專利名稱：Fulvestrant制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺?；?壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、適合注射給藥的新型緩釋藥用制劑，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及含有溶解在蓖麻油酸酯賦形劑(還含有至少一種醇和混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的非水性酯溶劑)中的化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺?；?壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、適合于注射給藥的制劑。
阻斷雌激素作用對(duì)治療許多良性和惡性的乳腺疾病和生殖道疾病十分重要。絕經(jīng)前的婦女，通過(guò)施行使卵巢機(jī)能喪失的外科手術(shù)、放射治療或內(nèi)科藥物措施而達(dá)到上述目的，而絕經(jīng)后婦女則使用芳香酶抑制劑。
阻斷雌激素作用地替代療法是用抗雌激素藥物拮抗雌激素作用。這些藥物與存在于雌激素反應(yīng)組織細(xì)胞核中的雌激素受體(ER)結(jié)合和競(jìng)爭(zhēng)。常規(guī)非甾族抗雌激素藥物(如他莫昔芬)有效競(jìng)爭(zhēng)ER結(jié)合，但是其療效常常受限于它們所呈現(xiàn)的部分激動(dòng)作用，而導(dǎo)致不能完全阻斷雌激素介導(dǎo)活性(Furr和Jordan 1984、May和Westley 1987)。
因?yàn)榉晴拮蹇勾萍に厮幬锟赡芫哂屑?dòng)劑特性，由此促使探尋新型的化合物，此類化合物應(yīng)該以高親和性與ER結(jié)合，但是不激活任何正常轉(zhuǎn)錄激素的應(yīng)答，因而不具有雌激素作用。這類分子將是“純”抗雌激素藥物，與他莫昔芬類似配體有明顯的區(qū)別，能夠完全消除雌激素的營(yíng)養(yǎng)作用。這類化合物被稱之為雌激素受體下調(diào)調(diào)節(jié)劑(E.R.D)。設(shè)計(jì)和測(cè)試新型純抗雌激素藥物的基本原理見(jiàn)Bowler等1989、Wakeling1990a、1990b、1990c。Wakeling和Bowler1987、1988。
在7α位帶有烷基亞磺酰基側(cè)鏈的雌二醇甾族類似物為第一批沒(méi)有雌激素活性的化合物實(shí)例(Bowler等1989)。選擇了其中之一化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺?；?壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，其原因是該化合物具有純雌激素拮抗劑活性和其抗雌激素效能明顯強(qiáng)于其它現(xiàn)有抗雌激素藥物。關(guān)于7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺?；?壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的體外研究結(jié)果和早期臨床經(jīng)驗(yàn)，促使開(kāi)發(fā)此藥用作治療雌激素依賴病癥(如乳腺癌和某些良性婦科病)藥物。
7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺?；?壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇或ICI 182,780的國(guó)際非專利名稱為fulvestrant，在下文中使用該名稱。當(dāng)提到fulvestrant時(shí)，應(yīng)當(dāng)包括其藥學(xué)上可接受的鹽和其任何可能的溶劑化物。
Fulvestrant結(jié)合ER的親和力類似于雌二醇，并且在體外完全阻斷雌二醇對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激作用；在這方面，它比他莫昔芬更強(qiáng)和更有效。Fulvestrant完全阻斷雌二醇在大鼠、小鼠、猴體內(nèi)的子宮營(yíng)養(yǎng)作用，也阻斷他莫昔芬的子宮營(yíng)養(yǎng)活性。
因?yàn)閒ulvestrant完全沒(méi)有臨床有效抗雌激素藥物如他莫昔芬或托瑞米芬特有的雌激素樣刺激活性，所以其治療活性增強(qiáng)，特征性表現(xiàn)為腫瘤消退更快、更完全或持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)；治療抗性發(fā)生率降低以及腫瘤浸襲力降低。
