專利名稱：雜芳族甲酰胺衍生物及其作為酶ikk－2的抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜芳族甲酰胺衍生物、其制備方法和制備中所用的中間體、含有該化合物的藥物組合物及其在治療中的應(yīng)用。
最常見的Rel家族的二聚體復(fù)合物由p50 NFκB和p65 RelA組成(Baeuerle和Baltimore，Cell 53211-217，1988；Baeuerle和Baltimore，Genes Dev.31689-1698，1989)。在休眠條件下，NF-κB被抑制蛋白的IκB家族的成員保留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)(Beg等，Genes Dev.，72064-2070，1993；Gilmore和Morin，Trends Genet.9427-433，1993；Haskil等，Cell 651281-1289，1991)。但是，當(dāng)細(xì)胞被各種細(xì)胞因子或其它外界刺激激活后，IκB蛋白就會在兩個關(guān)鍵的絲氨酸殘基上磷酸化(Traenckner等，EMBOJ.，142876，1995)然后靶向于遍在蛋白化作用和蛋白體介導(dǎo)的降解(Chen，Z.J.等，Genes andDev.91586-1597，1995；Scherer，D.C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9211259-11263，1996；Alkalay，I.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9210599-10603，1995)。然后，所釋放的NF-κB可以轉(zhuǎn)位到核上并激活基因轉(zhuǎn)錄(Beg等，Genes Dev.，61899-1913，1992)。
已證實有多種外界刺激可以激活NF-κB(Baeuerle，P.A.，和Baichwal，V.R.，Adv.Immunol.，65111-136，1997)。盡管大部分NF-κB活化劑均可以引起IκB的磷酸化，但證實有多種途徑可以導(dǎo)致該關(guān)鍵的事件。受體介導(dǎo)的NF-κB激活依賴于特異性的受體和銜接子/信號分子(例如，TRADD，RIP，TRAF，MyD88)以及相關(guān)的激酶(IRAK，NIK)之間的相互作用(Song等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 949792-9796，1997；Natoli等，JBC 27226079-26082，1997)。環(huán)境的刺激例如紫外光和γ-輻射似乎可以通過另一種不太確定的機(jī)制刺激NF-κB。
最近的出版物部分闡明了NF-κB的激活。該研究確定了三種調(diào)節(jié)特異性IκB/NF-κB相互作用的關(guān)鍵酶NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)(Boldin等，Cell 85803-815，1996)，IκB激酶-1(IKK-1)(Didonato等，Nature 388548，1997；Regnier等，Cell 90373 1997)和IκB激酶-2(IKK-2)(Woronicz等，Science 278866，997Zandi等，Cell 91243，1997)。
NIK似乎代表了由腫瘤壞死因子和白介素-1激發(fā)的NF-κB信號級聯(lián)反應(yīng)的最常見的介體，并且是IκB磷酸化的有效的誘導(dǎo)物。但NIK不能直接磷酸化IκB。
IKK-1和IKK-2被認(rèn)為是處于緊鄰NIK的下游，并且能夠直接磷酸化所有三種IκB亞型。IKK-1和IKK-2在氨基酸水平上有52％的同源性，但具有類似的底物特異性；但酶的活性似乎是不同的IKK-2的效力比IKK-1強(qiáng)幾倍。與誘變研究相結(jié)合的表達(dá)數(shù)據(jù)表明IKK-1和IKK-2可以通過其C-末端亮氨酸拉鏈基元形成均和雜二聚體，更傾向于形成雜二聚體的形式(Mercurio等，Mol.Cell Biol.，191526，1999；Zandi等，Science；2811360 1998；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319，1998)。
NIK、IKK-1和IKK-2均是絲氨酸/蘇氨酸激酶。最近的數(shù)據(jù)表明，酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)NF-κB的激活中也起重要作用。許多研究小組證實，TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB激活可以通過蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)和酪氨酸激酶進(jìn)行調(diào)節(jié)(Amer等，JBC 27329417-29423，1998；Hu等，JBC27333561-33565，1998；Kaekawa等，Biochem.J.337179-184，1999；Singh等，JBC 271 31049-31054，1996)。這些酶的作用機(jī)制似乎是調(diào)節(jié)IκB的磷酸化狀態(tài)。例如，PTP1B和未確定的酪氨酸激酶似乎可以直接控制IκB-α上的賴氨酸殘基(K42)的磷酸化，而這對相鄰的絲氨酸殘基作為IKK磷酸化靶點的可能性有關(guān)鍵性的影響。
許多研究小組證實，IKK-1和IKK-2與其它蛋白、包括IKAP(Cohen等，Nature 395292-296，1998；Rothwarf等，Nature 395297-300，1998)、MEKK-1、推定的MAP激酶磷酸酶(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319-9324，1998)以及NIK和IκB一起構(gòu)成了“信號傳導(dǎo)體(signalsome)”結(jié)構(gòu)的一部分?，F(xiàn)在有數(shù)據(jù)表明，雖然IKK-1和IKK-2均與NIK有關(guān)，但它們會不同地被激活，因此可能代表了激活NF-κB的一系列信號的一個重要的集合點。重要的是，已發(fā)現(xiàn)MEKK-1(推定的信號傳導(dǎo)體的成分之一以及紫外光、LPS誘導(dǎo)的信號分子和小GTPases的靶點)可以激活I(lǐng)KK-2但不能激活I(lǐng)KK-1。同樣，IKK-1的NIK磷酸化會引起IKK-1活性的劇烈增加但對IKK-2僅有很小的影響(其綜述參見Mercurio，F(xiàn).，和Manning，A.M.，Current Opinion inCell Biology，11226-232，1999)。
抑制NF-κB的激活有可能在治療炎性疾病中有廣泛的應(yīng)用。
WO 98/02430和EP 853083公開了多種4-吡啶基衍生物，EP 908456公開了多種3-吡唑基衍生物。
DE 19725450公開了多種3-吡啶基和5-嘧啶基衍生物。
WO 99/46244、WO 98/54116和EP 202538公開了一系列據(jù)說具有生物學(xué)活性的取代的噻吩基化合物。
本發(fā)明的公開本發(fā)明提供了式(I)化合物 其中
A表示含有一個或兩個彼此獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-元雜芳族環(huán)；R1表示苯基或含有1至3個彼此獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至7-元雜芳族環(huán)；所述苯基或雜芳族環(huán)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-NR3R4、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-S(O)mR10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)nR11、-O(CH2)nR11或-OR12；R2表示氫、鹵素、氰基、硝基、-NR13R14、-CONR15R16、-COOR17、-NR18COR19、-S(O)mR20、-SO2NR15R16、-NR18SO2R20、C1-C2烷基、三氟甲基、C2-C3鏈烯基、C2-C3鏈炔基、三氟甲氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2鏈烷?；?；X表示氧或硫；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R12彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基；R11表示NR21R22，其中R21和R22彼此獨立地是氫或選擇性地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成5-或6-元飽和的環(huán)，該環(huán)選擇性地含有O、S或NR23基團(tuán)，其中R23是氫或C1-C6烷基；或者R11表示OR24，其中R24表示C1-C6烷基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此獨立地表示氫原子或C1-C2烷基；m表示整數(shù)0、1或2；n表示整數(shù)2、3或4；其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體和互變異構(gòu)體及其可藥用鹽或溶劑化物條件是當(dāng)A表示噻吩、呋喃或吡咯時，R1不是4-吡啶基或3-吡唑基；并且當(dāng)A表示噁唑、噻唑或咪唑時，R1不是3-吡啶基或5-嘧啶基。
某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體?；プ儺悩?gòu)體及其混合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一個方面。
優(yōu)選X表示氧。
式(I)化合物及其可藥用鹽、對映體和外消旋體的有利之處在于它們是酶IKK2的抑制劑。
本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體的方法。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體作為藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防其中抑制IKK2活性是有益的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了治療或降低其中抑制IKK2活性是有益的疾病或病癥危險的方法，該方法包括，向患有或易患所述疾病或病癥的患者施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
更具體地講，本發(fā)明還提供了對炎性疾病進(jìn)行治療或降低其發(fā)病危險的方法，該方法包括，向患有或易患所述疾病的患者施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
在式(I)中，基團(tuán)A是含有一個或兩個彼此獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-元雜芳族環(huán)。優(yōu)選A如下式(Ia)中所示被取代，其中B和D選自CR2、S、O和NR25，其中R25是氫或C1-C6烷基 優(yōu)選的A基團(tuán)包括噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑和噁唑。特別優(yōu)選環(huán)A表示噻吩。
適宜的基團(tuán)R1是苯基或含有1至3個彼此獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-至7-元雜芳族環(huán)；所述苯基或雜芳族環(huán)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-NR3R4、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-S(O)mR10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)nR11、-O(CH2)nR11或-OR12。優(yōu)選的取代基是鹵素、氰基、-NR3R4、-SO2R10、三氟甲基、-O(CH2)nR11或-OR12。在一個優(yōu)選的實施方案中，R1表示選擇性取代的苯基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1表示選擇性取代的含有一個或兩個彼此獨立地選自氧、氮或硫雜原子的5-或6-元雜芳族環(huán)。
當(dāng)R11是NR21R22并且R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成5-或6-元飽和環(huán)時，所述環(huán)的優(yōu)選的例子包括嗎啉、吡咯烷和哌啶環(huán)。當(dāng)R11是NR21R22并且R21和R22是烷基時，這些烷基優(yōu)選是甲基。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1這選擇性取代的苯基的化合物。更優(yōu)選R1為苯基或被鹵素、甲氧基、羥基、OCH2CH2NMe2、OCH2CH2CH2NMe2、嗎啉基乙氧基、吡咯烷基乙氧基和哌啶基乙氧基取代的苯基。
優(yōu)選式(I)中的基團(tuán)R2表示H、鹵素或C1-C2烷基。更優(yōu)選基團(tuán)R2表示H或甲基。甚至更優(yōu)選式(I)中的基團(tuán)R2表示H。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括以下列舉的那些3-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-異丁基苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-噻吩基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-噻吩基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-羥基苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-乙基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-異丙基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-甲氧基吡啶基)]-4-甲基-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-嘧啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-吡嗪基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，4-二氯苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氰基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-羥基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；
2-[氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-三氟甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-(4-甲基噻唑基))-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲基-異噁唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氰基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2，4-二氟苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[5-(2-甲氧基吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[5-(2，4-二甲氧基嘧啶基)]-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-羥基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(N-叔丁氧羰基)吡咯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氰基噻吩基))-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-吡咯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-嘧啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氯噻吩基))-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-三氟甲基吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-溴吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氰基呋喃基))-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-(噻唑-4-基-甲氧基)苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-甲基呋喃基))-3-噻吩甲酰胺；5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；5-[(氨基羰基)氨基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；2-[(氨基硫代羰基)氨基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；及其可藥用鹽和溶劑化物。
