作為診斷劑中靶組分的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法

文檔序號：1297543閱讀：175來源：國知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn);醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：作為診斷劑中靶組分的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供對與胞外基質(zhì)降解如動脈粥樣硬化、心力衰竭和再狹窄有關(guān)的心血管病理學(xué)的診斷有用的新化合物，在患者中對這些病理學(xué)進(jìn)行造影的方法，以及包含該化合物的藥物組合物。該藥物包含能抑制表達(dá)在這些病理學(xué)中的基質(zhì)金屬蛋白酶的靶部分、任選的連接基團(tuán)和診斷學(xué)上有效的可造影部分。該可造影部分是發(fā)射γ射線或正電子的放射性同位素、磁共振造影劑、X射線造影劑或超聲波造影劑。
背景技術(shù)：
檢測心臟中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平增加的能力將對檢測許多心臟狀況中出現(xiàn)的組織降解非常有用。冠狀動脈中粥樣斑塊的組成和易損性最近被識別為不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞和死亡等血栓介導(dǎo)的急性冠狀動脈事件的關(guān)鍵決定因素(Falk E，Shah PK和Fuster V；Circulation 1995；92657-671)。分泌基質(zhì)金屬蛋白酶的巨噬細(xì)胞是涉及炎性動脈粥樣斑塊的許多成分之一(Davies MJ；Circulation 1996；942013-2020)。MMPs是專門切割通常抗蛋白酶的心臟纖維狀細(xì)胞外基質(zhì)成分，如膠原的酶的一個家族。這些細(xì)胞外基質(zhì)蛋白使動脈粥樣硬化的纖維帽具有強(qiáng)度(Libby P，Circulation 1995；912844-2850)。
在炎癥區(qū)如動脈粥樣硬化斑中聚集的巨噬細(xì)胞釋放降解結(jié)締組織基質(zhì)蛋白的MMPs(Falk，1995)。實(shí)際上，已經(jīng)有研究證明金屬蛋白酶和它們的mRNA出現(xiàn)在動脈粥樣硬化斑中(Coker ML，Thomas CV，clair MJ，等人；Am.J.Physiol.1998；274H1516-1523；Dollery CM，McEwan JR，Henney A.，等人；Circ.Res.1995；77863-868；Henney A.，Wakeley P.，Davies M.，等人；Proc Natl Acad Sci 1991；888154-8158)，特別是人類動脈粥樣硬化斑的易損區(qū)(Galis Z，Sukhova G，Lark M.和Libby P；J Clin Invest.1994；942493-2503)。間質(zhì)膠原酶(MMP-1)、明膠酶A和B(分別為MMP-2和MMP-9)和溶基質(zhì)素(MMP-3，Moreno PR，F(xiàn)alk E.，Palacious IF等人；Circulation 1994；90775-778)都是可以由人動脈粥樣硬化部位存在的巨噬細(xì)胞釋放的金屬蛋白酶。盡管在人類動脈粥樣硬化部位所有的MMPs都可以升高，有人提出，明膠酶B可能是斑塊中最普遍的MMPs之一，因?yàn)樗梢杂蓭缀跛屑せ畹木奘杉?xì)胞表達(dá)(Brown D.，Hibbs M，Kerney M.，等人；Circulation 1995；912125-2131)。也證明MMP-9在不穩(wěn)定心絞痛患者的動脈粥樣硬化物質(zhì)中比穩(wěn)定性心絞痛患者的動脈粥樣硬化物質(zhì)中更普遍(Brown，1995)。
也有人提出，含有各種膠原和彈性蛋白的左心室細(xì)胞外基質(zhì)參與左心室(LV)幾何形狀的維持。所以，這些心肌細(xì)胞外成分的改變可能會影響LV功能并可能是與LV退行性變和最終心衰相關(guān)的進(jìn)展性改變的標(biāo)志(Coker，1998)。
在充血性心衰(CHF)的狀況下，CHF的狀態(tài)與LV中MMP活性的關(guān)系仍有些不明確，至少在臨床背景下如此。然而，在CHF的臨床前模型中，LV的功能改變與MMP活性增加相關(guān)。例如，在豬CHF模型中，觀察到LV功能的降低與MMP-1(～300％)、MMP-2(～200％)和MMP-3(500％)的顯著增加同時發(fā)生(Coker，1998)。已經(jīng)證明豬模型中的中度缺血和再灌注選擇性激活(Lu L，等人.，Circulation，1999，100 Suppl.1，I-12)。同樣，在CHF狗模型中發(fā)現(xiàn)明膠酶(如MMP-2和MMP-9)在嚴(yán)重心衰時升高(Armstrong PW，Moe GW，等人.，Can J Cardiol 1994；10214-220)。在從擴(kuò)張性心肌病患者得到的人肌細(xì)胞活檢樣品中發(fā)現(xiàn)MMP-2和MT1-MMP(膜型MMP，MMP-14)水平升高(Bond BR，等人，Circulation，1999，100 Suppl.1，1-12)。
