專利名稱：脫氫氨基酸類化合物的制作方法
細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是自身免疫性疾病的基礎(chǔ)，并且組織的炎癥在這類疾病中起一定的作用。T細(xì)胞的活化是許多炎性疾病，尤其是牛皮癬和移植體排斥，皮炎，哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的致病因素。
T細(xì)胞的活化是炎性反應(yīng)的中心事件，其伴有外周血白細(xì)胞募集到炎癥或者損傷的位點(diǎn)，白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的粘連，和自循環(huán)對(duì)炎癥位點(diǎn)的遷移。
T細(xì)胞的活化是通過T細(xì)胞受體(TCR)(A.S.Shaw和M.L.Dustin，免疫(Immunity)，6361(1997))，而后者的活化又需要至少兩種類型的T細(xì)胞表面受體的參加。在此方法中的一種關(guān)鍵的T細(xì)胞表面受體是CD-11整聯(lián)蛋白家族的成員—與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)的抗原-1或者LFA-1，(也稱為CD11a/CD18)，其介導(dǎo)淋巴細(xì)胞粘連和活化，導(dǎo)致正常的免疫反應(yīng)，以及幾種病理狀態(tài)(Dustin，M.L.，Shaw，A.S.，科學(xué)(Science)，283649-650(1999)，Springer，T.A.，自然(Nature)，346425-434(1990))。
LFA-1結(jié)合到在內(nèi)皮、白細(xì)胞和其它細(xì)胞類型上發(fā)現(xiàn)的某些特異性的細(xì)胞間粘著分子(ICAM)。這些ICAM，已知為ICAM-1，-2，和-3是免疫求蛋白超家族的成員。已發(fā)現(xiàn)阻斷ICAM配體對(duì)CD11整聯(lián)蛋白受體的結(jié)合可以抑制各種非期望的T-細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)，例如皮膚抑制體和骨髓排斥，以及糖尿病的發(fā)展。例如，抗-CD11a Mab抑制T-細(xì)胞活化(Kuypers等，Res.Immunol.，140461(1989))，T-細(xì)胞依賴性B-細(xì)胞增殖和分化(Davignon等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)，127590(1981))。迄今，這種阻斷已經(jīng)通過抗體進(jìn)行。因此，LFA-1拮抗劑，是一種抗體或者防止ICAM結(jié)合到LFA-1受體，但是其自身卻不活化該受體的其它分子，可以用于防止與有害的T-細(xì)胞活化有關(guān)的疾病，例如牛皮癬和移植體排斥，皮炎，哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
小分子比抗體更優(yōu)選地用于治療目的，這是因?yàn)樵S多原因，包括增加的組織滲透，降低的免疫原性，以及通常較低的風(fēng)險(xiǎn)。這在牛皮癬的治療中尤其重要。因此，開發(fā)是LFA-1拮抗劑的小分子化合物是抗擊牛皮癬的重要步驟。
本發(fā)明的化合物是活性的LFA-1拮抗劑。此活性使得這些化合物可以預(yù)防作為T-細(xì)胞活化的結(jié)果的炎癥，并且因此減少或者消除炎癥性的皮膚病牛皮癬。
本發(fā)明涉及式1，1a-1g，1-1，1-1a-1-1c的化合物，以及式2和2-1的前藥，含有這些化合物的組合物，以及用這些化合物治療牛皮癬的方法。
本發(fā)明涉及式1和式1-1的化合物 其中R1是氫，羥基，氨基或者鹵素，R2是氫，羥基，或鹵素，和R3是氫 其中R1是氫，R2和R3與連接它們的亞乙烯基一起形成苯基，吡咯，二氫化吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑或咪唑。在式1和式1-1中，A是如下的基團(tuán)之一， R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素(除了R4和R5不能都是氫)，和B可以選自下列7個(gè)基團(tuán)中任何一個(gè)，即1)B是氫，或低級(jí)烷基；或者2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；?，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或者硝基；或者3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或者低級(jí)烷基，C是五-或者六元環(huán)，具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子。該環(huán)可以沒有雜原子，或者多達(dá)3個(gè)雜原子，其可以是呈任何化學(xué)合適的組合的N，O，和S。該環(huán)可以是未取代的，或者是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或者取代的氨基單-或者二-取代的；或者4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或者5)B是 其中，至少一個(gè)T、U、V或W是氮，并且是碳的任何T、U、V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；?，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代，即對(duì)于其中B是(5)的本發(fā)明的任何化合物，是碳而非氮的任何位置(選自T、U、V或W)可以具有一個(gè)所列的取代基；或者6)B是 或 其中Y是碳或者氮；或者7)B是五-元芳香的環(huán)。該環(huán)可以具有1-3個(gè)雜原子，選自氮，氧，和硫(呈任何化學(xué)合適的組合)。該環(huán)可以是未取代的或者是在任何位置被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或者二-取代的。該環(huán)也可以與5或6元芳香環(huán)稠合。該稠合的環(huán)可以含有0-3個(gè)雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫(也就是說，該稠合環(huán)可以沒有雜原子，或者多達(dá)3個(gè)雜原子，其可以是呈任何化學(xué)合適的組合的N，O，和S)。該環(huán)尤其可以與苯基稠合。
下文中，(為了方便)將B可以選擇的基團(tuán)用數(shù)字指代，例如(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，和(7)。
在其中B是(5)的本發(fā)明的任何化合物(例如式1，1a-1g，1-1，1-1a-1-1c，2，2-1化合物，和特別是下段中的化合物)中，優(yōu)選的是V是氮，即B是 ，T、U或W是氮或碳。作為碳的任何T、U或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；?，鹵素，氰基，氨基，或者硝基取代。
在其中B是五-元芳香環(huán)(7)的本發(fā)明的任何化合物中，優(yōu)選的是該環(huán)的1到3雜原子之一位于與(該環(huán)與例如式1或者1-1所示的分子的其余部分的)連接點(diǎn)相距兩個(gè)位置的位置。對(duì)于其中B是五-元芳香環(huán)(7)并且與含有0-3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)例如苯基稠合的本發(fā)明的任何化合物(例如式1，1a-1g，1-1，1-1a-1-1c，2，2-1化合物，和特別是此段中所述的化合物以及上段中的化合物)，也優(yōu)選的是，稠合的位點(diǎn)不與連接點(diǎn)相鄰。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是式1的化合物，其中R1是羥基或氨基，R2和R3是氫，和式1-1化合物，其中R2和R3與它們連接的亞乙烯基一起形成苯基、吡唑或吡咯。在這些化合物中，A是 R4和R5是低級(jí)烷基或鹵素；并且B是 其中R11是氫，低級(jí)烷基，取代的氨基，或氨基，R12是氫，三氟低級(jí)烷基或低級(jí)烷基。本發(fā)明明確地包括這些化合物的所有的變體。例如，包括式1化合物，其中R1是羥基或氨基，或式1-1化合物，其中R2和R3與它們所連接的亞乙烯基一起形成苯基，吡唑或吡咯，并且A是 ，B是苯并三唑，或其中B是噻唑，或喹啉，或氨基磺?；交南嗤幕衔?。
類似地，包括上述式1或式1-1的化合物，其中A是 ，和B是苯并三唑，或其中B是噻唑，或喹啉，或氨基磺酰基苯基的相同的化合物。同樣地，也是本發(fā)明的部分的是這種化合物，其中A是 優(yōu)選的是，R4和R5是甲基或鹵素。在其中B是噻唑的化合物中，優(yōu)選的是，R11是氫，甲基，哌嗪基，三氟甲基，甲基，或環(huán)丙基。
在其中R2和R3與它們所連接的亞乙烯基一起形成苯基、吡唑或吡咯的式1-1化合物中，優(yōu)選的是，R2和R3與它們所連接的亞乙烯基一起形成吡唑或吡咯。
在優(yōu)選的化合物中，R2和R3與它們所連接的亞乙烯基一起形成吡唑或吡咯，A是 或 ，R4和R5是甲基或鹵素；和B是 其中R11是氫，甲基，哌嗪基，異丙基，或氨基，R12是氫，三氟甲基，甲基。如上兩段所述，本發(fā)明包括這種化合物的所有的變體。在一種特別優(yōu)選的化合物中，R2和R3與它們所連接的亞乙烯基一起形成吡唑或吡咯，A是 ；B是 和R11，和R12是甲基。
某些式1化合物具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了它們不能都為氫，和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，和(7)。
在一些這些化合物中，B是(1)。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]戊-2-烯酸，2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，或2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。在式1a的其它化合物中，B是(2)(即 其中R6、R7、R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺酰基，鹵素，烷氧基，氰基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，氨基，或硝基)，尤其是氫，羥基，氨基磺?；?，或鹵素，優(yōu)選地是氫。這類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-羥基苯基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[-(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(4-氨磺酰苯基)丙烯酸，和(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸。
其中R6，R7，R8和R9是氫的化合物包括(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸，和(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸。
也是本發(fā)明的部分的是式1a化合物，其中B是(3)(即 其中R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，并且C是五-或六-元環(huán)，其具有0-3個(gè)雜原子，該雜原子選自氮，氧，和硫，該環(huán)可以未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或取代的氨基單-或二-取代的)。在優(yōu)選的此類化合物中，C是六-元環(huán)，尤其是具有0個(gè)雜原子的六-元環(huán)(例如苯基)。后者化合物的實(shí)例是(Z)-2[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸。(本發(fā)明的一個(gè)相關(guān)的化合物是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(萘-1-基)丙烯酸)。
在其中B是(3)的其它優(yōu)選的式1a化合物中，C是五元雜環(huán)環(huán)。這類化合物的實(shí)例是(Z)-3-(6-氯苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，(Z)-3-(苯并噻唑-6-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，和(Z)-3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸。
在其中B是(3)的另外的其它優(yōu)選的式1a化合物中，C是具有1到3個(gè)氮的雜環(huán)環(huán)。這些化合物的實(shí)例是(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[(3-羥基芐基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-吲哚-6-基)丙烯酸。
也是本發(fā)明的部分的是其中B是(4)的式1a化合物，(也就是說B是 ，其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮)。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(哌啶-4-基)丙烯酸。在其它的式1a化合物中，B是(5)(也就是說 其中至少一個(gè)T、U、V或W是氮，和是碳的任何T、U、V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺酰基，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代)。在優(yōu)選的此類化合物中，該碳是未取代的或是被低級(jí)烷氧基取代的。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-2-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸。
本發(fā)明包括其中B是(6)的式1a化合物(也就是說，B是 或 和Y是碳或氮)。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-2-基)丙烯酸。
也是本發(fā)明的部分的是其中B是(7)的式1a化合物(也就是說B是具有1到3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的五-元芳香環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與含有0-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合)。
在優(yōu)選的其中B是(7)的式1a化合物中，B是噻二唑。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)丙烯酸。
在其它優(yōu)選的其中B是(7)的式1a化合物中，B是未取代的五-元芳香環(huán)，具有1個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，或具有1到3個(gè)氮雜原子。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻吩-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(呋喃-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)丙烯酸。
在另外的其它優(yōu)選的其中B是(7)的式1a化合物中，B是與苯基稠合的五元芳香環(huán)。此類化合物的實(shí)例是(Z)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，(Z)-3-(苯并噻唑-2-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1-甲基-1H-苯并二唑-2-基)丙烯酸。
在其它優(yōu)選的其中B是(7)的式1a化合物中，B是噻唑，其是未取代的或是被氨基，低級(jí)烷基，三氟甲基，取代的氨基或鹵素單或二-取代的。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸，(Z)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-二甲基氨基-噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-(嗎啉-4-基)噻唑-5-基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸鈉鹽，(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-氯噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2，6-二甲基-4-[[(3-羥基芐基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸；(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]丙烯酸；和(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-2-基]丙烯酸。
本發(fā)明涉及具有下式的式1化合物 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能同時(shí)為氫，和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。優(yōu)選的是R4是鹵素和R5是氫。
在一些式1b的化合物(尤其是，其中R4是鹵素和R5是氫)中，B是(7)(也就是說B是具有1到3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的五-元芳香環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與含有0-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合)。
在優(yōu)選的其中B是(7)的式1b化合物(尤其是，其中R4是鹵素和R5是氫)中，B是噻唑。此類化合物的實(shí)例是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-1-基苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
在其它優(yōu)選的式1b化合物(尤其是，其中R4是鹵素和R5是氫)中，B是(6)(也就是說B是 或 和Y是碳或氮)。此類化合物的實(shí)例是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本發(fā)明也涉及具有下式的式1化合物 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，但是不都是氫；和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。在優(yōu)選的化合物中，R4是鹵素和R5是氫。
在式1c的化合物(尤其是，其中R4是鹵素和R5是氫)中，B是(7)(也就是說B是具有1到3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子的五-元芳香環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與含有0到3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合)。在優(yōu)選的此類化合物中，B是噻唑。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
在其它的式1c化合物(尤其是，其中R4是鹵素和R5是氫)中，B是(6)(也就是說B是 或 和Y是碳或氮)。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本發(fā)明包括具有下式的式1化合物 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，但是不都是氫；和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。在優(yōu)選的化合物中，R4是鹵素和R5是氫。在優(yōu)選的此類化合物中，B是(7)，(也就是說B是具有1到3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子的五-元芳香環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與含有0到3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合)，尤其是其中R4是鹵素和R5是氫時(shí)。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
在其它優(yōu)選的式1d化合物(尤其是，其中R4是鹵素和R5是氫)中，B是(6)(也就是說B是 或 和Y是碳或氮)。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本發(fā)明也涉及具有下式的式1化合物 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，但是不都是氫；和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。在優(yōu)選的此類化合物中，R4是氫和R5是鹵素。
在優(yōu)選的式1e化合物(尤其是，其中R4是鹵素和R5是氫)中，B是(6)(也就是說B是 或 其中Y是碳或氮)。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是(Z)-2-[[4-[[(3-氨基芐基)氨基]羰基]-2-溴苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
在優(yōu)選的式1e的化合物(尤其是，其中R4是鹵素和R5是氫)中，B是(7)(也就是說B是具有1到3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子的五-元芳香環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與含有0到3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合)。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是(Z)-2-[[4-[[(3-氨基芐基)氨基]羰基]-2-溴苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
本發(fā)明也涉及具有下式的式1化合物 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，但是不都是氫；和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。在優(yōu)選的此類化合物中，R4和R5是甲基。還優(yōu)選的是B是(7)(也就是說B是具有1到3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子的五-元芳香環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與含有0到3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合)。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
也優(yōu)選的是其中B是(6)的式1f化合物，(也就是說B是 或 和Y是碳或氮)，尤其是其中R4和R5是甲基時(shí)。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本發(fā)明涉及具有下式的式1-1化合物 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，但是不都是氫；和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)，優(yōu)選(7)。在優(yōu)選的此類化合物中，B是具有1到2個(gè)選自氮和硫的雜原子的五-元芳香環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，特別是其中B可以是未取代的或是被低級(jí)烷基二取代的。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸。
也優(yōu)選的式1-1a的化合物，其中B是(3)(即 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六-元環(huán)，具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的)。此類化合物的實(shí)例是(Z)-3-(3H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-3-(苯并噻唑-6-基)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸。
也優(yōu)選的式1-1a的化合物，其中B是(2)(也就是說B是 其中R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；?，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，或硝基)。實(shí)例是(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-羥基苯基)丙烯酸。
在其它優(yōu)選的式1-1a化合物中，B是(6)(也就是說B是 或 和Y是碳或氮)。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。本發(fā)明的相關(guān)的化合物是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
在其它優(yōu)選的式1-1a化合物中，B是(5)(也就是說 其中至少一個(gè)T、U、V或W是氮，并且是碳的任何T、U、V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；u素，氰基，氨基，或硝基取代)。此類化合物的一個(gè)實(shí)例是(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-2-基)丙烯酸。
也是本發(fā)明的部分的是具有下式的式1-1化合物 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，但是不都是氫；和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。
式1-1b化合物包括其中B是(2)的化合物，尤其是其中B是 ，R6，R7，R8，和R9是氫。實(shí)例是[Z，(R)]-2-[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸。
在其它的式1-1b化合物中，B是(3)，尤其是其中B是 ，R10是氫，和C是三唑。此類化合物的實(shí)例是[Z，(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸和[Z，(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二氯-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
在其它的式1-1b化合物中，B是 。此類化合物的實(shí)例是[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸。
優(yōu)選的式1-1b化合物包括如下化合物其中B是(7)，尤其是其中B是具有1到2個(gè)選自N和S的雜原子的五-元芳香環(huán)，該環(huán)可以被低級(jí)烷基單或二取代的。實(shí)例是[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，[Z，(R)]-2-[[2-氯-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸和[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸。
式1-1b包括其中B是(6)的化合物。此類化合物的實(shí)例是[Z，(R)]-2-[[2，6-二氯-4-[[[1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，和[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本發(fā)明也涉及式1的化合物，該化合物具有下式 其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素，R2是氫，羥基，或鹵素，和R3是氫；R4和R5是氫，甲基，乙基，或鹵素，但是不都是氫，和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。
本發(fā)明也涉及式1-1的化合物，該化合物具有下式 其中R1是氫，R2和R3連同連接它們的亞乙烯基一起形成苯基，吡咯，二氫化吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氫，甲基，乙基，或鹵素，但是不都是氫，和B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，和(7)。
也是本發(fā)明的部分的是前藥化合物(和它們的藥用鹽)。本發(fā)明的任何化合物也包括其前藥形式。前藥是指一種藥物的代謝前體，當(dāng)給藥于患者時(shí)能夠分解成該藥物和可接受的副產(chǎn)物。在本發(fā)明的前藥中，在上式中所見的羧基被其它的基團(tuán)所代替，當(dāng)對(duì)患者給藥時(shí)，該其它的基團(tuán)離去，留下氫，重構(gòu)該羧基。本發(fā)明的任何單個(gè)的化合物都可以以下述的前藥的形式獲得。
本發(fā)明的前藥包括下式的化合物 其中R2和R3連同連接它們的亞乙烯基一起形成苯基，吡咯，二氫化吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氫，甲基，乙基，或鹵素，但是不是氫，和R6是一個(gè)下列基團(tuán) 其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8是氫或甲基，和R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，和m，n，和r是1到5(各個(gè)m，n，和r優(yōu)選地是2)。A是一個(gè)以下的基團(tuán) B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。當(dāng)R6是時(shí) 優(yōu)選的是R7是無支鏈的低級(jí)烷基，尤其是乙基。
也優(yōu)選的是，n是2，尤其是當(dāng)R6是-C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2， 或 時(shí)。也優(yōu)選的是，R6是 ，尤其是當(dāng)R8是氫或甲基和R9是乙基或環(huán)己基時(shí)。在優(yōu)選的化合物中，R6是 ，n是2。
本發(fā)明的另一個(gè)前藥是下式的化合物 其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素，R2是氫，羥基或鹵素，R3是氫，R4和R5是氫，甲基，乙基，或鹵素，但是不都是氫，和R6’是一個(gè)下列基團(tuán)之一 -CH2-OH 其中R7是低級(jí)烷基，(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8是氫或甲基，和R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，和m、n和r是1到5(各個(gè)m、n和r優(yōu)選地是2)。A是一個(gè)如下的基團(tuán) B選自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。當(dāng)R6是 時(shí)，優(yōu)選的是，R7是無支鏈的低級(jí)烷基，尤其是乙基。還優(yōu)選的是，n是2，尤其是當(dāng)R6是-C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2， 或 時(shí)。還優(yōu)選的是，R6是 尤其是當(dāng)R8是氫或甲基，和R9′是乙基或環(huán)己基。在優(yōu)選的化合物中，R6是 和n是2。此類化合物的實(shí)例是(Z)-2-[[2-溴4-[[(3-羥基-芐基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸2-(嗎啉-4-基)乙酯。
本發(fā)明的其它的前藥可以用已知的方法通過在式1或式1-1的R1或R2位點(diǎn)的已知的修飾從本發(fā)明的任何的化合物獲得。
鹵素通常指溴，氯，氟和碘。對(duì)于任何的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選的鹵素是溴，氯，和氟。
低級(jí)烷基是指飽和的烴鏈，例如甲基，乙基，丙基，丁基等等。該鏈的長度優(yōu)選地從1到10個(gè)碳，更優(yōu)選地，從1到4個(gè)碳，包括如此段中定義的任何支鏈的碳。本發(fā)明的低級(jí)烷基可以是支鏈的，這意味著含有與至少三個(gè)其它的碳結(jié)合的碳的低級(jí)烷基，例如異丙基或2-乙基-4-甲基戊基。低級(jí)烷基取代基可以無支鏈的，這意味著其不含有任何與超過兩個(gè)其它的碳結(jié)合的碳。各種低級(jí)烷基的實(shí)例是甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，n-戊基，n-己基。優(yōu)選的低級(jí)烷基是甲基，乙基，丙基(n或異)，和丁基(n，異，仲，或叔)。低級(jí)烷基可以是被另一基團(tuán)優(yōu)選鹵素，例如氟取代的。這種取代可以在一個(gè)或多個(gè)位置。優(yōu)選的基團(tuán)是三氟烷基，其中該低級(jí)烷基的三個(gè)碳被氟取代。特別優(yōu)選的基團(tuán)是三氟甲基。
環(huán)烷基是指飽和的烴環(huán)，其大小是3到10個(gè)碳，優(yōu)選地，3到6個(gè)碳，最優(yōu)選地，5或6個(gè)碳。
低級(jí)烷氧基是指如上所定義的低級(jí)烷基，其可以是支鏈的或無支鏈的，并且通過氧結(jié)合到另一個(gè)基團(tuán)(也就是說烷基醚)。實(shí)例是甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基，叔-丁氧基等等。甲氧基是優(yōu)選的。
取代的氨基是指氨基基團(tuán)，其被另一個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選低級(jí)烷基(例如甲基)或低級(jí)?；鶊F(tuán)(例如乙?；?單-或二取代的。該基團(tuán)的實(shí)例包括哌嗪基，嗎啉代，和低級(jí)烷基氨基。低級(jí)烷基氨基是指氨基基團(tuán)，其被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)所取代。實(shí)例是甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，等等。優(yōu)選的是哌嗪基，嗎啉代，和二甲基氨基，尤其是哌嗪基和嗎啉代。
本發(fā)明的環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如雜環(huán))。該雜原子是氮，氧，和硫。除非另外指明，任何這種環(huán)可以包括一個(gè)，兩個(gè)，或三個(gè)成任何化學(xué)可接受的組合的雜原子，例如二氫化吡咯，噁唑，二氧戊環(huán)，三嗪，二噻唑，吡啶，二噻烷，硫代嗎啉，等等。本發(fā)明的取代的環(huán)通常地理解成僅僅在那些化學(xué)上能夠接受取代基的原子上被取代。例如，取代不發(fā)生在吡啶的N上或兩個(gè)芳香環(huán)稠合的位置上。多取代指在相同數(shù)量的位置上被多個(gè)取代基(其可以相同或不同)取代，也就是說，每個(gè)位置有不多于一個(gè)的取代基。例如，″二取代″指被兩個(gè)取代基在兩個(gè)位置上取代，每個(gè)位置一個(gè)取代基。
R2和R3連同連接它們的亞乙烯基基團(tuán)形成苯基，二氫化吡咯，吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑，是指當(dāng)與R2和R3連接的苯基稠合時(shí)，R2和R3，以及連接它們的亞乙烯基基團(tuán)所形成的基團(tuán)產(chǎn)生雙環(huán)環(huán)。相應(yīng)地，當(dāng)R2和R3，以及亞乙烯基基團(tuán)，形成苯基時(shí)，由與式1的苯基稠合所產(chǎn)生的雙環(huán)環(huán)是萘基。關(guān)于殘留的雙環(huán)環(huán)，優(yōu)選的是，該連接點(diǎn)是在雜環(huán)系的4-位。相應(yīng)地，R2和R3和亞乙烯基基團(tuán)形成三唑以便與苯基稠合提供苯并三唑，和形成咪唑以便與苯基稠合提供苯并咪唑。R2和R3和亞乙烯基基團(tuán)形成二氫化吡咯，以便與苯基稠合提供二氫吲哚。R2和R3和亞乙烯基基團(tuán)形成吡唑，以便與苯基稠合提供吲唑。R2和R3和亞乙烯基基團(tuán)形成氧代二氫化吡咯，以便與苯基稠合提供羥吲哚。R2和R3和亞乙烯基基團(tuán)形成吡咯，以便與苯基稠合提供吲哚。
具有0到3個(gè)雜原子的五-或六-元環(huán)理解為包括芳香的和非芳香的環(huán)。具有0個(gè)雜原子的五-元環(huán)的實(shí)例是環(huán)戊基或環(huán)戊二烯基，而具有0個(gè)雜原子的六-元環(huán)的實(shí)例是環(huán)己基或苯基。優(yōu)選的環(huán)是苯基，三唑，噻唑，咪唑，二氧戊環(huán)，和噁二唑。該環(huán)可以是未取代的，或是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的。優(yōu)選的取代基是低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，和取代的氨基。低級(jí)烷基是尤其優(yōu)選的。
關(guān)于其中至少一個(gè)位置T、U、V或W是氮，和是碳的任何位置T、U、V或W可以被羥基、氨基磺?；Ⅺu素、低級(jí)烷氧基、氰基、氨基或硝基取代的本發(fā)明的環(huán)，優(yōu)選的環(huán)取代基是低級(jí)烷氧基。優(yōu)選地，或T、U、V或W是氮。任何兩個(gè)或多個(gè)這些位置也可以是氮，例如T和V、或U和V和W、或U和V等等。在任何的這些環(huán)中，不是氮的位置是碳。因此，在其中W是氮和位置T、U和V沒有指明的環(huán)中，位置T、U和V是碳。該環(huán)可以如上所述僅僅在碳位置上被取代。
本發(fā)明的五-元芳香環(huán)具有一個(gè)到三個(gè)雜原子，選自氮，氧，和硫。此環(huán)可以是未取代的或是如上所述在任何化學(xué)可接受的位置單-或二-取代的。優(yōu)選的取代基是低級(jí)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基。此環(huán)也可以與含有0到3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合。該環(huán)還可以與苯基優(yōu)選地在非與連接點(diǎn)鄰接的位置上稠合。優(yōu)選的是噻唑和三唑。連接點(diǎn)是指該環(huán)上連接到該分子的其余部分上的位置。與連接點(diǎn)鄰接的位置是該連接點(diǎn)側(cè)翼的位置，一個(gè)是自該連接點(diǎn)的順時(shí)針方向，而另一個(gè)是自該連接點(diǎn)的反時(shí)針方向。環(huán)雜原子的優(yōu)選的位置是自該連接點(diǎn)的兩個(gè)位置。
R4和R5是對(duì)稱的，因?yàn)樗鼈冋紦?jù)等價(jià)的位置。因此，對(duì)于本申請的各種目的，其中R4是第一取代基，而R5是第二取代基的化合物是有效地等價(jià)于其中R5是第一取代基而R4是第二取代基的化合物(所有的其它基團(tuán)是相同的)。例如，其中R4是氯，而R5是甲基的化合物是有效地等同于其中R5是氯而R4是甲基的化合物。因此，描述了一個(gè)此類的化合物也描述了其等價(jià)物。這通常并不意味著R4和R5必需是相同的。在本發(fā)明的任何化合物中，R4和R5是各自獨(dú)立的并且因此可以是相同的不同的。因此，在本申請的上下文中，短語“R4是氯或溴和R5是氫″描述與短語“一個(gè)R4或R5是氯或溴和另一個(gè)是氫″(所有的其它基團(tuán)是相同的)描述的化合物等價(jià)的化合物。
本發(fā)明還涉及下列基團(tuán)1-2的化合物下式的化合物 其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素，R2是氫，羥基，或鹵素和R3是氫，或R2和R3連同連接它們的亞乙烯基基團(tuán)一起形成苯基，吡咯(pyrole)，二氫化吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；A是 R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，但是R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；?，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T、U、V或W是氮，和是碳的任何T、U、V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺酰基，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3雜原子的芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧，和硫；和R6是COOH； -CH2-OH其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8是氫或甲基，R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，和m，n，和r是1到5；及其藥用鹽。
更具體地，本發(fā)明涉及i)上述基團(tuán)1-2定義的化合物，其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素；R2是氫，羥基或鹵素，R3是氫和R6是COOH。
ii)″i″中定義的化合物，其中R1是氫；R2和R3連同連接它們的亞乙烯基基團(tuán)形成苯基，吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；和R6是COOH。
iii)″i″中定義的化合物，其中R2和R3連同連接它們的亞乙烯基基團(tuán)形成苯基，二氫化吡咯，吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氫，甲基，乙基，或鹵素，除了R4和R5不都是氫，和R6是 -CH2-OH其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8是氫或甲基，R9是低級(jí)烷基或環(huán) 烷基，和m、n和r是1到5。