若無另外說明，術(shù)語“C1-C6烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語“C1-C2烷基”可以進(jìn)行類似的解釋。
若無另外說明，術(shù)語“C2-C3鏈烯基”是指有至少一個碳碳雙鍵的含有2或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述基團(tuán)的例子包括乙烯基和丙烯基。
若無另外說明，術(shù)語“C2-C3鏈炔基”是指有一個碳碳叁鍵的含有2或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述基團(tuán)的例子包括乙炔基和丙炔基。
若無另外說明，術(shù)語“C1-C4烷氧基”是指含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。術(shù)語“C1-C2烷氧基”可以進(jìn)行類似的解釋。
若無另外說明，術(shù)語“C1-C2鏈烷?；笔侵讣柞；蛞阴；?br> 若無另外說明，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
含有1至3個彼此獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至7-元雜芳族環(huán)的例子包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。
本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體的方法，該方法包括(a)將式(II)化合物 其中A、R1和R2如式(I)中所定義，與異氰酸酯(X＝O)或異硫氰酸酯(X＝S)反應(yīng)；或(b)將式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)R1-金屬 (III) (IV)其中A、X、R1和R2如式(I)中所定義，LG表示離去基；或(c)將式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)R1-LG (V) (VI)其中A、X、R1和R2如式(I)中所定義，LG表示離去基；以及在需要時將形成的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽；或?qū)⑿纬傻氖?I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；并且在需要時將形成的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其光學(xué)異構(gòu)體。
在方法(a)中，適宜的異氰酸酯試劑包括三甲基硅烷基異氰酸酯、三甲基硅烷基異硫氰酸酯、氯磺?；惽杷狨ァ⑷纫阴；惽杷狨ズ彤惽杷徕c。與三甲基硅烷基異氰酸酯或三甲基硅烷基異硫氰酸酯的反應(yīng)可以在溶劑例如二氯甲烷/二甲基甲酰胺中、在適當(dāng)升高的溫度下例如反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。與氯磺?；惽杷狨サ姆磻?yīng)可以在溶劑例如甲苯中在室溫下進(jìn)行。與異氰酸鈉的反應(yīng)可以在適宜的溶劑系統(tǒng)例如含水乙酸中在室溫下進(jìn)行。與三氯乙?；惽杷狨サ姆磻?yīng)可以在適宜的溶劑系統(tǒng)例如乙腈中在室溫下進(jìn)行，然后將混合物用氨處理得到通式(I)的化合物。
在方法(b)和(c)中，將式(III)和(IV)或式(V)和(VI)的化合物在過渡金屬例如鈀或鎳的配合物的催化下反應(yīng)。在式(III)和(VI)化合物中，在適宜的條件下，“金屬”可以是金屬或半金屬，例如鎂、鋅、銅、錫、硅、鋯、鋁或硼。適宜的離去基包括碘、溴、氯、三氟甲磺酸根或膦酸根。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在本發(fā)明的方法中，在原料試劑或中間體化合物中的某些功能基例如羥基或氨基可能需要用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。因此，式(I)化合物的制備可能在適宜的階段涉及一種或多種保護(hù)基的加入和脫除。
功能基的保護(hù)和脫保護(hù)詳細(xì)記載于“Protective Groups inOrganic Chemistry”，J.W.F.McOmie編，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，T.W.Greene& P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
本發(fā)明包括鹽形式、特別是酸加成鹽形式的式(I)化合物。適宜的鹽包括與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的鹽。所述的酸加成鹽通常是可藥用的，但不可藥用的鹽可用于制備和純化所述的化合物。因此，優(yōu)選的鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和苯磺酸形成的鹽。
式(I)化合物的鹽可以通過將游離堿或其鹽、對映體或外消旋體與一或多當(dāng)量適宜的酸反應(yīng)形成。反應(yīng)可以在不能溶解鹽的溶劑或介質(zhì)中進(jìn)行，或在可以溶解鹽的溶劑例如水、二氧六環(huán)、乙醇、四氫呋喃或乙醚或溶劑的混合物中進(jìn)行，這些溶劑可以通過真空或冷凍干燥除去。反應(yīng)還可以是復(fù)分解方法或者可以在離子交換樹脂上進(jìn)行。
式(II)化合物可以通過文獻(xiàn)[例如，J.Het.Chem.36，333(1999)]中描述的常規(guī)化學(xué)方法制備或通過將式(VII)化合物與氨反應(yīng)進(jìn)行制備 其中A、R1和R2如式(I)中所定義，L表示離去基。適宜的基團(tuán)L包括鹵素，特別是氯。
其中L是鹵素的式(VII)化合物可以從相應(yīng)的式(VIII)化合物通過用鹵化試劑例如亞硫酰氯處理進(jìn)行制備 其中A、R1和R2如式(I)中所定義。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VIII)化合物可以購買到或者可以用本文中描述的常規(guī)化學(xué)方法制備。
某些新的中間體化合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
式(I)化合物具有藥物活性、特別是IKK2酶抑制劑活性，可用于在人或非人類的動物中治療(治療性或預(yù)防性的)抑制IKK2是有益的病癥/疾病。所述病癥/疾病的例子包括炎性疾病或存在炎癥成分的疾病。具體的疾病包括炎性關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、Reiter綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和骨吸收疾病；多發(fā)性硬化、炎性腸疾病，包括節(jié)段性回腸炎；哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、鼻炎、重癥肌無力、Grave病、同種移植物排斥、牛皮癬、皮炎、過敏性疾病、免疫綜合征、惡病質(zhì)、ARDS、中毒性休克、心血管疾病、心衰、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、AIDS和癌癥。
因此，本發(fā)明提供了以上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物用于治療。
另一方面，本發(fā)明提供了以上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了以上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療調(diào)節(jié)IKK2酶活性有益的疾病或病癥的藥物中的用途。
在本說明書中，術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”，除非有具體的相反指示。
預(yù)防是指對患有所述疾病或病癥的前期事件或被認(rèn)為是發(fā)病的危險性增加的人進(jìn)行治療。有發(fā)生某種疾病或病癥的危險性的人通常包括有該疾病或病癥的家族史的人或通過基因檢測或篩分確定易于發(fā)生該疾病或病癥的人。
本發(fā)明還提供了治療IKK2介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的以上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供了在患有或易患炎性疾病、特別是哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化的患者中治療所述疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的以上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
對于上述治療應(yīng)用，給藥劑量會隨著所采用的化合物、給藥方式、治療的需要以及所治療的病癥而改變。
式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物可以單獨使用，但通常以含有式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體的藥物組合物的形式給藥。根據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選含有0.05至99％w(重量％)、更優(yōu)選0.05至80％w、仍更優(yōu)選0.10至70％w、甚至更優(yōu)選0.10至50％w的活性成分，所有百分比均以整個組合物重量計。
本發(fā)明還提供了含有以上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，該方法包括，將以上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。
可將藥物組合物以溶液、混懸液、七氟烷烴氣霧劑和干粉制劑的形式局部給藥(例如向肺和/或氣管或皮膚給藥)；或進(jìn)行全身性給藥，例如，以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒劑的形式口服給藥，或以溶液或混懸液的形式通過胃腸外給藥，或通過皮下給藥或以栓劑的形式通過直腸給藥或經(jīng)皮給藥。選擇和制備適宜藥物制劑的常規(guī)方法記載于例如“Pharmaceuticals-The Science of Doseage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988。
通過以下實施例舉例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定實施例13-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-2-噻吩甲酰胺將3-氨基-5-苯基-2-噻吩甲酰胺(0.5g)、三甲基硅烷基異氰酸酯(3mL)、二氯甲烷(15mL)和二甲基甲酰胺(3mL)加熱回流3天。將反應(yīng)混合物冷卻并濾出形成的固體，依次用甲醇和乙醚洗滌得到標(biāo)題的脲(0.39g)。m.p.＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)10.06(1H，s)，8.25(1H，s)，7.62(2H，d)，7.50-7.37(5H，m)，6.63(2H，s)。
實施例23-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺a)3-氨基-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酸甲酯將三氯氧磷(6.7mL)加入到用冰冷卻下的二甲基甲酰胺(11mL)中，保持內(nèi)溫低于25℃。20分鐘后，分批加入(3-氯苯基)乙酮(5g)，保持內(nèi)溫低于30℃。將反應(yīng)混合物加熱至50℃，然后小心地用羥胺鹽酸鹽(10g)處理。將反應(yīng)混合物室溫攪拌20分鐘，然后加入水(50mL)。再經(jīng)過30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后蒸發(fā)得到油。將該油溶于甲醇(50mL)然后用巰基乙酸甲酯(2.7mL)和甲醇鈉(7.3mL，25％的甲醇溶液)處理?；亓?小時后，將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮至三分之一的體積然后加入水。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，蒸除溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷/異己烷混合物洗脫得到得到小標(biāo)題的酯(2.0g)。m.p.105-6℃。MS(EI)267(M)+。1H NMR(DMSO-d6)7.68(1H，s)；7.60(1H，m)；7.48(2H，m)；7.02(1H，s)；6.60(2H，s)；3.74(3H，s)。b)3-氨基-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酸將3-氨基-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酸甲酯(1.0g)、2M氫氧化鈉(2mL)和甲醇(10mL)于70℃加熱2天。蒸除甲醇并將殘余物用2M鹽酸酸化。萃取到乙酸乙酯中，然后干燥(MgSO4)并蒸除溶劑得到小標(biāo)題的酸(0.8g)。MS(APCI)252(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.62(1H，d)；7.60(1H，m)；7.43(2H，m)；7.02(1H，s)。c)3-氨基-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺將3-氨基-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酸(0.8g)和亞硫酰氯(20mL)加熱回流1小時。冷卻后，蒸除過量的亞硫酰氯并通過與甲苯共沸除去最后的痕量亞硫酰氯。將殘余物溶于乙腈(50mL)并加入氨(d 0.88，10mL)。攪拌1小時后，蒸除溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯/二氯甲烷混合物洗脫。用乙醚研制得到小標(biāo)題的酰胺(0.48g)。m.p.164-5℃MS(APCI)253(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.62(1H，d)；7.55(1H，dd)；7.45(2H，m)；7.02(1H，s)；6.98(2H，s)；6.50(2H，s)。d)3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例1的方法從3-氨基-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺和三甲基硅烷基異氰酸酯制得。m.p.＞300℃。MS(APCI)253(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.03(1H，s)；8.30(1H，s)；7.62(1H，d)；7.60-7.40(4H，m)；7.30-7.00(1H，m)；6.70(2H，s)。
實施例33-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲酰胺將異氰酸鈉(1.08g)分批加入到攪拌的3-氨基-5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲酰胺(3.2g)在乙酸(150mL)和水(90mL)的懸浮液中。20小時后，濾出固體并用水、甲醇和乙醚洗滌。用甲醇/二甲亞砜重結(jié)晶得到標(biāo)題的脲(0.5g)，為1∶1二甲亞砜溶劑化物。m.p.＞320℃。MS(APCI)278(M-H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.07(1H，s)；8.22(1H，s)；7.67(2H，t)；7.40(2H，s)；7.29(2H，t)；6.65(2H，s)。
