shù)據(jù)表上記錄所有輸液數(shù)據(jù)?；颊咂渌鼌?shù)記錄在標(biāo)準(zhǔn)OR流程表上。體溫監(jiān)測直腸(TR)，食管(TE)，鼓室(TP)，肺動脈(TPA)，水入口/換熱器(TW)，血液出口/換熱器(TBld)a.預(yù)備輸液師先在回路中引入等滲溶液，循環(huán)排盡空氣。外科醫(yī)生通過手術(shù)打開或經(jīng)皮穿刺經(jīng)股靜脈插入插管，與體外回路相連。
量取體外循環(huán)旁路所需的肝素，共計(jì)150U/kg，分兩次給予，每次75U/kg，每次給予前后測定活化凝血時(shí)間(ACT)。在EWBH過程中，將ACT保持在正常值的2.5至3倍。根據(jù)ACT測定，可按需要追加肝素。
b.加熱期中心體溫達(dá)到41.8±0.2℃約需時(shí)40分鐘。
i.當(dāng)血液流速約為基線心輸出量的20％以下時(shí)啟動EWBH。換熱器內(nèi)循環(huán)水的溫度不能連續(xù)5分鐘以上超過50℃。
ii.當(dāng)TE或TR(取其中的高值)達(dá)到41.8±0.2℃時(shí)，進(jìn)入維持期。
iii.達(dá)到40.0℃時(shí)，在患者頸下和/或周圍放置冰袋。
c.維持期i.將中心體溫(TE或TR中的高值)維持在41.6-42.0℃，保持90分鐘。降低TW以保持TE或TR不超過42.0℃。由于體溫不可能即刻改變，所以瞬時(shí)性高于42.0℃不視為操作偏差。
ii.通過改變血流量來調(diào)節(jié)血液和中心體溫。
d.降溫期達(dá)到39℃所需時(shí)間預(yù)計(jì)為30-45分鐘。
i.先中斷20分鐘的水流以啟動降溫，通過環(huán)境散熱來降溫。
ii.20分鐘后，將體溫調(diào)節(jié)器重新設(shè)定為30℃，恢復(fù)水流。
iii.當(dāng)TR降至39℃時(shí)，中斷旁路。
iv.拔去插管，用硫酸魚精蛋白中和肝素的作用。
e.待患者穩(wěn)定后，轉(zhuǎn)移至麻醉后或恢復(fù)病房。
EWBH期間各階段的所需觀察加熱 維持降溫測試*Pre 0 15 30 45 0 15 30 45 60 75 90 15 30后血液氣體 × × × × × × × × × × × × × ×(post blood gas)電解質(zhì)× × × × ×生物化學(xué) ××血液學(xué)××尿檢和培養(yǎng)×CD4/CD8 ×HIV RNA PCR XHep C bDNA×(Bayer)**Hep B DNA PCR***×HIV-1基因型 ×凝血 ××單ACT × × × × × × × × × × × × × × ×心輸出量×-----------------------------------------------×排尿量×-----------------------------------------×壓力 動脈 ×-----------------------------------------×肺 ×-----------------------------------------×EKG ×-----------------------------------------×體溫 ×-----------------------------------------×CXR ×淋巴結(jié)Bx1×腰間穿刺2×圖例X＝取樣/監(jiān)測點(diǎn)X-X＝每隔15±5分鐘的連續(xù)監(jiān)測記錄*可在干預(yù)過程中隨時(shí)進(jìn)行監(jiān)測**如果篩選時(shí)Hep C定性PCR呈陽性***如果篩選時(shí)Hep B DNA PCR呈陽性1EWBH前1-7天對患者進(jìn)行淋巴結(jié)活檢2EWBH前(1-7天)通過腰間穿刺進(jìn)行患者脊髓液分析。
C.EWBH后的患者監(jiān)控1.在麻醉后或恢復(fù)病房內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控包括—連續(xù)EKG監(jiān)測—根據(jù)指示繼續(xù)12導(dǎo)程EKG監(jiān)測—體溫、脈搏、呼吸和血壓(頭1-1.5小時(shí)內(nèi)每隔15分鐘一次，此后1-1.5小時(shí)內(nèi)，每隔半小時(shí)測一次)