iv)″i″中定義的化合物其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素，R2是氫，羥基或鹵素，R3是氫，R4和R5是氫，甲基，乙基，或鹵素，除了R4和R5不都是氫，和R6’是 -CH2-OH其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8’是氫或甲基，和R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，和m、n和r是1到5。
v)″ii″中定義的化合物，其中B是 其中T，U或W可以是氮或碳，并且任何是碳的T，U或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；u素，氰基，氨基，或硝基取代。
vi)″ii″中定義的化合物，其中B是五-元芳香環(huán)，具有1到3個(gè)選自氮、氧和硫雜原子，其在自該連接點(diǎn)兩個(gè)位置處具有一個(gè)雜原子，該環(huán)可以是未取代的或該環(huán)可以在非鄰接該連接點(diǎn)的位置與含有0到3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧和硫。
vii)″i″中定義的化合物，其中R1是羥基或氨基，和R2和R3是氫；A是 或 R4和R5是低級(jí)烷基或鹵素；和B是 其中R11是氫，低級(jí)烷基，取代的氨基，或氨基，和R12是氫，三氟低級(jí)烷基，或低級(jí)烷基。
viii)″ii″中定義的化合物，其中R2和R3連同它們連接的亞乙烯基一起形成苯基，吡唑或吡咯；A是 或 R4和R5是低級(jí)烷基或鹵素；和B是 其中R11是氫，低級(jí)烷基，取代的氨基，或氨基和R12是氫，三氟低級(jí)烷基，或低級(jí)烷基。
ix)″viii″中定義的化合物，其中R2和R3連同它們連接的亞乙烯基一起形成吡唑或吡咯；A是 或 R4和R5是甲基或鹵素；和B是 其中R11是氫，甲基，哌嗪基，或氨基，和R12是氫，三氟甲基，甲基，或異丙基。
x)″viii″中定義的化合物，其中A是 B是 ；和R11和R12是甲基。
xi)″i″中定義的化合物，具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺酰基，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；u素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3雜原子的芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧，和硫。
xii)″xi″中定義的化合物，其中B是氫或低級(jí)烷基。
xiii)″xi″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]戊-2-烯酸，或2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸。
xiv)″xi″中定義的化合物，其中B是 和R6，R7，R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺酰基，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，氨基，或硝基。
xv)″xiv″中定義的化合物，其中R6，R7，R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；?，或鹵素。
xvi)″xiv″中定義的化合物，其中任何一個(gè)R6，R7，R8或R9是氨基磺?；?。
xvii)″xvi″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(4-氨磺酰苯基)丙烯酸。
xviii)″xvii″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-羥基苯基)丙烯酸，和(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
xix)″xv″中定義的化合物，其中R6R7R8和R9是氫。
xx)″xix″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸，和(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸。
xxi)″xi″中定義的化合物，其中B是 其中R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，具有0到3個(gè)雜原子，該雜原子選自氮，氧，和硫，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或取代的氨基單-或二取代的。
xxii)″xxi″中定義的化合物，其中C是六-元環(huán)。
xxiii)″xxii″中定義的化合物，其中C是六-元環(huán)，具有0個(gè)雜原子。
xxiv)″xxiii″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸。
xxv)″xxi″中定義的化合物，其中C是五-元雜環(huán)環(huán)。
xxvi)″xxv″中定義的化合物，其是(Z)-3-(6-氯苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-3-(苯并噻唑-6-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，(Z)-3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，和(Z)-3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
xxvii)″xxv″中定義的化合物，其中C是雜環(huán)環(huán)，具有1到3個(gè)氮。
xxviii)″xxv″中定義的化合物，其是(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸，(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[3-羥基芐基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丙烯酸和(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-吲哚-6-基)丙烯酸。
xxix)″xxi″中定義的化合物，其中B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮。
xxx)″xxix″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(哌啶-4-基)丙烯酸。
xxxi)″xi″中定義的化合物，其中B是 其中至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，和是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；u素，氰基，氨基，或硝基取代。
xxxii)″xxxi″中定義的化合物，其中B是未取代的或被低級(jí)烷氧基取代。
xxxiii)″xxxi″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-2-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸。
xxxiv)″xi″中定義的化合物，其中B是 或 和Y是碳或氮。
xxxv)″xxxiv″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-2-基)丙烯酸。
xxxvi)″xi″中定義的化合物，其中B是五-元芳香環(huán)，具有1到3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與含有0到3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧，和硫。
xxxvii)″xxxiv″中定義的化合物，其中B是噻二唑。
xxxviii)″xxxv″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)丙烯酸。
xxxix)″xxxiv″中定義的化合物，其中B是未取代的五-元芳香環(huán)，其具有1個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子或具有1到3個(gè)氮雜原子。
xxxx)″xxxvii″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻吩-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(呋喃-3-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)丙烯酸。
xxxxi)″xxxvi″中定義的化合物，其中B是與苯基稠合的五-元芳香環(huán)。
xxxxii)″xxxxi″中定義的化合物，其是(Z)-3-(苯并[b]-噻吩-3-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-3-(苯并噻唑-2-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1-甲基-1H-苯并二唑-2-基)丙烯酸。
xxxxiii)″xxxvi″中定義的化合物，其中B是噻唑，其是未取代的或是被氨基，低級(jí)烷基，三氟甲基，取代的氨基或鹵素單或二-取代的。
xxxxiv)″xxxxiii″中定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸，(Z)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-二甲基氨基-噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2(嗎啉-4-基)噻唑-5-基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸鈉鹽，(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)-氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-氯噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2，6-二甲基-4-[[(3-羥基芐基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸和(Z)-2-[[2-溴4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4(三氟甲基)噻唑-2-基]丙烯酸；和(Z)-2-[[2-溴4-[[3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-2-基]丙烯酸。
xxxxv)″i″中定義的化合物，其具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；?，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，和C是五-或六元環(huán)，具有0-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺酰基，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧，和硫。
xxxxvi)″xxxxv″所定義的化合物，其中R4是鹵素和R5是氫。
xxxxvii)″xxxxvi″所定義的化合物，其中B是五-元芳香環(huán)，其具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基在任何位置單-或二-取代的，或該環(huán)可以是在非鄰接連接點(diǎn)的位置與含有0到3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧，和硫。
xxxxviii)″xxxxvii″所定義的化合物，其中B是噻唑。
xxxxix)″xxxxviii″所定義的化合物，其是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
L)″xxxxvi″所定義的化合物，其中B是 或 其中Y是碳或氮；
Li)″L″所定義的化合物，其是rac.-(Z)-2-[[2-氯4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lii)″i″所定義的化合物，具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；u素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基和C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或 5)B是其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺酰基，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧和硫。
Liii)″Lii″中定義的化合物，其中R4是鹵素和R5是氫。
Liv)″Liii″中定義的化合物，其中B是五-元芳香環(huán)，其具有1到3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基在任何位置單-或二-取代的，或該環(huán)可以是在非鄰接連接點(diǎn)的位置與含有0到3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧和硫。
Lv)″Liv″中定義的化合物，其中B是噻唑。
Lvi)″Lv″中定義的化合物，其是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
Lvii)″Liii″中定義的化合物，其中B是 或 其中Y是碳或氮。
Lviii)″Lvii″中定義的化合物，其是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lix)″i″所定義的化合物，具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺酰基，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺酰基，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧，和硫。
Lx)″Lix″中所定義的化合物，其中R4是鹵素和R5是氫。
Lxi)″Lx″中所定義的化合物，其中B是五-元芳香環(huán)，其具有1到3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基在任何位置單-或二-取代的，或該環(huán)可以是在非鄰接連接點(diǎn)的位置與含有0到3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧，和硫。
Lxii)″Lxi″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
Lxiii)″Lx″中所定義的化合物，其中B是 或 和Y是碳或氮。
Lxiv)″Lxiii″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lxv)權(quán)利要求1的化合物，具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺酰基，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；u素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧和硫。
Lxvi)″Lxv″中所定義的化合物，其中R4是氫和R5是鹵素。
Lxvii)″Lxvi″中所定義的化合物，其中B是 或 和Y是碳或氮。
Lxviii)″Lxvii″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[4-[[(3-氨基芐基)氨基]羰基]-2-溴苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lxix)″Lxvi″中所定義的化合物，其中B是五-元芳香環(huán)，其具有1到3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基在任何位置單-或二-取代的，或該環(huán)可以是在非鄰接連接點(diǎn)的位置與含有0到3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧和硫。
Lxx)″Lxix″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[4-[[(3-氨基芐基)氨基]羰基]-2-溴苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
Lxxi)″i″所定義的化合物，具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；?，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺酰基，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧和硫。
Lxxii)″Lxxi″中所定義的化合物，其中R4和R5是甲基。
Lxxiii)″Lxxii″中所定義的化合物，其中B是五-元芳香環(huán)，其具有1到3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基在任何位置單-或二-取代的，或該環(huán)可以是在非鄰接連接點(diǎn)的位置與含有0到3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧，和硫。
Lxxiv)″Lxxiii″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
Lxxv)″Lxxii″中所定義的化合物，其中B是 或 和Y是碳或氮。
Lxxvi)″Lxxv″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lxxvii)″iv″中所定義的化合物，具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；u素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺酰基，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧和硫。
Lxxviii)″Lxxvii″中所定義的化合物，其中B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-2個(gè)選自氮和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的。
Lxxix)″Lxxviii″中所定義的化合物，其中B可以是未取代的或是被低級(jí)烷基二取代的。
Lxxx)″Lxxix″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸。
Lxxxi)″Lxxvii″中所定義的化合物，其中B是 其中R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0到3個(gè)雜原子，該雜原子選自氮，氧和硫，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或取代的氨基單-或二取代的。
Lxxxii)″Lxxxi″中所定義的化合物，其是(Z)-3-(3H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，(Z)-3-(苯并噻唑-6-基)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸。
Lxxxiii)″Lxxvii″中所定義的化合物，其中B是 其中R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；u素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，或硝基。
Lxxxiv)″Lxxxiii″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸，和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基1]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-羥基苯基)丙烯酸。Lxxxv)″Lxxvii″中所定義的化合物，其中B是 或 和Y是碳或氮。
Lxxxvi)″Lxxxv″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。Lxxxvii)″Lxxvii″中所定義的化合物，其中B是 其中至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以是被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺酰基，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代的。
Lxxxviii)″Lxxxvii″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-2-基)丙烯酸。
Lxxxix)″iv″中所定義的化合物，其具有下式 其中R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；u素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；?，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧，和硫。Lxxxx)″Lxxxix″中所定義的化合物，其中 B是和R6，R7，R8，和R9是氫。
Lxxxxi)″Lxxxx″中所定義的化合物，其是[Z，(R)]-2-[2，6-二甲基4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸。Lxxxxii)″Lxxxix″中所定義的化合物，其中B是 R10是氫，和C是三唑。
Lxxxxiii)″Lxxxxii″中所定義的化合物，其是[Z，(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸，和[Z，(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二氯-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸。
Lxxxxiv)Lxxxix)中所定義的化合物，其中B是 Lxxxxv)″Lxxxxiv″中所定義的化合物，其是[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸。
Lxxxxvi)″Lxxxix″中所定義的化合物，其中B是五元芳香環(huán)，該環(huán)具有一個(gè)到兩個(gè)選自N和S的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基單取代的或二取代的。
Lxxxxvii)″Lxxxxvi″中所定義的化合物，其是[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，[Z，(R)]-2-[[2-氯-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，和[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸。
Lxxxxviii)″Lxxxix″中所定義的化合物，其中B是 或 和Y是碳或氮。
Lxxxxix)″Lxxxviii″中所定義的化合物，其是[Z，(R)]-2-[[2，6-二氯-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，和[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
C)″i″中所定義的化合物，具有下式 其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素，R2是氫，羥基，或鹵素，R3是氫；R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；u素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，和C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；u素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧，和硫。
Ci)″i″中所定義的化合物，具有下式 其中R1是氫，R2和R3連同連接它們的亞乙烯基基團(tuán)一起形成苯基，吡咯，二氫化吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；?，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是末取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；?，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧，和硫。Cii)″iii″中所定義的化合物，具有下式 其中R2和R3連同連接它們的亞乙烯基基團(tuán)一起形成苯基，二氫化吡咯，吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能都是氫；和R6是 -CH2-OH其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8是氫或甲基，R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，和m、n和r是1到5；A是 和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；u素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T， U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；?，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合的，該雜原子選自氮，氧，和硫；或其藥用鹽。
Ciii)″Cii″中所定義的化合物，其中R6’是 Civ)″Ciii″中所定義的化合物，其中R7′是乙基。
Cv)″Cii″中所定義的化合物，其中m、n和r是2。
Cvi)″Cv″中所定義的化合物，其中R6’是-C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2， 或 Cvii)″Cii″中所定義的化合物，其中R6是 Cviii)″Cvii″中所定義的化合物，其中R8是氫或甲基，和R9是乙基或環(huán)己基。
Cix)″Cii″中所定義的化合物，其中R6是 ，并且n是2。
Cx)″iv″中所定義的化合物，具有下式 其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素，R2是氫，羥基或鹵素，R3是氫，R4和R5是氫，甲基，乙基，或鹵素，除了R4和R5不能都是氫，和R6’是 -CH2-OH其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8’是氫或甲基，R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，m、n和r是1到5；A是 和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺酰基，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或3)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；?，鹵素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香的環(huán)，該環(huán)可以具有1-3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)可以與5或6元的含有0到3個(gè)雜原子的芳香環(huán)稠合，該雜原子選自氮，氧，和硫；或其藥用鹽。
Cxi)″Cx″中所定義的化合物，其中R6是 Cxii)″Cxi″中所定義的化合物，其中R7是乙基。
Cxiii)″Cx″中所定義的化合物，其中m，n和r是Cxiv)″Cxiii″中所定義的化合物，其中R6是-C(O)-O-(CH2)n-N(CH2)2， 或 Cxv)″Cx″中所定義的化合物，其中R6是 Cxvi)″Cxv″中所定義的化合物，其中R8是氫或甲基，和R9是乙基或環(huán)己基。
Cxvii)″Cx″中所定義的化合物，其中R6是 并且n是2。
Cxviii)″Cxvii″中所定義的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基-芐基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸2-(嗎啉-4-基)乙酯。
包括本發(fā)明的所有的化合物的藥用鹽。藥用鹽和酯本領(lǐng)域中眾所周知的并且可以通過考慮到了這些化合物的化學(xué)性質(zhì)的常規(guī)的方法制備。酸性化合物的藥用鹽的實(shí)例是堿金屬或堿土金屬例如鈉，鉀，鈣，鎂，堿性胺或堿性的氨基酸，銨或烷基銨鹽。本發(fā)明的化合物特別理想的鹽是鈉鹽。通過用氫氧化鈉處理該酸可以容易地獲得本發(fā)明的任何化合物的鈉鹽。對(duì)于堿性的化合物，實(shí)例是無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，這些酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，檸檬酸、甲酸，富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸。藥用酯的實(shí)例包括無支鏈的低級(jí)烷基酯，例如甲基，乙基，n-丙基等等。
本發(fā)明的化合物及其藥用鹽抑制在活化的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞上表達(dá)的LFA-1結(jié)合到在活化的內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，滑膜細(xì)胞，肌原細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元以及在淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的免疫球蛋白ICAM-1上。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療涉及LFA-1與ICAM-1結(jié)合的疾病。此藥物活性證明了本發(fā)明的化合物的用途。具體地，本發(fā)明的化合物優(yōu)選地用于治療牛皮癬。在下文的實(shí)施例中提供了測定所需的的體外實(shí)驗(yàn)。該藥物活性的一個(gè)指標(biāo)是抑制與LFA-1有關(guān)的生物活性的能力，例如在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中的T淋巴細(xì)胞增殖。在本領(lǐng)域中眾所周知的競爭性結(jié)合檢測也揭示了藥物活性。也提供了藥物活性的體內(nèi)檢測。本發(fā)明的化合物在小鼠中抑制誘發(fā)的足和耳腫脹。在實(shí)施例中例舉的范圍內(nèi)的活性表現(xiàn)出所需的藥物活性。
相應(yīng)地，構(gòu)成本發(fā)明的部分的是含有本發(fā)明的化合物，例如式1，1a-1g，1-1，1-1a-1-1c，2，和2-1的化合物，以及藥用載體的藥物組合物。含有本發(fā)明的特別優(yōu)選的各個(gè)化合物的組合物也是特別優(yōu)選的。
例如，尤其優(yōu)選的組合物含有上述式1的化合物，其中R1是羥基或氨基，R2和R3是氫，和式1-1的化合物，其中R2和R3它們連接的亞乙烯基形成苯基，吡唑或吡咯。在這些化合物中，A是 或 R4和R5是低級(jí)烷基或鹵素；和B是 其中R11是氫，低級(jí)烷基，取代的氨基，或氨基和R12是氫，三氟低級(jí)烷基，或低級(jí)烷基，以及如下文中所述的其它的活性或非活性的成分。
該藥物組合物可以制成任何常規(guī)的形式。包括用于口服的固體形式，例如片劑，膠囊劑，丸劑，粉劑，顆粒劑等等。該藥物組合物可以是已滅菌的和/或可以含有輔劑，例如防腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類，和/或緩沖劑?？梢约尤肓硪换钚曰衔?。
用于注射給藥的典型的制劑是包括水/緩沖的溶液的本發(fā)明的化合物的無菌的水溶液?？梢圆捎萌魏纬Ｒ?guī)的方式進(jìn)行注射，例如靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下，或腹膜內(nèi)進(jìn)行的。藥用載體或賦形劑可以包括液體，例如水，營養(yǎng)物和電解質(zhì)補(bǔ)充劑，糖類例如蔗糖，葡萄糖，轉(zhuǎn)化糖。可以存在防腐劑和其它的添加劑，例如抗生素和抗氧化劑?？梢源嬖诘妮o劑包括醇，多元醇，甘油，植物油?？梢约尤氤Ｒ?guī)地應(yīng)用于此類制劑中的藥用賦形劑以便控制諸如pH，粘度，無菌性，穩(wěn)定性和溶出率的性質(zhì)。
口服給藥的典型的制劑含有本發(fā)明的化合物和相容性的藥用載體材料。可以利用任何常規(guī)的藥用載體材料?？梢允褂萌魏纬Ｒ?guī)的口服劑型，例如片劑，膠囊劑，丸劑，粉劑，顆粒劑等等。該藥用載體可以是適合于口服給藥的有機(jī)或無機(jī)的載體材料。合適的載體包括水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，植物油，聚亞烷基-二醇，礦油，水，植物油，脂肪，液體或半固體的多元醇等等。并且，該藥物組合物可以含有其它藥物活性成分?？梢愿鶕?jù)藥物配方的可接受的實(shí)踐加入其它的添加劑，例如矯味劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，乳化劑，掩蔽劑，緩沖劑等等。還可能通過栓劑給藥。為了此目的的載體包括油類，蠟，脂肪，多元醇。
同樣是本發(fā)明的一部分的是，治療牛皮癬的方法，包括對(duì)受該疾病困擾的患者給藥有效地減少或消除牛皮癬的癥狀的量的本發(fā)明的任何化合物。用于該方法中的優(yōu)選的化合物是在上幾段中描述的那些優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明的化合物可以口服，直腸，或胃腸外，例如靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，通過輸注，皮下，鞘內(nèi)或透皮；或舌下，或作為眼科制劑給藥，或作為治療肺部炎癥的氣霧劑給藥。給藥形式的實(shí)例是用于口服給藥的膠囊劑，片劑，懸浮劑或溶液劑，栓劑，注射溶液，滴眼劑，藥膏或噴霧溶液。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物以口服形式給藥。給藥本發(fā)明的化合物的有效量根據(jù)具體的活性成分，患者的年齡和具體要求以及給藥方式的不同而變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文提供的信息確定對(duì)于任何特定的個(gè)體的劑量。盡管可以通過任何常規(guī)的方式確定劑量，但是，在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選地，該化合物的量是每天兩次給藥大約50mg到2g?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域的技術(shù)人員給藥本發(fā)明的化合物以便產(chǎn)生預(yù)先選擇的循環(huán)濃度。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以使用下文中提供的合成方法制備本發(fā)明的化合物。箭頭()指獲得一種給定的結(jié)構(gòu)所需的原料，例如″結(jié)構(gòu)2 結(jié)構(gòu)3結(jié)構(gòu)4″意味著結(jié)構(gòu)2的化合物是通過結(jié)構(gòu)3的化合物與結(jié)構(gòu)4的化合物反應(yīng)而制備的。結(jié)構(gòu)1的化合物的合成 結(jié)構(gòu)1 結(jié)構(gòu)2 結(jié)構(gòu)3 結(jié)構(gòu)4 結(jié)構(gòu)5結(jié)構(gòu)6 結(jié)構(gòu)7結(jié)構(gòu)4的化合物的合成 結(jié)構(gòu)4 結(jié)構(gòu)8 結(jié)構(gòu)9 結(jié)構(gòu)10
結(jié)構(gòu)5的化合物的合成 結(jié)構(gòu)5結(jié)構(gòu)11結(jié)構(gòu)12結(jié)構(gòu)6的化合物的合成 結(jié)構(gòu)6結(jié)構(gòu)13結(jié)構(gòu)13的化合物(R6＝R7＝甲基)是市售的。
結(jié)構(gòu)9的化合物的合成 結(jié)構(gòu)9 結(jié)構(gòu)14 結(jié)構(gòu)15 結(jié)構(gòu)16 結(jié)構(gòu)17 結(jié)構(gòu)18結(jié)構(gòu)19 結(jié)構(gòu)20結(jié)構(gòu)14的原料是通常地周知的化合物結(jié)構(gòu)11的化合物的合成(注給出五種方法制備不同的結(jié)構(gòu)11的化合物) 結(jié)構(gòu)11 結(jié)構(gòu)21，25，26的原料是通常已知的化合物。
結(jié)構(gòu)16的化合物的合成 結(jié)構(gòu)16 結(jié)構(gòu)30機(jī)構(gòu)17的化合物的合成 結(jié)構(gòu)17結(jié)構(gòu)31結(jié)構(gòu)19的化合物的合成 結(jié)構(gòu)19 結(jié)構(gòu)32結(jié)構(gòu)20的化合物的合成 結(jié)構(gòu)20 結(jié)構(gòu)33結(jié)構(gòu)30，31，32和23的原料是通常的已知的化合物結(jié)構(gòu)22的化合物的合成 結(jié)構(gòu)22 結(jié)構(gòu)34 結(jié)構(gòu)35一些結(jié)構(gòu)34的化合物是已知的。其他的可以按照以下方案制備； 結(jié)構(gòu)34結(jié)構(gòu)36 結(jié)構(gòu)37 結(jié)構(gòu)38結(jié)構(gòu)39 結(jié)構(gòu)40 結(jié)構(gòu)41
結(jié)構(gòu)24的化合物的合成 結(jié)構(gòu)24 結(jié)構(gòu)42 結(jié)構(gòu)43結(jié)構(gòu)27的化合物合成 結(jié)構(gòu)27 結(jié)構(gòu)44 結(jié)構(gòu)22結(jié)構(gòu)29的化合物的合成 結(jié)構(gòu)29 結(jié)構(gòu)45 結(jié)構(gòu)46 結(jié)構(gòu)47 結(jié)構(gòu)22 結(jié)構(gòu)1本發(fā)明的化合物可以通過任何常規(guī)的方法制備。例如，結(jié)構(gòu)1的化合物可以如下制備(a)為了制備其中R6是氫的結(jié)構(gòu)1的化合物，通過用強(qiáng)酸處理結(jié)構(gòu)2的化合物，其中R6是可以在酸性條件下被裂解的任選地取代的烷基基團(tuán)，例如叔-丁基或芳烷基(例如王氏樹脂(Wang resin))，或(b)為了制備其中R6是氫的結(jié)構(gòu)1的化合物，通過用堿金屬氫氧化物溶液處理結(jié)構(gòu)2的化合物，其中R6是在鄰接氧的碳上無支鏈的低級(jí)烷基或芳烷基基團(tuán)，例如甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，芐基基團(tuán)，或(c)必要時(shí)，將非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離成旋光純的非對(duì)映異構(gòu)體。和/或(d)必要時(shí)，將帶有堿性氮的結(jié)構(gòu)1的化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加成鹽，和/或(e)必要時(shí)，將其中R6是氫的結(jié)構(gòu)1的化合物轉(zhuǎn)變成藥用堿金屬鹽或(f)為了制備結(jié)構(gòu)1的化合物，其中R6代表低級(jí)烷基，二烷基氨基低級(jí)烷基，(4-嗎啉代(morphilino))低級(jí)烷基，(1-哌啶子基)低級(jí)烷基，(1-吡咯烷子基)低級(jí)烷基等等，通過酯化其中R6是氫的結(jié)構(gòu)1的化合物。
根據(jù)方法(a)的酸-活潑的酯部分的裂解可以按照本身已知的方法進(jìn)行。例如，可以用強(qiáng)無機(jī)酸，例如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸，或強(qiáng)有機(jī)酸，例如鹵代烷羧酸，例如三氟乙酸等等處理該酯。該反應(yīng)可以方便地在惰性的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)中和在介于大約0℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫下進(jìn)行。
根據(jù)方法(b)的堿-活潑的酯部分的裂解可以按照本身已知的方法進(jìn)行。例如，可以用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀在合適的惰性的溶劑系統(tǒng)，例如甲醇和水的混合物或甲醇、四氫呋喃和水的混合物中處理該酯。該反應(yīng)可以方便地在介于大約0℃到60℃的溫度下，優(yōu)選地在室溫到50℃的溫度下進(jìn)行。
根據(jù)方法(c)的任選的分離可以已知的方法進(jìn)行，例如分級(jí)結(jié)晶，柱色譜，薄層色譜，高效液相色譜等等。
根據(jù)方法(d)的任選的將結(jié)構(gòu)1的化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加成鹽可以通過常規(guī)的方法進(jìn)行。例如，用無機(jī)酸，例如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或合適的有機(jī)酸，例如乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸等處理該化合物。
根據(jù)方法(e)的任選的將結(jié)構(gòu)1的化合物轉(zhuǎn)變成藥用堿金屬鹽可以通過常規(guī)的方法進(jìn)行。例如，用無機(jī)堿，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等處理該化合物。