在健全成年大鼠體內(nèi)，以不利影響骨密度或不會(huì)導(dǎo)致促性腺激素分泌增加的劑量給予fulvestrant，可最大限度使子宮退化。如果在人體中也如此，則這些研究結(jié)果在臨床上極其重要。骨密度降低限制了對(duì)子宮內(nèi)膜異位持續(xù)采用阻斷雌激素作用療法的時(shí)間。Fulvestrant不阻斷下丘腦的ER。阻斷雌激素作用還引起或加劇熱潮紅和另一些絕經(jīng)期癥狀；fulvestrant將不會(huì)產(chǎn)生這些作用，因?yàn)樗粫?huì)通過(guò)血腦屏障。
歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?138504公開(kāi)的某些甾族衍生物是有效的抗雌激素藥物。該公開(kāi)包括涉及甾族衍生物制備的資料。尤其在實(shí)施例35中公開(kāi)了化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，在權(quán)利要求4中具體列舉了該化合物。它也公開(kāi)了那項(xiàng)發(fā)明的化合物可以以藥用組合物(包含該發(fā)明的甾族衍生物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體)形式提供使用。其中指出所述組合物可以為適合口服或非腸道給藥的形式。
與其它甾族型化合物一樣，F(xiàn)ulvestrant具有難以配制的某些物理性質(zhì)。即使與其它甾族化合物比較，F(xiàn)ulvestrant也是特別親脂的分子，它的水溶性極其低，大約10ngml-1(是水/溶劑混合物中的溶質(zhì)估計(jì)量，因?yàn)椴豢赡茉趦H有水中測(cè)量這么低的溶質(zhì)量)。
目前，有許多已商業(yè)化的甾族化合物緩釋注射制劑。一般這些制劑使用油作溶劑，并且其中可能添加了賦形劑。在下表1中，介紹了幾種已商品化的緩釋注射制劑。
在表1中的制劑，許多不同的油用于溶解所述化合物，而且使用了其它賦形劑(如苯甲酸芐酯、苯甲醇和乙醇)。溶解甾族有效成分所需要的油量很少。持續(xù)釋放達(dá)到1-8周的時(shí)間。
1油性基質(zhì)長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑
產(chǎn)品名稱 甾族化合物 劑量 類型公司 來(lái)源 油 BzBz BzOH EtOH 劑量 給藥
時(shí)間SUSTANON 100 睪丸激素 30mg雄激素 Organon ABPI數(shù)據(jù)表公花生油 0.1ml 1ml 3周
proprionate 司1999
睪丸激素 60mg
phenylproprionate
異己酸睪丸激素 60mg
癸酸睪丸激素 100mgPROLUTON DEPOT 己酸羥基孕酮 250mgml-1 孕激素Schering ABPI數(shù)據(jù)表公蓖麻油高到 1或2ml 1周
HC司199946％TOCOGESTAN 庚酸羥基孕酮 200mg 孕激素Theramax Dict.Vidal 1999 油酸乙酯 *40％2ml ＜1周
孕酮 50mg
α-生育酚250mgTROPHOBOLENE 煙丙雌二醇 1.3mg 混合型Theramax Dict.Vidal 1997 橄欖油45％ 1ml 15-30
天
十一酸諾龍 50mg
庚酸羥基孕酮 80mgNORISTERAT 庚酸炔諾酮 200mg 避孕藥ScheringABPI數(shù)據(jù)表公 蓖麻油 有 1ml8周
HC 司1999BENZO- 六氫化苯甲酸雌二5mg 雌二醇Roussel Dict.Vidal 1998 花生油 1ml1周GYNOESTRYL 醇PROGESTERONE-己酸羥基孕酮250mgml-1孕激素Pharlon Dict.Vidal 1999 蓖麻油 有 1或2ml 1周RETARDGRAVIBINAN 雌二醇17-β-戊酸酯 5mgml-1 混合型ScheringDict.Vidal 1995 蓖麻油 有 1或2ml 1-2周
HC
己酸羥基孕酮250mgml-1PARABOLAN去甲雄三烯醇酮 76mg 雄激素Negma Dict.Vidal 1997 花生油 75mg 45mg1.5ml 2周DELESTROGEN 戊酸雌二醇 20mgml-1 雌二醇BMS J.Pharm.Sci 蓖麻油 78％ 20％ 2％
(1964)53(8)891
40mgml-158％ 40％ 2％DELALUTIN17-羥基孕酮 250mgml-1孕激素DMS J.Pharm.Sci 蓖麻油 有 有 高達(dá)