實施例3a3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例3的方法從3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺制備。MS(ES)296(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.03(1H，s)，8.2(1H，s)，7.6(2H，d)，7.5(2H，d)，7.4(2H，s)，6.8(2H，s)。
實施例3b3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-異丁基苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例3的方法從3-氨基-5-(4-異丁基苯基)-2-噻吩甲酰胺制備。MS(ES)318(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.03(1H，s)，8.2(1H，s)，7.5(2H，m)，7.4(2H，s)，7.2(2H，m)，6.6(2H，s)，2.4(1H，m)，1.8(2H，m)，0.8(6H，m)。
實施例3c3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-噻吩基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例3的方法從3-氨基-5-(2-噻吩基)-2-噻吩甲酰胺制備。MS(ES)266(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)10.03(1H，s)，8.05(1H，s)，7.6(1H，d)，7.4(3H，m)，7.1(1H，t)，6.6(2H，s)。
實施例43-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例1的方法從3-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺和三甲基硅烷基異氰酸酯制備。m.p.＞300℃。MS(APCI)292(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.06(1H，s)；8.12(1H，s)；7.55(2H，d)；7.37(2H，s)；7.03(2H，d)；6.61(2H，s)；3.80(3H，s)。
實施例53-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-噻吩基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例1的方法從3-氨基-5-(3-噻吩基)-2-噻吩甲酰胺和三甲基硅烷基異氰酸酯制備。1H NMR(DMSO-d6)10.0(1H，s)，8.05(1H，s)，7.8(1H，d)，7.65(1H，m)，7.4(3H，m)，6.6(2H，s)。
實施例63-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-羥基苯基)-2-噻吩甲酰胺將3-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺(0.5g)、三甲基硅烷基異氰酸酯(2mL)、二甲基甲酰胺(2mL)和二氯甲烷加熱回流3天。冷卻后，濾出固體，懸浮在二氯甲烷(100mL)中并用三溴化硼(5mL，1M的二氯甲烷溶液)處理。3天后，加入甲醇(50mL)。1小時后，蒸除溶劑并將殘余物用2M鹽酸研磨。濾出標(biāo)題的脲(0.35g)。m.p.＞300℃。MS(APCI)278(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.05(1H，s)；9.71(1H，s)；8.19(1H，s)；7.41(2H，m)；7.26(1H，t)；7.03(2H，m)；6.79(1H，dd)；6.62(2H，s)。
實施例73-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺a)3-氨基-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酸通過實施例2(b)的方法從3-氨基-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酸甲酯制備。MS(APCI)252(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.60(2H，m)；7.40(2H，m)；6.92(1H，s)。b)3-氨基-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例2(c)的方法從3-氨基-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酸制備。m.p.87-89℃。MS(APCI)253(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.60(2H，m)；7.40(2H，m)；7.00(2H，s)；6.90(1H，s)；6.42(2H，s)。c)3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例1的方法從3-氨基-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺和三甲基硅烷基異氰酸酯制備。m.p.＞300℃。MS(APCI)296(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.34(2H，s)；6.80(2H，m)；6.70(2H，m)；6.52(4H，m)。
實施例83-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺a)3-氨基-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酸甲酯通過實施例2(a)的方法從(2-甲氧基苯基)乙酮制備。m.p.119-20℃。MS(APCI)264(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.62(1H，dd)；7.40(1H，t)；7.18(1H，d)；7.05(1H，s)；7.02(1H，t)；6.45(2H，s)；3.95(3H，s)；3.75(3H，s)。b)3-氨基-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酸通過實施例2(b)的方法從3-氨基-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酸甲酯制備并直接用于步驟(c)。c)3-氨基-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例2(c)的方法從3-氨基-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酸制備并直接用于步驟(d)。d)3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例1的方法從3-氨基-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺和三甲基硅烷基異氰酸酯制備。m.p.＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)10.01(1H，s)；8.33(1H，s)；7.62(1H，dd)；7.40-7.00(5H，m)；6.57(2H，s)；3.90(3H，s)。
實施例93-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺a)3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-羥基苯基)-2-噻吩甲酰胺將3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g)、三溴化硼(2ml，1M的二氯甲烷溶液)和二氯甲烷(10mL)室溫攪拌16小時。加入甲醇(5mL)，1小時后蒸除溶劑。加入2M鹽酸(10mL)，攪拌1小時后，濾出苯酚并直接用于步驟(b)。b)3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺將苯酚(0.05g)、碳酸鉀(0.05g)和(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(0.03g)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液于80℃攪拌24小時。將冷卻的反應(yīng)液倒入乙酸乙酯和鹽水中。分出水層并用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后蒸除溶劑。進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫得到標(biāo)題化合物(6mg)。m.p.180℃。MS(APCI)349(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.00(1H，s)；8.40(1H，s)；7.62(1H，dd)；7.38(3H，m)；7.20(1H，d)；7.05(1H，t)；6.60(2H，s)；4.20(2H，t)；2.80(2H，t)；2.50(6H，s)。
實施例103-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺a)3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-羥基苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例6的方法從3-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺制備并直接用于步驟(b)。b)3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法從3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-羥基苯基)-2-噻吩甲酰胺制備。m.p.＞300℃。MS(APCI)349(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.06(1H，s)；8.12(1H，s)；7.53(2H，d)；7.40(2H，s)；7.00(2H，d)；6.60(2H，s)；4.10(2H，t)；2.60(2H，t)；2.20(6H，s)。
實施例113-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺a)3-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酸甲酯通過實施例2(a)的方法從(3-甲氧基苯基)乙酮制備。m.p.81-2℃。MS(APCI)264(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.40(1H，t)；7.20(1H，d)；7.15(1H，m)；7.00(2H，m)；6.60(2H，s)；3.80(3H，s)；3.70(3H，s)。b)3-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酸通過實施例2(b)的方法從3-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酸甲酯制備并直接用于步驟(c)。c)3-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例2(c)的方法從3-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酸制備。m.p.101-3℃。MS(APCI)249(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.35(1H，t)；7.20(1H，d)；7.10(1H，m)；7.00-6.90(4H，m)；6.42(2H，s)；3.80(3H，s)。d)3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例1的方法從3-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺和三甲基硅烷基異氰酸酯制備。m.p.105-6℃。MS(EI)267(M)+。1H NMR(DMSO-d6)10.05(1H，s)；8.23(1H，s)，7.43(2H，s)；7.39(1H，t)；7.19(1H，d)；7.10(1H，s)；6.98(1H，d)；6.62(2H，s)；3.82(3H，s)。
實施例122-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩甲酰胺將氯磺?；惽杷狨?0.081mL)加入到于0℃下攪拌的2-氨基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺(0.2g)的甲苯(10mL)懸浮液中。室溫攪拌16小時后，蒸除溶劑并將殘余物溶于乙腈(20mL)。加入10％碳酸氫鈉溶液(2mL)并將混合物攪拌1小時。用2M鹽酸酸化后，將溶液用乙酸乙酯萃取3次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)然后蒸除溶劑。進(jìn)行硅膠色譜，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脫得到標(biāo)題的脲(0.027g)。m.p.395℃。MS(APCI)262(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.01(1H，s)；7.73(1H，s)；7.69(1H，s)；7.58(1H，s)；7.54(1H，s)；7.40(2H，t)；7.35-7.20(2H，m)；7.00(2H，s)。
原料2-氨基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺按照如下描述制備將苯乙醛(7.2g)、硫(1.92g)、氰基乙酰胺(5.1g)和三乙胺(4.53mL)的二甲基甲酰胺(45mL)溶液室溫攪拌1小時。將形成的溶液加入水(300mL)中，濾出固體沉淀并用水洗滌。將干燥的固體用乙醚研磨然后收集(5.5g)。MS(ES)219(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.55(1H，s)，7.4(2H，m)，7.35(5H，m)，7.1(1H，m)。
實施例133-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例10(a)的產(chǎn)物和N-(2-氯乙基)嗎啉制備。MS(EI)390(M)+。
實施例143-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例10(a)的產(chǎn)物和N-(2-氯乙基)吡咯烷制備。MS(EI)374(M)+。
實施例153-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例10(a)的產(chǎn)物和N-(2-氯乙基)哌啶制備。MS(EI)388(M)+。
實施例163-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基)-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例10(a)的產(chǎn)物和N-(3-氯丙基)二甲基胺制備。MS(EI)362(M)+。
實施例173-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例6的產(chǎn)物和N-(2-氯乙基)二甲基胺制備。MS(EI)348(M)+。
實施例183-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例6的產(chǎn)物和N-(2-氯乙基)嗎啉制備。MS(EI)390(M)+。
實施例193-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例6的產(chǎn)物和N-(2-氯乙基)吡咯烷制備。MS(EI)374(M)+。
實施例203-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例6的產(chǎn)物和N-(2-氯乙基)哌啶制備。MS(EI)388(M)+。