—排尿量2.出院時(shí)，進(jìn)行一次CXR，確保無氣胸、肺膨脹不全等肺部問題。去除股插管部位的壓力套，確認(rèn)已止血。
3.入院后約23小時(shí)，當(dāng)患者能夠行走時(shí)，即可出院。跟蹤查訪在EWBH后第3-7天間的第1天，和第1、2、4和6個(gè)月(±7天)必需進(jìn)行跟蹤查訪(如果患者可到達(dá)這些時(shí)刻)。跟蹤查訪時(shí)，患者被問及自上一次隨訪后是否有不良反應(yīng)，患者所述的任何反應(yīng)均需記錄在病例報(bào)表上。采取血樣進(jìn)行表“所需觀察”所述的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室臨床檢測。
所用設(shè)備本發(fā)明參考了以下美國專利和美國專利申請(1)美國專利5,391,142，1995年2月21日，“體外處理患者血液的設(shè)備和方法”；(2)美國專利5,674,190，1997年10月7日，“用Alpha-Stat血液pH及pCO2調(diào)節(jié)的體外全身過熱法”；(3)美國專利申請09/334,224，1999年6月16日申請，“用于過熱系統(tǒng)的膀胱插管”和(4)美國專利申請09/334,520，1999年6月16日申請，“用于過熱系統(tǒng)的溫度傳感器”。
所用的過熱設(shè)備主要由3部分組成(a)控制臺，(b)加熱/降溫單元和(c)一次性血液接觸回路。
控制臺用于過熱過程的操作和監(jiān)控，它包括一臺體外離心泵。它包括驅(qū)動馬達(dá)，泵的控制器和監(jiān)測系統(tǒng)參數(shù)(溫度、壓力和流量)的電子系統(tǒng)。加熱/降溫單元用于升高和降低患者的體溫，并通過傳導(dǎo)式換熱器維持所需體溫。熱水通過換熱器循環(huán)以提高患者體溫。冷卻水通過換熱器循環(huán)以降低患者體溫。
一次性血液接觸回路包括引發(fā)和監(jiān)測過熱過程的組件。為了閉合回路，需與血管銜接。血液通過靜脈插管流出患者，由PVC導(dǎo)管導(dǎo)入離心泵。出泵后，血液受壓通過換熱器，在此在加熱器/冷卻器的協(xié)助下發(fā)生熱交換。血液被加熱后，先通過血液過濾器，然后通過另一根靜脈插管返回患者。由換熱器出口處校正過的電熱調(diào)節(jié)器探頭監(jiān)測回路的溫度，以此作為回路中的最高溫度值。該血液溫度和記錄的其它加熱器/冷卻器溫度，以及患者體溫是在過程中調(diào)節(jié)血液灌注流量和加熱器/冷卻器溫度的主要依據(jù)。
由一個(gè)裝在控制臺內(nèi)、電路獨(dú)立的電磁流量計(jì)和血液回路中的流量插針(flowinsert)來測定回路流量。此前已通過實(shí)驗(yàn)確定流速應(yīng)低于基線心輸出量的約20％。在此流量水平，患者的升溫速度足夠平緩，不至于造成生物化學(xué)參數(shù)的劇烈變化。通過水浴溫度調(diào)節(jié)來調(diào)整血液流速，從而進(jìn)行過程的微調(diào)，并將中心體溫維持在較窄的范圍內(nèi)，并持續(xù)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。
用裝在控制臺內(nèi)的電子壓力計(jì)和位于換熱器輸入側(cè)的一次性傳感器測定回路壓力。位于回路中的該位置使得操作者能夠監(jiān)測泵下游的流量阻抗。壓力值的改變被用作判斷回路是否正常及抗凝血情況的工具。將傳感器處的三通管閥與泵入口端的兩通管閥接通。旋轉(zhuǎn)三通管閥可分隔入泵壓力，操作者可由此判斷流出插管的位置是否正確。將該值結(jié)合肺動脈舒張壓則可預(yù)測患者的容積(volume)狀態(tài)改變。用40μm過濾器濾除血液中的顆粒物。
上述系統(tǒng)用于患者血液的過熱處理。其它組件和附件則用來完善和協(xié)調(diào)該系統(tǒng)的應(yīng)用。所述的設(shè)備包括構(gòu)成體外血液回路所需的構(gòu)件。這樣的回路包括插入患者股靜脈的第一插管。該插管即血液流出點(diǎn)。第二插管插在患者的另一股靜脈內(nèi)，作為血液流入點(diǎn)。用一段非連續(xù)性通路將第一和第二插管部分相連。一套完整的無菌組件通路部分包括泵、用于調(diào)節(jié)流經(jīng)接管的血液溫度的換熱器和監(jiān)測流經(jīng)的血液溫度、壓力和流速的傳感器。所述設(shè)備還用到控制器，用于根據(jù)傳感器測得的溫度、壓力和血液流速來調(diào)節(jié)泵和溫度調(diào)節(jié)器。