(1964)53(8)891 2％BzBz＝苯甲酸甲酯 BzOH＝苯甲醇 EtOH＝乙醇 Dict.Vidal＝Dictonnaire Vidal％是w/v，*直接檢測(cè)單一樣品的近似值
在US 5,183,814實(shí)施例3中，描述了fulvestrant的油性注射制劑，所述制劑含有fulvestrant 50mg、苯甲醇400mg以及足夠量的蓖麻油(使制成溶液的體積為1ml)。在US 5,183,814中所描述的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)所述制劑涉及使用高濃度醇。因此，需要降低fulvestrant制劑中的醇濃度，同時(shí)要預(yù)防fulvestrant從制劑中沉淀析出。
表2顯示在若干不同溶劑中fulvestrant的溶解度。
表2-FULVE STRANT的溶解度溶劑 溶解度(mgml-1，25℃)水 0.001花生油 0.45芝麻油 0.58蓖麻油 20Miglyol 810 3.06Miglyol 812 2.72油酸乙酯 1.25苯甲酸芐酯 6.15肉豆蔻酸異丙酯 0.80Span 85(表面活性劑) 3.79乙醇 ＞200苯甲醇 ＞200
由上表可見(jiàn)，fulvestrant在蓖麻油中明顯比在其它任何試驗(yàn)用油中更易溶解。已知蓖麻油對(duì)甾族化合物有較大的溶劑化能力，其原因是蓖麻油酸具有大量羥基，蓖麻油酸是蓖麻油中存在的甘油三酸酯的主要脂肪酸成分—參見(jiàn)(Riffkin等 J.Pharm.Sci.，(1964)，53，891)。
可是，即使使用最好的油性溶劑—蓖麻油，我們發(fā)現(xiàn)要想fulvestrant在單一油性溶劑中溶解以致取得足夠高的濃度而以低注射體積給患者給藥并取得治療上有效的釋放率是不可能的。要想達(dá)到治療上的有效釋放率，所需fulvestrant量使該制劑的體積很大—至少10ml。給予病人足夠高的有效治療劑量，則要求醫(yī)生給病人注射超大體積量的制劑。
現(xiàn)行的推薦標(biāo)準(zhǔn)是，單次肌內(nèi)注射不超過(guò)5ml液體。1個(gè)月的長(zhǎng)效Fulvestrant緩釋型制劑所需要的藥理有效劑量大約是250mg。因此，當(dāng)僅溶解于蓖麻油時(shí)，fulvestrant將需要溶解到至少10ml蓖麻油中。
在制劑中可以加入fulvestrant易溶而且可與蓖麻油混溶的有機(jī)溶劑，例如醇。加入高濃度醇時(shí)，可獲得在蓖麻油中fulvestrant濃度＞50mgml-1的制劑，因此注射量＜5ml(見(jiàn)下表3)。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，加入混溶于蓖麻油中的非水性酯溶劑和醇極其容易地使fulvestrant增溶達(dá)到至少50mgml-1的濃度(見(jiàn)下表3)。結(jié)果是驚人的，因?yàn)閒ulvestrant在非水性酯溶劑中的溶解度(見(jiàn)上表2)明顯低于在醇中的溶解度。fulvestrant在非水性酯溶劑中的溶解度也低于fulvestrant在蓖麻油中的溶解度。
所以，我們認(rèn)為本發(fā)明的特征在于在蓖麻油酸酯賦形劑、藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑和藥學(xué)上可接受的醇中含有fulvestrant(fulvestrant優(yōu)選為3-10％w/v、4-9％w/v、4-8％w/v、4-7％w/v、4-6％w/v，最優(yōu)選為約5％w/v)的藥用制劑，其中所述制劑適合肌內(nèi)給藥，并且可取得治療上有效的fulvestrant血漿濃度至少達(dá)到2周。
本發(fā)明的另一特征是這樣的fulvestrant藥用制劑它適合肌內(nèi)注射進(jìn)入人體，并且在注射后可達(dá)到治療有效fulvestrant血漿濃度至少持續(xù)2周。
本發(fā)明的再一特征包括這樣的適合肌內(nèi)注射的fulvestrant藥用制劑每體積制劑含有30％或30％以下(重量)藥學(xué)上可接受的醇、至少1％(重量)混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑以及足夠量的蓖麻油酸酯賦形劑，以便配制出注射后取得治療上有效的fulvestrant血漿濃度持續(xù)至少2周。
本發(fā)明的進(jìn)一步特征包括這樣的適合肌內(nèi)注射的fulvestrant藥用制劑每體積制劑含有35％(重量)或更少(優(yōu)選30％，理想為25％)藥學(xué)上可接受的醇、至少1％(重量)(優(yōu)選至少5％或理想為10％)混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑以及足夠量的蓖麻油酸酯賦形劑，以便配制fulvestrant含量至少為45mgml-1的制劑。
