專利名稱：二苯并[b,f]吖庚因中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二苯并[b，f]吖庚因衍生物和其制備方法。本發(fā)明的化合物用作用于制備藥物的中間體。
更具體地，本發(fā)明提供了式I的化合物 其中，R1為(C1-4)烷基和R2為(C1-4)烷基或苯基。
式I的化合物可用作式IV(見下面)的藥物卡巴西亞肟(Trileptal)的原料，所述藥物用作抗驚厥劑，如用于治療癲癇癥。
卡巴西亞肟可按照下述反應(yīng)路線由式I的化合物制得 反應(yīng)a、b和c可按照公知方法進(jìn)行，例如在實(shí)施例的步驟f-h中所述的方法。
另一方面，本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法，使式V的化合物與式R1OH或(R1O)3CH反應(yīng)， 其中，R2如前定義，R1如前定義。
該反應(yīng)可以公知方式進(jìn)行，例如，在實(shí)施例的步驟d、d′和d″中所述的方法。
式V的化合物在現(xiàn)有文獻(xiàn)中從未描述過(guò)，它們也是本發(fā)明的一部分，其制備方法也是如此。
按照本發(fā)明，式V的化合物可通過(guò)使式VI或VII的化合物進(jìn)行閉環(huán)制得 其中，R2如前定義，R3和R4彼此獨(dú)立地為(C1-4)烷基。
式VI化合物的閉環(huán)反應(yīng)適宜在酸性條件下進(jìn)行，例如，實(shí)施例的步驟c2中所述。如果制備式V的化合物用于制備式I的化合物，優(yōu)選不進(jìn)行分離而就地反應(yīng)形成式I化合物，如實(shí)施例的步驟e所述。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該環(huán)化反應(yīng)導(dǎo)致生成式V的化合物，不會(huì)通過(guò)-COOR2的斷裂而形成式VIII的5元環(huán)內(nèi)酰胺 如下述文獻(xiàn)所預(yù)期的那樣J.W.Schulenberg等，J.Amer.Chem.Soc.82，2035(1960)，考慮到-COOR2基團(tuán)的吸電子特性。
式VII化合物的閉環(huán)反應(yīng)適宜地在強(qiáng)堿性條件下進(jìn)行，如實(shí)施例的步驟c1中所述。
式VI的化合物及式VII的化合物(其中，當(dāng)R3和R4均為異丙基時(shí)，R2不為叔丁基)也是新的和本發(fā)明的一部分，其制備方法也是如此。
按照本發(fā)明，式VI的化合物可通過(guò)使式VIII的化合物在強(qiáng)堿條件下與式X-COOR2反應(yīng)制備，R2如前定義，X為氯或甲氧基。反應(yīng)可以常規(guī)方式進(jìn)行，如實(shí)施例的步驟a2所述。
根據(jù)本發(fā)明，式VII的化合物可通過(guò)使式IX的化合物與式Cl-COOR2的化合物反應(yīng)獲得， 其中，R3和R4如前定義，R2如前定義，但當(dāng)R3和R4均為異丙基時(shí)，R2不為叔丁基。該反應(yīng)可以常規(guī)方式進(jìn)行，如實(shí)施例步驟b所述。
式IX的化合物也是新的和本發(fā)明的一部分。它們可通過(guò)使式X的化合物與式R3-NH-R4的化合物反應(yīng)獲得， R3和R4如前定義，所述反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行，如實(shí)施例步驟a1所述。
式VIII和X的原料為已知原料。
另一方面，本發(fā)明提供了通過(guò)使式II的化合物進(jìn)行氨基甲?；磻?yīng)來(lái)生產(chǎn)式III化合物的改進(jìn)方法，式II化合物(其中，R為甲基)的氨基甲酰化反應(yīng)在WO96/21649中有述。按照該文獻(xiàn)，采用在無(wú)機(jī)酸或相對(duì)強(qiáng)羧酸和溶劑存在下的金屬氰酸鹽。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，這種氨基甲?；磻?yīng)也可在溫和的條件下進(jìn)行，其中采用乙酸。無(wú)需存在強(qiáng)酸和附加的溶劑?？紤]到式II化合物相對(duì)較低的穩(wěn)定性，不存在強(qiáng)酸是特別有利的。結(jié)果，收率得到顯著提高。
本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)式III化合物的方法，是使式II的化合物用金屬氰酸鹽進(jìn)行氨基甲酰化處理，從而該反應(yīng)采用乙酸進(jìn)行，存在實(shí)質(zhì)上過(guò)量的金屬氰酸鹽且不存在其它溶劑。
金屬氰酸鹽優(yōu)選為氰酸鈉或氰酸鉀。“實(shí)質(zhì)上過(guò)量”的金屬氰酸鹽是指至少0.2當(dāng)量，優(yōu)選0.2-0.5當(dāng)量。這種過(guò)量是與公知的氨基甲酰化方法相比收率得到改善的反應(yīng)的基本條件。該反應(yīng)例如在實(shí)施例步驟g中所述。
下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)用金屬氰酸鹽對(duì)式II的化合物進(jìn)行氨基甲酰化處理來(lái)制備式III化合物的方法， 其中，R1為(C1-4)烷基， 其中R1如前定義，其中該反應(yīng)采用乙酸，在實(shí)質(zhì)上過(guò)量的金屬氰酸鹽存在下且不存在其它溶劑下進(jìn)行。
2.一種式V的化合物的制備方法 其中，R2為(C1-4)烷基或苯基，該方法包括使式VI的化合物閉環(huán) 其中，R2如前定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式V化合物的制備方法，該方法包括使式VII的化合物閉環(huán) 其中，R2如權(quán)利要求2定義，R3和R4分別為(C1-4)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2定義的式V的化合物。
5.式I的化合物 其中，R1如權(quán)利要求1定義，R2如權(quán)利要求2定義。
6.如權(quán)利要求5定義的式I化合物的制備方法，該方法包括使權(quán)利要求2定義的式V化合物與式R1OH或(R1O)3CH的化合物反應(yīng)，其中，R1如權(quán)利要求1定義。
7.式VI的化合物 其中，R2如權(quán)利要求2定義。
8.如權(quán)利要求7定義的式VI化合物的制備方法，該方法包括在強(qiáng)堿性條件下，使式VIII化合物與式X-COOR2的化合物反應(yīng)， 其中，R2如權(quán)利要求2定義，X為氯或甲氧基。
9.式VII的化合物 其中，R2如權(quán)利要求2定義，R3和R4如權(quán)利要求3定義，條件是，當(dāng)R3和R4均為異丙基時(shí)，R2不為叔丁基。
10.如權(quán)利要求9定義的式VII化合物的制備方法，該方法包括使式IX的化合物與式ClCOOR2的化合物反應(yīng)， 其中，R3和R4如權(quán)利要求9定義，其中，R2如權(quán)利要求2定義，但當(dāng)R3和R4均為異丙基時(shí)，R2不為叔丁基。
11.式IX的化合物 其中，R3和R4如權(quán)利要求9定義。
12.如權(quán)利要求11定義的式IX化合物的制備方法，該方法包括使式X的化合物與式R3-NH-R4的化合物反應(yīng)， R3和R4如權(quán)利要求9定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備藥用卡巴西亞肟的新方法，以及由所述方法制備或用于所述方法中的新中間體(I)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)，以及所述中間體的制備方法，其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1394204SQ01803530
公開日2003年1月29日 申請(qǐng)日期2001年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月7日
發(fā)明者P·芬夫席林, D·考夫曼, O·洛澤, U·博伊特勒, W·佐格 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司