實施例213-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法用實施例6的產(chǎn)物和N-(3-氯丙基)二甲基胺制備。MS(EI)362(M)+。
實施例223-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法但使用N-(2-氯乙基)嗎啉進(jìn)行制備。MS(APCI)391(M+H)+。
實施例233-(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法但使用N-(2-氯乙基)吡咯烷進(jìn)行制備。MS(APCI)375(M+H)+。
實施例243-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法但使用N-(2-氯乙基)哌啶進(jìn)行制備。MS(APCI)389(M+H)+。
實施例253-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺通過實施例9(b)的方法但使用N-(3-氯丙基)二甲基胺進(jìn)行制備。MS(APCI)363(M+H)+。
實施例262-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺a)2-氨基-4-甲基-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺將(4-氯苯基)丙酮(1.7g)、氰基乙酰胺(0.84g)、硫(0.36g)和嗎啉(1mL)的乙醇(5mL)溶液于55℃下攪拌加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻并濾除少量的不溶物，然后加入水(150mL)中。濾出析出的固體，用水洗滌然后干燥。然后產(chǎn)物用乙醚研磨然后收集(1.0g)。MS(EI)266(M)+。1H NMR(DMSO-d6)7.4(2H，d)，7.3(2H，d)，6.9(2H，s)，6.8(2H，s)，2.2(3H，s)。b)2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺將2-氨基-4-甲基-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺(0.44g)懸浮在乙腈(25mL)中并在10分鐘內(nèi)在攪拌下滴加三氯乙?；惽杷狨?0.2mL)。于室溫下繼續(xù)攪拌3小時，然后加入2M氨的甲醇溶液(10mL)并繼續(xù)攪拌2小時。蒸除溶劑并將殘余物用水處理。濾出形成的固體并用水洗滌。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。用乙醚研磨得到標(biāo)題的脲(0.1g)。MS(ES)310(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.05(1H，s)，7.4(2H，d)，7.35(2H，d)，7.25(2H，m)，6.8(2H，s)，2.25(3H，s)。
實施例272-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-甲基苯基)丙酮制備。MS(ES)290(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.04(1H，m)，7.2(6H，m)，6.7(2H，m)，2.3(3H，s)，2.25(3H，s)。
實施例282-[(氨基羰基)氨基]-4-乙基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用1-苯基-2-丁酮制備。MS(ES)290(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)9.6(1H，m)，7.2(7H，m)，6.6(2H，m)，2.7(2H，m)，1.0(3H，t)。
實施例292-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-甲氧基苯基)丙酮制備。MS(ES)306(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.04(1H，s)，7.8(1H，m)，7.25(3H，m)，7.0(2H，m)，6.75(2H，m)，3.8(3H，s)，2.2(3H，s)。
實施例302-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-氟苯基)丙酮制備。MS(ES)294(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.05(1H，s)，8.3(1H，m)7.8(1H，m)，7.35(2H，m)，7.2(2H，m)，6.8(2H，m)，2.2(3H，s)。
實施例312-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(3-氟苯基)丙酮制備。MS(ES)294(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.0(1H，s)，7.4(3H，m)，7.2(3H，m)，6.8(2H，s)，2.25(3H，s)。
實施例322-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(3-甲氧基苯基)丙酮制備。MS(ES)306(M+H)+。
實施例332-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酮制備。MS(ES)340/342(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.25(5H，m)，6.8(2H，s)，3.9(3H，s)，2.2(3H，s)。
實施例342-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(2-氯苯基)丙酮制備。MS(ES)310/312(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.22(1H，s)，7.6(1H，m)，7.4(3H，m)，7.2(2H，m)，6.8(2H，s)，2.05(3H，s)。
實施例352-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(3-三氟甲基苯基)丙酮制備。MS(ES)344(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.65(3H，m)，7.6(1H，s)，7.4(2H，m)，7.2(2H，m)，6.8(2H，s)，2.25(3H，s)。
實施例362-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(3-甲基-4-甲氧基苯基)丙酮制備。MS(ES)320(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.04(1H，m)，7.2(1H，m)，7.1(3H，m)，6.95(1H，d)，6.7(2H，s)，3.8(3H，s)，2.2(3H，s)，2.15(3H，s)。
實施例372-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(3，5-二甲氧基苯基)丙酮制備。MS(ES)336(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)6.7(2H，m)，6.4(3H，s)，3.8(6H，s)，2.25(3H，s)。
實施例382-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(2，3-二甲氧基苯基)丙酮制備。MS(ES)336(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.16(1H，m)，7.2(1H，m)，7.05(3H，m)，6.8(1H，m)，6.7(2H，m)，3.8(3H，s)，3.5(3H，s)，2.1(3H，s)。
實施例392-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-異丙基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-異丙基苯基)丙酮制備。MS(ES)316(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)7.25(4H，s)，7.25(2H，m)，6.7(2H，m)，2.9(1H，m)，2.25(3H，s)，1.2(6H，d)。
實施例402-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酮制備。MS(ES)364(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)6.7(2H，m)，6.6(2H，s)，3.8(6H，s)，3.7(3H，s)，2.3(3H，s)。
實施例412-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-吡啶基)丙酮制備。MS(ES)275(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)8.55(2H，m)，7.2(4H，m)，7.1(2H，m)，2.35(3H，s)。
實施例422-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(2-吡啶基)丙酮制備。MS(ES)275(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)9.9(1H，s)，8.5(1H，m)，7.8(1H，m)，7.5(1H，m)，7.4(2H，m)，7.2(2H，m)，6.7(2H，m)。a)(2-吡啶基)丙酮將2-甲基吡啶(2g)溶于四氫呋喃(30mL)然后將該溶液冷卻至-75℃。滴加丁基鋰(14.73ml，1.6M的己烷溶液)并將該混合物攪拌2小時。滴加二甲基乙酰胺(1.87mL)，然后將反應(yīng)液升溫至室溫并繼續(xù)攪拌2小時。加入水(8.6mL)和36％鹽酸(1.3mL)并在繼續(xù)攪拌30分鐘后加入乙酸乙酯。將分出的溶劑相用鹽水洗滌然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)后得到油，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。MS(ES)134(M-H)-。1H NMR(CDCl3)8.6(1H，m)，7.6(1H，m)，7.2(2H，m)，3.9(2H，s)，2.2(3H，s)。
實施例432-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-甲氧基吡啶基)]-4-甲基-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法從[2-(5-甲氧基吡啶基)]丙酮制備。MS(ES)307(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)9.93(1H，s)，8.26(1H，d)，7.46-7.37(2H，m)，7.33(2H，bs)，6.72(2H，bs)，3.83(3H，s)，2.40(3H，s)。a)[2-(5-甲氧基吡啶基)]丙酮通過與實施例42(a)類似的方式從3-甲氧基-6-甲基吡啶制備。MS(ES)166(M+H)+。1H NMR(CDCl3)8.25(1H，d)，7.22-7.10(2H，m)，3.85(5H，s)，2.22(3H，s)。b)3-甲氧基-6-甲基吡啶將3-羥基-6-甲基吡啶(2.5g)、甲醇鈉(1.36g)和苯基三甲基氯化銨(4.33g)的干燥二甲基甲酰胺(25mL)溶液在氬氣氛下加熱回流2.5小時。將混合物冷卻然后室溫攪拌過夜。濾除不溶物并用乙醇洗滌。將濾液用6M鹽酸酸化然后真空蒸除溶劑。然后將殘余物用水稀釋，用2M氫氧化鈉堿化并用乙醚萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用3％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫(1.55g，55％)。MS(ES)124(M+H)+。1H NMR(CDCl3)8.19(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.05(1H，d)，3.83(3H，s)，2.48(3H，s)。
實施例442-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-嘧啶基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-嘧啶基)丙酮制備。MS(ES)278(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)9.95(1H，s)，9.00(1H，s)，8.64(1H，d)，7.55(1H，d)，7.50(2H，bs)，6.84(2H，bs)，2.54(3H，s)。a)(4-嘧啶基)丙酮將4-甲基嘧啶(2g)在氬氣氛下在干燥的四氫呋喃(65mL)中攪拌并將該溶液冷卻至-78℃。在20分鐘內(nèi)滴加二異丙基氨基鋰(13.8ml，2M溶液)并于-78℃下繼續(xù)攪拌1.5小時，然后滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.49mL)。將反應(yīng)混合物于-78℃下繼續(xù)攪拌40分鐘，然后在1.25小時內(nèi)升溫至室溫，在飽和碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分層并將水相再次用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用40-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到油，其在放置中結(jié)晶(0.70g，24％)。MS(ES)135(M-H)-。1H NMR(CDCl3)14.40(1H，s)，8.75(1H，s)，8.35(1H，d)，6.74(1H，dd)，5.29(1H，s)，2.06(3H，s)。
實施例452-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-吡嗪基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(2-吡嗪基)丙酮制備。MS(ES)278(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)9.95(1H，s)，8.76(1H，d)，8.57(1H，t)，8.42(1H，d)，7.45(2H，bs)，6.91(2H，bs)。a)(2-吡嗪基)丙酮通過實施例44(a)的方法從2-甲基吡嗪制備。MS(ES)135(M-H)-。1H NMR(CDCl3)8.56-8.51(2H，m)，8.48(1H，d)，3.95(2H，s)，2.28(3H，s)。
實施例462-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，4-二氯苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(3，4-二氯苯基)丙酮制備。MS(ES)342(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)10.0(1H，s)，8.3(2H，m)，7.6(1H，m)，7.35(3H，m)，6.8(2H，m)，2.2(3H，s)。
實施例472-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氰基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-氰基苯基)丙酮制備。MS(ES)299(M-H)-。
實施例482-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-羥基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過用三溴化硼按照實施例9(a)的描述將2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺脫甲基化制備。MS(ES)290(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)10.02(1H，s)，7.8(1H，m)，7.2(3H，m)，7.15(2H，m)，6.8(2H，m)，2.2(3H，s)。
實施例492-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)丙酮制備。MS(ES)401(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)10.04(1H，s)，7.25(3H，m)，7.1(2H，m)，6.7(2H，m)，4.05(2H，m)，2.6(2H，m)，2.4(4H，m)，2.2(3H，s)1.5(4H，m)，1.4(2H，m)。