其中R6代表氫的結(jié)構(gòu)1化合物或方法(e)制備的堿金屬鹽的酯化可以通過各種不同的方法進(jìn)行，例如那些常規(guī)地用于制備羧酸酯的方法。根據(jù)方法(f)，結(jié)構(gòu)1的鈉鹽與醇在縮合劑的存在下反應(yīng)。例如，可以用2-(4-嗎啉代)乙醇在1，3-二取代的碳二亞胺，例如1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的存在下處理結(jié)構(gòu)1化合物的鈉鹽，制備其中R6代表2-(4-嗎啉代)乙基的結(jié)構(gòu)1化合物。該反應(yīng)方便地在惰性溶劑例如四氫呋喃中，任選地在催化劑N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，在介于大約室溫到大約40℃的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫下進(jìn)行。 結(jié)構(gòu)3 結(jié)構(gòu)4其中R6代表任選地取代的烷基部分的結(jié)構(gòu)2的化合物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，它們可以通過其中R7代表任選地取代的烷基部分的結(jié)構(gòu)3的化合物，與結(jié)構(gòu)4化合物根據(jù)方法(g)通過使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的Wittig反應(yīng)的Horner-Emmons改性而制備。例如，該轉(zhuǎn)邊可以通過結(jié)構(gòu)3的膦酸酯與脫質(zhì)子化劑，優(yōu)選地1，1，3，3-四甲基胍在惰性溶劑，例如四氫呋喃中，在-45℃(degrees)到大約室溫，優(yōu)選地在-45℃到-20℃的溫度下反應(yīng)而進(jìn)行。在短的時(shí)間內(nèi)，通常大約5分鐘，加入結(jié)構(gòu)4的醛，并且然后，將該反應(yīng)維持在在-45℃到大約室溫的溫度下。 結(jié)構(gòu)5結(jié)構(gòu)6化合物5與結(jié)構(gòu)6的化合物的偶聯(lián)可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員眾所周知的方法按照方法(h)進(jìn)行。例如，該轉(zhuǎn)變可以通過結(jié)構(gòu)5的羧酸與結(jié)構(gòu)6的胺，必要時(shí)，在偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)而進(jìn)行，其中的很多例子本身是肽化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的。該反應(yīng)方便地通過用結(jié)構(gòu)6的胺在一種偶聯(lián)劑，例如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽，以及在任選的另外的增加反應(yīng)速率的物質(zhì)，例如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑的存在下，在一種惰性溶劑例如氯代烴(例如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在介于大約0℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫下處理結(jié)構(gòu)5的羧酸而進(jìn)行。備選地，結(jié)構(gòu)5的羧酸的活化可以通過用三苯膦和N-氯琥珀酰亞胺在惰性的溶劑，例如氯代烴(例如二氯甲烷)中，在介于大約0℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約0℃下予處理該酸而完成，并且然后，讓該形成的中間體與結(jié)構(gòu)6的胺偶聯(lián)。
結(jié)構(gòu)4的化合物通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，則它們可以通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法制備。例如，它們可以通過如下方法制備(i)結(jié)構(gòu)8的化合物的氧化。(j)結(jié)構(gòu)10的化合物的甲?；渲蠦代表合適的反應(yīng)性的芳香的或雜芳香的基團(tuán)，其是在Friedel-Crafts條件下，用掩蔽的甲?；瘎┻M(jìn)行的。(k)甲酰胺與衍生于結(jié)構(gòu)10的化合物的金屬化的物質(zhì)B-M反應(yīng)，其中B是芳基或雜芳香基團(tuán)，M是鋰或鈉。
根據(jù)方法(i)的結(jié)構(gòu)8化合物的氧化可以通過常規(guī)的方式進(jìn)行，條件是在基團(tuán)B上存在的任何其它的可氧化的官能團(tuán)是用一種合適的保護(hù)基屏蔽的。該反應(yīng)可以通過用一種合適的氧化劑處理結(jié)構(gòu)8的化合物而進(jìn)行，這些氧化劑包括二氧化錳，o-碘?；胶腿趸?吡啶復(fù)合物。例如用二氧化錳在惰性溶劑，例如氯代烴(例如，二氯甲烷)或乙腈中，在介于大約0℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫下處理結(jié)構(gòu)8的化合物。
為了根據(jù)方法(j)用掩蔽的甲?；瘎┩榛Y(jié)構(gòu)10的化合物，可以使用各種方法。例如，用二氯甲基n-丁基醚在路易斯酸，優(yōu)選地四氯化鈦的存在下處理結(jié)構(gòu)10的化合物，其中B是芳基或雜芳香基團(tuán)。該反應(yīng)方便地在一種惰性溶劑，例如二硫化碳中，在介于大約0℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫下進(jìn)行。
根據(jù)方法(k)的結(jié)構(gòu)10化合物對(duì)結(jié)構(gòu)8的化合物轉(zhuǎn)化可以通過本身已知的方法進(jìn)行。例如，該反應(yīng)方便地通過用烷基鋰，例如n-丁基鋰，在介于大約0℃到大約-78℃的溫度下，優(yōu)選地在大約-78℃的溫度下，在一種惰性溶劑，例如四氫呋喃中處理其中B是芳基或雜芳香基團(tuán)的結(jié)構(gòu)10化合物，形成芳基鋰或雜芳基鋰。然后，該金屬化的物質(zhì)與N，N-二取代的甲酰胺，例如，N，N-二甲基甲酰胺并且讓該反應(yīng)在介于室溫到大約-78℃的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)5的化合物可以通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行。例如，它們可以通過如下的方法制備(l)通過從結(jié)構(gòu)11的化合物除去羧酸保護(hù)基，其中R10代表，例如無支鏈的低級(jí)烷基基團(tuán)(例如，甲基或乙基)，芳烷基基團(tuán)，或叔-丁基基團(tuán)或類似物。
(m)羧基化結(jié)構(gòu)12的化合物，其中R11代表在貴金屬催化劑下能被羧基化的基團(tuán)，并且該分子的其余部分對(duì)該處理是穩(wěn)定的。
為了根據(jù)方法(l)去保護(hù)酯保護(hù)基，可以使用任何常規(guī)的方法。例如，在其中R10代表無支鏈的低級(jí)烷基基團(tuán)(例如，甲基)的情況下，該反應(yīng)可以通過用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，優(yōu)選地氫氧化鋰在合適的溶劑，例如四氫呋喃，甲醇和水的混合物中處理結(jié)構(gòu)11的化合物而進(jìn)行。該反應(yīng)方便地在在介于大約0℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫的溫度下進(jìn)行。
為了根據(jù)方法(m)羧基化結(jié)構(gòu)12的化合物，其中R11代表在貴金屬催化劑下能被羧基化的基團(tuán)，例如碘化物，溴化物，或三氟甲磺酸酯，可以使用各種方法。例如，可以通過結(jié)構(gòu)12的化合物與水在壓力介于大約每平方英寸14磅到大約每平方英寸50磅，優(yōu)選地在大約每平方英寸40磅的一氧化碳?xì)怏w下，在在貴金屬催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O)，烯丙基鈀(II)氯化物二聚體，或二氯二(三苯基瞵)鈀(II)，和一種惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈或類似物的存在下反應(yīng)而進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)在介于40℃到大約100℃的溫度下，優(yōu)選地在大約80℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)12的化合物，其中R11代表羥基，乙酰氧基，溴，碘或三氟甲烷磺酰氧基，可以通過類似于如下在方法(s)，(t)，(u)，(v)和(w)所述的制備結(jié)構(gòu)11的化合物的方法而制備。
結(jié)構(gòu)6的化合物，其中R7代表低級(jí)烷基基團(tuán)，可以根據(jù)方法(n)，除去結(jié)構(gòu)7的化合物胺保護(hù)基，其中PG代表例如芳烷氧基羰基基團(tuán)(例如，芐基氧羰基)或類似物。該反應(yīng)可以在貴金屬催化劑，例如披鈀碳的存在下，在惰性的溶劑(例如一種醇，例如甲醇)的存在下，在大約室溫下，和在在壓力介于大約每平方英寸14磅到大約每平方英寸50磅，優(yōu)選地在大約每平方英寸50磅的氫氣體下氫化而進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)8的化合物通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，則它們可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。結(jié)構(gòu)9的酯，其中R8代表任選地支鏈的烷基基團(tuán)，可以根據(jù)方法(o)通過使用各種還原劑，包括但是不限于，氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁和硼氫化鈉轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)8的化合物。例如，該反應(yīng)可以通過結(jié)構(gòu)9的化合物與氫化二異丁基鋁在惰性的溶劑，例如醚(例如四氫呋喃，二乙醚)或芳香烴(例如甲苯)中，在-78℃到-50℃，優(yōu)選地在大約-78℃的其始溫度下反應(yīng)而進(jìn)行。讓該反應(yīng)在介于大約-78℃到室溫的溫度下，優(yōu)選地在介于大約0℃到室溫的溫度下進(jìn)行。也可以應(yīng)用該方法制備化合物I，其中R6是-CH2OH。
結(jié)構(gòu)9的化合物，其中R8代表例如無支鏈的低級(jí)烷基基團(tuán)(例如，甲基或乙基)，通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，則它們可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，它們可以通過下列方法制備(p)酯化結(jié)構(gòu)14的化合物或(q)通過結(jié)構(gòu)16化合物與結(jié)構(gòu)17化合物反應(yīng)制備其中B代表噻唑-2-基基團(tuán)的化合物或(r)通過結(jié)構(gòu)19化合物與結(jié)構(gòu)20化合物反應(yīng)制備其中B代表噻唑-5-基基團(tuán)的化合物。
酯化結(jié)構(gòu)14的化合物可以通過各種不同的反應(yīng)完成，例如常規(guī)地用于制備羧酸酯的那些。根據(jù)方法(p)，結(jié)構(gòu)14的酸與一種低級(jí)無支鏈的醇在一種縮合劑的存在下反應(yīng)。例如，可以通過用含有1，3-二取代的碳二亞胺，例如1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的甲醇，處理結(jié)構(gòu)14的化合物而制備結(jié)構(gòu)9的化合物，其中R8代表甲基。該反應(yīng)方便地是在惰性的溶劑例如二氯甲烷中，任選地在催化劑，N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，在介于大約室溫和大約40℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫的溫度下進(jìn)行。
其中R9代表例如無支鏈的低級(jí)烷基基團(tuán)的結(jié)構(gòu)17的硫代草氨酸酯與其中X代表溴或氯和R12任選地是低級(jí)烷基或三氟低級(jí)烷基的結(jié)構(gòu)16的鹵代甲基酮的縮合，可以通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法進(jìn)行從而給出結(jié)構(gòu)15的化合物。例如，根據(jù)方法(q)，用結(jié)構(gòu)16的鹵代甲基酮在惰性的溶劑例如乙醇中，介于大約室溫和大約78℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約78℃的溫度下處理結(jié)構(gòu)17的硫代草氨酸酯。
其中R14代表例如氨基，任選地支鏈的低級(jí)烷基或三氟低級(jí)烷基的結(jié)構(gòu)20的硫代酰胺，與其中X代表溴或氯，優(yōu)選地氯和R14例如任選地是支鏈的低級(jí)烷基或三氟低級(jí)烷基的結(jié)構(gòu)19的2-鹵代-3-氧代羧酸酯的縮合，可以通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法進(jìn)行從而給出結(jié)構(gòu)18的化合物。例如，根據(jù)方法(r)，用結(jié)構(gòu)19的2-鹵代-3-氧代羧酸酯在惰性的溶劑例如乙醇中，在介于大約室溫和大約78℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約78℃的溫度下處理結(jié)構(gòu)20的硫代酰胺。
可以通過任何常規(guī)的方法制備結(jié)構(gòu)1 1的化合物，其中R10代表例如無支鏈的低級(jí)烷基基團(tuán)(例如甲基或乙基)，芳烷基基團(tuán)，或叔-丁基基團(tuán)或類似物。例如，它們可以通過下列方法制備 結(jié)構(gòu)21 結(jié)構(gòu)22結(jié)構(gòu)23 結(jié)構(gòu)24 結(jié)構(gòu)25結(jié)構(gòu)26 結(jié)構(gòu)27 結(jié)構(gòu)28 結(jié)構(gòu)29(s)為了制備結(jié)構(gòu)11化合物，其中A代表 通過結(jié)構(gòu)21的化合物或其鹽與結(jié)構(gòu)22的化合物或其反應(yīng)性的衍生物反應(yīng)，或(t)為了制備結(jié)構(gòu)11化合物，其中A代表 通過結(jié)構(gòu)23的化合物與結(jié)構(gòu)22的化合物的反應(yīng)性的衍生物在還原條件下反應(yīng)，或(u)為了制備結(jié)構(gòu)11化合物，其中A代表 通過結(jié)構(gòu)24的異氰酸酯與結(jié)構(gòu)25的苯胺反應(yīng)，并且將所產(chǎn)生的脲轉(zhuǎn)化成氨基四唑，或(v)為了制備結(jié)構(gòu)11化合物，其中A代表 通過結(jié)構(gòu)27的異氰酸酯與結(jié)構(gòu)26的胺反應(yīng)，并且將所產(chǎn)生的脲轉(zhuǎn)化成氨基四唑，或(w)為了制備結(jié)構(gòu)11化合物，其中A代表 或 ，通過用結(jié)構(gòu)29的正膦處理結(jié)構(gòu)28的醛，并且催化還原該所得的查耳酮，或(x)為了制備結(jié)構(gòu)11化合物，其中A代表 通過結(jié)構(gòu)29的正膦處理結(jié)構(gòu)28的醛，并且選擇性地還原該所得的查耳酮中的羰基官能團(tuán)。
根據(jù)方法(s)，?；Y(jié)構(gòu)21的化合物，其中R18代表氫或低級(jí)烷基，以便給出結(jié)構(gòu)11的化合物，其中A代表 ，可以通過類似于前文中有關(guān)于結(jié)構(gòu)5的化合物與結(jié)構(gòu)6的化合物的偶聯(lián)的所述的方法進(jìn)行。
根據(jù)方法(t)，其中R18代表氫或低級(jí)烷基的結(jié)構(gòu)23的化合物與結(jié)構(gòu)22的化合物的反應(yīng)性的衍生物的偶聯(lián)可以在本身是已知的條件下進(jìn)行?？梢杂糜谠摲磻?yīng)的結(jié)構(gòu)22的化合物的反應(yīng)性的衍生物實(shí)例是酸酐，混合的酸酐，和活化的酯(例如N-羥基琥珀酰亞胺基酯)，優(yōu)選地，活化的酯。該反應(yīng)可以方便地使用披鈀碳作為催化劑，在壓力介于大約每平方英寸14磅到大約每平方英寸50磅，優(yōu)選地在大約每平方英寸14磅的氫氣存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性溶劑，例如乙酸乙酯，或芳香烴(例如苯)，或醇(例如甲醇)，或在這些溶劑的混合物的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以方便地在大約室溫的溫度下進(jìn)行。
根據(jù)方法(u)，結(jié)構(gòu)24的異氰酸酯與結(jié)構(gòu)25的苯胺的偶聯(lián)可以通過本身是已知的方法進(jìn)行。例如，該反應(yīng)可以通過結(jié)構(gòu)24的異氰酸酯與結(jié)構(gòu)25的苯胺或其鹽在一種合適的堿，例如叔胺(例如二異丙基乙基胺)的存在下，在一種惰性的溶劑例如芳香烴(例如，苯)中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可以方便地在介于大約80℃和大約110℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約80℃的溫度下進(jìn)行。備選地，該也可以通過根據(jù)方法(v)的結(jié)構(gòu)27的異氰酸酯與結(jié)構(gòu)26的胺的偶聯(lián)來制備相同的脲。例如，該反應(yīng)可以通過結(jié)構(gòu)27的異氰酸酯與結(jié)構(gòu)26的胺或胺鹽在一種合適的堿，例如叔胺(例如二異丙基乙基胺)的存在下，在一種惰性的溶劑例如芳香烴(例如苯)中反應(yīng)進(jìn)行。該反應(yīng)可以方便地在介于大約80℃和大約110℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約80℃的溫度下進(jìn)行。可以使用用于進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化的任何的常規(guī)的方法，例如通過在脫水條件下，用三甲基甲硅烷基疊氮將所產(chǎn)生的脲轉(zhuǎn)化成氨基四唑。例如，該反應(yīng)可以方便地在惰性的溶劑，例如四氫呋喃中，在介于大約0℃到大約室溫之間的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫的溫度下用三甲基甲硅烷基疊氮，二乙基氮雜二羧酸酯，和三苯基膦處理該脲而進(jìn)行。
根據(jù)方法(w)，結(jié)構(gòu)28的醛與結(jié)構(gòu)29的正膦的偶聯(lián)可以用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法進(jìn)行?？梢栽诙栊缘娜軇├绶枷銦N(例如，苯)中，在介于大約80℃和大約110℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約80℃的溫度下用該醛處理該膦。通過催化加氫還原該所得的查耳酮給出結(jié)構(gòu)11的化合物，其中A代表 或 該反應(yīng)可以在貴金屬催化劑，例如披鈀碳的存在下，在惰性的溶劑(例如乙酸乙酯或一種醇，例如乙醇)的存在下，在大約室溫下，和在1個(gè)大氣壓的氫氣下氫化而進(jìn)行。
根據(jù)方法(x)，結(jié)構(gòu)28的醛與結(jié)構(gòu)29的正膦的偶聯(lián)可以用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法進(jìn)行。例如，可以在惰性的溶劑例如芳香烴(例如苯)中，在介于大約80℃和大約110℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約80℃的溫度下用該醛處理該膦。用金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉還原該所得的查耳酮給出結(jié)構(gòu)11的化合物，其中A代表 該反應(yīng)可以在惰性的溶劑(例如，一種醇，例如甲醇)的存在下，在大約室溫下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)21，25，和26的原料一般是已知的化合物。 結(jié)構(gòu)16 結(jié)構(gòu)30 結(jié)構(gòu)17 結(jié)構(gòu)31 結(jié)構(gòu)19 結(jié)構(gòu)32 結(jié)構(gòu)20 結(jié)構(gòu)33結(jié)構(gòu)16的化合物通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，則它們可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，根據(jù)方法(y)，用溴處理在低級(jí)無支鏈的醇(例如，甲醇)中的結(jié)構(gòu)30的甲基酮。該反應(yīng)方便地在介于大約-5℃到大約室溫之間的溫度下，優(yōu)選地在大約0℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)17的硫代草氨酸酯通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，則它們可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，根據(jù)方法(z)，用Lawesson試劑處理在惰性的溶劑例如醚(例如四氫呋喃)中的結(jié)構(gòu)31的草氨酸酯。該反應(yīng)方便地在介于大約室溫到大約66℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約66℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)19的化合物通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，則它們可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，根據(jù)方法(aa)，用硫酰氯處理在惰性的溶劑例如氯代烴(例如二氯甲烷)中的結(jié)構(gòu)32的3-氧代羧酸酯。該反應(yīng)方便地在介于大約0℃到大約室溫之間的溫度下，優(yōu)選地在大約0℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)20的硫代酰胺通常是已知的化合物，或如果它們不是已知的化合物，則它們可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，根據(jù)方法(bb)，用五硫化二磷處理在惰性的溶劑的混合物例如醚(例如，二乙基醚)和芳香烴(例如，苯)的混合物中的結(jié)構(gòu)33的酰胺。該反應(yīng)方便地在介于大約0℃到大約35℃之間的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)30，31，32，和33的原料通常是已知的化合物。或如果它們不是已知的化合物或已知的化合物的類似物，則它們可以通過類似于已知的化合物的方法或如實(shí)施例中所述的方法及其類似的方法制備。 結(jié)構(gòu)34 結(jié)構(gòu)35結(jié)構(gòu)22的化合物可以通過任何常規(guī)的方法制備。例如，它們可以通過下列方法制備
(cc)水解結(jié)構(gòu)34的化合物，其中R10和R15單獨(dú)地代表無支鏈的低級(jí)烷基基團(tuán)(例如甲基或乙基)，芳烷基基團(tuán)，或叔-丁基基團(tuán)或類似的基團(tuán)，或(dd)羧化結(jié)構(gòu)35的化合物，其中R16是在貴金屬催化下能被取代的基團(tuán)，例如碘化物，溴化物，或三氟甲磺酸酯。
根據(jù)方法(cc)的結(jié)構(gòu)34的化合物的水解可以通過任何常規(guī)的方法進(jìn)行。例如，在其中的R15是可以通過堿水解裂解的基團(tuán)的結(jié)構(gòu)34的化合物的情況下，該反應(yīng)可以方便地通過用一當(dāng)量的堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀，氫氧化鈉或氫氧化鋰，優(yōu)選地氫氧化鋰在合適的溶劑，例如四氫呋喃，甲醇和水的混合物中處理該化合物而進(jìn)行。該反應(yīng)方便地在介于大約0℃到大約室溫之間的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫下進(jìn)行。
根據(jù)方法(dd)，羧化結(jié)構(gòu)35的化合物，其中R16代表在貴金屬催化下能被羧基化的基團(tuán)，例如碘化物，溴化物，或三氟甲磺酸酯，可以使用常規(guī)的方法進(jìn)行。例如，可以通過結(jié)構(gòu)35的化合物與水在壓力介于大約每平方英寸14磅到大約每平方英寸50磅，優(yōu)選地在大約每平方英寸40磅的一氧化碳?xì)怏w下，在在貴金屬催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(O)，烯丙基鈀(II)氯化物二聚體，或二氯二(三苯基瞵)鈀(II)，和一種堿，例如一種叔胺，例如三乙胺的存在下，在一種惰性的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，或類似物的存在下反應(yīng)而進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)可以在介于40℃到大約100℃的溫度下，優(yōu)選地在大約80℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)23的化合物可以通過任何常規(guī)的方法制備。例如，在其中R18是氫的情況下，它們可以通過取代該溴而從結(jié)構(gòu)49的化合物制備。該反應(yīng)可以用堿金屬疊氮化物，優(yōu)選地，疊氮化鈉，在任選地另外的能夠提高該反應(yīng)速率的試劑的存在下處理結(jié)構(gòu)49的化合物而進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性溶劑，例如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺的存在下在介于室溫到大約60℃的溫度下，優(yōu)選地在大約60℃的溫度下進(jìn)行。在其中的R18是低級(jí)烷基基團(tuán)，或其中結(jié)構(gòu)49的化合物由于芳香的或雜芳香的部分的反應(yīng)性而是不可得的情況下，結(jié)構(gòu)23的化合物可以通過其中R18代表氫或低級(jí)烷基的結(jié)構(gòu)50的醇，與一種試劑例如二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)而制備。該反應(yīng)方便地在一種堿，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和一種惰性溶劑，例如四氫呋喃的存在下，在大約室溫的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)21的化合物，其中R18是氫，可以通過本身是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，它們可以通過還原結(jié)構(gòu)48的腈而制備。例如，在其中的結(jié)構(gòu)21的化合物是通過催化加氫而制備的情況下，可以使用貴金屬催化劑，例如披鈀碳。該反應(yīng)可以在1-2摩爾比的氫鹵酸，優(yōu)選地氫氯酸，一種惰性的溶劑(例如，一種醇，例如乙醇)的存在下，在大約室溫下和1-4大氣壓的氫下進(jìn)行。 結(jié)構(gòu)48 結(jié)構(gòu)43結(jié)構(gòu)24或27的化合物可以通過本身是已知的反應(yīng)制備。例如，可以分別通過結(jié)構(gòu)42和結(jié)構(gòu)44的化合物的原位Curtius重排而制備。該反應(yīng)可以方便地通過用一種試劑例如二苯基磷?；B氮化物和一種堿，例如一種叔胺(例如二異丙基-乙基胺)在一種惰性的溶劑，例如芳香烴(例如，苯)中在介于0℃到大約室溫的溫度下其始處理結(jié)構(gòu)43或結(jié)構(gòu)22的化合物而進(jìn)行。可以在大約70℃的溫度下，方便地進(jìn)行如此形成的熱活潑中間體結(jié)構(gòu)42和44的?；B氮化物向結(jié)構(gòu)24和27的化合物的重排。
結(jié)構(gòu)28的化合物通常是已知的化合物，或如果它們不是已知的化合物，則它們可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，通過類似于上述通過氧化結(jié)構(gòu)8的化合物而制備結(jié)構(gòu)4的化合物的方法，它們可以通過氧化其中R18代表氫的結(jié)構(gòu)50的化合物而制備。
結(jié)構(gòu)29的化合物可以通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的各種方法制備。例如，它們可以通過通過用一種堿，例如碳酸鈉，在一種惰性的溶劑，例如芳香烴(例如苯)和水的混合物中處理相應(yīng)的鏻鹽的去質(zhì)子而制備。該反應(yīng)可以方便地在大約室溫下進(jìn)行?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)的方法制備該鏻鹽。例如，它們可以通過結(jié)構(gòu)45的化合物的取代反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以方便地通過用三苯瞵在任選的催化量的吡啶的存在下，在惰性的溶劑例如乙睛中處理結(jié)構(gòu)45的化合物而完成。該反應(yīng)可以在介于大約室溫到大約80℃的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)34的化合物通常是已知的化合物，或如果它們不是已知的化合物，則它們可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，結(jié)構(gòu)34的化合物可以通過酯化結(jié)構(gòu)36的化合物而制備。例如，其中R10代表甲基的結(jié)構(gòu)34的化合物，可以自結(jié)構(gòu)36的化合物通過與重氮甲烷的醚性溶液反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以方便地在一種惰性的溶劑，例如一種醚(例如二乙基醚或四氫呋喃)或一種醇(例如甲醇)中，在介于大約0℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約0℃的溫度下進(jìn)行。
其中R4和R5都代表氯的結(jié)構(gòu)34的化合物，可以自結(jié)構(gòu)55的化合物通過眾所周知的反應(yīng)而制備。例如，在其中R4和R5都代表氯的情況下，結(jié)構(gòu)34的化合物可以通過結(jié)構(gòu)55的化合物與一種重氮化劑，優(yōu)選地，烷基腈，最優(yōu)選地，異戊基腈，在一種也可以作為氫供體的合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺，或優(yōu)選地，四氫呋喃中，在一種合適的溫度，例如大約65℃的溫度下反應(yīng)而制備。 結(jié)構(gòu)36 結(jié)構(gòu)37 結(jié)構(gòu)38 結(jié)構(gòu)39 結(jié)構(gòu)55結(jié)構(gòu)36的化合物可以通過眾所周知的反應(yīng)制備。例如，它們可以自三氟甲磺酸酯衍生物，結(jié)構(gòu)37，通過與一氧化碳和水在貴金屬催化下反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以按照類似于前文有關(guān)結(jié)構(gòu)35的化合物的羧化所述的方法進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)37的化合物可以通過本身是已知的方法制備。例如，它們可以通過結(jié)構(gòu)38的化合物與三氟甲磺酸的反應(yīng)性的衍生物，例如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰胺，優(yōu)選地，三氟甲磺酸酐，在一種堿例如叔胺(例如二異丙基乙基胺)的存在下，在一種惰性的溶劑，例如鹵代烴(例如二氯甲烷)中反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以方便地在介于大約-78℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約-40℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)38的化合物可以通過任何常規(guī)的方法制備。例如，它們可以通過各種不同的反應(yīng)，例如那些常規(guī)地用于制備羧酸酯的方法，優(yōu)選地，通過讓羧酸在酚羥基的存在下酯化的反應(yīng)酯化結(jié)構(gòu)39的化合物而制備。例如，其中R15代表甲基的結(jié)構(gòu)38的化合物可以通過用含有強(qiáng)無機(jī)酸，例如硫酸或氫鹵酸，例如氫氯酸的甲醇的溶液處理結(jié)構(gòu)39的化合物而制備。該反應(yīng)可以方便地在介于大約室溫到大約65℃的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫的溫度下進(jìn)行。 結(jié)構(gòu)40結(jié)構(gòu)41結(jié)構(gòu)39的化合物可以通過在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的各種方法制備。例如，它們可以通過氧化結(jié)構(gòu)40的化合物而制備。該氧化可以方便地通過用氧化劑，例如亞氯酸鈉，在任選的存在二氧化氯的清除劑例如氨基磺酸的存在下，處理結(jié)構(gòu)40的化合物而進(jìn)行。該反應(yīng)方便地在惰性的溶劑系統(tǒng)，例如水和叔-丁醇中，在介于大約0℃到大約50℃的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)40的化合物可以通過任何常規(guī)的的方法制備。例如，它們可以通過各種方法從結(jié)構(gòu)41的化合物制備，例如通過用六亞甲基四胺在酸性的條件下處理結(jié)構(gòu)41的化合物，例如通過在酸性的溶劑例如三氟乙酸中進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)方便地在大約70℃的溫度下進(jìn)行。 結(jié)構(gòu)45 結(jié)構(gòu)46結(jié)構(gòu)47結(jié)構(gòu)45的化合物可以通過任何常規(guī)的方法制備。例如，該化合物可以通過結(jié)構(gòu)46的重氮酮與溴化氫反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以方便地通過將溴化氫氣體鼓入結(jié)構(gòu)46的化合物在惰性溶劑例如二乙醚的混懸液中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在介于大約0℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約室溫的溫度下進(jìn)行結(jié)構(gòu)46的化合物可以通過任何常規(guī)的方法制備。例如，它們可以通過用重氮甲烷處理結(jié)構(gòu)47的化合物而制備。該反應(yīng)可以方便地在一種堿，例如叔胺(例如三乙胺)的存在下，在一種惰性的溶劑，例如二乙基醚中于介于大約-10℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約0℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)47的化合物可以通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟悉的各種方法制備。例如，它們可以通過結(jié)構(gòu)22的化合物與一種通常用于將羧酸轉(zhuǎn)變成酰氯例如亞硫酰氯或草酰氯的試劑在存在或不存在一種惰性的溶劑，例如芳香烴(例如苯)或二氯甲烷的下反應(yīng)而制備。在其中使用亞硫酰氯的情況下，可以在大約80℃的溫度下進(jìn)行。 結(jié)構(gòu)49結(jié)構(gòu)50 結(jié)構(gòu)51
結(jié)構(gòu)52 結(jié)構(gòu)53 結(jié)構(gòu)28其中R18代表氫或低級(jí)烷基的結(jié)構(gòu)49的化合物，可以通過任何常規(guī)的方法制備。例如，在其中R18代表氫的情況下，它們可以通過溴化結(jié)構(gòu)51的化合物而制備，其中在該結(jié)構(gòu)中的其它官能團(tuán)可以含有對(duì)有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見的合適的保護(hù)基。該溴化可以通過用一種溴化劑，例如N-溴琥珀酰亞胺，1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，或溴，優(yōu)選地，N-溴琥珀酰亞胺處理結(jié)構(gòu)51的化合物而進(jìn)行。該反應(yīng)可以在會(huì)提高該反應(yīng)的速率的一種試劑例如偶氮二異丁腈或苯甲?；^氧化物的存在下，和/或在光源例如低壓汞燈的輻照下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在一種惰性的溶劑，例如四氯化碳的存在下，在合適的溫度，例如大約76℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)50的化合物通常是已知的化合物，或可以通過類似于已知的化合物的方式進(jìn)行制備。例如，根據(jù)方法(o)，還原結(jié)構(gòu)52的化合物成其中R18代表氫的結(jié)構(gòu)50的化合物可以按照類似于前文中有關(guān)還原結(jié)構(gòu)9的化合物以便提供結(jié)構(gòu)8的化合物的方式進(jìn)行。作為進(jìn)一步的例子，其中R18代表甲基的結(jié)構(gòu)50的化合物可以從結(jié)構(gòu)28的化合物通過與一種有機(jī)金屬試劑反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以方便地在一種惰性的溶劑，例如醚(例如二乙基醚或四氫呋喃)中，在介于大約-78℃到大約室溫的溫度下，優(yōu)選地在大約-78℃的溫度下，通過加入一種試劑，例如溴化甲基鋰或溴化甲基鎂到結(jié)構(gòu)28的化合物中而進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)51的化合物通常是已知的化合物。如果它們不是已知的化合物或已知的化合物的類似物，則它們可以通過類似于已知的化合物的方法或如實(shí)施例中所述的方法及其類似的方法制備。
結(jié)構(gòu)52的化合物通常是已知的化合物或可以通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟悉的各種方法制備。例如，按照方法(p)，可以按照類似于前文中有關(guān)于結(jié)構(gòu)14的化合物酯化成結(jié)構(gòu)9的化合物所述的方法進(jìn)行酯化結(jié)構(gòu)53的化合物以便給出結(jié)構(gòu)52的化合物，其中R17代表低級(jí)烷基。
結(jié)構(gòu)53的化合物通常是已知的化合物。如果它們不是已知的化合物或已知的化合物的類似物，則它們可以通過類似于已知的化合物的方法或如實(shí)施例中所述的方法及其類似的方法制備。 結(jié)構(gòu)54 結(jié)構(gòu)55結(jié)構(gòu)55的化合物可以通過任何常規(guī)的方法制備。例如，結(jié)構(gòu)55的化合物可以通過通過氯化結(jié)構(gòu)54的化合物而制備，例如通過用氯化劑例如N-氯琥珀酰亞胺在極性的溶劑例如乙睛中，在合適的溫度下，例如大約65℃下處理。結(jié)構(gòu)54的化合物通常是已知的化合物，或可以通過類似于已知的化合物的方法制備。
實(shí)施例定義BSA為牛血清清蛋白，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，ELISA為酶聯(lián)免疫吸收檢測，F(xiàn)c為抗體的可結(jié)晶的片斷，HEPES為4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸，HPLC為高壓液相色譜，HRP為辣根過氧化物酶ICAM-1為細(xì)胞間粘附分子-1，IgG為免疫球蛋白G，LFA-1為與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)的抗原-1(CD11a/CD18；αLβ2)，Mac-1為與類型三補(bǔ)體受體相關(guān)的巨噬細(xì)胞分化抗原(CD11b/CD18；αMβ2)，Nmr為核磁共振，PBS為磷酸鹽緩沖液，Tlc為薄層色譜，TMB為3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺
TMG為1，1，3，3-四甲基胍實(shí)施例11H-吲哚-4-羧酸甲酯的制備 將N，N-二甲基氨基吡啶(7.6mg，0.06mmol)加入到1H-吲哚-6-羧酸(100mg，0.62mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(131mg，0.68mmol)和甲醇(1mL，24.7mmol)在二氯甲烷(2mL)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯(20mL)。將該溶液用1N鹽酸溶液(2×15mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)和鹽水(10mL)，硫酸鎂干燥，真空下過濾并蒸發(fā)，得到淡黃色固體1H-吲哚-4-羧酸甲酯(85.4mg，79％產(chǎn)率)。
還通過該方法制備下列化合物 實(shí)施例51H-苯并三唑-1，5-二羧酸，1-(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯，和3H-苯并三唑-3，5-二羧酸，3-(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯的制備 將1H-苯并三唑-5-羧酸甲基酯(按照下述文獻(xiàn)方法制備Katritzky，A.R.；Ji，F(xiàn).B.；Fan，W.Q.；Delprato，I.Synth.Commun.1993，23，2019-25；5.1g，28.8mmol)、三乙胺(6mL，43.0mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.35g，2.9mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(12.57g，57.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?50mL)中。將該溶液用0.1N鹽酸溶液(2×20mL)和鹽水(15mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并蒸發(fā)。殘?jiān)跓岬囊宜嵋阴ブ薪Y(jié)晶，得到1H-苯并三唑-1，5-二羧酸，1-(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯和3H-苯并三唑-3，5-二羧酸，3-(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯(7.84g，98％產(chǎn)率)的混合物，其為淡棕色固體。實(shí)施例64-(1-甲基乙基)-2-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯的制備 A.2-氯異丁酰乙酸乙酯在0℃下，向異丁酰乙酸乙酯(2g，12.6mmol)在二氯甲烷(12mL)的溶液中，加入1M磺酰氯在二氯甲烷中的溶液(13.9mL，13.9mmol)。將該反應(yīng)混合物升溫至25℃，并攪拌2.5小時(shí)。用二氯甲烷(80mL)稀釋反應(yīng)混合物，依次用水(2×60mL)和鹽水(75mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)萃取液，過濾、濃縮得到黃色油狀2-氯異丁酰乙酸乙酯(2.8g，66％產(chǎn)物，34％異丁酰乙酸乙酯)，其用于下一步反應(yīng)。B.4-(1-甲基乙基)-2-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯在25℃下，向步驟A中得到的2-氯異丁酰乙酸乙酯(1.58g，8.2mmol，大約66％純度)在乙醇(20mL)中的溶液中，加入硫代乙酰胺(617mg，8.2mmol)，將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌24小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，將殘留的油用乙酸乙酯(100mL)稀釋，依次用水(75mL)和鹽水(75mL)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，真空下過濾并濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠快速色譜(5％二乙醚/己烷)純化，得到黃色油狀4-(1-甲基乙基)-2-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(1.1g，63％產(chǎn)率)。