實(shí)施進(jìn)行多種控制的組件可采用控制臺。所述的控制臺用于選擇性地改變設(shè)定值，從而通過通路部分獲得所需的壓力和血液流速。
所述完整的無菌組件是一次性的。這樣，可以避免患者或操作者被先前接受處理的HIV陽性患者血液所污染。
在為體外血液循環(huán)而進(jìn)行的插管操作中，在患者靜脈的第一插管位點(diǎn)和第二插管位點(diǎn)之間構(gòu)成一個(gè)回路。然后，患者的血液經(jīng)泵送而在該回路中流通。當(dāng)血液通過回路時(shí)，它被加熱到第一提高溫度，持續(xù)較短的時(shí)間。然后被加熱至低于第一提高溫度的第二提高溫度，持續(xù)較長時(shí)間。
在本發(fā)明實(shí)施方式之一中，血液加熱所至的第一提高溫度為42-48℃。血液一般可在該第一提高溫度保溫約0.5-1小時(shí)。然后，血液可在第二提高溫度保溫約1-2小時(shí)。第二提高溫度可預(yù)定為42-44℃或37-39℃。
現(xiàn)在參見附圖，其中數(shù)圖中的同一數(shù)碼表示同一元件。圖2顯示的是用于過熱法治療一皰疹病毒感染患者的設(shè)備10。其中，在左腿股靜脈處插管，作為患者的血液流出點(diǎn)(16)，右腿插管為患者的血液返回流入點(diǎn)(18)。需要指出的是，并非只能是16和18這兩個(gè)特定插管位點(diǎn)，可以根據(jù)具體情況考慮其它插管位置。然而，圖2所示的位置被證明特別合適，如圖所示將流入和流出位點(diǎn)設(shè)在不同的腿上可避免對患者造成單腿病損。
圖2顯示了連續(xù)血流回路14，其中包括前述插入患者兩處靜脈的第一和第二插管。非連續(xù)通路24用于將第一和第二插管部分連通。圖1所示的完整無菌組件26與通路24的非連續(xù)端相連，完成連續(xù)的血流回路14。組件26包括在處理中接觸血液的所有部件。它包括通路部分28，這部分與非連續(xù)通路24的節(jié)段30相通，構(gòu)成回路14。
一次性組件26的通路部分28內(nèi)設(shè)有多種不同部件。血液由合適的泵34從靜脈流出點(diǎn)16送至換熱器32。圖2顯示所用的是離心泵34，但應(yīng)該理解，絕不僅限于此類泵。
圖2顯示換熱器32位于泵34的下游。換熱器32的作用是選擇性地提高血液溫度至所需值。血液通過換熱器32后流過灌注過濾器36。在此可清除灌注液中的所有雜質(zhì)。
流量探頭或傳感器38位于灌注過濾器36下游的連續(xù)血流回路14內(nèi)。探頭38的作用是感測流經(jīng)回路14的灌注液的流速信息。圖2顯示，流量傳感器38下游的回路14內(nèi)采用了壓力轉(zhuǎn)換器40。雖然，知道流經(jīng)回路14的灌注液的流速很重要，但知道流經(jīng)系統(tǒng)的壓力也很重要。據(jù)此可充分保護(hù)接受處理的患者。
圖2還顯示了用于回路14內(nèi)的溫度傳感器42。當(dāng)然，傳感器42是用于提供流經(jīng)回路14的血液的溫度信息。
圖2還顯示了回路14的一個(gè)旁路44，用于將無需返還患者的多余灌注液返還到泵34進(jìn)行再循環(huán)。最初啟動時(shí)也用到再循環(huán)旁路44。
該圖還顯示了一系列管夾46，主要用于通過夾緊管段來阻斷流通。圖2顯示使用了3個(gè)這樣的管夾。第一個(gè)就在患者流出點(diǎn)下游附近。第二個(gè)在血液返回患者的位點(diǎn)上游附近。第三個(gè)位于回路14的再循環(huán)節(jié)段內(nèi)。
如前所述，圖1顯示完整的無菌組件26，圖2所示回路14中接觸血液的所有一次性部件均設(shè)于其中。然而，圖1也顯示了非一次性基礎(chǔ)單元，包括用于活動固定完整的無菌組件26的底盤60。圖1還顯示，基座單元還包括一個(gè)控制臺或控制器單元62，用于控制過熱過程的運(yùn)作?？刂婆_62的作用是調(diào)節(jié)灌注液流速、壓力和溫度并維持于所需水平。