(4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)丙酮的制備如下將(4-羥基苯基)丙酮(1.5g)、N-氯乙基哌啶鹽酸鹽(2.2g)和碳酸鉀(3.0g)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液于80℃攪拌加熱8小時。將反應(yīng)混合物冷卻并在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將分出的溶劑相用飽和鹽水洗滌兩次然后干燥(MgSO4)。得到的油不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。MS(ES)262(M+H)+。
實施例502-[(氨基羰基)-氨基]-4-甲基-5-(4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用(4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基)丙酮制備。1H NMR(DMSO-d6)7.35(3H，m)，7.15(1H，m)，7.0(2H，m)，6.8(2H，m)，4.05(2H，m)，2.8(2H，m)，2.45(4H，m)，2.4(3H，s)，1.0(6H，t)。
(4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基)丙酮通過與實施例49(a)類似的方式制備。MS(ES)249(M+H)+。
實施例512-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26的方法用1-(2-呋喃基)-丙-2-酮制備。
1-(2-呋喃基)-丙-2-酮按照如下描述制備a)1-(2-呋喃基)-丙-2-醇向冷卻至5℃的呋喃(7.93g)的四氫呋喃(100mL)溶液中滴加正丁基鋰(80.2ml，1.6M的己烷溶液)。將混合物攪拌2小時。滴加氧化丙烯溶液(12.2mL)并將形成的混合物于0℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液驟冷并用乙醚萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)然后濃縮。將粗品油蒸餾得到1-(2-呋喃基)-丙-2-醇(3.85g，6.0mm時，b.p.68-70℃)。1H NMR(CDCl3)7.35(1H，d)，6.3(1H，m)，6.1(1H，d)，4.1(1H，m)，2.7-2.9(2H，m)，1.8(1H，s)，1.2(3H，d)。b)1-(2-呋喃基)-丙-2-酮向1-(2-呋喃基)-丙-2-醇(3.25g)的二氯甲烷(200mL)溶液中一次性加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(13.0g)。將形成的混合物室溫攪拌5小時然后用小的硅膠床過濾。蒸除有機(jī)物得到粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用(3.53g)。1H NMR(CDCl3)7.4(1H，d)，6.35(1H，m)，6.2(1H，d)，3.7(2H，s)，2.2(3H，s)。
實施例522-[(氨基羰基)氨基]-4-三氟甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺a)2-氨基-4-三氟甲基-5-苯基-3-噻吩腈將3，3，3-三氟-1-苯基丙-2-酮(1g)、丙二腈(0.39g)、硫(0.25g)、三乙胺(0.22g)的乙醇(5mL)溶液于85℃攪拌加熱12小時。將反應(yīng)混合物加入水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。將混合物分離并將有機(jī)層干燥(無水硫酸鈉)，過濾然后濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯/異己烷混合物洗脫。蒸除溶劑并收集產(chǎn)物(0.5g)。MS(ES)267(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)7.65(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)。b)2-氨基-4-三氟甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺將2-氨基-4-三氟甲基-5-苯基-3-噻吩腈(0.12g)和濃硫酸(1.5mL)的混合物于50℃攪拌加熱8小時。將反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中直至pH值達(dá)到7。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(100mL)萃取并將有機(jī)層用無水硫酸鈉(3g)干燥，過濾然后濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯/異己烷混合物洗脫。蒸除溶劑并收集產(chǎn)物(0.07g)。MS(ES)285(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)7.35-7.45(5H，m)，7.2(2H，s)，6.2(2H，s)。c)2-[(氨基羰基)氨基]-4-三氟甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺將2-氨基-4-三氟甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺(0.35g)懸浮在四氫呋喃(10mL)中并在攪拌下于5分鐘內(nèi)滴加三氯乙?；惽杷狨?0.19g)。繼續(xù)于室溫下攪拌1小時，然后加入2M氨的甲醇(10mL)溶液并繼續(xù)攪拌12小時。有沉淀形成，濾出沉淀并用乙酸乙酯(5mL)洗滌得到標(biāo)題的脲(0.12g)。MS(ES)328(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)9.2(1H，s)，7.6(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)，6.6(2H，s)。
實施例532-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-(4-甲基噻唑基))-3-噻吩甲酰胺通過實施例26(b)的方法用2-氨基-4-甲基-5-(2-(4-甲基噻唑基))-3-噻吩甲酰胺制備。NMR(DMSO-d6)9.9(1H，bs)，7.45(2H，bs)，7.19(1H，s)，6.85(2H，bs)，2.49(3H，s被DMSO掩蓋)，2.35(3H，s)。MS(M+H)+297.3。
原料的制備可以按照如下描述完成a)2-氨基-4-甲基-5-(2-(4-甲基噻唑基))-3-噻吩甲酰胺通過實施例52(b)的方法從2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(2-(4-甲基噻唑基))噻吩制備。NMR(DMSO-d6)7.12(2H，s)，7.08(1H，s)，6.97(2H，bs)，3.27(3H，s)，2.44(3H，s)MS(M+H)+254。b)2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(2-(4-甲基噻唑基))噻吩通過實施例52(a)的方法用1-(4-甲基噻唑-2-基)-丙-2-酮制備。NMR(DMSO-d6)7.63(2H，s)，7.15(1H，s)，2.26(3H，s)，2.24(3H，s)MS(M+H)+236。c)1-(4-甲基噻唑-2-基)-丙-2-酮-70℃及氬氣氛下，向2，4-二甲基噻唑(2g)的干燥四氫呋喃(20mL)溶液中滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(12mL)，保持溫度在-70℃以下。于-60℃攪拌30分鐘后，加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.9mL)。將混合物升溫至室溫然后在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑得到黃色油。將其通過柱色譜純化，用異己烷至40％乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫得到黃色油狀的產(chǎn)物(630mg，23％)。NMR(CDCl3)6.84(1H，s)，4.1(2H，s)，2.44(3H，s)，2.27(3H，s)。MS(M+H)+156。
實施例542-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺a)2-氰基-3-芐基-丁-2-烯酸酰胺(E/Z混合物)將(苯基)丙酮(5g)、氰基乙酰胺(3.15g)、乙酸銨(0.29g)和乙酸(0.45mL)的混合物在甲苯(50mL)中回流并用迪安斯塔克裝置除水6小時。將混合物冷卻，濾出結(jié)晶狀的產(chǎn)物(3g)不經(jīng)純化直接使用。MS(ES)201(M+H)+。b)2-氨基-4-甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺將2-氰基-3-芐基-丁-2-烯酸酰胺(E/Z混合物)(1.0g)、嗎啉(0.5mL)和硫(0.18g)在乙醇(10mL)中的混合物于40℃下攪拌加熱3小時。冷卻后，濾除混合物中的少量不溶物并將濾液加入水中。濾出形成的沉淀并用水洗滌，然后用2-丙醇結(jié)晶(0.35g)。MS(ES)233(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.4(2H，m)，7.25(3H，m)，6.9(2H，s)，6.8(2H，s)，2.2(3H，s)。c)2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺向2-氨基-4-甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺(0.18g)在冰乙酸(5mL)和水(0.5mL)的混合物中加入異氰酸鈉(101mg)。將形成的溶液室溫攪拌4小時然后倒入水中。濾出沉淀并用水洗滌。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫得到固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(30mg)。MS(ES)276(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.05(1H，s)，7.4(5H，m)，7.35(1H，m)，6.6(2H，s)，6.4(2H，m)，2.4(3H，s)。
實施例552-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲基-異噁唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例54的方法從1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-丙-2-酮制備。MS(ES)281(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)9.95(1H，s)，7.5(2H，bs)，6.9(2H，bs)，6.4(1H，s)，2.4(3H，s)，2.25(3H，s)。
原料1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-丙-2-酮的制備如下向冷卻至-75℃的3，5-二甲基異噁唑(5.28g)的四氫呋喃(80mL)溶液中滴加正丁基鋰(37.4ml，1.6M的己烷溶液)。加料完成后，將混合物于-75℃攪拌2小時。在15分鐘內(nèi)滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的四氫呋喃(10mL)溶液。將混合物升溫至室溫然后繼續(xù)攪拌2小時。將混合物用飽和乙酸銨驟冷然后用乙醚萃取。將有機(jī)相合并，干燥(MgSO4)然后濃縮。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜，用1∶1乙醚/己烷的混合物洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(1.57g)。MS(ES)140(M+H)+。1H NMR(CDCl3)6.1(1H，s)，3.8(2H，s)，2.3(3H，s)，2.2(3H，s)。
實施例562-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氰基苯基)-3-噻吩甲酰胺a)2-氨基-3-氰基噻吩將2，5-二羥基-1，4-二噻烷(14.3g)懸浮在乙醇(250mL)中然后加入丙二腈(13.0g)。將混合物冷卻至5℃然后加入二乙胺(20.6mL)的乙醇(15mL)溶液，控制加入的速度使溫度保持在5℃。然后將混合物于30-35℃加熱1.5小時。加入水(280mL)并將混合物倒在碎冰(400g)上。短時間后，有淺褐色的結(jié)晶形成，濾出結(jié)晶并在濾紙上干燥(14.6g)。MS(ES)125(M+H)+。1H NMR(CDCl3)6.7(1H，d)，6.4(1H，d)，4.8(2H，bs)。b)2-乙酰基氨基-3-氰基噻吩將2-氨基-3-氰基噻吩(12g)在乙酸酐(34mL)中加熱回流15分鐘，冷卻然后冷藏3小時。濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物(13.6g)。MS(ES)167(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.6(1H，bs)，7.1(2H，m)，2.1(3H，s)。c)2-乙酰基氨基-5-溴-3-氰基噻吩將2-乙?；被?3-氰基噻吩(13.5g)溶于二甲基甲酰胺(110mL)并在冰/水浴中冷卻。在20分鐘內(nèi)分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(15.9g)然后將混合物升溫至室溫并攪拌3小時。將混合物濃縮至約一半體積然后向析出的產(chǎn)物中加入水。濾出產(chǎn)物并于60℃下真空干燥(18.8g)。1H NMR(DMSO-d6)12.0(1H，bs)，7.4(1H，s)，2.1(3H，s)。d)2-乙?；被?3-氰基-5-(4-氰基苯基)噻吩將2-乙?；被?5-溴-3-氰基噻吩(500mg)、4-氰基苯基硼酸(360mg)和碳酸鉀(845mg)加入到二甲氧基乙烷(15mL)和水(2mL)中并將該系統(tǒng)用氬氣凈化15分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(236mg)并將混合物于80℃加熱3.25小時。將混合物冷卻，減壓濃縮以除去大部分二甲氧基甲烷，加入二氯甲烷并將混合物過濾得到淺褐色固體狀的產(chǎn)物(470mg)。MS(ES)266(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)7.8(5H，m)，2.1(3H，s)。e)2-氨基-5-(4-氰基苯基)-3-噻吩甲酰胺將2-乙?；被?3-氰基-5-(4-氰基苯基)噻吩(470mg)在乙醇(15mL)和濃硫酸(1.5mL)中加熱回流2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻然后減壓濃縮。將殘余物在冷卻下用2N氫氧化鈉堿化，濾出產(chǎn)物然后干燥(360mg)。MS(ES)242(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)7.8(1H，s)，7.7(4H，m)，7.5(2H，d)，7.3(1H，bs)，7.0(1H，bs)。f)2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氰基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26(b)的方法制備。MS(ES)285(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H，bs)，8.0(1H，s)，7.8(2H，d)，7.7(3H，m)，7.4(1H，bs)，7.0(2H，bs)。
實施例572-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例56(d-f)的方法用4-三氟甲基苯基硼酸制備。MS(ES)328(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H，bs)，7.9(1H，s)，7.7(5H，m)，7.3(1H，bs)，7.0(2H，bs)。
實施例582-[(氨基羰基)氨基]-5-(2，4-二氟苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例56(d-f)的方法用2，4-二氟苯基硼酸制備。MS(ES)296(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H，bs)，7.7(2H，m)，7.6(1H，m)，7.3(2H，m)，7.2(1H，m)，7.0(2H，bs)。