為了避免任何歧義，對(duì)于各種制劑組分使用術(shù)語(yǔ)每體積制劑的％重量時(shí)，意指在單位體積制劑內(nèi)含有按重量計(jì)的某一百分率組分，例如每體積制劑1％(重量)是指在100ml體積制劑中含有1g所述組分。進(jìn)一步舉例說(shuō)明如下
本發(fā)明的優(yōu)選藥用制劑如上所述，其中
1.制劑的總體積是6ml或6ml以下，fulvestrant的濃度至少是45mgml-1。
2.制劑中的fulvestrant總量是250mg或250mg以上，制劑的總體積是6ml或6ml以下。
3.制劑中的fulvestrant總量是250mg，制劑的總體積是5-5.25ml。
人們知道，在所述制劑中可包含富裕量的制劑，以便助理醫(yī)生或護(hù)理給藥者能給予需要?jiǎng)┝?。因此，?dāng)需要5ml劑量時(shí)，人們應(yīng)該知道，所述制劑中應(yīng)該含有最多為0.25ml的富裕量，優(yōu)選最高為0.15ml。通常所述制劑以小瓶或預(yù)灌裝注射器、優(yōu)選預(yù)灌裝注射器提供，所述容器裝有單位劑量的所述制劑，這些構(gòu)成本發(fā)明的進(jìn)一步特征。
存在于上述任何制劑中的藥學(xué)上可接受醇的優(yōu)選濃度是至少3％w/v、至少5％w/v、至少7％w/v、至少10％w/v、至少11％w/v、至少12％w/v、至少13％w/v、至少14％w/v、至少15％w/v，優(yōu)選至少16％w/v。存在于所述制劑中的藥學(xué)上可接受醇的優(yōu)選最大濃度是28％w/v或更少、22％w/v或更少和20％w/v或更少。存在于上述任何制劑中的藥學(xué)上可接受醇的優(yōu)選范圍選自上述任何最小或最大值，優(yōu)選為3-35％w/v、4-35％w/v、5-35％w/v、5-32％w/v、7-32％w/v、10-30％w/v、12-28％w/v、15-25％w/v、17-23％w/v、18-22％w/v，理想為19-21％w/v。
藥學(xué)上可接受的醇可以由一種醇組成、或由兩種或更多種醇的混合物組成，優(yōu)選兩種醇的混合物。作為非腸道給藥的優(yōu)選藥學(xué)上可接受的醇是乙醇、苯甲醇或乙醇和苯甲醇兩者的混合物，優(yōu)選乙醇和苯甲醇在制劑中以相同的w/v量存在。優(yōu)選所述制劑醇含有10％w/v乙醇和10％w/v苯甲醇。
藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑可以由一種、或由兩種或更多種藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑的混合物組成，優(yōu)選一種非水性酯溶劑。作為非腸道給藥的優(yōu)選藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑選自苯甲酸芐酯、油酸乙酯、十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯或其任何混合物。
存在于所述制劑中的蓖麻油酸酯賦形劑的優(yōu)選比例應(yīng)該是每體積制劑至少30％(重量)，理想為每體積制劑至少40％或至少50％(重量)。
技術(shù)人員知道，藥學(xué)上可接受的醇的質(zhì)量應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)(如美國(guó)、英國(guó)、歐洲和日本藥典所描述的標(biāo)準(zhǔn))，因此醇會(huì)含有一些水和可能的其它有機(jī)溶劑，例如在美國(guó)藥典中乙醇含量不低于94.9％(體積)而不高于96.0％(體積)(在15.56℃測(cè)定)。在美國(guó)藥典中無(wú)水乙醇的乙醇含量不少于99.5％(體積)(在15.56℃測(cè)定)。