控制臺62有一系列數(shù)字顯示屏64，用于溫度、壓力和流速的讀數(shù)，即顯示實(shí)際測得值，也顯示輸入的預(yù)警范圍設(shè)定值。每個(gè)顯示屏64都有一系列的預(yù)警裝置(例如LED66)，用于在溫度、流速或壓力超出所需維持范圍時(shí)發(fā)出信號。圖中顯示還設(shè)置了一系列預(yù)警設(shè)定控制鈕68。每個(gè)顯示屏64具有一對上、下限控制鈕，和一個(gè)位于中間的撥動開關(guān)70。撥動開關(guān)70可以在代表上下限設(shè)定的位置之間撥動。例如，當(dāng)處于范圍上限設(shè)定位置時(shí)，就可操縱旋鈕72來調(diào)整范圍上限。
最后，控制臺62的控制面板74還有一排位于下方的旋鈕和顯示屏等，包括用于其它運(yùn)行模式(例如脈動模式)的計(jì)時(shí)器76、速度和振幅控制鈕78，以及用于濾除異動振幅信號(例如，與回路14內(nèi)的壓力有關(guān)的信號)的電子濾波器80。
在圖1所示的治療用結(jié)構(gòu)中，用于向換熱器32提供外來液體的加熱器/冷卻器(未顯示)并不作為控制臺62的一部分。熱交換的補(bǔ)充是按照現(xiàn)有技術(shù)已知的并列方式進(jìn)行的。
圖1中雖然沒有特別顯示，但控制臺62內(nèi)還包括一個(gè)馬達(dá)82，它隔著器壁與灌注泵34相接。這種相接可以通過給馬達(dá)82提供一個(gè)磁性轉(zhuǎn)子來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)馬達(dá)轉(zhuǎn)動時(shí)，轉(zhuǎn)子跟著轉(zhuǎn)動。在泵34內(nèi)安置一個(gè)磁性元件，該磁性元件隔著壁與磁性轉(zhuǎn)子相對。于是，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)動轉(zhuǎn)變?yōu)楸?4的適當(dāng)運(yùn)作。
圖3顯示如何根據(jù)傳感器38和40分別測得的壓力和流速來控制泵34。虛線所包圍的完整無菌組件26及其部件。
在使用本發(fā)明系統(tǒng)進(jìn)行過熱治療時(shí)，按前文所述給患者施行插管。開始時(shí)，患者不接入回路14，使流體繞患者而行。這可以通過調(diào)整管夾46引導(dǎo)流體通過旁路44。
選擇開關(guān)84由手動控制，這樣，由馬達(dá)82、壓力轉(zhuǎn)換器40或流量探頭38提供反饋信號。來自相應(yīng)反饋部件的輸入值通過選擇開關(guān)84到達(dá)伺服放大器86。放大器86繼而輸入信號控制泵速，從而以合適的方式達(dá)到所需的流速和壓力。
圖3還顯示了一個(gè)可變電阻器88，用于具體參數(shù)的最初設(shè)定。當(dāng)參數(shù)設(shè)定，系統(tǒng)經(jīng)適當(dāng)校準(zhǔn)后，將患者接入流通系統(tǒng)14。然后，開始連續(xù)監(jiān)測溫度、壓力和流速。如果預(yù)警系統(tǒng)顯示參數(shù)超出了所需范圍，則可采取適當(dāng)操作將該參數(shù)恢復(fù)到范圍內(nèi)。
過熱過程中，pCO2直接隨體溫的變化而改變。有必要在alpha-stat調(diào)節(jié)過程中保持血液CO2含量恒定，該過程要求空氣對流需求與體溫之間呈反比關(guān)系。alpha-stat通過調(diào)節(jié)pCO2保持CO2恒定。因此，利用alpha-stat技術(shù)進(jìn)行血液氣體控制具有可在過熱過程的溫度范圍內(nèi)保持跨細(xì)胞膜pH梯度不變的優(yōu)點(diǎn)。對患者的治療中采用了對血液pH和pCO2的這種alpha-stat調(diào)節(jié)。
通過調(diào)整呼吸速度直接控制肺通氣量，在全過程中，根據(jù)alpha-stat參數(shù)維持pCO2、總CO2和pH，確保全過程中的電解質(zhì)平衡。在所述過程中，所有患者都不需要進(jìn)行電解質(zhì)替代，也不需要給予碳酸氫鈉以防代謝性酸中毒。
血流回路包括一個(gè)血液氣體分析儀(BGA)。BGA內(nèi)是一臺分析血液氣體的分析儀，它通過紅外線或化學(xué)分析進(jìn)行血液pH和pCO2的分析。將一臺脈沖式血氧計(jì)以合適的方式與患者相連，測定患者血液的pO2。然后，由微處理器對有關(guān)血液pH、pCO2和pO2的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并計(jì)算出37℃常態(tài)血液的堿過量情況(baseexcess)。然后，微處理器自動調(diào)整患者的呼吸速度以及引入患者血液的NaHCO3或酸中毒晶體溶液(可影響HCO3-離子濃度)的用量。這是通過通氣或給藥來調(diào)整患者的呼吸速度而實(shí)現(xiàn)的。