還通過該方法制備 實(shí)施例84-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯的制備 A.2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯將1M磺酰氯在二氯甲烷的溶液中(25mL，25mmol)加入到在水浴中冷卻的4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯(3.95g，25mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。加該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物用水(2×20mL)洗滌。每次的水層用二氯甲烷萃取，然后干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾、蒸發(fā)得到2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯(5.0g，理論量的104％)。其不經(jīng)過純化直接用于下一步。B.4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯將硫代甲酰胺(按照Al-Razzar等US5,559158制備；1.2g，20mmol)和2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯(2.0g，10mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加熱回流17小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(5-20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯(720mg，36％產(chǎn)率)。實(shí)施例92-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯的制備 A.2-甲基丙烷硫代酰胺將五硫化二磷(3.25g，14.6mmol)加入到2-甲基丙酰胺(5.00g，57.4mmol)在二乙醚/苯(2∶1；150mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，得到粘性黃色固體和上清層。通過硅藻土過濾上清液，用二乙醚(3×25mL)萃取粘性黃色固體，萃取液通過硅藻土過濾。蒸發(fā)該合并的有機(jī)層，得到2-甲基丙烷硫代酰胺(4.6g，78％產(chǎn)率)，其為黃色油，放置后固化。B.2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯將2-甲基丙烷硫代酰胺(3.1g，30mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯(3.29g，20mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，殘?jiān)糜诙燃淄?50mL)中，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25mL)洗滌。水層用二氯甲烷(25mL)再洗滌，然后干燥(硫酸鎂)合并的二氯甲烷層，真空下過濾并濃縮。殘?jiān)肳aters Prep 500裝置(硅膠二重柱；10％乙酸乙酯/己烷)純化。蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s分，得到2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(4.0g，93％產(chǎn)率)。實(shí)施例10(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備 A.2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯將硫脲(400mg，5.25mmol)和2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.1g，5.03mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥狀態(tài)，殘?jiān)谝宜嵋阴?50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)中分配。用乙酸乙酯再萃取分離的水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)和鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，在真空下過濾并蒸發(fā)，得到無色油狀固體(1.2g)。用二乙醚研制粗品，通過過濾收集固體，得到無色結(jié)晶狀2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(515mg)。從濾液中回收得到250mg另外的產(chǎn)品，總產(chǎn)量為765mg(63％產(chǎn)率)。B.(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯將二碳酸二-叔丁基酯(480mg，2.2mmol在乙腈(7.5mL)中的溶液加入到2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(500mg，2.1mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(26mg，0.2mmol)在乙腈(7.5mL)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入另一部分的二碳酸二-叔丁基酯(120mg，0.55mmol)。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)掉揮發(fā)物質(zhì)，殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(554mg，78％產(chǎn)率)。實(shí)施例112-乙基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制備 將2-氯乙酰乙酸乙酯(2.00g，10.04mmol)和硫代丙酰胺(1.00g，11.22mmol)在乙醇(100mL)中的溶液加熱回流過夜，蒸發(fā)溶劑，加入二氯甲烷(100mL)。用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌溶液，干燥(硫酸鎂)，過濾、蒸發(fā)，濃縮物通過硅膠色譜純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到2-乙基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(1.63g，81％產(chǎn)率)，其為無色液體。實(shí)施例124-(1-甲基乙基)噻唑-2-羧酸乙酯的制備 A.硫代草氨酸乙酯將粉狀的Lawesson試劑(305g，0.754mol)加入到草氨酸乙酯(200g，1.71mol)在四氫呋喃(2.3L)的溫(大約35℃)溶液中。將混合物加熱回流15分鐘，然后在2小時(shí)內(nèi)使該橙色溶液冷卻至室溫。在真空下將該溶液濃縮至恒重后，用甲苯(500mL)稀釋殘?jiān)诘蜏?大約20℃)下儲(chǔ)存該殘?jiān)^周末。通過過濾收集得到的固體，然后依次用甲苯和己烷洗滌，在真空、室溫下干燥，得到155g硫代草氨酸乙酯(70％產(chǎn)率)，其為黃色固體。B.1-溴-3-甲基-2-丁酮將3-甲基-2-丁酮(250mL，2.3mol)在甲醇(1.2L)中的溶液在-5℃的干冰浴中冷卻，然后在10分鐘內(nèi)加入溴(128mL，2.5mol)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在0℃。加入完畢后，將冷水浴改為冰鹽水浴，攪拌混合物維持在-5至0℃之間。60分鐘后，除去冷卻浴，使反應(yīng)平衡到室溫，然后在再冷卻至室溫前，暫時(shí)升溫至32℃。將該溶液倒入冰-水混合物中，用戊烷(3×500mL)萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)和鹽水(500mL)洗滌該有機(jī)萃取液，然后干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并蒸發(fā)(不加熱)，得到澄清油狀的1-溴-3-甲基-2-丁酮(378.3g，基本上定量的產(chǎn)率)。C.4-(1-甲基乙基)噻唑-2-羧酸乙酯將硫代草氨酸乙酯(155g，1.16mol)和1-溴-3-甲基-2-丁酮(203.72g，1.234mol)在乙醇(1.5L)中的溶液加熱回流2小時(shí)。在真空下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥狀態(tài)后，將殘留的黃色油置于飽和碳酸氫鈉水溶液(大約600mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水和鹽水(25mL)洗滌有機(jī)相，然后干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并蒸發(fā)，得到暗色油狀的4-(1-甲基乙基)噻唑-2-羧酸乙酯(193.4g，83.7％產(chǎn)率)。實(shí)施例134-三氟甲基噻唑-2-羧酸乙酯的制備 將硫代草氨酸乙酯(實(shí)施例12，步驟A；3.49g，26.2mmol)和3溴-1，1，1-三氟甲基-2-丙酮(5.0g，26.2mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加熱回流過夜。在真空下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥后，將殘留的半固體溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用水(2×75mL)和鹽水(75mL)洗滌得到的溶液。在減壓下蒸發(fā)干燥(硫酸鎂)的有機(jī)相，得到橙色油，將其通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/石油醚；1∶9)。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并且濃縮至干得到4-三氟甲基噻唑-2-羧酸乙酯(3.62g，61.4％產(chǎn)率)，其為淡黃色油。實(shí)施例141-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1H-吲哚-6羧酸甲酯的制備 將1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(按照下列文獻(xiàn)方法制備Brown，F(xiàn).J.；Cronk，L.A.；Aharony，D.；Snyder，D.W.，J.Med.Chem.1992，35，2419-39；4.55g，26.0mmol)、二碳酸二-叔丁基酯(6.00g，27.5mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.50g，4.1mmol)在乙腈(200mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到6.33g(89％產(chǎn)率)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯，其為無色液體。實(shí)施例151-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的制備
將1H-吲哚-6-羧酸(2.60g，16.1mmol)在四氫呋喃(100mL)和二乙醚(100mL)中的溶液用醚的(ethereal)重氮甲烷處理，直到TLC顯示起始原料已完全反應(yīng)。在將該溶液放置過夜后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?100mL)中。將該溶液冷卻至大約0℃，加入氫化鈉(60％混懸于礦物油中；2.00g，50.0mmol)，然后加入碘甲烷(10.00g，70.5mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。開始小心加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合并的乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，在真空下過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色油狀1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(2.52g，83％產(chǎn)率)，放置后固化。實(shí)施例165-羥基甲基-1H-苯并三唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯和5-羥基甲基-3H-苯并三唑-3-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的制備 在-70℃下，將二異丁基氫化鋁(1.5M在甲苯中；32mL，48mmol)加入到1H-苯并三唑-1，5-二羧酸，1-(1，1二甲基乙基酯)，5-甲基酯和3H-苯并三唑-3，5-二羧酸，3(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯(實(shí)施例5；6.64g，23.97mmol)在二乙醚(80mL)的混合物中。將該溶液在-70℃下攪拌4小時(shí)，然后加入乙酸乙酯，將該溶液用0.1N鹽酸溶液(100mL)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空下過濾并濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(35-50％乙酸乙酯/己烷)，得到5-羥基甲基-1H-苯并三唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯和5-羥基甲基-3H-苯并三唑-3羧酸，1，1-二甲基乙基酯的混合物(2.31g，39％產(chǎn)率)，其為淡黃色油。實(shí)施例171H-吲哚-4-甲醇的制備 在-70℃下，將二異丁基氫化鋁(1M在甲苯中；1.3mL，1.3mmol)加入到1H-吲哚-4-羧酸甲基酯(實(shí)施例1；85mg，0.49mmol)在二乙醚(1.6mL)的溶液中。將該溶液在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。加入乙酸乙酯，溶液用酒石酸鉀鈉水溶液(30％ w/v；20mL)攪拌30分鐘。進(jìn)行相分離，水層用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾、蒸發(fā)，在高真空下干燥，得到1H-吲哚-4-甲醇(73.2mg，定量產(chǎn)率)，其不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步。實(shí)施例182-甲基噻唑-4-甲醇的制備 在0℃下，向氫化鋁鋰(242mg，6.4mmol)在二乙醚(5mL)的混懸液中，緩慢地逐滴加入乙基-2-甲基噻唑-4-羧酸酯(1.0g，5.8mmol)的二乙醚(5mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。在0℃下，非常緩慢地逐滴加入乙酸乙酯(15mL)。然后將反應(yīng)混合物緩慢加入到鉀鈉酒石酸鹽(30％ w/v；50mL)的水溶液中，攪拌1小時(shí)。將該混合物用50mL乙酸乙酯稀釋，進(jìn)行相分離，水層用乙酸乙酯(3×100mL)再萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾、蒸發(fā)，在高真空下干燥，得到棕色油狀2-甲基噻唑-4-甲醇(46mg，92％產(chǎn)率)，其不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步。
還按照該方法制備下列化合物 anmr顯示存在少量的產(chǎn)物，其中雜芳香環(huán)已被部分還原。實(shí)施例212，4-二甲基噻唑-5-甲醇的制備 在0℃下，向氫化鋁鋰(563mg，14.8mmol)在二乙醚(25mL)的混懸液中，分三次加入乙基-2，4-二甲基噻唑-5-羧酸酯(2.5g，13.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。在0℃下，非常緩慢地逐滴加入乙酸乙酯(65mL)。然后將反應(yīng)混合物緩慢加入到鉀鈉酒石酸鹽(30％ w/v；20mL)的水溶液中，攪拌2小時(shí)。進(jìn)行相分離，水層用乙酸乙酯(1×30mL)再萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，在減壓下過濾并蒸發(fā)。將得到的無色固體在高真空下干燥，得到2，4-二甲基噻唑-5-甲醇(1.7g，91％產(chǎn)率)。該產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步。實(shí)施例222，1，3-苯并噻二唑-5-甲醇的制備 在0℃下，向氫化鋁鋰(215mg，5.7mmol)在二乙醚(15mL)的混懸液中，一次性加入2，1，3-苯并噻二唑-5-羧酸甲酯(1.0g，5.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。在0℃下，非常緩慢地逐滴加入乙酸乙酯(30mL)。然后將反應(yīng)混合物緩慢加入到鉀鈉酒石酸鹽(30％ w/v；100mL)的水溶液中，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用100mL乙酸乙酯稀釋，進(jìn)行相分離。水層用乙酸乙酯(1×100mL)再萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，在減壓下過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(硅膠，25％乙酸乙酯/石油醚)，得到2，1，3-苯并噻二唑-5-甲醇(400mg，47％產(chǎn)率)，其為橙色固體。
還通過該反應(yīng)路線從相應(yīng)的甲基酯制備下列化合物 實(shí)施例264-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇的制備 在-75℃下，將二異丁基氫化鋁(1.5M在甲苯中；2.4mL，3.6mmol)在10分鐘內(nèi)逐滴加入到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯(實(shí)施例8；650mg，3.26mmol)的甲苯(5mL)溶液中。80分鐘后，在-75℃下5分鐘內(nèi)逐滴加入第二部分的二異丁基氫化鋁(1.5M in甲苯；1.1mL，1.65mmol)。20分鐘，將冷的反應(yīng)混合物用酒石酸鉀鈉的飽和水溶液(5mL)處理，將反應(yīng)混合物在15分鐘內(nèi)升溫至室溫。從無色固體中潷析液相，將濾餅用甲苯洗滌。用5％酒石酸鉀鈉的水溶液(20mL)和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，真空下過濾并蒸發(fā)。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(0-25％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇(350mg，69％產(chǎn)率)。實(shí)施例272-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-甲醇的制備 在-75℃下，將二異丁基氫化鋁(1.5M在甲苯中；6.5mL，9.8mmol)逐滴加入到2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(實(shí)施例9；1.0g，4.7mmol)的甲苯(8mL)溶液中。15分鐘后，將冷的反應(yīng)混合物用酒石酸鉀鈉的飽和水溶液(15mL)處理，將反應(yīng)混合物在15分鐘內(nèi)升溫至室溫。過濾反應(yīng)混合物，用甲苯徹底洗滌固體。用鹽水(50mL)洗滌合并的濾液，鹽水層用甲苯(3×35mL)和乙酸乙酯(2×35mL)再洗滌，完全萃取產(chǎn)物。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，在減壓下過濾并蒸發(fā)得到2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-甲醇(742mg，92％產(chǎn)率)。實(shí)施例282-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇的制備 在-78℃下，將二異丁基氫化鋁(1.5M在甲苯中；15mL，15mmol)逐滴加入到2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯(實(shí)施例7；1.7g，7.5mmol)的甲苯(20mL)溶液中。在干冰-丙酮浴中攪拌該溶液過夜，隨著干冰消散反應(yīng)溫度升高至-10℃。通過TLC檢驗(yàn)反應(yīng)表明為起始原料和產(chǎn)物的混合物。在反應(yīng)再次冷卻至-78℃后，在攪拌下加入第二部分的二異丁基氫化鋁(1 M在甲苯中；15mL，15mmol)，將冷卻的反應(yīng)進(jìn)行過夜。如前所述，將反應(yīng)溫度從-78℃緩慢升高至-10℃。再次將該反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至-50℃，逐滴加入甲醇，將該混合物攪拌30分鐘。通過硅藻土過濾得到的凝膠，濾餅用乙酸乙酯洗滌。在真空下蒸發(fā)合并的濾液，得到1.5g 2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇(108％理論值)。該產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步。實(shí)施例29(5-羥基甲基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的混合物的制備 在-78℃下，將二異丁基氫化鋁(1.5M在甲苯中；2.2mL，3.3mmol)逐滴加入到(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例10；550g，1.6mmol)的甲苯(5mL)溶液中。30分鐘后，將冷的反應(yīng)混合物用酒石酸鉀鈉(1g)的水溶液(2mL)處理，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。過濾反應(yīng)混合物，濾液在乙酸乙酯(25mL)和鹽水間分配。用乙酸乙酯萃取水相兩次，干燥(硫酸鎂)合并的乙酸乙酯層，過濾、蒸發(fā)得到(5-羥基甲基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的混合物(490mg)，其為無色油。該混合物不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步。實(shí)施例302-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醇的制備 將氫化鋁鋰(800mg，21.2mmol)加入到2-乙基4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(實(shí)施例11；1.63g，8.2mmol)的二乙醚(100mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后小心地倒入酒石酸鉀鈉的水溶液(30％ w/v；200mL)中。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行相分離，水層用乙酸乙酯(100mL)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并濃縮，得到2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醇(860mg，67％產(chǎn)率)，其為無色油。
還按照該方法制備了下列化合物 實(shí)施例322-(2-噻吩基)噻唑-5-甲醇的制備 在0℃、氬氣氛下，向氫化鋁鋰(52mg，1.25mmol)在二乙醚(2mL)的混懸液中，加入2-(2-噻吩基)噻唑-5-羧酸乙基酯(litRobba，M.，LeGuen，Y.，Bull.Soc.Chim.Fr.，1969(5)1762；0.3g，1.25mmol)。將該反應(yīng)混合物平衡至室溫，攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)再冷卻至0℃，通過逐滴小心加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，直到明顯不發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)。通過過濾回收得到的固體，用二乙醚洗滌，保留用于進(jìn)一步加工(見下文)。用鹽水洗滌濾液，干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并濃縮。從氯化銨淬滅回收的固體混在乙酸乙酯中，過濾，用乙酸乙酯洗滌。將得到的濾液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并蒸發(fā)。合并從二乙醚濾液和乙酸乙酯濾液的加工中得到的固體殘?jiān)?，產(chǎn)量為179mg(72％產(chǎn)率)2-(2-噻吩基)噻唑-5-甲醇，其為黃色固體。實(shí)施例334-(1-甲基乙基)噻唑-2-甲醇的制備
在5-6分鐘內(nèi)，將硼氫化鈉(40.4g，1.07mol)分批加入到(5℃)4-(1-甲基乙基)噻唑-2-羧酸乙基酯(實(shí)施例12；193g，0.97mol)的乙醇(1.0L)溶液中。然后將該溶液在室溫下攪拌過夜。通過TLC檢驗(yàn)反應(yīng)表明仍剩余有較少量的酯。加入第二部分的硼氫化鈉(4.0g，107mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘后，在減壓下除去揮發(fā)物。加入水(1.5L)，應(yīng)用乙酸將混合物pH值調(diào)節(jié)至5-6，然后用氯仿(3×500mL)萃取。用鹽水(500mL)洗滌有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鎂)，在真空下過濾并濃縮，得到125g油狀粗制醇。將該油混漿于二乙醚/己烷(1∶19，500mL)中，該混合物冷卻后，通過過濾收集得到的固體，用己烷洗滌，干燥得到4-(1-甲基乙基)噻唑-2-甲醇(102.6g，67.4％產(chǎn)率)。
按照類似的方法還制備了 實(shí)施例351-甲基-1H-吲哚-6-甲醇的制備 將1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(實(shí)施例15；2.52g，13.3mmol)的二乙醚(50mL)溶液加入到氫化鋁鋰(0.50g，13.2mmol)在二乙醚(50mL)的混懸溶液中，將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。加入飽和硫酸鈉水溶液(大約5mL)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后過濾，干燥(硫酸鎂)濾液過夜。過濾混合物，蒸發(fā)得到1-甲基-1H-吲哚-6-甲醇(1.70g，79％產(chǎn)率)，其為無色油，放置后固化，mp47-49℃。實(shí)施例364-羥基甲基哌啶-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的制備 將哌啶-4-甲醇(0.5g，4.85mmol)、三乙胺(1.76mL，12.26mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(2.27g，5.82mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌溶液，干燥(硫酸鎂)，在真空下過濾并蒸發(fā)至恒重。將殘留的固體通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/石油醚，1∶1)，合并適當(dāng)?shù)酿s分，蒸發(fā)得到無色固體4-羥基甲基哌啶-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(0.826g，79.4％)還按照類似的方法制備了 實(shí)施例393，5-二甲基異噁唑-4-甲醛的制備 將二氧化錳(5.48g，62.9mmol)和二氯甲烷(20mL)加入到3，5-二甲基異噁唑-4-甲醇(按照下列文獻(xiàn)方法制備Saucy，G.；Scott，J.W.US3,984,428，10月5日，1976；1.00g，7.9mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾，在減壓下蒸發(fā)，殘?jiān)镔|(zhì)過硅膠色譜純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到3，5-二甲基異噁唑-4-甲醛(365mg，37％產(chǎn)率)，其為無色固體。
還按照該路線制備了 實(shí)施例512-(二甲基氨基)噻唑-5-甲醛(按照下列文獻(xiàn)方法制備I.Sawhney和J.R.H.Wilson.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1990，329-331) A.2-氯噻唑(按照下列文獻(xiàn)方法制備V.Genapathi.Indian Academy ofScience Section A，1945，362-378)將磷酸(57mL)緩慢地逐滴加入到含有2-氨基噻唑(15g，0.15mol)的燒瓶中。將得到的放熱的棕色溶液冷卻，緩慢地逐滴加入硝酸(30mL)，同時(shí)維持溫度低于15℃。然后將反應(yīng)混合物冷卻至大約5℃，在30分鐘內(nèi)加入亞硝酸鈉(12g)的水(40mL)溶液。將得到的橙色溶液在0℃下攪拌40分鐘后，然后將冷的反應(yīng)混合物加入到硫酸銅(25g)和氯化鈉(25g)在10℃下的水(100mL)溶液中。將得到混合物在冰浴中攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸汽蒸餾。從水共蒸餾物中分離產(chǎn)物，硫酸鈉干燥，過濾得到2-氯噻唑(8.72g，49％產(chǎn)率)。B.2-(二甲基氨基)噻唑-5-甲醛在-78℃下，向2-氯噻唑(300mg，2.51mmol)的蒸餾的四氫呋喃(4mL)溶液中，緩慢地逐滴加入n-丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，2.58mmol，1.03mL)。在-78℃下攪拌10分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2.76mmol，0.213mL)，在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)緩慢升溫至室溫。用水(80μL)淬滅反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌24小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物質(zhì)后，用水(25mL)稀釋殘?jiān)宜嵋阴?2×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并濃縮。殘?jiān)ㄟ^快速色譜純化(硅膠，50％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-(二甲基氨基)噻唑-5-甲醛(170mg，43％產(chǎn)率)，其為橙色固體。
還從2-氯噻唑和適當(dāng)?shù)募柞０罚ㄟ^該方法(I.Sawhney和J.R.H.Wilson.，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1990，329-331)制備了下列 實(shí)施例532-氯噻唑-5-甲醛的制備(按照下列文獻(xiàn)方法制備I.Sawhney和J.R.H.Wilson.，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1990，329-331) 在-78℃下，向2-氯噻唑(參見實(shí)施例51，500mg，4.2mmol)的蒸餾的四氫呋喃(7mL)溶液中，緩慢地逐滴加入n-丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，4.5mmol，1.78mL)。在-78℃下攪拌10分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(5.4mmol，0.42mL)，在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)緩慢升溫至室溫。然后將反應(yīng)混合物緩慢倒入2N鹽酸溶液(10mL)中，攪拌5分鐘，然后用50％氫氧化銨溶液使之呈堿性。水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在真空下過濾并濃縮。殘?jiān)ㄟ^快速色譜純化(硅膠，20％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-氯噻唑-5-甲醛(387mg，62％產(chǎn)率)，其為黃色固體。實(shí)施例542-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌嗪-1-基]噻唑-5-甲醛的制備 A.2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲醛，按照下列文獻(xiàn)方法制備I.Sawhney和J.R.H.Wilson.J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1990，329-331在25℃下，向2-氯噻唑-5-甲醛(實(shí)施例53；378mg，2.6mmol)在含水四氫呋喃(9.75mL四氫呋喃，0.25mL水，40∶1)的溶液中，加入哌嗪(0.55g，6.4mmol)，隨后加入氫氧化鋰(129mg，3.0mmol)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，在減壓下除去溶劑。用水(50mL)洗滌殘留的固體，用1N鹽酸溶液中和至pH7。過濾得到的固體，用水洗滌，真空下干燥，快速色譜純化(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)，得到2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲醛(191mg，38％產(chǎn)率)，其為黃色固體。B.2-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌嗪-1-基]噻唑-5-甲醛在25℃下，向2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲醛(94mg，0.47mmol)的二氯甲烷(2.4mL)溶液中，加入三乙胺(66 1L，0.47mmol)，隨后加入二碳酸二-叔丁基酯(104mg，0.47mmol)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，仍然存在起始原料。向反應(yīng)中進(jìn)一步加入另外的二碳酸二-叔丁基酯(52mg，0.24mmol)和三乙胺(66 1L，0.47mmol)。攪拌48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋，水(25mL)洗滌，然后用鹽水(25mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾、濃縮，快速色譜純化(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到2-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌嗪-1-基]噻唑-5-甲醛(120mg，85％產(chǎn)率)，其為黃色固體。實(shí)施例55苯并噻吩-3-甲醛的制備。按照下列文獻(xiàn)方法制備J.Chem.Soc.，1969，339-340 在0℃下，向苯并噻吩(1.08g，8.0mmol)的二硫化碳(20mL)溶液中，緩慢地逐滴加入四氯化鈦(3mL，27.3mmol)，隨后緩慢地逐滴加入二氯甲基正-丁基醚(1.24g，7.9mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至25℃，攪拌1.5小時(shí)。用濃鹽酸溶液(1mL)淬滅反應(yīng)，氯仿(60mL)稀釋，水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾、濃縮，快速色譜純化(硅膠，2.5-5％二乙醚/石油醚)，得到苯并噻吩-3-甲醛(195mg，15％產(chǎn)率)，其為黃色固體。實(shí)施例564-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醛的制備 在4小時(shí)內(nèi)，以每小時(shí)間隔分批將二氧化錳(330mg，3.8mmol)加入到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇(實(shí)施例26；330mg，2.1mmol)攪拌的乙腈(10mL)溶液中。最后一次加入后1小時(shí)，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至干燥，得到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醛(360mg，110％理論量)。通過NMR檢測產(chǎn)物，指示存在乙腈。該物質(zhì)經(jīng)進(jìn)一步純化用于下面的轉(zhuǎn)化。
還通過相同的方法制備了 實(shí)施例59(5-甲?；?4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的大約2∶1的混合物的制備 將二氧化錳(1.0g，11.5mmol)加入到粗制的(5-羥基甲基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例29；480mg，大約1.6mmol)在乙腈(20mL)的攪拌下的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后進(jìn)一步加入另外量的二氧化錳(0.50g，5.75mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后通過硅藻土過濾，用乙腈洗滌濾墊。將濾液蒸發(fā)至干燥，得到(5-甲?；?-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(480mg)。通過NMR檢測粗產(chǎn)物，指示存在大約33％的(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯。該混合物不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下面的轉(zhuǎn)化實(shí)施例602-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛的制備 將二氧化錳(9.50g，109.3mmol)加入到2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醇(實(shí)施例30；0.86g，5.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后通過硅藻土過濾。用二氯甲烷(200mL)洗滌濾餅，濃縮合并的濾液，得到2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛(0.48g，57％產(chǎn)率)，其為無色油。
還按照類似的方法制備了 實(shí)施例646-甲?；?1H-吲哚-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的制備 將6-羥基甲基-1H-吲哚-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例31；5.10g，20.6mmol)和鄰-碘?；郊姿?按照下列文獻(xiàn)方法制備Frigerio，M.；Santagostino，M.，Tetrahedron Lett.1994，35，8019-8022；8.00g，28.6mmol)在二甲亞砜(25mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。加入水(200mL)，溶液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合并的萃取液，干燥(硫酸鎂)，真空下過濾并蒸發(fā)。殘留的物質(zhì)通過硅膠色譜純化(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到6-甲?；?1H-吲哚-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(2.14g，42％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例654-甲?；哙?1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的制備 向4-羥基甲基哌啶-1-羧酸，1，1二甲基乙基酯(實(shí)施例36；0.82g，3.8.mmol)和三乙胺(2.75mL，19.76mmol)在二氯甲烷(20mL)的冷卻(0℃)溶液中，分三次加入在二甲亞砜(10mL)中的三氧化硫吡啶復(fù)合物(2.42g，15.2mmol)，將反應(yīng)在0℃下攪拌3.5小時(shí)。通過TLC檢測反應(yīng)，指示剩余有一些原始的醇，因此加入另外量的在二甲亞砜(5mL)中的三氧化硫吡啶復(fù)合物(1.21g，7.6mmol)。反應(yīng)在0℃下再進(jìn)行2小時(shí)。在飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)和二乙醚/己烷(1∶2，125mL)中分配反應(yīng)混合物，用二乙醚/己烷(1∶2，2×50mL)再萃取分離的水相。用1M磷酸二氫鈉溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后干燥(硫酸鎂)，真空下過濾并蒸發(fā)。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜醇化(25％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-甲?；哙?1-羧酸，1，1二甲基乙基酯(0.492g，61％產(chǎn)率)，其為無色油。
