專利名稱：結晶青霉素和它的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及結晶青霉素和它的制備方法，更具體地說涉及2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體和它的制備方法。
他唑巴坦的抗菌活性較低，因此本身不能用作抗生素，但是當它不可逆地鍵合到由微生物產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶上時，它顯示出β-內(nèi)酰胺酶抑制活性。因此，他唑巴坦可以和已知的易被β-內(nèi)酰胺酶滅活的抗生素混合使用，來對抗產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的微生物，使它們重新顯示出固有的抗菌活性(Katsuji SAKAI，Recent Antibiotics Manual，第10版本，113頁)。
他唑巴坦的化學結構在3-位置上有1，2，3-三唑甲基基團。基本上通過合成他唑巴坦的中間物，例如TAZB、對硝基芐基2-甲基-2-三唑甲基青霉烷-3-羧酸酯1，1-二氧化物或其類似物來制備他唑巴坦。特別是使用TAZB時，通過工業(yè)上簡單的和便宜的工藝就可以高產(chǎn)率地制備高純度的他唑巴坦。
通常，將TAZB制備成油狀物，例如在根據(jù)日本已經(jīng)審查的專利公開121949/1995，特別是實施例5所公開的方法，在溶劑中用氧化劑氧化2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯(以下簡稱″TMPB″)，并且用硅膠柱提純油狀物制備無定形粉末。有用的溶劑包括，例如氯仿、吡啶、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸、甲酸、二甲基甲酰胺、水、它們的混合物及其類似物。有用的氧化劑為，例如高錳酸、高碘酸、過乙酸、三氟過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過氧化氫及其類似物。
然而由于在TMPB分子中含具有親核反應活性的1，2，3-三唑構架，因此通過上述公開的方法獲得的TAZB油狀物或無定形粉末不穩(wěn)定。例如，當在常溫下長時間儲藏時，該化合物會分解和顯著變質(zhì)。在經(jīng)濟、溫和的條件下，例如在常溫下儲存，人們希望藥物的中間體最好能長時間高純度保存，并在處理時保持穩(wěn)定，不會分解或變質(zhì)。因此，用傳統(tǒng)方法獲得的TAZB油狀物或無定形粉末不適合作為藥物的中間體。
日本未審查專利公開53462/1996，特別是實施例4公開的TAZB制備方法總收率為95％，其方法包括在室溫下，將2-甲基-2-氨基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物和2，2-二氯乙醛-對甲苯磺酰腙在甲醇中反應，濃縮反應混合物，再將殘渣溶解在二氯甲烷中，過濾溶液，濃縮濾液，并在乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的溶劑混合物中使殘渣結晶。
然而用此方法制備的TAZB沒有清晰的X射線粉末衍射圖，它為無定形粉末。這些無定形粉末是不穩(wěn)定的，當長時間儲存在室溫下時(例如5到35℃)，可能分解和變質(zhì)。
本發(fā)明另一個目的為提供一種制備非常穩(wěn)定的TAZB物質(zhì)的方法，它即使在室溫下長時間儲存也不會分解和變質(zhì)。
為了完成這些目的，本發(fā)明人進行了廣泛的研究，成功地制備出了TAZB晶體，它的性質(zhì)不同于已知的TAZB油狀物或無定形粉末形式?；谶@些新發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明提供的TAZB晶體(以下簡稱結晶青霉素)的特征為，通過λ＝1.5418埃的銅幅射的單色儀檢測，獲得的其X射線粉末衍射圖具有以下晶面間距的峰d(晶面距離)10.412-11.5086.864-7.5865.193-5.7404.911-5.4284.668-5.1594.443-4.9114 152-4.590
4.081-4.5103.738-4.1313.549-3.9223.072-3.395根據(jù)本發(fā)明提供的制備結晶青霉素的方法，包括以下步驟，將油狀的TAZB或無定形粉末或溶于有機溶劑的TAZB溶液加入到選自醇和酮的至少一種溶劑中，這樣使TAZB從溶劑中結晶出來。