上述任何制劑中藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑的優(yōu)選濃度是至少5％w/v、至少8％w/v、至少10％w/v、至少11％w/v、至少12％w/v、至少13％w/v、至少15％w/v、至少16％w/v、至少17％w/v、至少18％w/v、至少19％w/v和至少20％w/v。藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑的優(yōu)選最大濃度是60％w/v或更少、50％w/v或更少、45％w/v或更少、40％w/v或更少、35％w/v或更少、30％w/v或更少和25％w/v或更少。優(yōu)選濃度15％w/v。上述任何制劑中的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑的優(yōu)選范圍選自上述任何最小或最大值，并且優(yōu)選5-60％w/v、7-55％w/v、8-50％w/v、10-50％w/v、10-45％w/v、10-40％w/v、10-35％w/v、10-30％w/v、10-25％w/v、12-25％w/v、12-22％w/v、12-20％w/v、12-18％w/v、13-17％w/v，理想為14-16％w/v。最好酯溶劑是最優(yōu)選約15％w/v的苯甲酸芐酯。
技術(shù)人員知道，藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)(如美國(guó)、英國(guó)、歐洲和日本藥典所描述的標(biāo)準(zhǔn))。
在所述制劑中，藥學(xué)上可接受的醇和藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑的優(yōu)選組合列于下表
使用的蓖麻油酸酯賦形劑術(shù)語(yǔ)意指含有一定比例(至少為20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％w/v)蓖麻油酸甘油三酸酯組分的油。蓖麻油酸酯賦形劑可以是合成油或適宜為蓖麻油，最好符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，如上所述。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的上述制劑肌內(nèi)注射后，在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)滿意地釋放fulvestrant。
上述結(jié)果確實(shí)令人驚奇，其原因如下
1.申請(qǐng)者以前對(duì)肌內(nèi)注射fulvestrant水懸浮液進(jìn)行了測(cè)試。在注射部位我們發(fā)現(xiàn)廣泛的局部組織刺激及不良的釋放分布類型。認(rèn)為組織刺激作用/炎癥是由于存在fulvestrant固體微粒?？磥?lái)釋放分布類型取決于注射部位存在的炎癥/刺激程度，這是易變的而且很難控制。Fulvestrant釋放率也不足以達(dá)到臨床有效的程度。
2.使用14C標(biāo)記苯甲醇的研究結(jié)果顯示，它從注射部位迅速消散，并在給藥24小時(shí)內(nèi)從人體消除。
預(yù)期乙醇從注射部位的消散如果不是更迅速但至少是相當(dāng)快的。
已知苯甲酸芐酯在人體肝臟通過(guò)與氨基乙酸結(jié)合而代謝形成馬尿酸排泄到尿中—The Extra Pharmacopoeia，第32版，1103頁(yè)，因此當(dāng)使用苯甲酸芐酯時(shí)，在整個(gè)延長(zhǎng)釋放期間它不可能存在于注射部位。
我們發(fā)現(xiàn)盡管注射所述制劑后，添加的增溶賦形劑(即醇和藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑)從所述制劑賦形劑和注射部位迅速消除，但是本發(fā)明制劑在延長(zhǎng)期間仍可取得以治療有效水平持續(xù)釋放fulvestrant。
使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效水平”意指病人血漿fulvestrant濃度達(dá)到至少為2.5ngml-1、理想至少為3ngml-1、至少8.5ngml-1和最高達(dá)12ngml-1。優(yōu)選血漿水平應(yīng)低于15ngml-1。
使用的術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)釋放”意指fulvestrant的持續(xù)釋放達(dá)到至少兩周、至少三周，優(yōu)選至少四周。優(yōu)選特征性延長(zhǎng)釋放達(dá)到36天。Fulvestrant的優(yōu)選延長(zhǎng)釋放時(shí)間至少為2-5周，更優(yōu)選2.5-5、2.5-4、3-4、3.5-4周，最優(yōu)選至少大約4周。
當(dāng)然助理醫(yī)生可能希望分劑量肌內(nèi)注射給藥，即5ml的制劑分兩次相繼注射2.5ml，這是本發(fā)明的又一特征。
在油性液體制劑中，簡(jiǎn)單地增溶fulvestrant不能預(yù)示有良好的釋放分布或藥物注射后在注射部位沒(méi)有藥物沉淀析出。