還按照類似的方法制備了 實(shí)施例681H-吲哚-4-甲胺(methanamine)鹽酸鹽的制備 A.4-(疊氮基甲基)-1H-吲哚在0℃下，向1H-吲哚-4-甲醇(實(shí)施例17；71mg，0.48mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中，加入二苯基磷?；B氮化物(156L，0.72mmol)，隨后加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(87.4 1L，0.58mmol)。除去冷水浴，將溶液攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，加入乙酸乙酯，用1N鹽酸溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。殘留的物質(zhì)通過硅膠色譜純化(12％乙酸乙酯/己烷)，得到油狀4-(疊氮基甲基)-1H-吲哚(1.496g，88％產(chǎn)率)。B.1H-吲哚-4-甲胺鹽酸鹽將4-(疊氮基甲基)-1H-吲哚(628mg，3.65mmol)在25℃下的四氫呋喃(10mL)溶液加入到三苯膦(1.05g，3.65mmol)中，攪拌反應(yīng)24小時(shí)。然后加入水(1.0mL)，在25℃下再攪拌24小時(shí)后，減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘?jiān)靡宜嵋阴?20mL)稀釋，0.5N鹽酸溶液(1×8mL)洗滌。冷凍干燥酸層，得到1H-吲哚-4-甲胺鹽酸鹽(510mg，77％產(chǎn)率)，其為灰白色固體。實(shí)施例693-羥基芐胺鹽酸鹽的制備 在25℃、氮?dú)夥障?，?-氰基酚(30g，0.252mol)的乙醇(150mL)溶液中加入10％碳上鈀(3g)，隨后加入濃鹽酸溶液(23mL，0.277mol)。在Parr裝置中、50psi下，將反應(yīng)混合物氫化2.5小時(shí)，然后通過硅藻土過濾，用乙醇(100mL)仔細(xì)洗滌。在減壓下濃縮溶劑，將得到的固體置于真空下1小時(shí)。將該固體溶解于150mL熱乙醇中，過濾并通過加入二乙醚結(jié)晶。通過過濾收集固體，用二乙醚洗滌，真空下干燥24小時(shí)，得到3-羥基芐胺鹽酸鹽(28.88g，71％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例703-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯甲胺的制備 A.3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐腈向3-氰基酚(5g，42mmol)和咪唑(6.3g，92mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(85mL)中0℃下的溶液中，加入(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氯化物(7.6g，50mmol)。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)升溫至室溫，攪拌24小時(shí)。真空下除去溶劑，將殘留的油在水(100mL)和二乙醚(300mL)間分配。用水(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌分離的二乙醚層，然后干燥(硫酸鎂)并過濾。減壓下蒸去溶劑，殘?jiān)ㄟ^快速色譜純化(硅膠，50％乙酸乙酯/石油醚)，得到油狀3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐腈(9g，92％產(chǎn)率)。B.3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯甲胺在25℃、氮?dú)夥障?，?0％碳上鈀(250mg)加入到3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐腈(1g，4.3mmol)的甲醇(25mL)溶液中。在Parr裝置中、50psi下，將反應(yīng)混合物氫化3小時(shí)，然后通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇(50mL)充分洗滌。在減壓下蒸發(fā)合并的濾液，在真空下將殘?jiān)稍镏梁阒?，得到油?-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯甲胺(950mg，95％產(chǎn)率)。實(shí)施例711H-吲哚-6-甲胺的制備
在大氣壓力下，將1H-吲哚-6-腈(按照下列文獻(xiàn)方法制備Batcho，A.D.；Leimgruber，W.Organic Syntheses 1985，63，214-225；1.50g，10.6mmol)、阮內(nèi)鎳和濃氨水(4mL)在乙醇(50mL)中的混合物氫化過夜。將該混合物通過硅藻土過濾，用乙醇徹底洗滌濾餅，同時(shí)注意不使催化劑變干。濃縮合并的濾液，得到1H-吲哚-6-甲胺(1.50g，97％產(chǎn)率)。實(shí)施例723-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸的制備 向配有機(jī)械攪拌器的2L圓底燒瓶中，加入2-氯-1，4-苯二羧酸二甲基酯(25.15g，0.11mol)、甲醇(300mL)和四氫呋喃(300mL)。在10分鐘內(nèi)，加入氫氧化鋰一水合物(4.62g，0.11mol)的水(200mL)溶液。反應(yīng)在環(huán)境溫度下反應(yīng)過夜后，在真空下將該溶液濃縮至大約150mL，然后用水(200mL)稀釋。過濾掉沉淀的固體，用水(2×20mL)洗滌，得到回收的起始原料2-氯-1，4-苯二羧酸二甲基酯(1.8g)，其為有光澤的板狀物。攪拌合并的濾液，同時(shí)加入1N鹽酸(112mL，0.112mol)。過濾掉得到的固體，用水(2×50mL)洗滌，空氣干燥。將固體溶解于甲醇(300mL)中，升溫至大約45℃，然后向該攪拌的溶液中，在將要到達(dá)濁點(diǎn)前加入水。將該溶液置于室溫下過夜后，過濾已形成的最終無色固體，依次用甲醇-水(1∶2；30mL)的混合物和冷水(30mL)洗滌。在上述的甲醇-水中重結(jié)晶一次以上，得到無色針狀的3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(13.1g，55.5％產(chǎn)率)。實(shí)施例732-氯-4-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲基酯的制備
裝配配有磁力攪拌、冰冷浴、溫度計(jì)和氬氣入口管的1L三頸圓底燒瓶并且向其中加入在四氫呋喃(250mL)中的3-氯-4-(間-乙氧基羰基)苯甲酸(實(shí)施例72；21.5g，0.1mol)。在氬氣下冷卻至10℃，連續(xù)用N-羥基琥珀酰亞胺(12.66g，0.11mol)和N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(21.66g，0.105mol)處理。將這些試劑用另外的四氫呋喃(100mL)洗滌入反應(yīng)燒瓶中。馬上開始形成沉淀。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后用二乙醚(400mL)稀釋，再攪拌30分鐘。通過過濾收集沉淀，濾餅用二乙醚(3×50mL)洗滌。干燥的固體(N，N-二環(huán)己基脲)稱重為22.2g(＞99％的理論值)。用己烷(100mL)稀釋合并的濾液，然后轉(zhuǎn)移至2L分液漏斗中，依次用冷的飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和鹽水(150mL)洗滌。每次水層依次再用二乙醚(200mL)反萃取，然后干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)萃取液，蒸發(fā)得到粗制的2-氯-4-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲基酯(大約35g)，其為無色固體。該材料不經(jīng)過純化直接用于下一步。實(shí)施例742-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯的制備 將粗制的2-氯-4-[[(2，5-二氧-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例73；～35g，～0.1mol)加入到配有磁力攪拌、冰冷卻浴、溫度計(jì)和氬氣入口管的1L圓底燒瓶中，應(yīng)用二甲基甲酰胺(350mL)完成轉(zhuǎn)移。將反應(yīng)混合物冷卻至大約10℃，然后在氬氣氛下攪拌，迅速連續(xù)加入3-羥基芐胺鹽酸鹽(實(shí)施例69；18.35g，0.115mol)和三乙胺(35mL，0.25mol)。馬上開始形成沉淀。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，在減壓(＜0.5mm)下除去揮發(fā)物。將油性殘?jiān)糜谝宜嵋阴?600mL)中，依次用0.5N鹽酸(400mL)、鹽水(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×300mL)和鹽水(300mL)洗滌。每次水層依次再用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，然后干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)萃取液，蒸發(fā)得到粗制的2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(大約32g)，其為灰白色固體。實(shí)施例752-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸的制備 在配有磁力攪拌器的2L RB燒瓶中，將粗制的2-氯-4[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例74；32g，0.10mol)在水(300mL)中的稀漿用1N氫氧化鈉溶液(300mL，0.3mol)處理。大多數(shù)固體迅速溶解，將溶液在室溫下攪拌過夜。通過硅藻土(Celite)過濾該混合物，以除去未溶解的固體(殘留的N，N-二環(huán)己基脲)，濾餅用水(2×30mL)洗滌。將合并的濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用二乙醚(2×300mL)萃取。每次二乙醚層依次再用鹽水(50mL)萃取。攪拌合并的水相，通過加入6N鹽酸(55mL，0.33mol)將其酸化。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，然后通過過濾收集沉淀的固體，用水(2×60mL)洗滌濾餅。在真空下通過P2O5干燥輕微灰白色的固體，然后將其溶解在溫的乙酸乙酯(400mL)中，溶液用活性炭(4g)處理，通過硅藻土層過濾。濾餅用乙酸乙酯(2×40mL)洗滌。將合并的濾液濃縮至大約250mL，然后加入足量的己烷，趁熱攪拌溶液，產(chǎn)生永久的濁點(diǎn)。將混合物冷卻至室溫，然后在-20℃下儲(chǔ)存過夜。通過過濾收集固體，用己烷(2×50mL)洗滌，從3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸得到2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸，mp167-169℃(27.1g，88.6％)。實(shí)施例763-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸的制備 將氫氧化鉀(2.87g，51mmol)加入到2-溴-1，4-苯二羧酸，二甲基酯(14g，51mmol)在甲醇(50mL)中的25℃溶液中。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌24小時(shí)，然后在50℃下攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮溶劑，殘?jiān)盟?100mL)稀釋，乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用2N鹽酸溶液將水層酸化至pH2，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，在真空下過濾并濃縮。將得到的固體在甲苯(100mL)中煮沸，通過過濾除去不溶物。在減壓下將濾液濃縮至干燥，得到的固體通過快速色譜純化(硅膠，50％乙酸乙酯/含有1％乙酸的石油醚)，得到3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(3.28g，24％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例772-溴-4-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲酯的制備 將3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(實(shí)施例76；1.60g，6.2mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液冷卻至10℃，加入N-羥基琥珀酰亞胺(781mg，6.8mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.20g，6.5mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后加入水，在真空下濃縮溶液以除去四氫呋喃。將混合物通過乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)萃取液，在減壓下過濾并蒸發(fā)，得到2-溴-4-[[(2，5-二氧-1-吡咯烷基)氧]羰基]-苯甲酸甲基酯(2.20g，定量產(chǎn)率)。實(shí)施例782-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯的制備 將二異丙基乙基胺(8.4mL，48.2mmol)逐滴加入到3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(實(shí)施例76；5.00g，19.3mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(7.31g，19.3mmol)、3-羥基芐胺鹽酸鹽(實(shí)施例69；3.37g，21.2mmol)和1-羥基苯并三唑(2.6g，19.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷(大約0℃)溶液中。將該溶液攪拌1小時(shí)后，然后在室溫下攪拌4小時(shí)，在真空下(～1mm)濃縮，以除去大多數(shù)N，N-二甲基甲酰胺。殘?jiān)谝宜嵋阴ズ?N鹽酸溶液(分別為200mL)中分配。用1N鹽酸溶液(2×100mL)洗滌乙酸乙酯層，合并的水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，然后干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并蒸發(fā)。從熱的乙酸乙酯(～60mL)和己烷(15mL)中結(jié)晶固體殘?jiān)?，得?-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(5.15g，73％產(chǎn)率)，其為無色結(jié)晶。實(shí)施例792-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸的制備 將氫氧化鋰一水合物(4.41g，105.1mmol)的水(15mL)溶液加入到2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-苯甲酸甲基酯(實(shí)施例78；15.30g，42.0mmol)的四氫呋喃/甲醇(2∶1，21mL)溶液中。在減壓下濃縮溶液以除去四氫呋喃和甲醇，其余的水層用乙酸乙酯(15mL)萃取，棄去乙酸乙酯萃取液。水層用1N鹽酸溶液(75mL)酸化，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到2溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸(15.1g，定量產(chǎn)率)，其不經(jīng)過進(jìn)一步純化用于下一步。實(shí)施例802-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯的制備 將1H-吲哚-6-甲胺(實(shí)施例71；0.9g，6.2mmol)加入到2-氯-4-[[(2，5-二氧-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例73；2.20g，7.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的冷(大約0℃)溶液中，將溶液在室溫下攪拌過夜。在高真空下蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯。溶液依次用0.5N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，在真空下過濾并干燥，得到2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(2.00g，94％產(chǎn)率)。
還通過該路線制備了 實(shí)施例82(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸甲酯的制備 將N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(5.12g，24.84mmol)和1-羥基苯并三唑(3.08g，24.84mol)加入到3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(實(shí)施例72；5.0g，23.7mmol)和(R)-(+)-1-(萘-1-基)乙基胺(3.45g，20.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌6小時(shí)，然后在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)后，將殘留的物質(zhì)在乙酸乙酯和水中分配。將分離的水相用乙酸乙酯萃取三次，然后用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，硫酸鈉干燥，減壓下蒸發(fā)。將得到的無色固體在二氯甲烷/己烷中結(jié)晶，得到8.85g(R)-2-氯-4-[[1(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸甲酯(超過理論值；通過HPLC分析該材料為94％純度)。實(shí)施例832-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯的制備
將二異丙基乙基胺(2.3mL，13.2mmol)逐滴加入到3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(實(shí)施例76；861mg，3.32mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.39g，3.65mmol)，1H-吲哚-4-甲胺鹽酸鹽(實(shí)施例68；528mg，3.98mmol)和1-羥基苯并三唑(493mg，3.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中的0℃溶液中。將該溶液升溫至室溫，然后攪拌24小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，以除去大多數(shù)N，N-二甲基甲酰胺，殘?jiān)靡宜嵋阴?50mL)稀釋，并用1N鹽酸溶液(10mL)、水(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，殘?jiān)ㄟ^色譜純化(硅膠，25-35％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(900mg，70％產(chǎn)率)，其為灰白色固體。
還按照該方法制備了下列 實(shí)施例87；2-溴-4-[[(3-氨基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯的制備 將鐵粉(135mg，2.4mmol)加入到2-溴-4-[[(3-硝基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例85；125mg，3.18mmol)在水(530μL)和乙酸(111μL)中的25℃混懸液中。將反應(yīng)加熱回流30分鐘，然后冷卻至25℃。用水(20mL)稀釋該混懸液，攪拌15分鐘，通過硅藻土過濾，水(100mL)仔細(xì)洗滌。濾液用乙酸乙酯(50mL)洗滌，隨后用含有2％甲醇的乙酸乙酯(50mL)洗滌。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。殘?jiān)?0％甲醇/二氯甲烷稀釋，并且與硅藻土攪拌。1小時(shí)后，過濾該混懸液，用10％甲醇/二氯甲烷(10％ methanol in dichloromethane)仔細(xì)洗滌，蒸發(fā)合并的濾液，得到2-溴-4-[[(3-氨基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(100mg，87％產(chǎn)率)，其為灰白色固體。實(shí)施例882-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]芐基]氨基]羰基]苯甲酸甲基酯的制備 向2-溴-4-[[(3-氨基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例87；420mg，1.16mmol)在1，4-二噁烷(6.5mL)的25℃溶液中，加入碳酸鈉(135mg，1.3mmol)的水(2.1mL)溶液，然后加入二碳酸二-叔丁基酯(304mg，1.39mmol)。攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水(200mL)稀釋，二氯甲烷(300mL)洗滌。分離有機(jī)層，用10％乙酸(在水中，100mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，殘?jiān)ㄟ^色譜純化(硅膠，25-35％乙酸乙酯/石油醚)，得到無色泡沫狀2-溴-4-[[[3-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]芐基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(499mg，93％產(chǎn)率)。實(shí)施例894-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸的制備 將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(通過下列文獻(xiàn)方法制備Keuning，K.J.；Evenhuis，N.Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 1935，54，73-75；12.21g，53.3mmol)、三乙胺(16.00g，158.1mmol)、醋酸鈀(II)(0.28g，1.25mmol)、二(二苯基膦基)丙烷(0.52g，1.26mmol)、水(16.00g，888.1mmol)和乙腈(40mL)的混合物用一氧化碳加壓至40磅/平方英寸的壓力，然后釋放壓力。如此循環(huán)6次后，再次將瓶子加壓，在83℃下攪拌內(nèi)容物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓。加入乙酸乙酯(100mL)，過濾溶液然后用水(5×40mL)萃取。用1N鹽酸溶液將合并的水層酸化至pH2，得到的混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓下蒸發(fā)，得到無色固體的4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸(4.83g，47％產(chǎn)率)。實(shí)施例904-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸的制備 將4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸(實(shí)施例89；4.83g，24.9mmol)和三苯膦(7.37g，28.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷卻至大約0℃，分批加入N-氯琥珀酰亞胺(3.75g，28.1mmol)。將該溶液升溫至室溫，攪拌30分鐘。加入3-羥基芐基胺(實(shí)施例69；4.00g，33.0mmol)和二異丙基乙基胺(4.00g，30.9mmol)，將溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。將該溶液用1N鹽酸溶液、水和鹽水(分別為200mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到無色固體(13.34g)，其含有4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸甲基酯和三苯膦氧化物。將該固體置于四氫呋喃/甲醇(3∶1；200mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(4.00g，95.3mmol)的水(50mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留的物質(zhì)置于1N氫氧化鈉和二乙醚(分別為200mL)的混合物中，過濾混合物以除去未溶解的固體。丟棄二乙醚層，用濃鹽酸將堿性的水層酸化至大約pH1。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物，用鹽水(200mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到無色固體4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸(2.40g，34％產(chǎn)率)。實(shí)施例91(E)-2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙-2-烯基]苯甲酸甲基酯的制備 A.2-氯-4-(重氮基乙酰基)苯甲酸，甲基酯將草酰氯(0.25mL，2.9mmol)加入到3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(實(shí)施例72；430mg，2.0mmol)在苯(15mL)的冷(大約10℃)稀漿中。加入1滴N，N-二甲基甲酰胺，將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，從甲苯(2×25mL)中蒸發(fā)殘?jiān)?，得到無色蠟狀固體的?；?。該?；仍诙颐?20mL)中的溶液用醚的重氮甲烷處理，直到出現(xiàn)持續(xù)的黃色。將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜后，在真空下除去溶劑，用己烷研制固體殘?jiān)缓笸ㄟ^過濾收集，得到2-氯-4-(重氮基乙酰基)苯甲酸，甲基酯(410mg，86％產(chǎn)率)，其為亮黃色結(jié)晶。B.4-(溴乙?；?-2-氯苯甲酸，甲基酯將溴化氫氣體鼓入2-氯-4(重氮基乙?；?苯甲酸，甲基酯(400mg，1.7mmol)在二乙醚(30mL)的混懸液中10分鐘。蒸去溶劑，殘?jiān)枚颐?己烷研制，過濾得到4-(溴乙?；?-2-氯苯甲酸，甲基酯(385mg，79％產(chǎn)率)，其為無色固體。C.[2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]-2-氧代乙基]三苯基溴化鏻將4-(溴乙?；?-2-氯苯甲酸，甲基酯(372mg，1.3mmol)、三苯膦(336mg，1.3mmol)和吡啶(1 drop在乙腈(5mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)盟臍溥秽兄?，形成顆粒狀固體。加入二乙醚，然后過濾混合物，用二乙醚洗滌收集的固體，得到[2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]-2-氧代乙基]三苯基溴化鏻(641mg，90％產(chǎn)率)，其為無色固體。D.(E)-2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯在分液漏斗中，將碳酸鈉(215mg，2.0mmol)加入到[2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]-2-氧代乙基]三苯基溴化鏻(620mg，1.1；mmol)、苯(5mL)和水(5mL)中。振搖該混合物直到固體溶解(大約10分鐘)。分離水層，用苯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，合并干燥(硫酸鎂)，濃縮至干燥。加入苯(4mL)，隨后加入3-羥基苯甲醛(137mg，1.1mmol)，將溶液加熱回流35小時(shí)。將溶液冷卻，加入己烷(3mL)，過濾掉固體，用苯/己烷洗滌，然后用己烷洗滌，得到(E)-2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(260mg，73％產(chǎn)率)，其為黃色固體。實(shí)施例92外消旋-(E)-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯的制備 將硼氫化鈉(25mg，0.66mmol)加入到(E)-2-氯-4[3-(3-羥基苯基)-1-氧丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例91；316mg，1mmol)的甲醇(3mL)溶液中。在室溫下攪拌該溶液3小時(shí)，然后加入丙酮(1mL)，再將溶液攪拌10分鐘。蒸去溶劑，加入乙酸乙酯(15mL)，溶液用0.5N鹽酸溶液(10mL)和鹽水洗滌。將每次的水層依次用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾、蒸發(fā)，得到的固體用二乙醚研制，得到外消旋(rac.)-(E)-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(310mg，97％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例93外消旋-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸的制備 將氫氧化鈉(1N，3mL，3mmol)的水溶液加入到2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例92；310mg，0.97mmol)的甲醇/四氫呋喃(1∶1；6mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干燥。加入水(4mL)，將該溶液用1N鹽酸溶液(3.3mL)酸化。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過濾固體，用水洗滌，干燥得到2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸(243mg，82％產(chǎn)率)，其為灰白色固體。實(shí)施例942-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯和外消旋-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基-苯基)丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯的制備 將(E)-2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例91；250mg，0.8mmol)和10％鈀-在活性炭上(25mg)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物在大氣壓力下氫化90分鐘。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠色譜純化殘?jiān)?20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯(160mg，64％產(chǎn)率)和外消旋-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基-苯基)丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯(65mg，26％產(chǎn)率)。得到的該醇為外消旋混合物，沒有進(jìn)行拆分。實(shí)施例952-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸的制備 將2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯(實(shí)施例94；2.1g，6.6mmol)和1N氫氧化鈉溶液的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。通過硅藻土過濾溶液，濾餅用水(5mL)洗滌。向攪拌的濾液中加入1N鹽酸溶液(22mL)，將得到的混合攪拌2小時(shí)，然后過濾。固體用水洗滌，干燥，從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸(1.59g，79％產(chǎn)率)，其為灰白色固體。實(shí)施例96外消旋-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲酸的制備 通過對(duì)于2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸(實(shí)施例95)描述的方法，從外消旋-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯(實(shí)施例94)以90％產(chǎn)率制備該化合物。該產(chǎn)物為外消旋混合物，沒有進(jìn)行拆分。實(shí)施例973，5-二氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸的制備 將N-氯琥珀酰亞胺(60.00g，449.3mmol)仔細(xì)加入到2-氨基對(duì)苯二酸二甲基酯(50.00g，239mmol)在大約60℃的溶液中，然后將該溶液加熱至80℃ 6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在室溫下保持4天，然后蒸發(fā)溶劑。加入二乙醚(500mL)，將該混合物用1N氫氧化鈉溶液(200mL)洗滌。用二乙醚(100mL)萃取水層，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，得到紅色油。將其用煮沸的己烷(4×300mL)研制，蒸發(fā)合并的己烷萃取液，得到紅色油(67.77g)。加入四氫呋喃(300mL)，隨后加入亞硝酸異戊酯(70g，597.5mmol)(注意該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，應(yīng)該小心加入亞硝酸異戊酯)，將該溶液加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下保持2天，然后蒸發(fā)溶劑(開始應(yīng)用水流抽氣管壓力，然后0.5mmHg)。將殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜過濾(3％乙酸乙酯/己烷)，得到淺黃色液體(27.56g)。在四氫呋喃(100mL)中的該粗制酯用氫氧化鈉(4.20g，105mmol)的水(100mL)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌2天。在真空下除去揮發(fā)物后，加入水(80mL)，將混合物在50℃下攪拌10分鐘，得到光亮的黃橙色溶液。在攪拌下加入1N鹽酸溶液(120mL)，在將該混合物渦旋另外15分鐘。過濾得到的固體，干燥，從甲醇/水中結(jié)晶兩次，得到3，5-二氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(18.85g，32％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例982，6-二氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸的制備 A.2，6-二氯-4-[[(3-甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酸，甲基酯將3，5-二氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(實(shí)施例97；18.75g，75.3mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(16.46g，79.8mmol)和N羥基琥珀酰亞胺(9.59g，83.3mmol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。過濾固體，棄去，在真空下將濾液蒸發(fā)至恒重，得到無色固體(29.13g)。加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，隨后加入3-甲氧基芐基胺(14.20g，103.5mmol)和三乙胺(14.20g，140.3mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后蒸去溶劑(0.5mmHg，大約50℃)。將殘?jiān)?N鹽酸溶液(200mL)和二氯甲烷(200mL)間分配，將混合物攪拌10分鐘后，進(jìn)行相分離。在二氯甲烷層中已形成無色沉淀。潷析大多數(shù)水層，加熱其余的物質(zhì)直到固體再溶解。應(yīng)用分液漏斗除去殘余的水，然后使二氯甲烷溶液冷卻后，過濾沉淀，空氣干燥，得到2，6-二氯-4-[[(3-甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酸，甲基酯(23.67g，85％產(chǎn)率)，其為無色固體。B.2，6-二氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸將2，6-二氯-4-[[(3-甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酸，甲基酯(11.83g，32.1mmol)在二氯甲烷(400mL)中的混懸液冷卻至大約-78℃(干冰-丙酮浴)，加入三溴化硼(1M在二氯甲烷中；100mL，100mmol)。將該混合物在冷水浴中攪拌3小時(shí)，然后在室溫下保持72小時(shí)。潷析上清液，將水(300mL)分別加入到上清液和殘?jiān)?。將該混合物在大約40℃下攪拌1小時(shí)，然后通過過濾收集固體，合并，空氣干燥，得到2，6-二氯-4-[[(3-羥基芐基)-氨基]羰基]苯甲酸(8.73g，80％產(chǎn)率)，其為乳油色固體。實(shí)施例993-氯-4-羥基-5-甲基苯甲酸的制備 A.3-氯-4-羥基-5-甲基苯甲醛將六亞甲基四胺(19.60g，139.8mmol)分批加入到2-氯-6-甲基酚(20.00g，117.2mmol)的三氟乙酸(200mL)溶液中。有輕微的放熱，觀察到冒泡。將反應(yīng)混合物在84-86℃油浴下加熱5小時(shí)，然后冷卻，在減壓下蒸發(fā)(大約50℃，0.2mm)。從己烷中蒸發(fā)殘?jiān)?，然后加入?水(500mL)，將該混合物攪拌20分鐘。加入二乙醚(100mL)，通過小心地分批加入固體碳酸氫鈉(49g)。將得到的混合物用二乙醚(2×250mL)萃取，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮至大約100Ml。然后將該混合物在周末放置結(jié)晶，得到固體，通過過濾收集，用冷二乙醚洗滌，得到黃色固體3-氯4-羥基-5-甲基苯甲醛(6.9g，35％產(chǎn)率)。蒸發(fā)母液，加入二氯甲烷(30mL)。過濾黃色固體(2.9g，14％產(chǎn)率)。其余的溶液通過HPLC(7％乙酸乙酯/己烷)純化，得到黃色固體的醛(7.8g，39％產(chǎn)率)?？偖a(chǎn)量為17.6g(88％產(chǎn)率)。B.3-氯-4-羥基-5-甲基苯甲酸在劇烈攪拌下，將氨基磺酸(11.8g，121.5mmol)的水(25mL)溶液加入到3-氯-4-羥基-5-甲基苯甲醛(16.00g，93.8mmol)的叔丁醇(100mL)的溶液中。冷卻該混合物(大約12℃)，在劇烈攪拌下以每次5mL加入亞氯酸鈉(12.00g，106.1mmol)的水(25mL)溶液。反應(yīng)放出熱量，加入完成后的溫度大約為50℃。進(jìn)行相分離，水層用二乙醚(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，蒸發(fā)至干燥。加入水，攪拌并過濾該混合物。將固體溶解于溫的二乙醚(250mL)中，干燥溶液，過濾，濃縮至100mL，在冷凍箱(大卻-20℃)冷卻。過濾得到的黃色結(jié)晶固體，用冷二乙醚洗滌，得到3-氯-4-羥基-5-甲基苯甲酸(9.10g，52％產(chǎn)率)，mp242-244℃。實(shí)施例1003，5-二甲基-N-[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-氧]芐基]-4-羥基苯甲酰胺的制備 向3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸(1.53g，9.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液中，加入苯并三唑-1-基-氧三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽(4.45g，10mmol)、3[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯甲胺(實(shí)施例70；3.28g，13.8mmol)，隨后逐滴緩慢加入二異丙基乙基胺(4.9mL，27.6mmol)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)升溫至25℃，攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用乙酸乙酯(100mL)稀釋殘余的油，用1N鹽酸溶液(2×25mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，快速色譜純化(硅膠，20-30％乙酸乙酯/石油醚)，得到灰白色泡沫3，5-二甲基-N-[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基-4-羥基苯甲酰胺(3.1g，87％產(chǎn)率)。