雖然在晶體分子中有親核反應活性的1，2，3-三唑構架，但本發(fā)明的結晶青霉素是穩(wěn)定的，即使在室溫下儲存一年或更久也不會分解或變質(zhì)，并且可以保持高純度，例如95％或更高(特別是98％或更高)。具有這些特色，本發(fā)明的結晶青霉素可以作為他唑巴坦或類似藥物的中間體。
利用本發(fā)明的結晶青霉素，可以制備具有99.9％或更高純度的他唑巴坦，總產(chǎn)率為95％或更高。本發(fā)明的TAZB本發(fā)明的TAZB由式(1)代表 其中Ph如上定義。
本發(fā)明結晶青霉素由具有在上述X射線粉末衍射光譜具有峰的TAZB晶體組成。一個晶體的實例包括如下X射線粉末衍射光譜
d(晶面距離) I/I0(相對強度)10.412-11.508 0.42-0.456.864-7.586 1.005.193-5.740 0.39-0.874.911-5.428 0.47-0.924.668-5.159 0.14-0.204.443-4.911 0.15-0.184.152-4.590 0.25-0.344.081-4.510 0.19-0.433.738-4.131 0.21-0.333.549-3.922 0.25-0.343.072-3.395 0.22-0.31在本發(fā)明中，使用由Rigaku跨國公司制造的RINT2000/PC來測定X射線粉末衍射光譜。制備本發(fā)明的TAZB的方法將油狀的TAZB或無定形粉末加到選自醇和酮的至少一種溶劑中，這樣使TAZB從溶劑中結晶出來，由此可制備出本發(fā)明的結晶青霉素。
油狀或無定形粉末形式的TAZB可以用已知的方法簡單地制備，例如按照日本已審查專利公開121949/1995，日本未審查專利公開53462/1996等等所公開的方法。
在本發(fā)明中，通常將油狀或無定形粉末的TAZB溶于合適的有機溶劑中來使用，優(yōu)選那些可以溶解TAZB和那些可以和醇或酮相容的有機溶劑，例如二氯甲烷和類似的碳氫化物鹵化物、二甲基甲酰胺和類似的酰胺、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃和類似的醚等等。這些有機溶劑可以單獨使用或混合使用。
只要能溶解TAZB和不會影響以后的操作，對所使用的有機溶劑的量沒有限制。例如每千克TAZB使用約10到約30升，優(yōu)選約15到約25升有機溶劑。
在本發(fā)明中，可使用包括按上述出版物公開方法制備的未純化的TAZB的有機溶液作為原料，所述出版物即日本已審查專利公開121949/1995和日本未審查專利公開53462/1996。
在本發(fā)明中，為了提高析晶的操作效率和隨后的結晶效率，優(yōu)選濃縮包括TAZB油狀物或無定形粉末的有機溶劑溶液或包括未純化TAZB的有機溶劑溶液。在TAZB與醇和/或酮混合之前，進行濃縮，然而濃縮的程度不受限制，通常持續(xù)到溶液的量達到濃縮前的約1/2到約1/10。
在本發(fā)明中，可以使用油狀或無定形粉末的TAZB，而無需將其溶于有機溶劑中。
用于結晶的醇不受限制，包括例如，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和類似的具有1到4個碳原子的醇，更加優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇和類似的具有1到3個碳原子的醇。所用的醇中可以包括水，水和醇混合物中水的含量約為10(v/w)％或更少，優(yōu)選約5(v/w)％或更少。
用于結晶的酮不受限制，包括例如，優(yōu)選丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮和具有兩個相同或不同的1到4個碳原子的烷基取代的類似酮，更加優(yōu)選丙酮。
所用的選自醇和酮的至少一種的量不受限制。當使用溶于有機溶劑中的TAZB溶液時，為了高效率結晶，通常每100重量份的所述溶液使用約100到約10000重量份的醇或類似物。當使用油狀或無定形粉末的TAZB時，每千克TAZB使用約5到約20升醇或類似物。
通過將TAZB油狀物和/或無定形粉末或它的有機溶劑溶液和至少一種選自醇和酮的物質(zhì)混合，來結晶TAZB。將得到的混合物濃縮和冷卻濃縮物可以提高TAZB結晶效率。
結晶的溫度條件不受限制，通常為約10℃或更低，優(yōu)選約5℃或更低。用已知的分離方法容易地從反應體系中分離和提純TAZB結晶，例如過濾、濃縮、減壓干燥或類似方法，例如，在約25到約40℃，約30到約0.1kPa范圍的減壓條件下進行干燥。
本發(fā)明得到的結晶青霉素為具有上述X射線衍射圖的白色晶體。