表3顯示fulvestrant在加有乙醇和苯甲醇及加有或未加有苯甲酸芐酯的蓖麻油賦形劑中的溶解度。結(jié)果清楚顯示苯甲酸芐酯對(duì)fulvestrant在蓖麻油中的溶解度具有增強(qiáng)作用，盡管在苯甲酸芐酯中fulvestrant的溶解度既低于在醇中的溶解度也低于在蓖麻油中的溶解度。
表3
苯甲酸芐酯對(duì)FULVESTRANT在蓖麻油中的溶解度的影響(25℃)
％w/v
下表4顯示fulvestrant在一系列油性溶液制劑(其中含有相同量的醇和苯甲酸芐酯，但其所含油是變化的)中的溶解度。數(shù)據(jù)也顯示了沒(méi)醇時(shí)的fulvestrant溶解度。表4油性制劑中有醇和沒(méi)醇時(shí)的fulvestrant溶解度比較
fulvestrant溶解度mg ml-1(25℃)制劑(a)完整賦形劑 無(wú)醇賦形劑蓖麻油基質(zhì) 81.212.6Miglyol 812-N基質(zhì) 86.81.7芝麻油/蓖麻油(1∶1)基質(zhì)70.14.4芝麻油基質(zhì) 45.70.7花生油基質(zhì) 40.2＜0.2(a)完整賦形劑制劑含有乙醇[96％](10％)、苯甲醇(10％)和苯甲酸芐酯(15％)，用所示油配制到額定量。加過(guò)量的fulvestrant到各溶劑混合物中并測(cè)量溶解度。制劑對(duì)fulvestrant在注射部位沉淀析出的影響0，+，++，+++＝沉淀析出程度(未檢測(cè)到，輕微，中等，嚴(yán)重)a制劑含有fulvestrant(5％)、乙醇[96％](10％)、苯甲醇(10％)和苯甲酸芐酯(15％)，用表中所列出油配制至額定量。b主要為大針晶c小針晶和/或針晶束
用上述制劑在家兔體內(nèi)研究，測(cè)量fulvestrant的沉淀析出和釋放分布。


圖1顯示表4第二部分四個(gè)制劑在體內(nèi)的釋放分布圖和顯示家兔肌內(nèi)注射后固定油組分在五天內(nèi)對(duì)fulvestrant血漿分布的影響(數(shù)據(jù)標(biāo)化為50mg/3kg；給出平均數(shù)；每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的動(dòng)物數(shù)＝8，萃取溶劑后使用lc-ms/ms檢測(cè)血漿樣品中的fulvestrant含量)。由圖看出蓖麻油制劑顯示出特別平均的釋放分布，沒(méi)有顯示fulvestrant在注射部位沉淀析出的跡象。
因此，我們提出本發(fā)明又一特征是含有fulvestrant、適合肌內(nèi)注射的延長(zhǎng)釋放藥用制劑；每體積制劑含有35％(重量)或更少(優(yōu)選30％或理想為25％)藥學(xué)上可接受醇、至少1％(優(yōu)選至少為5％或理想為10％)混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的藥學(xué)上可接受非水性酯溶劑以及足夠量的蓖麻油酸酯賦形劑，可考慮加入任何任何其它任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以便制備至少含fulvestrant 45mgml-1的制劑。
本發(fā)明的另一特征是用于醫(yī)學(xué)治療的上述適合肌內(nèi)注射的藥用制劑。
本發(fā)明的另一特征是通過(guò)肌內(nèi)注射蓖麻油酸酯賦形劑型延長(zhǎng)藥用制劑給予需要這種治療的病人，從而治療良性或惡性乳腺或生殖道疾病(優(yōu)選治療乳腺癌)的方法，所述藥用制劑含有至少45mgml-1的fulvestrant；每體積所述制劑含有35％或更少(重量)(優(yōu)選30％或理想為25％)藥學(xué)上可接受的醇、至少1％(重量)(優(yōu)選至少為5％或理想為10％)藥學(xué)上可接受的混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的非水性酯溶劑。
優(yōu)選肌內(nèi)注射給藥為5ml。
本發(fā)明的另一特征是應(yīng)用fulvestrant制備用于治療良性或惡性乳腺或生殖道疾病(優(yōu)選治療乳腺癌)的如上所述藥用制劑。
可以使用所述制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的其它賦形劑，包括例如抗氧化防腐劑、著色劑或表面活性劑。優(yōu)選的任選賦形劑是表面活性劑。
如上所述，fulvestrant可用于治療雌激素依賴性病癥例如乳腺癌和婦科疾病(如子宮內(nèi)膜異位)。