還通過該路線應(yīng)用適當(dāng)?shù)陌分苽淞讼铝谢衔?實(shí)施例105三氟甲烷磺酸，2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]苯基酯的制備 向3，5-二甲基-N-[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]4-羥基苯甲酰胺(實(shí)施例100；0.5g，1.3mmol)在二氯甲烷(9mL)的-78℃溶液中，加入三乙胺(0.72mL，5.2mmol)，隨后緩慢逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.26mL，1.56mmol)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(1mL)淬滅。將混合物升溫至25℃，用乙酸乙酯(70mL)稀釋，1N鹽酸溶液(1×25mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，快速通過硅膠塞(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到油狀三氟甲烷磺酸，2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]苯基酯(577mg，86％產(chǎn)率)。
還按照類似的方法制備了下列化合物 實(shí)施例1112，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]苯甲酸的制備 向三氟甲烷磺酸，2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]苯基酯(實(shí)施例105，562mg，1.09mmol)在乙腈(7mL)和水(1mL)的25℃溶液中，加入醋酸鈀(II)(24mg，0.109mmol)、1，3-二(二苯基膦)丙烷(45mg，0.109mmol)，隨后加入三乙胺(2.18mmol，0.303mL)。然后將反應(yīng)用一氧化碳加壓至40psi，加熱至80℃4小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用含有1mL三乙胺的水(50mL)洗滌。分離的水層用乙酸乙酯(2×50mL)再萃取，丟棄合并的有機(jī)層。水層用1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)至pH2，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機(jī)萃取液用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在減壓下過濾并蒸發(fā)，得到2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]苯甲酸(1.7g，71％產(chǎn)率)，其為無色固體。
還按照該路線制備了下列化合物 實(shí)施例1172-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸的制備 將2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例80；2.00g，5.9mmol)在四氫呋喃/甲醇(1∶1；10mL)中的溶液加入到氫氧化鋰一水合物(491mg，11.7mmol)的水(5mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌72小時(shí)，然后在減壓下濃縮以除去四氫呋喃和甲醇。將其余的溶液用水稀釋，1N鹽酸溶液酸化。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(1.90g，99％產(chǎn)率)，其為無色固體。
還通過該路線制備了 實(shí)施例122(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸的制備 向(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例82；3.00g，大約8.5mmol)的四氫呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；20mL)溶液中，加入氫氧化鋰一水合物(1.43g，34mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在真空下濃縮以除去四氫呋喃和甲醇。將該濃縮液用水稀釋，乙酸乙酯萃取三次。棄去有機(jī)萃取液，水層用1N鹽酸溶液酸化。加入乙酸乙酯，通過過濾回收得到的無色固體，用乙酸乙酯洗滌。濾液進(jìn)行相分離，干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，過濾并濃縮。將得到的殘?jiān)c先前回收的固體合并，得到(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸(2.42g，84％產(chǎn)率)。實(shí)施例1232-氯-4-[5-[(3-羥基芐基)氨基]四唑-1-基]苯甲酸的制備 A.4-[[(3-乙酰氧基芐基)氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸，甲基酯在無水條件下，將3-羥基苯基乙酸(10.2g，67mmol)的乙酸酐(100mL，1.06mol)的攪拌的溶液用吡啶(0.5mL)處理。在溫和的放熱反應(yīng)中，固體在幾分鐘內(nèi)溶解，混合物維持在40℃5小時(shí)。將反應(yīng)在真空下濃縮至大約一半體積，然后以一定速率加入冰碎片形式的水(30g)，使溫度維持在小于45℃。當(dāng)放熱平緩后，緩慢加入第二部分的水(200mL)，將混合物再攪拌30分鐘。過濾沉淀的固體，用水洗滌，在真空下通過P2O5干燥至恒重，得到3-乙酰氧基苯基乙酸(11.7g，90％)。該物質(zhì)不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接使用。在惰性氣氛下，將上述3-乙酰氧基苯基乙酸(1.942g，10mmol)，二苯基磷?；B氮化物(2.8g，10.17mmol)和二異丙基乙基胺(1.92mL，11mmol)在苯(25mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)溫度緩慢升高至70℃。氣體開始冒出表示反應(yīng)溫度達(dá)到大約55℃，當(dāng)反應(yīng)溫度接近70℃時(shí)氣體冒出更加劇烈。在該溫度下30分鐘內(nèi)，氣體停止冒出，將含有3-乙酰氧基芐基異氰酸酯的反應(yīng)溶液冷卻至40℃。加入另一部分的二異丙基乙基胺(3.84mL，22mmol)，隨后加入4-氨基-2-氯苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(2.95g，13.3mmol)，攪拌褐紫色的溶液，在氬氣氛下加熱回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物，用苯(50mL)稀釋，依次用1N鹽酸(50mL)和稀鹽水洗滌。水層用苯再萃取，干燥(硫酸鎂)合并的萃取液，蒸發(fā)，并通過HPLC(硅膠；40％乙酸乙酯/己烷)純化。蒸發(fā)適當(dāng)?shù)募?jí)分，得到3.24g固體脲，然后將其從二氯甲烷-乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色固體4-[[(3-乙酰氧基芐基)氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸，甲基酯(2.71g，72％)，mp113-114℃。B.2-氯-4-[5-[(3-羥基芐基)氨基]四唑-1-基]苯甲酸在干燥的氬氣氛下，將三苯膦(1.684g，6.42mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.13g，6.42mmol)、4-[[(3-乙酰氧基芐基)氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸，甲基酯(1.21g，3.21mmol)在無水四氫呋喃(30mL)中的溶液用三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.86mL，6.48mmol)處理，在室溫下攪拌24小時(shí)。通過TLC檢測反應(yīng)混合物，表明存在大量起始原料，因此加入另外量的三苯膦(0.842g，3.21mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.565g，3.21mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.43mL，3.21mmol)。將反應(yīng)在室溫下再攪拌40小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘?jiān)糜诙燃淄?100mL)中，用水(2×50mL)洗滌。水層依次用二氯甲烷(50mL)再萃取，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相，過濾，在真空下干燥。將殘?jiān)芙庠诩状?30mL)和1N氫氧化鋰水溶液(15mL)的混合物中，將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，以完全水解酯和酚乙酸酯基。在減壓下濃縮以除去大多數(shù)揮發(fā)物質(zhì)，然后用水(20mL)稀釋該堿性溶液，二氯甲烷(2×30mL)洗滌。然后水層用1N鹽酸(16mL)酸化，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。蒸發(fā)干燥(硫酸鎂)的乙酸乙酯萃取液，將殘留的固體(810mg)，所需的氨基四唑與其位置異構(gòu)體大約4∶1的混合物，從二乙醚中結(jié)晶，得到2-氯-4-[5-[(3-羥基芐基)氨基]四唑-1-基]苯甲酸(560mg，46％)，其為無色固體。實(shí)施例1242-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酸的制備。 將4-[2-氯-4-[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例74；0.304g，0.95mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至0℃，加入氫化鈉(0.027g，1.13mmol)，隨后加入氯甲基甲基醚(0.104g，1.3mmol)。除去冷卻浴，將溶液在氮?dú)夥?、室溫下攪?3小時(shí)。加入乙酸乙酯，溶液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到油狀4-[2-氯-4-[(3-甲氧基甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(0.356g，理論量的103％)。將氫氧化鋰一水合物(61mg，1.4mmol)的水(3mL)溶液加入到該酯在二噁烷的溶液中(3ml)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用1N鹽酸溶液酸化，乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)干燥(硫酸鎂)的有機(jī)萃取液，得到2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酸(0.34g，理論量的102％)。實(shí)施例125外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(按照下列文獻(xiàn)方法制備Schmidt，U.；Wild，J.Liebigs Ann.Chem.1985，1882-94) 將外消旋-N-(芐基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(3.5g，10.56mmol)和10％碳上鈀(0.5g)在甲醇(75mL)中的混合物在50psi下氫化1小時(shí)。通過硅藻土過濾溶液，濃縮濾液，然后在高真空下干燥，得到澄清油狀的外消旋-2-(二甲氧基-氧膦基)甘氨酸甲基酯(2.0g，96％產(chǎn)率)。按照該方法制備的胺本身用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例126外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯 將三苯膦(0.762g，2.9mmol)加入到2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]苯甲酸(實(shí)施例111；1g，2.42mmol)在二氯甲烷(12mL)的25℃混懸液中。將該混合物冷卻至0℃，加入N-氯琥珀酰亞胺(0.387g，2.9mmol)。在0℃下，攪拌15分鐘后，將該混合物在25℃下再攪拌15分鐘，然后一次性加入從外消旋-N-(芐基氧-羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(1.99g，6mmol)新鮮制備的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125)的二氯甲烷(2mL)溶液。將該反應(yīng)攪拌5小時(shí)(在2小時(shí)時(shí)形成沉淀)，然后過濾，用二氯甲烷洗滌固體，棄去。濾液用1N鹽酸溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，在減壓下濃縮。殘?jiān)ㄟ^快速色譜純化(硅膠，10％乙酸乙酯in石油醚)，得到無色泡沫狀外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(1.33g，93％產(chǎn)率)。
還通過該路線制備了下列化合物； 實(shí)施例130外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將二異丙基乙基胺(1.81g，14mmol)加入到從外消旋-N-(芐基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(5.00g，15.1mmol)新近制備的外消旋-2(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(5.20g，13.7mmol)、1-羥基苯并三唑(1.85g，13.7mmol)和2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸(實(shí)施例79；4.80g，13.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。將反應(yīng)在25℃下攪拌4小時(shí)后，在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。將殘?jiān)谝宜嵋阴?200mL)中的溶液用1N鹽酸溶液(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。通過MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，將得到的殘?jiān)ㄟ^快速色譜純化硅膠(乙酸乙酯-3％甲醇/乙酸乙酯)，得到無色泡沫狀的外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(5.50g，76％產(chǎn)率)。實(shí)施例131外消旋-N-[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將氫氧化鈉(21.5mg，0.54mmol)加入到2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(實(shí)施例83；208mg，0.54mmol)的四氫呋喃/甲醇(2∶1；1.8mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入更多的氫氧化鈉(21.5mg，0.54mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，將溶液用1N鹽酸溶液(10mL)洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到粗制的2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸。將其與從外消旋-N-(芐基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(213.5mg，0.64mmol)新制備的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(203.5mg，0.54mmol)、1-羥基苯并三唑(72.6g，0.54mmol)和二異丙基乙基胺(2811L，1.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液混合。將該溶液攪拌3小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(20mL)。將該溶液用1N鹽酸溶液(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)洗滌，每個(gè)水層用乙酸乙酯再提取。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化(3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到外消旋-N-[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(206.8mg，69％產(chǎn)率)，其為淡黃色固體。實(shí)施例132外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(645mg，1.7mmol)加入到2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酸(實(shí)施例112；520mg，1.6mmol)和從外消旋-N-(芐基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(370mg，1.9mmol)新近制備的外消旋-2(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125)的溶液中。然后加入1-羥基苯并三唑(255mg，1.9mmol)，隨后加入二異丙基乙基胺(1.25mL，7.2mmol)。將該溶液在室溫下攪拌65小時(shí)，然后在高真空下蒸發(fā)至干燥，以除去N，N-二甲基甲酰胺。將殘?jiān)谝宜嵋阴?50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)間分配，乙酸乙酯層用鹽水、0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌。將每次的水層再用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾并蒸發(fā)，將殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后5-25％甲醇/乙酸乙酯)，得到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(120mg，15％產(chǎn)率)。實(shí)施例133外消旋-N-[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備
將二異丙基乙基胺(1.05mL，6mmol)加入到2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧丙烷-1-基]苯甲酸(實(shí)施例94；457mg，1.5mmol)、從外消旋-N-(芐基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(662.5mg，2.0mmol)新制備的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(597mg，1.6mmol)和1-羥基苯并三唑(223mg，1.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌17小時(shí)，然后在真空下蒸發(fā)以除去N，N-二甲基甲酰胺。將該殘?jiān)谝宜嵋阴?40mL)中的溶液依次用0.5N鹽酸溶液(20mL)、鹽水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將每次的水層用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，在減壓下過濾并蒸發(fā)。將得到的油通過硅膠色譜純化(75％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到油狀的外消旋-N-[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(450mg，62％產(chǎn)率)。實(shí)施例134外消旋-N-[2-氯-4-[1-羥基-3-(3羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將二異丙基乙基胺(0.61mL，3.5mmol)加入到外消旋-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲酸(實(shí)施例96；270mg，0.88mmol)、從外消旋-N-(芐基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(397mg，1.2mmol)新近制備的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(350mg，0.97mmol)和1-羥基苯并三唑(131mg，0.97mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌17小時(shí)，然后在高真空下濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺。加入乙酸乙酯(25mL)，將該溶液依次用0.5N鹽酸溶液(10mL)、鹽水(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將每次的水層依次用乙酸乙酯(10mL)再萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到N-[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)-甘氨酸甲基酯(260mg，61％產(chǎn)率)，其為無色油。實(shí)施例135外消旋-(E)-N-[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基-苯基)-2-丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將二異丙基乙基胺(0.48mL，2.8mmol)加入到外消旋-2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸(實(shí)施例93；225mg，0.69mmol)、從外消旋-N-(芐基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(331mg，1mmol)新制備的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(284mg，0.75mmol)和1-羥基苯并三唑(102mg，0.76mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌17小時(shí)，然后在高真空下濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺。加入乙酸乙酯(25mL)，將得到的溶液依次用0.5N鹽酸溶液(10mL)、鹽水(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將每次的水層再用乙酸乙酯(10mL)反萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到油狀的外消旋-N-[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(240mg，72％產(chǎn)率)。實(shí)施例136外消旋-N-[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(2.4g，6.4mmol)加入到2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(實(shí)施例117；1.9g，5.8mmol)和外消旋-2-(二甲氧基-氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125；2.10g，10.6mmol)的N，N二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。然后加入1-羥基苯并三唑(861mg，6.4mmol)，隨后再加入二異丙基乙基胺(2mL，11.6mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后在高真空下濃縮以除去N，N-二甲基甲酰胺。將殘?jiān)谒鸵宜嵋阴ブ蟹峙?，將分離的有機(jī)相依次用冷的1N鹽酸溶液、冷的飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，真空下過濾并干燥。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(0-4％甲醇/二氯甲烷)，得到外消旋-N-[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(2.1g，72％產(chǎn)率)，其不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
還通過該方法制備了下列化合物 實(shí)施例140外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)-N-[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]甘氨酸甲基酯的制備 將O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(3.50g，9.2mmol)加入到4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸(實(shí)施例90；2.40g，8.4mmol)、外消旋-2-(二甲氧基-氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125；1.80g，9.1mmol)和二異丙基乙基胺(1.50g，11.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(200mL)，隨后將該溶液用1N鹽酸溶液、水和鹽水(分別200mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到粗制的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)-N-[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠甘氨酸甲基酯(2.47g，63％產(chǎn)率)。該物質(zhì)不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于隨后的反應(yīng)。實(shí)施例141外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]-羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(0.380g，1.85mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.25g，1.85mol)加入到2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酸(實(shí)施例75；0.50g，1.85mmol)和外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125；365mg，1.85mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。加入乙酸乙酯，將該溶液用水重復(fù)洗滌。(硫酸鈉)干燥有機(jī)層，得到粗制的外消旋-N-[2-氯-N-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯，其為無色半固體(0.507g)，其不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于隨后的反應(yīng)。通過NMR檢測粗產(chǎn)物，指示該產(chǎn)物大約80％純度。實(shí)施例142外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(0.216g，1.05mmol)和1-羥基苯并三唑(0.027g，0.2mol)加入到2-氯-4-[[(3-甲氧基-甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酸(實(shí)施例124；0.34g，1.0mmol)和外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125；197mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中。將該溶液攪拌12小時(shí)，然后過濾，用乙酸乙酯稀釋。將得到的溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)，將殘留的物質(zhì)通過色譜純化(50-80％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-甲氧基-甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(0.24g，45％產(chǎn)率)。實(shí)施例143(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制備 將N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(1.24g，6.03mmol)和1-羥基苯并三唑(0.748g，6.03mmol)加入到(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸(實(shí)施例122；2.13g，6.03mmol)和外消旋-2(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125；1.20g，6.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌過夜。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取三次。用稀氯化鈉溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(2-5％甲醇/二氯甲烷)，蒸發(fā)適當(dāng)?shù)募?jí)分，得到灰白色固體的(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(1.23g；38％產(chǎn)率)。實(shí)施例144(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸的制備 向(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例143；1.23g，2.31mmol)的四氫呋喃/水/甲醇(3∶1∶1；10mL)溶液中，加入氫氧化鈉溶液(0.1387mL，3.47mmol)，然后將該混合物在室溫下攪拌80分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物質(zhì)后，將濃縮物在乙酸乙酯和水中分配。用乙酸乙酯洗滌分離的水相，然后用6N鹽酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取三次。合并這些萃取液，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到540mg灰白色固體(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲?；鵠-2(二甲氧基氧膦基)甘氨酸(45.1％產(chǎn)率)。實(shí)施例145將(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸偶合到Wang樹脂上
向配有粗玻璃料的6mL聚乙烯小瓶中，填充0.1g Wang樹脂(負(fù)載系數(shù)1.1mmol/g，300目)、(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸(實(shí)施例144；86mg，0.166mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(45mg，0.331mmol)和二異丙基碳二亞胺(0.05mL，0.32mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的混合物，將該混合物攪拌1小時(shí)。過濾該樹脂，用二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇洗滌，干燥得到(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸取代的Wang樹脂。實(shí)施例146(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(0.5mL，4.0mmol)加入到外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例130；1.00g，1.9mmol)在四氫呋喃(8mL)的-45℃溶液。將該溶液在-45℃下攪拌5分鐘，然后加入喹啉-3-甲醛(carboxaldehyde)(300mg，1.9mmol)。將反應(yīng)在-40℃下進(jìn)行30分鐘后，將混合物升溫至室溫，再另外攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯和pH6的磷酸鹽緩沖液(分別為200mL)，過濾得到的固體，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(500mg，47％產(chǎn)率)。分離濾液中的各層，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，通過硅膠墊過濾，蒸發(fā)濾液，得到另外量的(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(520mg，49％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例147(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸甲基酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(50.5pL，0.40mmol)加入到外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例130；106.4mg，0.20mmol)在四氫呋喃(1mL)的-20℃溶液中。5分鐘后，加入萘-2-甲醛(31.4mg，0.20mmol)的四氫呋喃(0.5mL)溶液。將該溶液在-20℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(15mL)，將該溶液用1N鹽酸溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將干燥(硫酸鎂)的有機(jī)相過濾，蒸發(fā)，得到的殘?jiān)檬兔蜒兄?，得到黃色固體的(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸甲基酯(88mg，78％產(chǎn)率)。
還通過該路線制備了下列化合物 a使用3當(dāng)量的1，1，3，3-四甲基胍。實(shí)施例167(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸甲基酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(50μL，0.397mmol)加入到外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例130；100mg，0.189mmol)在四氫呋喃(2mL)的-40℃溶液中。將該溶液在-40℃下攪拌5分鐘，然后加入2-甲基噻唑-4-甲醛(實(shí)施例41；48mg，0.378mmol)。將該溶液在-40℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。將該溶液用pH6的磷酸鹽緩沖液淬滅，乙酸乙酯(15mL)稀釋，然后用pH6的磷酸鹽緩沖液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌分離的有機(jī)相。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)，用二乙醚研制，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸甲基酯(92mg，49％產(chǎn)率)，其為棕色固體。
還按照相同的方法制備了下列化合物 實(shí)施例203(Z)-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯的制備 A.(Z)-2-[[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯將1，1，3，3-四甲基胍(54μL，0.425mmol)加入到外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)-N-[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠甘氨酸甲基酯(實(shí)施例126；150mg，0.25mmol)在四氫呋喃(2mL)中的-40℃溶液中。將該溶液在-40℃下攪拌5分鐘，然后加入2，4-二甲基噻唑-5-甲醛(實(shí)施例43；43mg，0.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在-40℃下攪拌60分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。第二部分的1，1，3，3-四甲基胍(27μL，0.213mmol)，并且讓反應(yīng)在室溫下攪拌2天。將該溶液在pH6磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯中分配，干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/石油醚)，得到78mg無色泡沫狀(Z)-2-[[4-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(50％產(chǎn)率)。B.(Z)-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯向(Z)-2-[[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(47mg，0.0773mmol)的THF(1mL)溶液中，加入1M四丁基銨氟化物的四氫呋喃(0.085mmol，85μL)溶液，將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，然后依次用水和鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，在真空下過濾并蒸發(fā)，得到39mg黃色固體(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(定量的產(chǎn)率)。實(shí)施例204[Z-(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(31μL，0.26mmol)加入到(R，S)N-[2，6-二甲基-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例127；100mg，0.2mmol)在四氫呋喃(3mL)中的-40℃溶液中。將該溶液在-40℃下攪拌5分鐘，然后加入吡啶-4-甲醛(18μL，0.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在-40℃下攪拌1小時(shí)，然后在10℃下下攪拌2小時(shí)。第二部分的1，1，3，3-四甲基胍(31μL，0.26mmol)和在-40℃下的該反應(yīng)，將混合物在室溫下攪拌90分鐘。將該溶液在pH6磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯中分配，干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)得到灰白色固體[Z-(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸甲基酯(89mg，93％產(chǎn)率)。實(shí)施例205(Z)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯的制備
將1，1，3，3-四甲基胍(79μL，0.63mmol)加入到外消旋N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例141；145mg，0.30mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中，然后加入2-氨基噻唑-5-甲醛(按照下列文獻(xiàn)方法制備Frishberg，M.D.，US4225719 9月30日，1980；38.3mg，0.30mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜后，加入乙酸乙酯(20mL)，溶液用pH6磷酸鹽緩沖液(10mL)洗滌。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(8％甲醇/二氯甲烷)，得到黃色泡沫狀(Z)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯(30mg，21％產(chǎn)率)。實(shí)施例206(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(0.5mL，3.97mmol)加入到外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例130；1.00g，1.89mmol)的四氫呋喃(3mL)的-20℃溶液中。10分鐘后，加入1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-甲醛(實(shí)施例40；467mg，1.89mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)芙庥谌宜?二氯甲烷(1∶1；4mL)的混合物中。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)c甲苯(2×5mL)共蒸發(fā)，以除去殘留的三氟乙酸。加入乙酸乙酯(20mL)，將該溶液用5％碳酸氫鈉溶液(20mL)洗滌。將水層用乙酸乙酯再萃取后，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)至干燥。將殘留的物質(zhì)通過硅膠色譜純化(5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯(690mg，66％產(chǎn)率)，其為無色固體。