實施例592-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例26(b)的方法用2-氨基-5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺制備。MS(ES)263(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.04(1H，s)，8.46-8.41(1H，m)，7.99(1H，s)，7.81-7.73(1H，m)，7.65(1H，bs)，7.61(1H，d)，7.27(1H，bs)，7.19-7.12(1H，m)，6.95(2H，bs)。
原料的制備如下a)2-(2-甲氧基乙烯基)吡啶氬氣氛下，將攪拌的甲氧基甲基三苯基氯化鏻(12.48g)的四氫呋喃(60mL)溶液在冰浴中冷卻。然后在30分鐘內(nèi)滴加叔丁醇鉀(36.41ml，1M的四氫呋喃溶液)，顏色變?yōu)樯畛?紅色。于0-5℃下繼續(xù)攪拌50分鐘然后將混合物冷卻至-78℃。滴加2-吡啶甲醛并于-78℃繼續(xù)攪拌2小時，然后升溫至室溫并攪拌2小時。加入己烷(100mL)，將混合物過濾然后將濾液真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到純凈的順-2-(2-甲氧基乙烯基)吡啶(0.91g，24％)1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)，7.88(1H，d)，7.63-7.55(1H，m)，7.02(1H，dd)，6.35(1H，d，J＝7Hz)，5.50(1H，d，J＝7Hz)，3.84(3H，s)；和順反產(chǎn)物的混合物(1∶1，2.54g，67％)1H NMR(CDCl3)8.52-8.49(0.5H，m)，8.46-8.41(0.5H，m)，7.86(0.5H，d)，7.63-7.48(1.5H，m)，7.07-6.95(1.5H，m)，6.35(0.5H，d，J＝7Hz)，5.87(0.5H，d，J＝13Hz)，5.50(0.5H，d，J＝7Hz)，3.84(1.5H，s)，3.73(1.5H，s)。b)2-氨基-5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺將2-(2-甲氧基乙烯基)吡啶(1.28g)溶于乙醇(13mL)并向該溶液中加入6M硫酸(3.6mL)。將溶液加熱至80℃20分鐘，然后冷卻至55℃。加入嗎啉(8mL)，然后加入氰基乙酰胺(0.796g)和硫(0.334g)。將混合物于55℃加熱4小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物吸附在硅膠上然后用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到橙色固體(345mg，17％)。MS(ES)220(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)8.36(1H，dd)，7.83(1H，s)，7.76-7.67(1H，m)，7.62(2H，s)，7.54(1H，d)，7.25(1H，bs)，7.12-7.05(1H，m)，6.83(1H，bs)。
實施例602-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例59的方法從3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶制備。MS(ES)263(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.02(1H，s)，8.74(1H，d)，8.41(1H，dd)，7.84(1H，dd)，7.82(1H，s)，7.66(1H，bs)，7.38(1H，dd)，7.33(1H，bs)，6.98(2H，bs)。3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶通過實施例59(a)的方法從3-吡啶甲醛制備。12.1順反產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)8.66(0.32H，d)，8.47(0.68H，d)，8.39-8.32(1H，m)，7.99-7.92(0.32H，m)，7.55-7.49(0.68H，m)，7.21-7.12(1H，m)，7.06(0.68H，d，J＝13Hz)，6.25(0.32H，d，J＝7Hz)，5.75(0.68H，d，J＝13Hz)，5.20(0.32H，d，J＝7Hz)，3.80(0.96H，s)，3.70(2.04H，s)。
實施例612-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例59的方法從4-(2-甲氧基乙烯基)吡啶制備。MS(ES)263(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.09(1H，s)，8.50(2H，d)，8.03(1H，s)，7.72(1H，bs)，7.44(2H，d)，7.35(1H，bs)，7.04(2H，bs)。4-(2-甲氧基乙烯基)吡啶通過實施例59(a)的方法從4-吡啶甲醛制備。11.13順反產(chǎn)物。MS(EI)135(M+)。1H NMR(CDCl3)8.48(0.94H，d)，8.43(1.06H，d)，7.41(0.94H，d)，7.25(0.53H，d，J＝14Hz)，7.08(1.06H，d)，6.32(0.47H，d，J＝8Hz)，5.70(0.53H，d，J＝14Hz)，5.17(0.47H，d，J＝8Hz)，3.85(1.41H，s)，3.73(1.59H，s)。
實施例622-[(氨基羰基)氨基]-5-[5-(2-甲氧基吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺通過實施例59的方法從2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)吡啶制備。MS(ES)293(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.96(1H，bs)，8.27(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.61(1H，s)，7.61(1H，bs)，7.28(1H，bs)，6.95(2H，bs)，6.85(1H，d)，3.84(3H，s)。2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)吡啶通過實施例59(a)的方法從5-(2-甲氧基吡啶)甲醛制備。11.44順反產(chǎn)物。MS(EI)165(M+)。1H NMR(CDCl3)8.24(0.41H，d)，7.98(0.59H，d)，7.91(0.41H，dd)，7.47(0.59H，dd)，6.92(0.59H，d，J＝13Hz)，6.70-6.63(1H，m)，6.11(0.41H，d，J＝7Hz)，5.72(0.59H，d，J＝13Hz)，5.14(0.41H，d，J＝7Hz)，3.92和3.90(3H，s)，3.76(1.23H，s)，3.68(1.77H，s)。
5-(2-甲氧基吡啶)甲醛按照如下描述制備a)將溴(0.99mL)滴加到攪拌的乙酸鈉(1.59g)和2-甲氧基吡啶(1.93mL)的乙酸(10mL)懸浮液中。將反應(yīng)混合物室溫攪拌25分鐘，然后于80℃攪拌2.5小時。然后將混合物冷卻并倒入冰水中，用2M氫氧化鈉中和并用乙醚萃取。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過濾然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到無色油狀的5-溴-2-甲氧基吡啶(1.75g，51％)。MS(ES)190，188(M+H)+。1H NMR(CDCl3)8.20(1H，d)，7.63(1H，dd)，6.65(1H，d)，3.90(3H，s)。
b)將5-溴-2-甲氧基吡啶(1.53g)在干燥的四氫呋喃(35mL)中在氬氣氛及-78℃下攪拌。向溶液中滴加丁基鋰(6.6ml，1.6M的溶液)然后繼續(xù)于-78℃下攪拌1.5小時。滴加二甲基甲酰胺(1.3mL)并繼續(xù)于-78℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并將水相用乙醚萃取。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化得到白色固體狀的5-(2-甲氧基吡啶)甲醛(0.91g，81％)。1H NMR(CDCl3)9.95(1H，s)，8.63(1H，d)，8.06(1H，dd)，6.85(1H，d)，4.04(3H，s)。
實施例632-[(氨基羰基)氨基]-5-[5-(2，4-二甲氧基嘧啶基)]-3-噻吩甲酰胺通過實施例59的方法從2，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶制備。MS(ES)324(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.01(1H，s)，8.50(1H，s)，7.70(1H，s)，7.69(1H，bs)，7.31(1H，bs)，6.95(2H，bs)，4.05(3H，s)，3.94(3H，s)。5-(2，4-二甲氧基嘧啶)甲醛通過實施例62(b)的方法從5-溴-2，4-二甲氧基嘧啶制備。MS(EI)168(M+)。1H NMR(CDCl3)10.17(1H，s)，8.78(1H，s)，4.11(3H，s)，4.09(3H，s)。2，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)-嘧啶通過實施例59(a)的方法從5-(2，4-二甲氧基嘧啶)甲醛制備。分離出29％的反式產(chǎn)物MS(EI)196(M+)。1H NMR(CDCl3)8.06(1H，s)，7.10(1H，d，J＝13Hz)，5.64(1H，d，J＝13Hz)，4.02(3H，s)，3.97(3H，s)，3.67(3H，s)。分離出49％的順式產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)8.95(1H，s)，6.19(1H，d，J＝7Hz)，5.30(1H，d，J＝7Hz)，3.97(6H，s)，3.75(3H，s)。
實施例642-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-羥基苯基)-3-噻吩甲酰胺a)2-氨基-3-噻吩甲酰胺將2，5-二羥基-1，4-二噻烷(25g)和氰基乙酰胺(19.3g)在乙醇(120mL)中的懸浮液攪拌并加熱至50℃。在15分鐘內(nèi)加入三乙胺(9.2mL)并將混合物于50℃下繼續(xù)攪拌2小時。用冰冷卻后，濾出固體然后干燥(21.4g)。MS(ES)143(M+H)+。b)2-[(氨基羰基)氨基]-3-噻吩甲酰胺通過實施例26(b)的方法從2-氨基-3-噻吩甲酰胺制備。MS(ES)186(M+H)+。c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩甲酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-3-噻吩甲酰胺(1.0g)溶于乙酸(20mL)并在5分鐘內(nèi)在迅速攪拌下加入溴(0.35mL)的乙酸(5mL)溶液。將混合物攪拌90分鐘然后加入水(50mL)中。濾出產(chǎn)物，用水洗滌然后真空干燥(0.55g)。MS(ES)262/264(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)10.63(1H，s)，7.9(1H，m)，7.8(1H，s)，7.35(in，m)，7.15(1H，m)。d)2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩甲酰胺(0.55g)、碳酸鈉(0.44g)和4-甲氧基苯基硼酸(0.51g)在二甲氧基乙烷(60mL)和水(2mL)中的溶液用氬氣凈化10分鐘。然后加入四(三苯基膦)鈀(0.243g)并將混合物攪拌回流18小時。冷卻后，將混合物過濾然后蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉之間進(jìn)行分配，然后濾出固體界面層(0.2g)。MS(ES)290(M-H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.54(1H，s)，8.0(1H，m)，7.9(1H，s)，7.45(2H，d)，7.35(1H，m)，6.95(2H，d)，3.8(3H，s)。e)2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-羥基苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例9(a)的方法制備。MS(ES)276(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)10.12(1H，s)，8.0(1H，m)，7.85(1H，s)，7.4(2H，d)，7.35(1H，m)，6.9(2H，d)。
實施例652-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例64(d)的方法用4-氯苯基硼酸制備。MS(ES)294(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)10.6(1H，s)，8.1(1H，s)，7.85(1H，s)，7.5(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(2H，m)。
實施例662-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲磺?；交?-3-噻吩甲酰胺通過實施例64(d)的方法用4-甲磺?；交鹚嶂苽?。MS(ES)338.28(M+H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.06(1H，s)，7.95(1H，s)，7.90(2H，d)，7.70(3H，m)，7.35(1H，s)，7.00(2H，s)，3.20(3H，s)。
實施例672-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(N-叔丁氧羰基)吡咯基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例64(d)的方法從1-(叔丁氧羰基)吡咯基-2-硼酸制備。MS(ES)351(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.97(1H，s)，7.55(1H，s)，7.30(1H，s)，7.2(1H，s)，7.18(1H，s)，6.85(2H，m)，6.25(2H，m)，1.40(9H，s)。
實施例682-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氰基噻吩基))-3-噻吩甲酰胺通過實施例64(d)的方法從5-氰基噻吩基-2-硼酸制備。MS(ES)291(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.1(1H，s)，7.89(1H，s)，7.85(1H，d)，7.75(1H，s)，7.4(1H，s)，7.2(1H，d)，7.1(2H，s)。
實施例692-[(氨基羰基)氨基]-5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例64(d)的方法從3，5-二甲基異噁唑基-4-硼酸制備。MS(ES)279(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H，s)，7.8(1H，s)，7.4(1H，s)，7.3(1H，s)，6.9(2H，s)，2.53(3H，s)，2.3(3H，s)。
實施例702-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺通過實施例64(d)的方法從3-呋喃基硼酸制備。MS(ES)250(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)10.9(1H，s)，7.9(1H，s)，7.7(1H，m)，7.6(1H，s)，7.4(1H，s)，7.2(1H，s)，6.9(2H，s)，6.5(1H，m)。
實施例712-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-吡咯基)-3-噻吩甲酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(N-叔丁氧羰基)吡咯基)-3-噻吩甲酰胺(0.1g)、水(0.1mL)和三氟乙酸(2mL)室溫攪拌8分鐘，然后滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)中。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中并分出有機(jī)層。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。蒸除溶劑并收集產(chǎn)物(0.04g)。MS(ES)249(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.04(1H，s)，10.86(1H，s)，7.5(1H，s)，7.2-7.15(2H，m)，6.85(2H，s)，6.7(1H，m)，6.15(1H，m)，6.05(1H，m)。