當(dāng)溫度變化時(shí)，通過呼吸調(diào)節(jié)保持血液CO2含量維持了恒定的alpha，從而穩(wěn)定了對于患者血液組分代謝功能來說至關(guān)重要的生化反應(yīng)。碳酸氫鈉緩沖系統(tǒng)是以以下方程為基礎(chǔ)H++HCO3-～H2CO3～H2O+CO2當(dāng)H+(代謝性)和/或CO2(呼吸性)增加時(shí)會發(fā)生酸中毒(↓pH)。呼吸性酸中毒可通過改變換氣深度或換氣速度來處理。代謝性酸中毒可用碳酸氫鈉(NaHCO3)來處理?！疤妓釟溻c(Bicarb)”分解為Na+和HCO3-，后者與H+結(jié)合而生成H2O和CO2。
血液氣體、pH、pO2、pCO2和HCO3-濃度通過直接測定獲取。堿過量值(BE)是一個(gè)基于測得pCO2和HCO3-濃度之間關(guān)系獲得的衍生參數(shù)，與正常HCO3-濃度(動脈血為24mEq/L，靜脈血為26mEq/L)對照算得。
未采用的可選設(shè)備以下所述的是治療中沒有采用的溫度傳感器和膀胱導(dǎo)管。
溫度傳感器可以采用適合體外全身過熱的改良溫度監(jiān)控裝置。
將所述傳感器與靠近患者的血液回路相連。溫度傳感器非常小，放在一根支柱(strut)上。該支柱將溫度傳感器放入導(dǎo)管或套筒的血流層流中。這樣，可以在血液進(jìn)入或離開身體時(shí)對血液溫度迅速反應(yīng)出熱評價(jià)。
圖4顯示的是一個(gè)在過熱系統(tǒng)內(nèi)血流中支承溫度傳感器130的溫度探頭133。如圖4所示，探頭133包括一根管或引流管140，其管壁圍成一個(gè)內(nèi)腔141。雖然顯示的是圓柱形(因?yàn)槠錆櫇癖砻娣e最小)，但也可以是其他截面形狀。如圖4所示，腔141的截面積在箭頭138所示的流向上是恒定的。必須指出的是，腔141的截面積可以沿流向縮小，從而確保流經(jīng)支柱134的是層流。
溫度傳感器130固定在支柱134上。較好的是，支柱134的形狀和位置使得其所支承的傳感器130正好位于層流區(qū)，并最好靠近最大流速位置。層流區(qū)由流速特征136表示。具體地說，支柱134的形狀和位置應(yīng)使得至少支柱134的一部分位于其在管140上的固定位置的上游或穿過管140。優(yōu)選的支柱134一般在其長度上呈弓形。如圖4所示，支柱134的末端145靠近管140的中軸，此處的血流速度最大。這樣，傳感器130就位于該裝置的最大流速區(qū)內(nèi)，可以感知血液溫度的細(xì)微變化。將傳感器與流經(jīng)系統(tǒng)的血流“并列”安置或置于血流中有諸多優(yōu)點(diǎn)。例如，層流可避免混合給血液和溫度帶來的干擾。這一因素與迅速應(yīng)答的細(xì)微熱量傳感器130相結(jié)合，可改善體溫調(diào)控。
探頭133的優(yōu)選形式包括有刺的配件。這使得該裝置可緊靠患者。據(jù)信，緊靠患者監(jiān)測可最大限度減少向環(huán)境的熱散失。
過熱系統(tǒng)中可采用一個(gè)以上傳感器。用第二個(gè)傳感器可提高體溫監(jiān)測和調(diào)控的精度。
傳感器130和132可以是任意類型的測溫裝置，例如熱調(diào)節(jié)器、熱電偶等。
膀胱導(dǎo)管可在全身過熱系統(tǒng)中采用一根改良導(dǎo)管。使用中，該導(dǎo)管懸于患者膀胱內(nèi)。當(dāng)導(dǎo)管插入膀胱后，導(dǎo)管上的可膨脹套箍膨脹，協(xié)助導(dǎo)管定位和固定。導(dǎo)管在相對于可膨脹套箍的另一端有一個(gè)溫度傳感器，用于測定尿道括約肌處的溫度。傳感器與套箍的距離為人體膀胱到括約肌的標(biāo)準(zhǔn)距離。已知，不論身形，人體的這一距離大致相同。
在另一種導(dǎo)管中，在套箍的遠(yuǎn)段還有第二個(gè)溫度傳感器，用于測定膀胱內(nèi)尿液池中的溫度。第一和第二溫度傳感器的每次測得值都有一個(gè)時(shí)間差異常數(shù)，該常數(shù)取決于膀胱內(nèi)的尿量和括約肌的充盈水平。這兩個(gè)傳感器測得數(shù)據(jù)的讀數(shù)間的差異，以及兩傳感器的時(shí)間依賴性變差，都會影響到裝置的總體效果。