通過該路線還制備了 實(shí)施例208[Z-(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(36μL，0.28mmol)加入到(R，S)N-[2，6-二甲基-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例127；100mg，0.19mmol)的四氫呋喃(2mL)的-40℃溶液中。5分鐘后，加入1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-甲醛(實(shí)施例40；47mg，0.19mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液。將該溶液在-40℃下攪拌后，然后在室溫下攪拌過夜，將其在pH6磷酸鹽緩沖液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)中分配。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。將殘留的物質(zhì)在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；2mL)的混合物中的溶液在室溫下攪拌。3小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中分配，加入5％碳酸氫鈉水溶液。干燥(硫酸鎂)分離的有機(jī)萃取液，在減壓下過濾并蒸發(fā)，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到[Z-(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯(85mg，82％產(chǎn)率)，其為無色固體。
如實(shí)施例208所描述還制備了下列化合物 a按照實(shí)施例208進(jìn)行Homer Emmons反應(yīng)，除了在室溫下反應(yīng)的階段從過夜減少至2小時(shí)。實(shí)施例210(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯的制備 A.(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]丙烯酸甲酯在室溫下，將1，1，3，3-四甲基胍(60μL 0.48mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例132；109mg，0.22mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中。加入1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-甲醛(實(shí)施例40；55mg，0.22mmol)，將該溶液在室溫下攪拌42小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，將殘?jiān)谝宜嵋阴?10mL)和pH6磷酸鹽緩沖液(5mL)中分配。有機(jī)相用pH6磷酸鹽緩沖液、鹽水、10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。每次的水層再用乙酸乙酯萃取。(硫酸鈉)干燥合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，得到粗制的(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]丙烯酸甲基酯(120mg)，其直接用于下一步反應(yīng)。B.(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲酯將粗制的(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]丙烯酸甲基酯(120mg)在4N氯化氫的二噁烷(5mL)溶液中的混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化，依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)、然后用氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脫柱。將得到的物質(zhì)進(jìn)一步通過反相HPLC純化(應(yīng)用在含有0.1％三氟乙酸的水中增加乙腈的濃度進(jìn)行梯度洗脫)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)、凍干，得到(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽，無色固體(18mg，兩步總共13％產(chǎn)率)。實(shí)施例211(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]-羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制備 在室溫下，將1，1，3，3-四甲基胍(30μL，0.24mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例132；55mg，0.11mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中。5分鐘后，加入喹啉-3-甲醛(18mg，0.114mmol)，將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，殘?jiān)芙庠诼确?甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)的溶劑混合物中，蒸發(fā)至干燥。將殘?jiān)谏倭柯确?甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)中的溶液應(yīng)用到三個(gè)piggy-backed SepPak Plus硅膠柱(其預(yù)先被氯仿洗滌)上。將該柱用氯仿洗脫，然后用氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)的混合物洗脫。蒸發(fā)適當(dāng)?shù)募?jí)分，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(32.7mg，55％產(chǎn)率)無色粉末。實(shí)施例212(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸甲酯的制備 在室溫下，將1，1，3，3-四甲基胍(20μL，0.16mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例132；33mg，0.066mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中。5分鐘后，加入苯甲醛(7μL，0.068mmol)，將溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化。然后依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(600∶30∶10∶6)、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)和氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脫柱。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，凍干得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸甲基酯(23mg，73％產(chǎn)率)。實(shí)施例213(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸甲酯的制備 在室溫下，將1，1，3，3-四甲基胍(0.20g，1.7mmol)加入到外消旋-N-[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例140；0.40g，0.9mmol)和苯甲醛(0.10g，0.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過周末。將該溶液用二氯甲烷(200mL)稀釋，依次用1N鹽酸溶液、水和鹽水(分別為200mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸甲酯(300mg，78％產(chǎn)率)，其直接用于下一步。
還通過該方法制備了 實(shí)施例216(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(107mg，0.9mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例141；300mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的大約5℃溶液中30分鐘，然后加入2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛(實(shí)施例60；192mg，1.2mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)^硅膠柱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫未反應(yīng)的2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛。用5％甲醇/二氯甲烷洗脫的適當(dāng)級(jí)分進(jìn)行蒸發(fā)，得到無色固體(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基-芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(110mg，35％產(chǎn)率)，mp＞200℃。
還通過該方法制備了 實(shí)施例223(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲酯的制備
將1，1，3，3-四甲基胍(107mg，0.93mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[((3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例141；300mg，0.62mmol)在二氯甲烷(10mL)中的大約5℃溶液中30分鐘，然后加入2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醛(實(shí)施例61；224mg，1.24mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過周末，然后加入水，進(jìn)行相分離。水層用二氯甲烷萃取兩次，然后將合并的有機(jī)層依次用鹽水、0.5N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌。蒸發(fā)干燥(硫酸鎂)的有機(jī)萃取液，通過硅膠色譜純化得到的油。蒸發(fā)適當(dāng)?shù)募?jí)分，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲酯(220mg，65％產(chǎn)率)。實(shí)施例224(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(0.047g，0.41mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例141；0.10g，0.21mmol)和4-溴苯甲醛(0.076g，0.412mmol)的四氫呋喃(1.5mL)溶液中。加入二噁烷(1.5mL)使所有物質(zhì)溶解，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。然后將該溶液倒入1N鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取水相。在真空下濃縮有機(jī)層，殘留的物質(zhì)通過硅膠色譜純化(45％乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯(69mg，62％產(chǎn)率)。
還通過該方法制備了 實(shí)施例226(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(94μL，0.75mmol)加入到外消旋N-[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例133；244mg，0.5mmol)的四氫呋喃(7mL)的-20℃溶液中。30分鐘后，加入喹啉-3-甲醛(82.5mg，0.525mmol)，將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯(30mL)。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)洗滌，水層用乙酸乙酯(10mL)萃取。用鹽水洗滌每次的有機(jī)層。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾、蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到橙黃色固體(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯(221mg，86％產(chǎn)率)。實(shí)施例227(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例133；116mg，0.24mmol)在四氫呋喃(6mL)的-20℃溶液中。15分鐘后，加入2，4-二甲基噻唑-5甲醛(實(shí)施例43；37mg，0.26mmol)，將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，加入乙酸乙酯(15mL)。將得到的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)和鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，硅膠色譜純化(60％乙酸乙酯/己烷)，從二乙醚/己烷中結(jié)晶，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(98mg，82％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例228外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例134；120mg，0.24mmol)在四氫呋喃(5mL)的-20℃溶液中。10分鐘后，加入喹啉-3-甲醛(39.3mg，0.25mmol)，將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯(10mL)。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌，水層用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到灰白色固體外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯(93mg，75％產(chǎn)率)。實(shí)施例229外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例134；120mg，0.24mmol)在四氫呋喃(5mL)的-20℃溶液中。10分鐘后，加入2，4-二甲基噻唑-5-甲醛(實(shí)施例43；36mg，0.255mmol)，將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)后，加入乙酸乙酯(10mL)。將得到的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌，水層用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化(3∶2乙酸乙酯/己烷)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)，殘?jiān)枚颐蜒兄疲玫酵庀?(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(88mg，75％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例230外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-(E)-N-[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲酯(實(shí)施例135；116mg，0.24mmol)在四氫呋喃(5mL)的-20℃溶液中。10分鐘后，加入喹啉-3-甲醛(40mg，0.255mmol)，將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將殘?jiān)糜谝宜嵋阴?10mL)中，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。每次的水層分別用乙酸乙酯(10mL)反萃取。干燥合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，通過色譜純化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯(110mg，89％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例231外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-(E)-N-[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例135；116mg，0.24mmol)在四氫呋喃(5mL)的-20℃溶液中。10分鐘后，加入2，4-二甲基噻唑-5-甲醛(實(shí)施例43；36mg，0.255mmol)，將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯(10mL)。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將每次的水層分別用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，通過色譜純化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(101mg，84％產(chǎn)率)，其為無色油。實(shí)施例232(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(41μL，0.33mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例141；75mg，0.15mmol)在四氫呋喃(2mL)的大約-25℃溶液中。5分鐘后，加入4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醛(實(shí)施例56；26mg，0.168mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液。除去冷卻浴，將該溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)谝宜嵋阴?10mL)和10％乙酸水溶液(5mL)中分配。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，每次的水層用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)，得到無色泡沫，將其用二乙醚(5mL)研制。通過過濾回收得到的固體，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲酯(76mg，99％產(chǎn)率)。實(shí)施例233(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(55μL，0.44mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例141；100mg，0.20mmol)在四氫呋喃(4mL)的大約-20℃溶液中。5分鐘后，加入2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-甲醛(實(shí)施例57；38mg，0.225mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液。2分鐘后，除去冷卻浴，將該溶液在室溫下攪拌66小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，向殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?10mL)和10％乙酸水溶液(5mL)。過濾混合物，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲酯(65mg，62％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例234(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯的制備 A.(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲酯將1，1，3，3-四甲基胍(0.1mL，0.80mmol)加入到外消旋N-[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例141；160mg，0.33mmol)在四氫呋喃(5mL)的大約-20℃溶液中。5分鐘后，加入(5-甲?；?4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例59；200mg)大約2∶1的混合物的溶液。除去冷卻浴，將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)诙燃淄?25mL)和10％乙酸水溶液(2×15mL)中分配。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(10-70％乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)-氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲酯(130mg)。B.(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲酯將三乙基硅烷(0.15mL，0.94mmol)加入到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲基酯(130mg，0.198mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。加入三氟乙酸(1mL，13.0mmol)，將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑。NMR指示反應(yīng)還未完成，因此將粗制殘?jiān)偃芙庥诙燃淄橹?，如前一樣用三乙基硅烷和三氟乙酸處理。將該溶液在室溫下攪?小時(shí)后，在真空下除去溶劑，將殘?jiān)谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c溶液中分配。硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)，得到黃色泡沫狀(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲酯(100mg，91％產(chǎn)率)。實(shí)施例235(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸的制備
在室溫下，向(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-甲基噻唑-3-基)-2-丙烯酸甲基酯(實(shí)施例167；0.085g，0.160mmol)的甲醇(2mL)溶液中，加入氫氧化鈉(1N，0.641mL，0.64mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌24小時(shí)。應(yīng)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(水抽氣器)并且然后在高真空下，蒸去揮發(fā)物質(zhì)。殘?jiān)ㄟ^反相HPLC(20-45％乙腈/含有0.075％TFA的水)純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，濃縮，將純化的酸冷凍干燥得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸(14mg，17％產(chǎn)率)，其為無色固體。
應(yīng)用實(shí)施例235描述的方法，制備、分離、純化了下列化合物 實(shí)施例250(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸的制備 向(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例174；96.4mg，0.2mmol)的甲醇(2mL)的攪拌溶液中，加入1N氫氧化鈉溶液(0.6mL，0.6mmol)，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。24小時(shí)后，加入第二部分的1N氫氧化鈉溶液(0.6mL，0.6mmol)，然后將反應(yīng)在55℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)濃縮至干燥，將得到的殘?jiān)ㄟ^反相HPLC(20-60％乙腈/含有0.075％三氟乙酸的水)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)物凍干得到無色固體(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(38mg，40.5％產(chǎn)率)。
應(yīng)用實(shí)施例250描述的方法，制備、分離、純化了下列化合物 實(shí)施例268(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]-羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸的制備 將1N氫氧化鈉(0.16mL，0.16mmol)加入到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3(噻唑-2-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例153；39.3mg，0.076mmol)的四氫呋喃/甲醇(2∶1；0.25mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)后，加入第二部分的1N氫氧化鈉溶液(0.05mL)，將反應(yīng)在環(huán)境溫度下再進(jìn)行24小時(shí)。然后在高真空下應(yīng)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。由于去酯化尚未完成，因此將殘?jiān)偃苡谒臍溥秽?甲醇(2∶1；0.25mL)中，用1N氫氧化鈉溶液(0.16mL，0.16mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，在真空下除去溶劑后，將殘?jiān)ㄟ^HPLC純化，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸(14.8mg，39％)。
還通過該方法制備了 實(shí)施例290(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1，2，4-三唑-3-基)丙烯酸的制備 將1N氫氧化鈉(0.24mL，0.24mmol)加入到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[1-(三苯基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例165；85mg，0.11mmol)的四氫呋喃/甲醇(2∶1；350μL)溶液中。將反應(yīng)在氬氣氛、室溫下攪拌2天，然后蒸去溶劑，將殘?jiān)诩和橹醒兄?，然后用二氯甲烷研制，得到粗制?Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[1-(三苯基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]丙烯酸(83mg)。向該粗品中依次加入三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；0.5mL)和三乙基硅烷(21.2μL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸去溶劑，殘?jiān)c甲苯(3×5mL)共蒸發(fā)，以除去痕量的三氟乙酸。粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(1，2，4-三唑-3-基)丙烯酸。實(shí)施例291(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸的制備 將(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)-氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯三氟乙酸鹽(實(shí)施例210；18mg，0.028mmol)和氫氧化鋰一水合物(6mg，0.144mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(2∶2∶1；0.5mL)中的混合物在室溫下攪拌125小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物質(zhì)后，將殘?jiān)糜诼确?甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)(10mL)的混合物中，蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物再混懸于相同的溶劑混合物(1mL)中，將其應(yīng)用到兩個(gè)piggy-backed SepPak Plus硅膠柱(其預(yù)先被氯仿洗滌)上。將該柱依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(600∶30∶10∶6)、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)和氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脫。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)、凍干得到無色粉末(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸(8.7mg，61％產(chǎn)率)。實(shí)施例292(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制備 將(Z)-2-[[2-氯4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例211；32mg，0.06mmol)和氫氧化鋰一水合物(11mg，0.262mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(2∶2∶1；0.25mL)中的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。加入另一部分的氫氧化鋰一水合物(6mg，0.14mmol)，將該溶液再攪拌4小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將殘?jiān)芙庥诼确?甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)的混合物中，再蒸發(fā)。將殘留物在相同溶劑混合物(大約1mL)中的溶液應(yīng)用到硅膠柱上。將柱依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(600∶30∶10∶6)、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)和氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脫，合并適當(dāng)?shù)木患?jí)分，蒸發(fā)，然后凍干得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(18mg，58％產(chǎn)率)。實(shí)施例293(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸的制備 將(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基丙烯酸甲基酯(實(shí)施例212；23mg，0.048mmol)和氫氧化鋰一水合物(6mg，0.144mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(2∶2∶1；0.25mL)中的混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。加入第二部分的氫氧化鋰一水合物(2mg，0.05mmol)，將該溶液再攪拌4小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)，將殘?jiān)糜诼确?甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)的混合物中，蒸發(fā)至干燥。將殘?jiān)偃苡谙嗤軇┗旌衔?大約1mL)中，將其應(yīng)用到硅膠柱上。將柱依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)和氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)，然后凍干得到無色粉末狀的(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸(9.5mg，43％產(chǎn)率)。實(shí)施例294(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制備 將1N氫氧化鈉的水溶液(0.9mL，0.9mmol)加入到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例226；140mg，0.272mmol)的甲醇/四氫呋喃(1∶1；3.6mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，蒸去溶劑。加入水(7mL)，將該混合物用二乙醚萃取。棄去二乙醚萃取液，通過硅藻土過濾水層，然后用1N鹽酸溶液(1mL)酸化。過濾得到的固體，用水洗滌，干燥，從四氫呋喃/甲醇/水中結(jié)晶，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(96mg，70％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例295(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制備 將1N氫氧化鈉的水溶液(0.6mL，0.6mmol)加入到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例227；95mg，0.19mmol)的甲醇/四氫呋喃(1∶1；2.4mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌6小時(shí)，蒸去溶劑。加入水(5mL)，將該混合物用二乙醚萃取。棄去有機(jī)萃取液，水層用1N鹽酸溶液(0.6mL)酸化，在室溫下攪拌30分鐘。過濾得到的沉淀，用水洗滌，干燥，從四氫呋喃/甲醇/水中結(jié)晶，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羥基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸(65mg，71％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例296外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制備
將氫氧化鈉水溶液(1N；0.5mL，0.5mmol)加入到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例228；82mg，0.16mmol)的甲醇/四氫呋喃(1∶1；2mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，蒸去溶劑。加入水(3mL)，將該混合物用1N鹽酸溶液(0.25mL)酸化。通過過濾回收沉淀，用水洗滌，干燥，從四氫呋喃/甲醇/水中結(jié)晶，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(53mg，66％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例297外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制備 將1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.5mmol)加入到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例229；70mg，0.14mmol)的甲醇/四氫呋喃(1∶1；2mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌5小時(shí)后，在減壓下除去溶劑。加入水(5mL)，將混合物通過硅藻土過濾。用水(2mL)洗滌該濾墊，合并的濾液用1N鹽酸溶液(0.5mL)酸化。攪拌該混合物1小時(shí)，過濾固體，用水洗滌，干燥，從四氫呋喃/甲醇/水中結(jié)晶，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙烷-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸(39.3mg，58％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例298外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制備 將1N氫氧化鈉水溶液(0.6mL，0.6mmol)加入到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例230；95mg，0.184mmol)在水(2mL)中的混懸液中。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用1N鹽酸溶液(0.6mL)酸化。攪拌該混合物1小時(shí)，然后過濾固體，用水洗滌，干燥，通過反相HPLC純化，凍干得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(57mg，62％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例299外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制備 將1N氫氧化鈉水溶液(0.55mL，0.55mmol)加入到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例231；90mg，0.175mmol)在水(3mL)中的混懸液中。將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后用1N鹽酸溶液(0.55mL)酸化。攪拌該混合物30分鐘，然后過濾固體，用水洗滌，干燥，并蒸發(fā)。通過反相HPLC純化該粗制的酸，凍干得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羥基-3-(3-羥基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸(43mg，51％產(chǎn)率)，其為無色固體。實(shí)施例300(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸的制備 將(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例232；75mg，0.146mmol)和氫氧化鋰一水合物(24mg，0.572mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(2∶2∶1；1.25mL)中的混合物在室溫下攪拌90分鐘。加入另一部分的氫氧化鋰一水合物(6mg，0.143mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌65小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥后，加入水，隨后加入1N鹽酸溶液(0.72mL)。過濾得到的無色沉淀，然后通過反相HPLC純化，凍干得到無色粉末狀(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸(42mg，58％產(chǎn)率)。實(shí)施例3012-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基]丙烯酸的制備 將1N氫氧化鈉水溶液(1mL，1mmol)加入到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基)]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例233；65mg，0.123mmol)的甲醇/四氫呋喃(1∶1；2mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在大約50℃下攪拌6小時(shí)，最后在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，加入水后，將該溶液用1N鹽酸溶液酸化。通過過濾回收沉淀的凝膠狀無色固體，用水徹底洗滌。將其再混懸于水中，凍干。將得到的粘狀物溶解于甲醇(0.25mL)中，用水處理至恒定的濁度。過濾得到的灰白色固體，用水/甲醇(9∶1)洗滌，真空下干燥(45℃，66h)，得到灰白色粉末狀的(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基]丙烯酸(41mg，65％產(chǎn)率)。實(shí)施例302(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸和(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制備 將3N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，1.5mmol)加入到(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例234；90mg，0.16mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在50℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，殘?jiān)芙庥谒?2mL)中。加入1N鹽酸溶液(1.5mL)，過濾得到的黃色固體，用水仔細(xì)洗滌。將粗制的酸的混合物通過反相HPLC純化，凍干得到(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸(15mg)和(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)丙烯酸(15mg)。實(shí)施例303(Z)-2-[[2-氯-4-[[3-(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸的制備 將(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例223；220mg，0.41mmol)的甲醇/四氫呋喃(1∶3；4mL)溶液加入到氫氧化鋰一水合物(52mg，1.23mmol)的水(2mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜后，在真空下濃縮以除去有機(jī)溶劑。加入水(5mL)，用1N鹽酸溶液酸化該溶液，得到灰白色固體沉淀。加入乙酸乙酯，將固體溶解。進(jìn)行相分離，水層用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)，得到淡黃色玻璃狀物。殘?jiān)枚颐蜒兄疲玫?Z)-2-[[2-氯-4-[[3-(3-羥基芐基)-氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸(20.2mg，9.4％產(chǎn)率)，其為灰白色固體。實(shí)施例304(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制備 將氫氧化鋰一水合物(100mg，2.4mmol)的水(3mL)溶液加入到(Z)-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例216；120mg，0.2mmol)的四氫呋喃/甲醇(3∶1；12mL)溶液中，將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。加入水(50mL)和1N鹽酸溶液(3mL)，將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。濃縮乙酸乙酯層，通過HPLC純化，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2-乙基4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸(105mg，90％產(chǎn)率)，其為無色固體，mp＞200℃。