實施例722-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-嘧啶基)-3-噻吩甲酰胺將硼酸三異丙酯(1.48mL)在氬氣氛下加入到攪拌的5-溴嘧啶(200mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中。然后將溶液冷卻至-78℃并滴加正丁基鋰(3.30ml，1.6M己烷溶液)。于-78℃下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫。真空蒸除溶劑，加入二甲氧基乙烷(12mL)，然后加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩甲酰胺(200mg)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3.5mL)。將燒瓶用氬氣凈化然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(90mg)。將混合物于90℃加熱4小時然后冷卻。真空蒸除溶劑并將殘余物加入2M氫氧化鈉和10％甲醇的二氯甲烷溶液中。分層，將水相過濾以除去少量的不溶物。然后將濾液用6M鹽酸中和并過濾收集形成的沉淀，用水洗滌然后干燥。將產(chǎn)物用甲醇研磨，過濾收集然后高真空干燥(47mg，24％)。MS(ES)264(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.02(1H，bs)，9.01(1H，s)，8.91(2H，s)，7.93(1H，s)，7.66(1H，bs)，7.39(1H，bs)，7.04(2H，bs)。
實施例732-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氯噻吩基))-3-噻吩甲酰胺通過實施例72的方法用5-氯-2-溴噻吩制備。MS(ES)300.18(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50(1H，s)，7.25(1H，s)，7.0(1H，d)，6.95(3H，d+bs)。
實施例742-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-三氟甲基吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺通過與實施例72類似的方式從2-溴-5-三氟甲基吡啶制備。MS(ES)331(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)11.17(1H，s)，8.85(1H，s)，8.26(1H，s)，8.21(1H，d)，7.83(1H，d)，7.76(1H，bs)，7.39(1H，bs)，7.07(2H，bs)。
實施例752-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-溴吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺通過與實施例72類似的方式從2，5-二溴吡啶制備。MS(ES)343，341(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)11.07(1H，s)，8.55(1H，d)，8.03(1H，s)，8.02(1H，dd)，7.63(1H，bs)，7.58(1H，d)，7.26(1H，bs)，6.95(2H，bs)。
實施例762-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氰基呋喃基))-3-噻吩甲酰胺通過實施例72的方法用5-氰基-2-溴呋喃制備。MS(ES)275(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)11.1(1H，bs)，7.85(1H，s)，7.8(1H，bs)，7.6(1H，d)，7.35(1H，bs)，7.1(2H，bs)，6.75(1H，d)。
實施例772-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺按照實施例72的描述用4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]溴苯制備。MS(ES)389(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.98(1H，s)，7.62(1H，s)，7.6(1H，s)，7.42(2H，d)，7.25(1H，d)，6.98(2H，d)，6.9(2H，s)，4.15(2H，m)，1.6(4H，M)，1.42(2H，m)。
4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]溴苯按照如下描述制備a)將4-溴苯酚(1g)、N-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(0.94g)和碳酸鉀(1.76g)在二甲基甲酰胺(15mL)中于60℃攪拌加熱15小時。將反應(yīng)混合物冷卻然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將分出的溶劑相用2N氫氧化鈉洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌-次然后干燥(MgSO4)。得到的油不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。MS(ES)284(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.2(2H，d)，6.9(2H，d)，4.05(2H，m)，2.62(2H，t)，2.38(4H，m)，1.48(4H，m)，1.36(2H，m)。
實施例782-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺按照實施例72的描述用4-[2-(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基)乙氧基]溴苯制備，后者按照與實施例77(a)類似的方式制備。MS(ES)445(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)7.48(2H，d)，6.96(2H，d)，4.22(2H，m)，3.62(2H，m)，1.8(4H，m)，1.56(2H，m)，1.42(6H，s)，1.36(6H，s)。
實施例792-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-(噻唑-4-基-甲氧基)苯基)-3-噻吩甲酰胺按照實施例72的描述用4-[噻唑-4-基-甲氧基]溴苯制備，后者按照與實施例77(a)類似的方式制備。MS(ES)375(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.91(1H，s)，9.1(1H，s)，7.88(1H，s)，7.82(1H，bs)，7.75(1H，s)，7.42(2H，d)，7.24(1H，bs)，7.08(2H，d)，6.9(1H，bs)，5.11(2H，s)。
實施例802-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺按照實施例72的描述用4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]溴苯制備，后者按照與實施例77(a)類似的方式制備。MS(ES)349(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11(1H，s)，7.65(1H，bs)，7.6(1H，s)，7.5(2H，d)，7.28(1H，bs)，7.05(2H，d)，6.9(2H，bs)，4.45(2H，t)，3.5(2H，t)，2.85(6H，s)。
實施例812-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺按照實施例72的描述用4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]溴苯制備，后者按照與實施例77(a)類似的方式制備。MS(ES)377(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11(1H，s)，7.65(1H，bs)，7.6(1H，s)，7.5(2H，d)，7.28(1H，bs)，7.05(2H，d)，6.9(2H，bs)，4.35(2H，t)，3.5(2H，t)，3.25(4H，m)，1.2(6H，t)。
實施例822-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺按照實施例72的描述用4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]溴苯制備，后者按照與實施例77(a)類似的方式制備。MS(ES)391(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)10.9(1H，s)，7.55(1H，s)，7.5(2H，d)，7.15(1H，bs)，7.05(2H，d)，6.55(2H，bs)，4.4(2H，s)，3.8(4H，s)，3.4-2.8(6H，bm)。
實施例832-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺氬氣氛下，向冷卻至-75℃的呋喃(598mg)的干燥四氫呋喃(15mL)溶液中滴加正丁基鋰(7.16ml，1.6M的己烷溶液)。將混合物升溫至-10℃并在該溫度下攪拌1小時。將混合物冷卻至-60℃并加入硼酸三異丙酯(3.04mL)，加料后，將混合物升溫至室溫并繼續(xù)攪拌0.5小時。將混合物濃縮并加入二甲氧基乙烷(12mL)、2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-硫代甲酰胺和飽和碳酸氫鈉(5.5mL)。將混合物用氬氣凈化并加入四(三苯基膦)鈀(0)(150mg)，然后在氬氣氛下回流4小時。將混合物濃縮然后在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)然后蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脫得到固體狀標(biāo)題化合物(152mg)。MS(ES)235(M-NH2)+。1H NMR(DMSO-d6)7.7(1H，bs)，7.65(1H，s)，7.5(1H，s)，7.3(1H，bs)，7.25(1H，bs)，7.0(2H，bs)，6.5(2H，dd)。
實施例842-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-甲基呋喃基))-3-噻吩甲酰胺按照與實施例83類似的方式從2-甲基呋喃制備。MS(ES)266(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H，bs)，7.7(1H，bs)，7.4(1H，s)，7.2(1H，bs)，6.95(2H，bs)，6.35(1H，d)，6.1(1H，d)，2.3(3H，s)。
實施例855-[(氨基羰基)氨基]-2-(3，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺按照實施例26(b)的描述從5-氨基-2-(3，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺制備。NMR(DMSO-d6)7.8(2H，s)，7.75(1H，s)，7.54(1H，bs)，7.43(1H，bs)，6.81(2H，bs)MS(M+H)+315.2/317.9。
原料按照如下描述制備將濃硫酸(5mL)于0℃下加入到5-氨基-2-(3，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-4-甲腈(490mg)中。室溫攪拌90分鐘后，將混合物倒在冰上并通過加入碳酸鉀進(jìn)行中和。將混合物用乙酸乙酯萃取，然后將其干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)得到淺黃色固體(420mg，80％)。NMR(DMSO-d6)7.67(2H，s)，7.63(1H，s)，7.15(2H，bs)，6.99(2H，bs)。MS(M+Na)+294.23/296.22。
實施例865-[(氨基羰基)氨基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺按照實施例26(b)的描述從5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺制備，得到乳白色固體(54％)。NMR(DMSO-d6)9.26(1H，bs)，8.08(2H，d)7.91(2H，d)，7.52(1H，bs)，7.43(1H，bs)，6.79(2H，bs)。MS(ES)(M+H)+315.28。
原料按照實施例85的描述用5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-噁唑-4-甲腈制備，得到乳白色固體(61％)。NMR(DMSO-d6)7.93(2H，d)，7.82(2H，d)，7.16(2H，bs)6.99(1H，bs)。MS(M-H)-270.3。
實施例872-[(氨基硫代羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩甲酰胺將2-氨基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺(1.09g，5mmol)和三甲基硅烷基異硫氰酸酯(0.85ml，6mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液于75℃下攪拌7天。加入N，N-二甲基甲酰胺直至溶解。蒸除溶劑并將形成的漿液進(jìn)行硅膠色譜，用異己烷然后是二氯甲烷和乙醚洗脫得到黃色固體狀產(chǎn)物(0.49g，35％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.59(1H，s)，8.40(2H，s)，7.85(1H，s)，7.77(1H，s)，7.53(3H，d+s)，7.39(2H，t)，7.25(1H，t)。MS(ES)278(M+H)+。
化合物的藥理學(xué)評估IKK2濾膜激酶試驗用濾膜激酶試驗測試化合物對IKK2的抑制作用。將試驗化合物在二甲亞砜(DMSO)中溶解達(dá)到10mM。然后將化合物以1比40在激酶緩沖液(50mM Tris，pH7.4，含有0.1mM EGTA、0.1mM原釩酸鈉和0.1％β-巰基乙醇)中稀釋。用2.5％ DMSO的激酶緩沖液溶液對該溶液進(jìn)行1比3的系列稀釋。將20μl化合物稀釋液一式兩份地加入到96孔板的孔中。向?qū)φ湛字屑尤?0μl 2.5％ DMSO的激酶緩沖液溶液(0％抑制)。向本底孔中加入20μl 0.5M EDTA(100％抑制)。
將10μl乙酸鎂、未標(biāo)記的ATP和33P-標(biāo)記的ATP的混合物加入各孔中達(dá)到最終濃度為10mM乙酸鎂、1μM ATP和0.1μCi33P ATP。將20μl IKK2(0.15μg/孔)、1-53 GST-IκB(0.5μg/孔)和牛血清白蛋白(BSA)(8.5μg/孔)的混合物加入各孔中引發(fā)反應(yīng)。最終的反應(yīng)體積為50μl。
將激酶反應(yīng)液于21℃保溫80分鐘，然后通過加入等體積(50μl)的20％三氯乙酸(TCA)沉淀出蛋白終止反應(yīng)。使沉淀形成10分鐘然后過濾到GF/C單濾膜96孔板上。將各濾膜用約1ml 2％的TCA洗滌兩次。將濾板于30-40℃干燥60分鐘，向各孔中加入20μl閃爍劑然后將平板密封并在Packard Topcount小平板閃爍計數(shù)器上對放射性進(jìn)行計數(shù)。IKK1濾膜激酶試驗通過用濾膜激酶試驗測試其對IKK1的抑制作用評估化合物的選擇性。試驗條件與IKK2濾膜激酶試驗相同，所不同的是向各孔中加入IKK1(0.25μg/孔)和1-53 GST IKB(9μg/孔)的混合物以引發(fā)反應(yīng)。對LPS-誘導(dǎo)的PBMC產(chǎn)生TNFα的抑制作用通過測定對由細(xì)菌脂多糖(LPS)刺激的人外周血單核細(xì)胞(PBMC)產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNFα)的抑制來評估試驗化合物對細(xì)胞中核因子κB(NFκB)激活的影響。