附圖中顯示了一個(gè)膀胱插管的例子，其中，相同的數(shù)碼表示相同的結(jié)構(gòu)。
圖5顯示的膀胱溫度探頭230其主體244呈長形，末端分別為近端246和遠(yuǎn)端248，另有第一溫度傳感器232(任意常規(guī)類型，例如熱調(diào)節(jié)器、熱電偶或其他固體溫度傳感器)。排出腔236與遠(yuǎn)端開口238相通，使液體可從膀胱231排出，或使鹽水等液體輸入膀胱。遠(yuǎn)端的可膨脹套箍240膨脹后可固定導(dǎo)管，防止其松脫。傳感器232與可膨脹套箍240的形狀和位置使得當(dāng)可膨脹套箍240將探頭230定位于膀胱231中時(shí)，傳感器232正好靠近尿道括約肌242。該位置周圍組織的溫度信息比較可靠，與其他位置(例如尿液池)采得的溫度數(shù)據(jù)相比，較少劇烈變化。
圖6所示的另一種導(dǎo)管還帶有第二溫度傳感器234。操作時(shí)，套箍使得第二溫度傳感器234位于膀胱尿液或尿池中，而第一傳感器232則位于括約肌242的肌肉組織附近。由于這兩個(gè)位置的有效時(shí)間常數(shù)不同，所以這兩個(gè)傳感器測得的溫度應(yīng)該不同。這兩個(gè)溫度以及其相對差異決定著體溫控制的效果。
以上所示的設(shè)備都可以附加計(jì)算機(jī)控制。
以上所述只是為了說明本發(fā)明的實(shí)施方式，并不限定本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員不難看出，根據(jù)本發(fā)明的精神和范圍還可進(jìn)行多種修改和變化。因此，本發(fā)明應(yīng)該包括所有符合后文權(quán)利要求所述范圍或與之相當(dāng)?shù)乃行薷呐c變化。
權(quán)利要求
1.一種治療人皰疹病毒感染患者的方法，包括至少一次使患者的中心體溫升高然后回復(fù)正常，中心體溫升高所達(dá)到的溫度范圍和持續(xù)時(shí)間足以降低或消除患者的人皰疹病毒負(fù)荷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使患者中心體溫升高然后回復(fù)正常只進(jìn)行一次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使患者中心體溫升高然后回復(fù)正常進(jìn)行至少2次。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，中心體溫的提高是通過將患者的血液引出至一體外血液回路中進(jìn)行循環(huán)后再回輸給患者，回輸給患者的血液在所述血液回路中被加熱升溫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，中心體溫被提高至38-44℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，在至少一次提高中心體溫前至少測定一次患者的人皰疹病毒負(fù)荷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，在至少一次提高中心體溫并回復(fù)正常后至少測定一次患者的人皰疹病毒負(fù)荷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，經(jīng)至少一次提高中心體溫并回復(fù)正常后1個(gè)月和3個(gè)月后的患者其人皰疹病毒負(fù)荷降低至少30％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，經(jīng)至少一次提高中心體溫并回復(fù)正常后1個(gè)月和3個(gè)月后的患者其人皰疹病毒負(fù)荷降低至少50％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，經(jīng)至少一次提高中心體溫并回復(fù)正常后1個(gè)月和3個(gè)月后的患者其人皰疹病毒負(fù)荷降低至少75％。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，經(jīng)至少一次提高中心體溫并回復(fù)正常后1個(gè)月和3個(gè)月后的患者其人皰疹病毒負(fù)荷降低至少90％。