除fulvestrant以外，另一相似類型的分子目前正在臨床研究中。推測(cè)SH-646(11β-氟-7α-(14，14，15，15，15-五氟-6-甲基-10-硫代-6-氮雜十五烷基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)也是具有與fulvestrant相同作用方式的化合物，而且它具有非常類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。認(rèn)為該化合物也與fulvestrant共有相似的物理性質(zhì)，因此本發(fā)明也將該化合物一起申請(qǐng)保護(hù)。
本發(fā)明的另一特征是適合肌內(nèi)注射、含有11β-氟-7α-(14，14，15，15，15-五氟-6-甲基-10-硫代-6-氮雜十五烷基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的藥用制劑；每體積所述制劑含有35％(重量)或更少的藥學(xué)上可接受醇、至少1％(重量)混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑以及足夠量的蓖麻油酸酯賦形劑，以便制備至少含45mgml-1的11β-氟-7α-(14，14，15，15，15-五氟-6-甲基-10-硫代-6-氮雜十五烷基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的制劑。
本發(fā)明的其它特征是如上所述的特征，但是其中用SH-646代替fulvestrant。制劑實(shí)施例
將Fulvestrant與醇和苯甲醇混合，攪拌直到完全溶解。加入苯甲酸芐酯，然后用蓖麻油將溶液制成最終重量，同時(shí)攪拌(為方便起見(jiàn)，使用重量而不是體積的重量與體積之比)。大容量溶液通氮?dú)飧采w。該溶液使用一個(gè)或二個(gè)0.2μm孔徑濾器過(guò)濾滅菌。無(wú)菌濾液保持在氮?dú)飧采w下，同時(shí)將溶液在無(wú)菌條件下灌裝于洗凈并去熱原的無(wú)菌初級(jí)容器如小瓶或預(yù)裝注射器。適當(dāng)加入過(guò)量溶液在初級(jí)包裝容器內(nèi)以易于取用給藥劑量。初級(jí)包裝容器通無(wú)菌氮?dú)飧采w，然后無(wú)菌密封。見(jiàn)下列工藝流程圖
按照需要的制劑規(guī)格選定本制劑中各成分的量，實(shí)例如上所述。例如加入不同量的各成分，使制得的制劑含有10％w/v苯甲醇10％w/v乙醇15％w/v苯甲酸芐酯每5ml最后制劑含250mg fulvestrant剩下量為蓖麻油。
制備流程圖
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權(quán)利要求
1.一種在蓖麻油酸酯賦形劑、藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑和藥學(xué)上可接受的醇中含有fulvestrant的藥用制劑，其中所述制劑適合肌內(nèi)給藥并且fulvestrant治療有效血漿濃度持續(xù)至少2周。
2.一種適合肌內(nèi)注射的藥用制劑，它含有fulvestrant、每體積制劑含有30％(重量)或更少的藥學(xué)上可接受的醇、每體積制劑含有至少1％(重量)的混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑以及足夠量的蓖麻油酸酯賦形劑，以便制備的制劑能夠在注射后fulvestrant治療有效血漿濃度持續(xù)至少2周。
3.權(quán)利要求1或2要求保護(hù)的藥用制劑，其中所達(dá)到的fulvestrant血漿濃度至少為2.5ngml-1，并且持續(xù)至少2周。
4.一種適合肌內(nèi)注射的藥用制劑，它含有fulvestrant、每體積制劑含有30％(重量)或更少的藥學(xué)上可接受的醇、每體積制劑含至少1％(重量)的混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑以及足夠量的蓖麻油酸酯賦形劑，以便制得制劑的fulvestrant含量至少為45mgml-1。
5.權(quán)利要求1-4要求保護(hù)的藥用制劑，它含有25％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的醇。
6.權(quán)利要求5要求保護(hù)的藥用制劑，它含有20％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的醇。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)要求保護(hù)的藥用制劑，它含有60％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。