通過例如日本專利2648750公開的方法，可將本發(fā)明的結晶青霉素制成作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的他唑巴坦，其反應方案如下反應方案 其中Ph如上定義。
通過裝有回流制冷劑(-5到-20℃)的冷凝器，回收濃縮蒸餾出的二氯甲烷液體。當回收的液體達到420ml時，加入400ml甲醇。繼續(xù)濃縮直到回收的有機溶劑達到約200ml，之后將濃縮物保持在5℃或更低溫度下同時攪拌1小時，使2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體沉淀析出。
減壓過濾收集沉淀物，并用甲醇洗滌。在約40℃條件下，減壓干燥沉淀物，得到28.5g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體，高壓液相色譜法測定它的純度為100％。
通過λ＝1.5418埃銅幅射單色儀測量以上所獲得的晶體，從X射線粉末衍射圖發(fā)現(xiàn)，以下的晶面距離具有高的峰強度。
d(晶面距離) (相對強度)10.9876 0.447.2251 1.005.4668 0.715.1681 0.774.9186 0.164.6768 0.174.3710 0.314.2915 0.353.9345 0.293.7386 0.313.2338 0.28
獲得的晶體的1H-NMR譜數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δppm1.05(s，3H)，3.54(m，2H)，4.61(m，1H)，4.66(s，1H)，5.10(dd，J＝12，15Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.36(s，10H)，7.72(s，1H)，7.74(s，1H)
減壓過濾收集沉淀物，并用甲醇洗滌。在約40℃條件下，減壓干燥沉淀物，得到29.0g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體，高壓液相色譜法測定它的純度為100％。
通過λ＝1.5418埃銅幅射單色儀測量以上所獲得的晶體，從X射線粉末衍射圖發(fā)現(xiàn)，以下的晶面距離具有高的峰強度。
d(晶面距離) (相對強度)10.9604 0.437.2251 1.005.4668 0.555.1691 0.624.9132 0.184.6768 0.16
4.37100.284.29560.273.93450.253.73550.283.23380.25參考例1(他唑巴坦晶體的制備)將實施例1得到的10g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體加入到80ml間甲酚中，并加熱到50到55℃。保持此溫度，將反應進行2小時。
反應完成后，加入240ml甲基異丁基酮，并冷卻混合物至0到5℃，加入23ml水和2.3g碳酸氫鈉進行提取，分離有機層，向有機層中加入12ml水和0.7g碳酸氫鈉，進行進一步地提取。用18ml甲基異丁基酮洗滌分離得到的水層，并冷卻到0到5℃。加入6N鹽酸來調(diào)節(jié)pH值為1或更少。過濾收集他唑巴坦沉淀物，用少量冷水洗滌并干燥，這樣得到他唑巴坦白色晶體(產(chǎn)率95％)。比較例1在1升的四頸燒瓶中，裝入溶于約260ml二氯甲烷的29g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物(TMPB)溶液。向該溶液中加入120ml的90％乙酸水溶液，并加入20g高錳酸鉀。在約42℃下攪拌混合物3小時，再向其中加入340ml二氯甲烷和180ml水。將混合物冷卻到5℃，為了避免沸騰，逐滴加入24ml的35％過氧化氫。棄除水層，先后用2％亞硫酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層，干燥有機層并減壓濃縮二氯甲烷，獲得37.4g(含量79％的TAZB)油狀物質(zhì)。比較例2在1升的四頸燒瓶中，裝入溶于約260ml二氯甲烷的29g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯(TMPB)溶液。向該溶液中加入120ml的90％乙酸水溶液，并加入20g高錳酸鉀。在約42℃下攪拌混合物3小時，再向其中加入340ml二氯甲烷和180ml水。將混合物冷卻到5℃，為了避免沸騰，逐滴加入24ml的35％過氧化氫。