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，經(jīng)至少一次提高中心體溫并回復(fù)正常后1個(gè)月和3個(gè)月后的患者其人皰疹病毒負(fù)荷降低至少95％。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，經(jīng)至少一次提高中心體溫并回復(fù)正常后1個(gè)月和3個(gè)月后的患者其人皰疹病毒負(fù)荷降低至分支DNA信號放大測試法的靈敏度以下。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，經(jīng)至少一次提高中心體溫并回復(fù)正常后1個(gè)月和3個(gè)月后的患者其人皰疹病毒負(fù)荷降低至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)測試法的靈敏度以下。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括用抗人皰疹病毒藥物治療患者。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，患者只接受一種抗人皰疹病毒藥物的治療。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，患者只接受至少兩種抗人皰疹病毒藥物的治療。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，在至少一次提高患者中心體溫之前給予所述藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，在患者中心體溫被提高時(shí)給予所述藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，在患者中心體溫經(jīng)至少一次提高并回復(fù)正常后給予所述藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，如下給予所述藥物(i)至少一次提高患者中心體溫之前；(ii)患者中心體溫被提高時(shí)；(iii)患者中心體溫經(jīng)至少一次提高并回復(fù)正常后；或(iv)多個(gè)以上所述時(shí)刻。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，在至少一次提高患者中心體溫之前，患者中心體溫被提高時(shí)，和患者中心體溫經(jīng)至少一次提高并回復(fù)正常后給予所述藥物。
23.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述藥物選自干擾素，蛋白酶抑制劑，細(xì)胞因子，化療藥物或多種抗病毒藥物的復(fù)方。
24.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述藥物選自利巴韋林、拉米夫定、干擾素alfacon-1、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、胸腺素α-1、白介素-2、干擾素α-n3、酮洛芬、干擾素β-1a、干擾素γ-1b、白介素-12、二鹽酸組胺、thymalfasin、齊多夫定、2′，3′-雙脫氧肌苷、扎西他濱、司他伏定、abacavar、nevirapine、delaviridine、efavirenz、ritonavir、indinavir、nelfinavir、saquinavir、amprenavir，阿霉素，阿昔洛韋，昔多弗韋，泛昔洛韋，膦甲酸鹽，更昔洛韋，碘苷，三氟胸苷，valaciclovir，阿糖腺苷，或以上藥物組成的復(fù)方。
25.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述藥物選自干擾素、利巴韋林、拉米夫定、或阿霉素。
26.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述藥物是干擾素α。
27.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述藥物是阿霉素。