從健康的自愿者收集人血(250mL)，用肝素抗凝。將血液的等分液(25mL)放置在50ml聚丙烯離心管中的20ml Lymphoprep(Nycomed)上。將離心管以2,500rpm離心30分鐘(SorvalRT600B)。用細(xì)頭的巴斯德吸管收集含有PBMC的渾濁層，轉(zhuǎn)移到8個干凈的聚丙烯離心管中(每管約10ml)并用磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)稀釋至50ml。將這些離心管以2,000rpm離心8分鐘。向各細(xì)胞沉積物中加入PBS(10mL)然后溫和地將細(xì)胞重新懸浮。將細(xì)胞收集在4個離心管中，向各管中加入PBS使體積達(dá)到50ml，然后將離心管以1,400rpm離心8分鐘。將細(xì)胞沉積物再次重新懸浮在10ml PBS中，收集在2個離心管中，用PBS使體積達(dá)到50ml然后將離心管以900rpm離心10分鐘。
將最終的細(xì)胞沉積物溫和地重新懸浮在10ml組織培養(yǎng)液(含有1％加熱滅活的人血清、L-谷氨酰胺和青霉素及鏈霉素的RPMI)中，合并在一個試管中并用RPMI培養(yǎng)液使體積達(dá)到30ml。進(jìn)行細(xì)胞計數(shù)并將細(xì)胞懸浮液稀釋至2.6×106細(xì)胞/ml。
將試驗化合物溶于DMSO達(dá)到10mM，然后以1比250用RPMI培養(yǎng)液稀釋(40μM)。然后將化合物用0.4％DMSO的RPMI培養(yǎng)液溶液以1比3進(jìn)行系列稀釋。將試驗化合物稀釋液的等分液(50μl)轉(zhuǎn)移到96孔平板中。對照孔中含有0.4％DMSO的RPMI溶液而不含化合物。
將細(xì)胞懸浮液的等分液(100μl)加入各孔中并將平板于37℃保溫30分鐘。向各孔中加入50μl 40μg/ml的LPS(Sigma，L-4130)以刺激細(xì)胞產(chǎn)生TNFα并將平板于37℃保溫過夜。陰性對照孔加入RPMI培養(yǎng)液(50μl)而不是LPS。最終的保溫體積為200μl。
將平板于1,200rpm離心4分鐘，然后取出上清液測定TNFα濃度。用WST-1試劑(Boehringer Mannheim，1044807)測定剩余的細(xì)胞沉積物的活力。將100μl含有10μl WST-1試劑的RPMI培養(yǎng)液加入各孔中并將平板保溫0.5至3小時。然后用96孔板分光光度計測定在450nm的吸光度。
用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定上清液(新收集的或于-20℃保存的)中的TNFα。通過將96孔板的各孔用綿羊抗人TNFα單克隆抗體(100μl 1μg/ml在涂覆緩沖液中稀釋的抗體；0.5M碳酸鹽/碳酸氫鹽緩沖液，pH9.6，含有0.2g/l疊氮化鈉)涂覆制備ELISA平板并于4℃保溫過夜?？瞻卓孜赐扛?。將各孔用0.1％BSA在含有0.05％ Tween的PBS(PBS/Tween)中的溶液洗滌一次然后和1％ BSA一起在涂覆緩沖液(200μl)中室溫保溫1小時。然后將各孔用0.1％ BSA的PBS/Tween溶液洗滌3次。
將PBMC保溫的上清液樣品用1％ BSA的PBS/Tween溶液以1比3進(jìn)行稀釋。將這些稀釋液的100μl等分液加入ELISA平板中。其它的孔含有100μl TNFα標(biāo)準(zhǔn)物(10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.014和0ng/ml)。將ELISA平板室溫保溫2小時然后將各孔用0.1％ BSA的PBS/Tween溶液洗滌3次。向各孔中加入兔抗人TNFα抗體(100μl2.5μg/ml的溶液)然后將平板室溫保溫1.5小時。然后將各孔用0.1％BSA的PBS/Tween溶液洗滌3次。向各孔中加入山羊抗兔IgG辣根過氧化物酶結(jié)合物(ICN，674371；100μl 1比10,000稀釋液)并將平板于室溫下保溫1.5小時。將各孔用0.1％BSA的PBS/Tween溶液洗滌3次。
過氧化物酶底物通過將1mg TMB片(Sigma，T-5525)溶于100μlDMSO(100μl)然后將其和36μl UHPO(BDH，30559；1g的片劑溶于25ml蒸餾水)一起加入10ml 0.1M檸檬酸鹽/乙酸鹽緩沖液(pH6)中進(jìn)行制備。向各孔中加入100μl底物然后將平板在黑暗中室溫保溫約30分鐘。通過向各孔中加入25μl 2M硫酸終止反應(yīng)。在96孔平板分光光度計中測定在450nm的吸光度。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中A表示含有一個或兩個彼此獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-元雜芳族環(huán)；R1表示苯基或含有1至3個彼此獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-至7-元雜芳族環(huán)；所述苯基或雜芳族環(huán)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-NR3R4、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-S(O)mR10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)nR11、-O(CH2)nR11或-OR12；R2表示氫、鹵素、氰基、硝基、-NR13R14、、-CONR15R16、-COOR17、-NR18COR19、-S(O)mR20、-SO2NR15R16、-NR18SO2R20、C1-C2烷基、三氟甲基、C2-C3鏈烯基、C2-C3鏈炔基、三氟甲氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2鏈烷?；?；X表示氧或硫；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R12彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基；R11表示NR21R22，其中R21和R22彼此獨立地是氫或選擇性地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成5-或6-元飽和的環(huán)，該環(huán)選擇性地含有O、S或NR23基團(tuán)，其中R23是氫或C1-C6烷基；或者R11表示OR24，其中R24表示C1-C6烷基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此獨立地表示氫原子或C1-C2烷基；m表示整數(shù)0、1或2；n表示整數(shù)2、3或4；其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體和互變異構(gòu)體及其可藥用鹽或溶劑化物條件是當(dāng)A表示噻吩、呋喃或吡咯時，R1不是4-吡啶基或3-吡唑基；并且當(dāng)A表示噁唑、噻唑或咪唑時，R1不是3-吡啶基或5-嘧啶基。
2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中X表示氧。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其中基團(tuán)A如下式(Ia)中所示被取代，其中B和D選自CR2、S、O和NR25，其中R2如權(quán)利要求1所定義并且R25是氫或C1-C6烷基
4.權(quán)利要求1至3中任意一項所述的化合物，其中環(huán)A是噻吩。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中R1表示選擇性取代的苯基。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中R2表示H或甲基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2表示H。
8.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，選自3-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-異丁基苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-噻吩基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-噻吩基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-羥基苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-氯苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-乙基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氟苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-氟苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-異丙基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-甲氧基吡啶基)]-4-甲基-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-嘧啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-吡嗪基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3，4-二氯苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-氰基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-羥基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-三氟甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(2-(4-甲基噻唑基))-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(3-甲基-異噁唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氰基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2，4-二氟苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-吡啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[5-(2-甲氧基吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[5-(2，4-二甲氧基嘧啶基)]-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-羥基苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲磺?；交?-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(N-叔丁氧羰基)吡咯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氰基噻吩基))-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-吡咯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-嘧啶基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氯噻吩基))-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-三氟甲基吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(5-溴吡啶基)]-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-氰基呋喃基))-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-(噻唑-4-基-甲氧基)苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-呋喃基)-3-噻吩甲酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-(5-甲基呋喃基))-3-噻吩甲酰胺；5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3，5-二氯苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；5-[(氨基羰基)氨基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；2-[(氨基硫代羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩甲酰胺；及其可藥用鹽和溶劑化物。
9.制備權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)將式(II)化合物 其中A、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，與異氰酸酯(X＝O)或異硫氰酸酯(X＝S)反應(yīng)；或(b)將式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)R1-金屬 (III) (IV)其中A、X、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，LG表示離去基；或(c)將式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)R1-LG (V) (VI)其中A、X、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，LG表示離去基；以及在需要時將形成的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽；或?qū)⑿纬傻氖?I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；并且在需要時將形成的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其光學(xué)異構(gòu)體。
10.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
11.一種制備權(quán)利要求10所述的藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。
12.權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物用于治療。
13.權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防抑制IKK2活性是有益的疾病或病癥的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15所述的用途，其中的疾病是氣喘。
17.權(quán)利要求15所述的用途，其中的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
18.權(quán)利要求15所述的用途，其中的疾病是多發(fā)性硬化。
19.權(quán)利要求15所述的用途，其中的疾病是慢性阻塞性肺疾病。
20.治療IKK2介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
21.在患有或易患炎性疾病的患者中治療炎性疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的疾病是氣喘。
23.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
24.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的疾病是多發(fā)性硬化。
25.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的疾病是慢性阻塞性肺疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的雜芳族甲酰胺化合物，其中A、R
文檔編號A61P11/06GK1425012SQ01804660
公開日2003年6月18日 申請日期2001年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月12日
發(fā)明者A·巴克斯特, S·布拉夫, A·福爾, C·約翰斯通, T·麥金納利 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司