棄除水層，先后用2％亞硫酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層，減壓濃縮二氯甲烷，當蒸餾出約500ml二氯甲烷后，加入100ml乙酸乙酯和100ml正己烷的混合溶劑。減壓過濾沉淀物并用20ml乙酸乙酯和20ml正己烷的混合溶劑洗滌。在約40℃下減壓干燥沉淀物，得到31.6g(TAZB含量93％)2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物無定形粉末。參考例2在試管中分別加入10g實施例1的TAZB晶體(純度100％)，實施例2的TAZB晶體(純度100％)，比較例1的TAZB油狀物(純度79％)，和比較例2的TAZB無定形粉末(純度93％)，將這些試管在室溫下(5到35℃)密封儲存1年后，用高壓液相色譜法測定它們的純度。
結果如下實施例1的TAZB晶體純度99％，實施例2的TAZB晶體純度為99％，比較例1的TAZB油狀物的純度為52％，比較例2的TAZB無定形粉末的純度為81％。
在室溫下儲存1年后，本發(fā)明的TAZB晶體純度降低比率為1％或更少。
權利要求
1.一種2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體，其通過λ＝1.5418埃銅幅射的單色儀檢測而獲得的X射線粉末衍射圖具有以下晶面間距的峰d(晶面距離)10.412-11.5086.864-7.5865.193-5.7404.911-5.4284.668-5.1594.443-4.9114.152-4.5904.081-4.5103.738-4.1313.549-3.9223.072-3.395
2.權利要求1的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體，其中通過λ＝1.5418埃銅幅射的單色儀檢測而獲得的X射線粉末衍射圖如下d(晶面距離) I/I0(相對強度)10.412-11.508 0.42-0.456.864-7.586 1.005.193-5.740 0.39-0.874.911-5.428 0.47-0.924.668-5.159 0.14-0.204.443-4.911 0.15-0.184.152-4.590 0.25-0.344.081-4.510 0.19-0.433.738-4.131 0.21-0.333.549-3.922 0.25-0.343.72-3.395 0.22-0.31
3.根據(jù)權利要求1或2的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體，它可以由以下方法得到，將由式(1)代表的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物以油狀物形式或無定形粉末形式或溶于有機溶劑的溶液形式加入到選自醇和酮的至少一種溶劑中，結晶得到2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體，該晶體化合物基本穩(wěn)定，即使在5到35℃下儲存一年，它也不會分解或變質(zhì)， 其中Ph為苯基。
4.制備權利要求1的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體的方法，該方法包括下列步驟，將式(1)代表的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物以油狀物或無定形粉末形式或溶于有機溶劑的溶液形式，加入到選自醇和酮至少一種溶劑中，結晶出2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶體， 其中Ph為苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－甲基－2－三唑基甲基青霉烷－3－羧酸二苯甲酯1,1－二氧化物晶體,該晶體基本穩(wěn)定,即使在5到35℃下儲存一年,它也不會分解或變質(zhì)。本發(fā)明化合物可以用以下方法得到,將由式(1)代表的2－甲基－2－三唑基甲基青霉烷－3－羧酸二苯甲酯1,1－二氧化物以油狀物形式或無定形粉末形式或溶于有機溶劑的溶液形式加入到選自醇和酮的至少一種溶劑中,結晶得到2－甲基－2－三唑基甲基青霉烷－3－羧酸二苯甲酯1,1－二氧化物晶體,其中Ph為苯基。
文檔編號A61P31/04GK1388807SQ01802381
公開日2003年1月1日 申請日期2001年8月10日 優(yōu)先權日2000年8月11日
發(fā)明者島林昭裕, 河原一郎 申請人:大塚化學株式會社, 太和醫(yī)藥株式會社