還通過該方法制備了 實(shí)施例314(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸的制備
將氫氧化鋰一水合物(10.6mg，0.25mmol)的水(1mL)溶液加入到(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例224；69mg，0.13mmol)的四氫呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；1.5ml)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后酸化。過濾產(chǎn)物，通過HPLC純化(Waters系統(tǒng))，得到(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸(33mg，49％產(chǎn)率)。
還通過該方法制備了 實(shí)施例316(Z)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]-3-(1H-吲哚-6-基)丙烯酸的制備 將(Z)-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1H-吲哚-6-基]-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例215；0.08g，0.14mmol)、三氟乙酸(1mL)和三乙基硅烷(1mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑后，加入甲苯(20mL)，再次蒸發(fā)揮發(fā)物質(zhì)。加入四氫呋喃(30mL)、甲醇(10mL)和氫氧化鋰一水合物(0.50g，11.9mmol)的水(10mL)溶液，將得到的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將該混合物用1N鹽酸溶液酸化至pH2，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合并的乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。將得到的物質(zhì)通過反相HPLC(5-95％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)分兩批純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)，將該純化的酸凍干，得到(Z)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸(27.2mg，42％產(chǎn)率)，其為乳油色固體。實(shí)施例317(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基]丙烯酸的制備 將(Z)-3-[2-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌嗪-1-基]噻唑-4-基]-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯(實(shí)施例184；162mg，0.231mmol)的甲醇(2mL)溶液用1N氫氧化鈉溶液(0.924mL，0.924mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，然后在50℃下攪拌24小時(shí)，最后在室溫下攪拌3天。在真空下將該溶液濃縮至干燥，得到的棕色固體混懸于二氯甲烷(2mL)中，在氬氣氛下，加入三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)至干燥，得到的殘?jiān)ㄟ^反相HPLC(10-50％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)，凍干得到黃色固體(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基]丙烯酸(84mg，兩步產(chǎn)率82％)。
按照實(shí)施例310描述的方法制備了下列化合物 a外消旋實(shí)施例323(Z)-3-(4-氨基磺酰基苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(0.046g，0.40mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例142；0.047g，0.10mmol)和4-甲酰基苯磺酰胺(文獻(xiàn)Van Es，T.；Staskun，B.Organic Syntheses 1971，51，20-23；0.019g，0.10mmol)的DME(4mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌20小時(shí)，然后倒入水(25mL)中。用乙酸乙酯萃取水層，硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)得到粗制的(Z)-3-(4-氨基磺?；交?-2-[[2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯。加入四氫呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；4mL)溶液，隨后加入氫氧化鋰一水合物(7mg，0.17mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，用1N鹽酸溶液中和，乙酸乙酯萃取。蒸去溶劑，得到淡棕色油狀(Z)-3-(4-氨基磺?；交?-2-[[2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基芐基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。加入三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液，將該溶液在室溫下攪拌過夜。蒸去溶劑，殘?jiān)ㄟ^HPLC純化(Waters系統(tǒng))，得到(Z)-3-(4-氨基磺?；交?-2-[[2-氯-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]丙烯酸。實(shí)施例324(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(102mg，0.9mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例136；300mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的大約5℃溶液中。在大約5℃下攪拌該溶液30分鐘，然后加入喹啉-3-甲醛(186mg，1.2mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后用冷的1N鹽酸溶液和鹽水洗滌，干燥、過濾，蒸發(fā)得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯和未反應(yīng)的喹啉-3-甲醛的混合物(230mg)。將該混合物溶解于四氫呋喃/甲醇(3∶1；4mL)，該溶液加入到氫氧化鋰一水合物(28mg，0.7mmol)的水(1mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌5天，然后濃縮以除去四氫呋喃和甲醇。將殘留的溶液用水稀釋，1N鹽酸溶液酸化。將得到的混合物用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鎂)，過濾、濃縮，通過反相HPLC(5-95％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)，將純化的酸凍干，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(37mg，12％產(chǎn)率)。
還通過該方法制備了 實(shí)施例326(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸的制備 A.(Z)-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]-2-[[4-[[[3-[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲酯和(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯將1，1，3，3-四甲基胍(32μL，0.254mmol)加入到外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)-N-[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠甘氨酸甲基酯(實(shí)施例126；100mg，0.169mmol)在四氫呋喃(2mL)的-40℃的溶液中。將該溶液在-40℃下攪拌5分鐘，然后加入1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-甲醛(實(shí)施例40；41mg，0.169mmol)。將該溶液在-40℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。該溶液用pH6的磷酸鹽緩沖液淬滅，乙酸乙酯(25mL)洗滌，有機(jī)層用pH6的磷酸鹽緩沖液(5mL)和鹽水(15mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^快速色譜純化(硅膠，60％乙酸乙酯/石油醚-100％乙酸乙酯)，得到兩種化合物，極性較小的為(Z)-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]-2-[[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲酯(21mg)，和極性較大的N-去保護(hù)的產(chǎn)物(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[[3-[[1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]芐基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯(40mg)。B.(Z)-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲酯和(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)-氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯的混合物將上述混合物(61mg)的四氫呋喃(2mL)溶液用1M四丁基氟化銨的四氫呋喃(103μL，0.103mmol)溶液處理，反應(yīng)在室溫下攪拌6小時(shí)。將該溶液在飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯間分配，然后干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)有機(jī)相。將殘留的去甲硅烷基化物質(zhì)本身用于下一步。C.(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸甲基酯將步驟B得到的粗制混合物在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)，將得到的物質(zhì)在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉水溶液間分配。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾，在減壓下蒸發(fā)至恒重。將得到的粗制的酯不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步。D.(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸向從步驟C中得到的粗制酯(54mg，0.098mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入1N氫氧化鈉(294μL，0.294mmol)，將該溶液在室溫下攪拌6天。在減壓下除去溶劑，通過反相HPLC(10-50％乙腈/水)純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)，將殘留的物質(zhì)凍干，得到(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲?；鵠氨基]丙烯酸(20mg，4步產(chǎn)率總共20％)，其為無色固體。實(shí)施例327(Z)-2-[[2-氯-4-[[(1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸的制備
在裝有粗玻璃料的6mL聚乙烯小瓶中，將(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸取代的Wang樹脂(實(shí)施例145；100mg)用在四氫呋喃(1mL)中的1，1，3，3-四甲基胍(83μL，0.685mmol)處理。在加入噻吩-2-甲醛(57mg，0.51mmol)前，將該混合物攪拌10分鐘，加入后將得到的混合物振搖2小時(shí)。過濾樹脂，用四氫呋喃、二氯甲烷和甲醇洗滌，該干燥的樹脂然后用三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液(1∶1)振搖30分鐘。過濾混合物，在減壓下將該濾液蒸發(fā)至干燥。通過反相HPLC(5-95％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)純化殘?jiān)?。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸。實(shí)施例328(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸一鈉鹽的制備 將(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸(實(shí)施例258；700mg，1.28mmol)的甲醇(3mL)溶液用1N氫氧化鈉溶液(2.7mL，2.7mmol)處理，反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過夜，然后放置于室溫下3天。在真空下將該溶液濃縮至干燥，殘?jiān)糜诜聪喙枘z柱中(應(yīng)用去離子水)。將該柱用漸增濃度的(5-10％)甲醇/水洗脫，合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)。將殘留的物質(zhì)凍干，得到0.745g無色固體，顯示為所需的一鈉鹽以及少量的二氧化硅。通過將上述固體在去離子水中的混懸物濾過0.45微米過濾器以除去污染物。濃縮濾液，凍干得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的一鈉鹽。實(shí)施例3292，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酸的制備 A.3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸甲酯在裝有Soxhlet萃取器(用3A分子篩填充)的燒瓶中，加入3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸(8.3g，50mmol)的甲醇(50mL)溶液(含有對(duì)-甲苯磺酸(0.1g))。加熱溫和回流過夜后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用固體碳酸氫鈉處理。在減壓下除去揮發(fā)物質(zhì)，將殘?jiān)亩燃淄槿芤河?％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)二氯甲烷層，過濾，并在真空下蒸發(fā)，得到3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸甲酯。B.三氟甲烷磺酸，2，6-二甲基-4-(甲氧基羰基)苯酯向冷卻至-78℃下的3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸甲基酯(4.5g，25mmol)的無水二氯甲烷(175mL)溶液中，加入三乙胺(13.9mL，100mmol)，隨后逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(4.25.mL，30mmol)。將該溶液在-78℃下攪拌2小時(shí)后，用飽和氯化銨溶液(15mL)淬滅該反應(yīng)。將該混合物升溫至室溫，然后用乙酸乙酯(70mL)稀釋，用1N鹽酸溶液(1×250mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×250mL)、水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌。然后干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，在減壓下過濾并蒸發(fā)，快速通過硅膠短柱(漸增濃度的乙酸乙酯/己烷)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)得到三氟甲烷磺酸，4-(甲氧基羰基)-2，6二甲基苯基酯。C.4-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基苯甲酸向三氟甲烷磺酸，4-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基苯基酯(3.12g，10mmol)在乙腈(80mL)和水(10mL)的25℃溶液中，加入醋酸鈀(II)(224.5mg，1.0mmol)、1，3-二(二苯基膦)丙烷(412.5mg，10mmol)，隨后加入三乙胺(2.79mL，20mmol)。然后用一氧化碳將反應(yīng)升壓至40psi，加熱至80℃ 4小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，含有5mL三乙胺的水(250mL)洗滌。將分離的水層用乙酸乙酯(2×250mL)再萃取，棄去合并的有機(jī)層。然后用1N鹽酸溶液將水相的pH調(diào)節(jié)大約至2，乙酸乙酯(500mL)萃取。用水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌有機(jī)萃取液，然后干燥(硫酸鎂)，過濾，在真空下蒸發(fā)得到2，6-二甲基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸。D.4-(甲氧基羰基)-3，5-二甲基苯甲酸將4-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基苯甲酸(2.08g10mmol)的甲醇(25mL)溶液用醚性的重氮甲烷處理，直到出現(xiàn)持續(xù)的黃色，將該溶液置于室溫下過夜。將該溶液在真空下濃縮以除去殘余的二乙醚，然后加入四氫呋喃(25mL)。將該溶液在冰-水浴中攪拌，加入氫氧化鋰一水合物(0.462g，11mmol)的水(25mL)溶液。除去冷卻浴后，將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(浴溫＜30℃)在減壓下除去揮發(fā)物質(zhì)，然后將濃縮物用鹽水稀釋，二氯甲烷萃取，以除去殘留的2，6-二甲基對(duì)苯二酸二甲基酯。應(yīng)用3N鹽酸(4mL)將水相酸化至大約pH2，然后用二氯甲烷(2×25mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后干燥(硫酸鎂)，過濾，真空下蒸發(fā)得到3，5-二甲基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸。E.4-[[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]羰基]氨基-2，6-二甲基苯甲酸，甲基酯在惰性氣氛下，將4-(甲氧基羰基)-3，5-二甲基苯甲酸(2.08g，10mmol)、二苯基磷?；B氮化物(2.8g，10.17mmol)和二異丙基乙基胺(1.92mL，11mmol)在苯(25mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)溫度緩慢升高至75℃。將反應(yīng)保持在該溫度下，直到不再明顯產(chǎn)生氣體(CO2)，然后將含有的3，5-二甲基-4-(甲氧基羰基)苯基異氰酸酯的反應(yīng)溶液冷卻至40℃。加入另一部分的二異丙基乙基胺(1.92mL，11mmol)，隨后加入1H-吲哚-4-甲胺(methanamine)鹽酸鹽(實(shí)施例68；2.95g，11mmol)，攪拌該溶液，在氬氣氛下加熱回流過夜。冷卻該反應(yīng)混合物，用苯(50mL)稀釋，依次用1N鹽酸(50mL)和稀鹽水洗滌。水層用苯再萃取，干燥(硫酸鎂)合并的萃取液，在減壓下蒸發(fā)。如果需要，通過結(jié)晶或通過硅膠色譜(使用漸增濃度的乙酸乙酯/己烷)純化產(chǎn)物，得到脲，4-[[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]羰基]氨基-2，6-二甲基苯甲酸，甲基酯。F.2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酸在干燥的氬氣氛下，將三苯膦(2.62g，10mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.74g，10mmol)、4-[[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]-羰基]氨基-2，6-二甲基苯甲酸，甲基酯(1.76g，5mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液用甲基甲硅烷基疊氮化物(1.34mL，10mmol)處理，在室溫下攪拌24小時(shí)。如果通過TLC檢測反應(yīng)混合物顯示存在顯著百分比的起始的脲，那么分別加入另外量的三苯膦(1.31g，5mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.87g，5mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.67mL，5mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌直到完全反應(yīng)。在減壓下除去溶劑，將殘?jiān)糜诙燃淄?150mL)中，用水(2×75mL)洗滌。將水層依次用二氯甲烷(75mL)再萃取，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相，過濾，并且在真空下蒸發(fā)。將該殘?jiān)芙庥诩状?20mL)、四氫呋喃(20mL)和1N氫氧化鋰水溶液(10mL)的混合物中，將該混合物在50℃下攪拌5小時(shí)。在減壓下除去大多數(shù)揮發(fā)物質(zhì)，然后用水(30mL)稀釋該堿性溶液，二氯甲烷(2×50mL)洗滌。然后用1N鹽酸(11mL)酸化水層，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)。如果需要，通過結(jié)晶或通過硅膠色譜(使用漸增濃度的乙酸乙酯/己烷)純化產(chǎn)物，得到2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酸。實(shí)施例330外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲酯的制備
將三苯膦(1.31g，5mmol)加入到給定的2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酸(實(shí)施例329；1.81g，5mmol)在二氯甲烷(25mL)的25℃的混懸液中。將混合物冷卻至0℃，加入N-氯琥珀酰亞胺(0.668g，5mmol)。在0℃下攪拌15分鐘后，將混合物在25℃下再攪拌15分鐘，然后一次性加入從外消旋-N-(芐基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(3.01g，10mmol)新近制備的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(實(shí)施例125)的二氯甲烷(5mL)溶液。攪拌該反應(yīng)5小時(shí)，然后過濾沉淀的胺鹽酸鹽，用二氯甲烷洗滌，然后棄去。濾液用1N鹽酸溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，在減壓下濃縮。將殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜(漸增百分比的乙酸乙酯/石油醚)純化，合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)得到外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[5-[(IH-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲酯。
應(yīng)用相同的方法還制備了 實(shí)施例332(Z)-2-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯的制備 將1，1，3，3-四甲基胍(53μL，0.42mmol)加入到外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲?；鵠-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲酯(實(shí)施例330；108.3mg，0.2mmol)在四氫呋喃(2mL)的-40℃溶液中。將該溶液在-40℃下攪拌5分鐘，然后加入2，4-二-甲基噻唑-4-甲醛(實(shí)施例43；56.4mg，0.4mmol)。將該溶液在-40℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。用pH6磷酸鹽緩沖液淬滅該溶液，乙酸乙酯(15mL)稀釋，分離的有機(jī)層用pH6的磷酸鹽緩沖液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，在減壓下過濾并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜(漸增百分比的乙酸乙酯/石油醚)純化，合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)得到(Z)-2-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯。
應(yīng)用相同的方法還制備了下列實(shí)施例 實(shí)施例335(Z)-2-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制備
將1N氫氧化鋰(0.3mL，0.3mmol)溶液加入到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸甲基酯(實(shí)施例332；55.6mg，0.1mmol)的四氫呋喃/甲醇(2∶1；1mL)溶液中。在室溫下將該溶液攪拌16小時(shí)后，在真空下蒸發(fā)揮發(fā)物質(zhì)，將殘?jiān)ㄟ^反相HPLC(漸增百分比的乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)得到(Z)-2-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
應(yīng)用相同的方法還制備了下列化合物 實(shí)施例338(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸嗎啉代乙基酯的制備
在室溫下，向(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基]-3-[2，4-二甲基噻唑-5-基]丙烯酸，鈉鹽(實(shí)施例328；50mg，0.0905mmol)在四氫呋喃(1mL)的混懸液中，加入(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(18mg，0.0935mmol)，隨后加入4-二甲基氨基吡啶(0.0085mmol，1mg)和2-(嗎啉-4-基)乙醇(0.203mL，1.7mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾、濃縮，快速色譜純化(硅膠，5-15％甲醇/二氯甲烷)，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羥基芐基)氨基]羰基]苯甲?；鵠氨基-3-[2，4-二甲基噻唑-5-基]丙烯酸嗎啉代乙基酯(15mg，26％產(chǎn)率)，其為無色固體。生物檢測LFA-1/ICAM-1蛋白-蛋白檢測應(yīng)用固相ELISA定量了LFA-1/ICAM-1的拮抗劑活性，其被定義為阻斷LFA-1結(jié)合到固定的ICAM-1的能力。典型地，在4℃下過夜，將由人ICAM-1的整個(gè)細(xì)胞外區(qū)和人IgG(5dICAM-Ig)的Fc區(qū)組成的融合蛋白包被到96孔微量滴定板(0.15μg/100μL PBS)上。然后在37℃下將該板用150μL 1％ BSA/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES，pH7.2封閉1小時(shí)，用洗滌緩沖液(50mM Tris，pH7.4/100mM NaCl/1mMMnCl2/0.05％ Tween 20)洗三次(每次150μL)。將測試化合物的儲(chǔ)備液(100μM，在100％ DMSO中)用150μL結(jié)合緩沖液(0.05％ BSA/0.05％ Tween20/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES，pH7.2)加上10％ DMSO稀釋50倍。進(jìn)行一系列的1∶4稀釋，以得到0.12nM-2μM的濃度范圍。將每孔50μL的各稀釋液加入到ICAM-1包被的板上，隨后每孔加入50μL來源于轉(zhuǎn)染的293細(xì)胞的膜結(jié)合的LFA-1(280ng/mL，在結(jié)合緩沖液中)。劇烈振搖該板1分鐘(室溫)，輕輕振搖2小時(shí)(37℃)。溫育后，將該板用洗滌緩沖液洗三次(每次150μL)。加入小鼠抗-人整聯(lián)蛋白β2單克隆抗體(100μL/孔，1μg/Ml，在結(jié)合緩沖液中)，在輕微攪動(dòng)下溫育1小時(shí)(37℃)。將該板用洗滌緩沖液洗三次。將HRP-結(jié)合的山羊抗小鼠IgG(100μL/孔，1∶1500稀釋液，在結(jié)合緩沖液中)加入到每孔，隨后溫育1小時(shí)(37℃)，最后用洗滌緩沖液洗三次(每次150μL)。加入TMB溶液(100L/孔)以進(jìn)行顯色(10分鐘)。通過向每孔中加入100μL的1M H3PO4終止反應(yīng)。然后，將該板在450nm下讀數(shù)。通過IC50值確定測試化合物的抑制活性，并且列于下表中混合的淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)將來自小鼠的兩個(gè)不同的近交品系的鼠脾細(xì)胞的混合物誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖。T細(xì)胞增殖的大小決定于兩個(gè)近交品系間主要組織相容性抗原的差異程度。由于同種抗原識(shí)別，來自兩個(gè)品系的脾T淋巴細(xì)胞增殖，需要抗原-呈遞細(xì)胞上的ICAM-1與淋巴細(xì)胞上的LFA-1間相互作用的方法。通過單向MLR評(píng)價(jià)了拮抗劑抑制同種抗原的識(shí)別后的T細(xì)胞增殖的能力，其中照射一個(gè)品系的細(xì)胞以測定來自其他品系的細(xì)胞的增殖反應(yīng)。在組織培養(yǎng)基(TCM；如下所示)中將脾細(xì)胞洗滌三次。將從C57B1/6小鼠得到的50微升的脾細(xì)胞混懸液(在10×106細(xì)胞/ml(在TCM中)制備)加入到在96孔U型底組織培養(yǎng)板(Costar，3799)中的從BALB/c小鼠獲得的等數(shù)量的致死-照射(2000rads)脾細(xì)胞中。將100微升的拮抗劑或TCM的系列稀釋液加入到該脾細(xì)胞混合物中。每孔的總體積為200μL。TCM是含有10％熱滅活的牛胎兒血清、200mM L-谷氨酰胺、100單位/ml分別的青霉素和鏈霉素、和5×10-5M 2-巰基乙醇的RPMI1640。在TCM中制備拮抗劑的稀釋液。將該板在5％二氧化碳中溫育三天。在第三天，向所有孔中加入0.5μCi的氚標(biāo)記的胸苷(10μCi/mL)加入到所有孔中。6小時(shí)后，用96孔培養(yǎng)板收獲器收獲細(xì)胞，應(yīng)用液體閃爍計(jì)數(shù)器評(píng)價(jià)摻入的氚標(biāo)記的胸苷的量。計(jì)算IC50值，列于下表中。從蛋白-蛋白和基于細(xì)胞的檢測的篩選結(jié)果
a三氟乙酸鹽b一鈉鹽c二鈉鹽d2-氨基-4-三氟甲基噻唑衍生物e2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑衍生物小鼠中巴豆油誘導(dǎo)的皮炎成年雌性BALB/c小鼠(20-25g)在右耳的每側(cè)接受10μl的20mg/ml的巴豆油(在80％丙酮∶20％橄欖油載體中)(每個(gè)小鼠總共20μl)。所有的小鼠都在對(duì)側(cè)的左耳接受相同體積的丙酮/橄欖油載體。陰性對(duì)照的小鼠在兩耳都接受載體。6小時(shí)后，通過干分尺測定兩耳的腫脹。通過從每個(gè)小鼠的右耳腫脹測定值減去左耳腫脹測定值，確定耳腫脹反應(yīng)。
通過3天的Alzet滲透微型泵對(duì)小鼠給藥抑制劑。在施用巴豆油前，將含有不同濃度的抑制劑的泵植入到麻醉小鼠的背部。另外的小鼠接受在泵中的等體積的蒸餾水。對(duì)于接受抗體的小鼠，在施用巴豆油前18小時(shí)，以腹膜腔內(nèi)的(i.p.)方式對(duì)每個(gè)小鼠給藥200μg抗-CD18抗體(HB226)或?qū)φ帐驣gG。
該結(jié)果證明了在該急性炎癥模型中，以劑量依賴方式對(duì)耳腫脹反應(yīng)的體內(nèi)抑制。測定循環(huán)血清中藥物水平用于顯示有效濃度。在平行的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗-CD18抗體能有效地抑制耳腫脹反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.式1的化合物 其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素，R2是氫，羥基，或鹵素和R3是氫，和R2和R3與連接它們的亞乙烯基一起形成苯基，吡咯，二氫化吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑或咪唑；A是 R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能同時(shí)是氫，和1)B是氫，或低級(jí)烷基；或2)B是 其中，R6R7R8和R9獨(dú)立地是氫，羥基，氨基磺?；?，鹵素，低級(jí)烷氧基，氰基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，或硝基；或1)B是 其中，R10是氫，羥基，鹵素，或低級(jí)烷基，和C是五-或六元環(huán)，該環(huán)具有0-3個(gè)選自氮，氧，和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的，或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氨基，或取代的氨基單-或二-取代的；或4)B是 其中X和Y獨(dú)立地是亞甲基或氮；或5)B是 其中，至少一個(gè)T，U，V，或W是氮，并且為碳的T，U，V或W中的任何一個(gè)可以被低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基，羥基，氨基磺?；u素，氰基，氨基，或硝基取代；或6)B是 或 其中Y是碳或氮；或7)B是五-元芳香環(huán)，該環(huán)具有1-3個(gè)選自氮、氧、和硫的雜原子，該環(huán)可以是未取代的或是被低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟低級(jí)烷基，氨基，鹵素，取代的氨基單-或二-取代的，或該環(huán)也可以與含有0-3個(gè)雜原子的5或6元芳香環(huán)稠合，其中的雜原子選自氮，氧，和硫；和R6是COOH； 其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8是氫或甲基，R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，和m、n和r是1-5；及其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素；R2是氫，羥基或鹵素，R3是氫，和R6是COOH。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫；R2和R3與連接它們的亞乙烯基一起形成苯基，吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑或咪唑；和R6是COOH。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與連接它們的亞乙烯基一起形成苯基，二氫化吡咯，吡咯，氧代二氫化吡咯，吡唑，三唑或咪唑；R4和R5是氫，甲基，乙基或鹵素，除了R4和R5不能同時(shí)是氫，和R6是 -CH2-OH其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8是氫或甲基，R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，和m、n和r是1-5。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，羥基，氨基或鹵素，R2是氫，羥基或鹵素，R3是氫，R4和R5是氫，甲基，乙基，或鹵素，除了R4和R5不能同時(shí)是氫，和R6’是 -CH2-OH其中R7是低級(jí)烷基，-(CH2)r-N(CH3)2， 或 Z是氧或NH，R8’是氫或甲基，R9是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，和m、n和r是1-5。
6.一種尤其適用于預(yù)防與有害的T細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，和必要時(shí)，藥用載體。
7.一種用于制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括(a)為了制備其中R6是除了-COOH和-CH2OH外的基團(tuán)的權(quán)利要求1的化合物，讓以下通式的化合物 結(jié)構(gòu)3其中R1-R5和B如權(quán)利要求1中所定義，并且R6如R6所定義，但是不是-COOH或-CH20H，與以下通式的化合物 結(jié)構(gòu)4其中B如權(quán)利要求1中所定義，反應(yīng)，或(b)通過酸性或堿性水解將酯基R6轉(zhuǎn)變成-COOH，或通過還原將酯基R6轉(zhuǎn)變成-CH2OH；或(c)通過酯化將羧基R6轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酯；或(d)分解對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)1但是被如此保護(hù)的化合物的羥基基團(tuán)和/或游離的氨基上的保護(hù)基；或(e)分離結(jié)構(gòu)1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物成旋光純的非對(duì)映異構(gòu)體；或(f)將結(jié)構(gòu)1的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其是通過權(quán)利要求7的方法制備的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其作為藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防與有害的T細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物中的用途，這些疾病例如牛皮癬，移植體排斥，皮炎，哮喘或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
11.如前文所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(1和1－1)的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4192GK1398252SQ01804821
公開日2003年2月19日 申請日期2001年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月9日
發(fā)明者納德·佛投赫, 保羅·吉萊斯皮, 羅伯特·威廉·格思里, 謝里·林恩·彼得拉尼科-科爾, 員維亞 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司