8.權(quán)利要求7要求保護(hù)的藥用制劑，它含有50％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。
9.權(quán)利要求7要求保護(hù)的藥用制劑，它含有45％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。
10.權(quán)利要求7要求保護(hù)的藥用制劑，它含有40％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。
11.權(quán)利要求7要求保護(hù)的藥用制劑，它含有35％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。
12.權(quán)利要求7要求保護(hù)的藥用制劑，它含有30％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。
13.權(quán)利要求7要求保護(hù)的藥用制劑，它含有25％w/v或更少的藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)要求保護(hù)的藥用制劑，其中所述藥學(xué)上可接受的醇是乙醇和苯甲醇的混合物。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)要求保護(hù)的藥用制劑，其中所述藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑選自苯甲酸芐酯、油酸乙酯、十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯或它們的任何混合物。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)要求保護(hù)的藥用制劑，其中所述藥學(xué)上可接受的非水性酯溶劑是苯甲酸芐酯。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)要求保護(hù)的藥用制劑，其中所述制劑的總體積是6ml或6ml以下，fulvestrant的濃度至少是45mgml-1。
18.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)要求保護(hù)的藥用制劑，其中所述制劑中的fulvestrant總量是250mg或250mg以上，所述制劑的總體積是6ml或6ml以下。
19.權(quán)利要求18要求保護(hù)的藥用制劑，其中所述制劑中的fulvestrant總量是250mg，所述制劑的總體積是5-5.25ml。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)要求保護(hù)的藥用制劑，其中所述藥學(xué)上可接受的醇是每體積制劑含10％(重量)乙醇、每體積制劑含10％(重量)苯甲醇和每體積制劑含15％(重量)苯甲酸芐酯的混合物，所述蓖麻油酸酯賦形劑是蓖麻油。
21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的適合肌內(nèi)注射的藥用制劑，所述制劑用于醫(yī)學(xué)治療。
22.fulvestrant用于制備權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的的藥用制劑的用途，所述制劑用于治療良性或惡性乳腺或生殖道疾病。
23.裝有權(quán)利要求20定義的藥用制劑的注射器或小瓶。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有化合物7α－[9－(4，4，5，5，5－五氟戊基亞磺?；?壬基]雌－1，3，5(10)－三烯－3，17β－二醇、適合注射給藥的新型緩釋藥用制劑，更具體地說(shuō)，涉及含有溶解在蓖麻油酸酯賦形劑(還包含至少一種醇和混溶于蓖麻油酸酯賦形劑的非水性酯溶劑)中的化合物7α－[9－(4，4，5，5，5－五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌－1，3，5(10)－三烯－3，17β－二醇、適合于注射給藥的制劑。
文檔編號(hào)A61K36/47GK1394141SQ0180354
公開(kāi)日2003年1月29日 申請(qǐng)日期2001年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月10日
發(fā)明者J·R·埃文斯, R·U·格倫迪 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司