28.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述藥物是脂質(zhì)體阿霉素。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述患者患急性人皰疹病毒感染。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述患者患潛伏態(tài)人皰疹病毒感染。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述患者同時(shí)還患有其他病原感染。
32.根據(jù)權(quán)利要求3 1所述的方法，所述病原是病毒。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，所述病原是螺旋體或細(xì)菌。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，所述病原是熱不穩(wěn)定性病毒。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，所述熱不穩(wěn)定性病原選自嗜肝DNA病毒、披膜病毒、黃病毒、冠狀病毒、彈狀病毒、線狀病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亞病毒、沙粒病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，所述熱不穩(wěn)定性病原選自HIV，乙肝病毒或丙肝病毒。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，所述病原是螺旋體，選自密螺旋體屬、疏螺旋體或鉤端螺旋體。
38.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，所述病原是螺旋體，選自梅毒密螺旋體、雅司螺旋體、品他病密螺旋體、地方性病梅毒螺旋體、伯氏疏螺旋體、赫姆斯疏螺旋體或腎臟鉤端螺旋體。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒選自人皰疹病毒-8，E-B病毒，巨細(xì)胞病毒，水痘-帶狀皰疹病毒，單純性皰疹病毒-1，單純性皰疹病毒-2，人皰疹病毒-6，或人皰疹病毒-7。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒是人皰疹病毒-8。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒是E-B病毒。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒是人巨細(xì)胞病毒。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒是水痘-帶狀皰疹病毒。
44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒是單純性皰疹病毒-1。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒是單純性皰疹病毒-2。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒是人皰疹病毒-6。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述人皰疹病毒是人皰疹病毒-7。
48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述皰疹病毒是HHV-8，所述患者曾接受阿霉素治療，但在高溫治療前，該患者仍患有進(jìn)行性卡波齊肉瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療人皰疹病毒感染患者的方法,包括:至少一次提高患者的中心體溫然后恢復(fù)正常,中心體溫升高所達(dá)到的溫度和持續(xù)時(shí)間足以降低或消除患者的人皰疹病毒負(fù)荷。
文檔編號A61F7/00GK1383375SQ01801914
公開日2002年12月4日 申請日期2001年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月7日
發(fā)明者K·格羅思, T·凱利, T·韋斯特貝克, G·布利克 申請人:壹環(huán)醫(yī)藥股份有限公司