Ahren等的美國專利5,674,754公開了檢測MMP-9的方法，該方法采用選擇性識別前MMP-9和前MMP-9與基質(zhì)金屬蛋白酶-1的組織抑制劑(TIMP-1)的復(fù)合物，該抗體基本不與活性MMP-9結(jié)合。Venkatesan等的美國專利6,172,057公開了用于治療關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織潰瘍、傷口愈合異常、牙周病、骨病、糖尿病(抗胰島素)和HIV感染的非肽類基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑和TNF α轉(zhuǎn)化酶(TACE)。
MMP在病理學(xué)上被識別為與一些疾病狀態(tài)有關(guān)。例如，在肺癌患者中檢測到了異常MMP-2水平，觀察到與正常血清值相比，在IV期病變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中血清MMP-2水平顯著升高(Garbisa等人，1992，Cancer Res.，534548，在此引入作為參考)。也觀察到在結(jié)腸癌和乳腺癌患者中血漿MMP-9水平升高(Zucker等人，1993，Cancer Res.53140，在此引入作為參考)。
已經(jīng)注意到，與創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)損傷相比，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液中溶基質(zhì)素(MMP-3)和間質(zhì)膠原酶(MMP-1)水平升高(Walakovits等人，1992，Arth.Rheum.，3535)，在此引入作為參考。與克隆氏病和對照相比，已經(jīng)證明在潰瘍性結(jié)腸炎中I型膠原酶(MMP-1)和IV型膠原酶(MMP-2)的mRNA表達(dá)水平增加(Matthes等人，1992，Gastroenterology，Abstract 661，在此引入作為參考)。而且Anthony等人，1992，Gastroenterology，摘要591證明了在慢性炎癥性結(jié)腸炎的動物模型中明膠酶抗原的免疫組化表達(dá)增加。
已經(jīng)證明明膠酶MMPs最密切參與腫瘤的生長和播散。已知明膠酶的表達(dá)水平在惡性腫瘤中升高，明膠酶可以降解基底膜，從而引起腫瘤轉(zhuǎn)移。最近也證明，實(shí)體瘤生長所要求的血管生成在其病理學(xué)中具也有明膠酶成分。而且，有證據(jù)表明明膠酶參與動脈粥樣硬化相關(guān)斑塊破裂。其它由MMPs介導(dǎo)的狀況為再狹窄、MMP介導(dǎo)的骨質(zhì)減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病、皮膚老化、腫瘤生長、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍、傷口愈合異常、骨病、蛋白尿、主動脈瘤、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的退化性軟骨丟失、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變、肝硬化、腎小球病變、胎膜早破、炎性腸病、牙周病、衰老相關(guān)黃斑變星、糖尿病視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、眼炎癥、角膜炎、干燥綜合征、近視、眼腫瘤、眼血管生成/新血管形成和角膜移植排斥。關(guān)于最近的綜述，見(1)RecentAdvances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research，R.P.Beckett，A.H.Davidson，A.H.Drummond，P.Huxley and M.Whittaker，ResearchFocus，Vol.1，16-26，(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents(1994)4(1)7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2)1087-110，(5)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)1287-1196，所有這些內(nèi)容在此引入作為參考。
所以，定位于一種或更多MMP的本造影劑將對檢測和監(jiān)測CHF中細(xì)胞外基質(zhì)降解程度非常有用。這些含有定向于一種或更多MMP(如MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9)的造影劑將使一種診斷成像探針定位于病理部位，以便對這些疾病進(jìn)行非侵入性成像。這些造影劑可以是連接于放射性同位素的MMP抑制劑，這些放射性同位素已知可用于γ閃爍顯像術(shù)和正電子發(fā)射體層攝影(PET)。另外，MMP定向配體可以于一個或多個螯合劑部分結(jié)合，以便連接于一種或更多順磁金屬原子，這將導(dǎo)致組織損傷部位的磁特性如松弛性和磁化率的局部改變，然后可以通過核磁共振成像系統(tǒng)成像。此外，MMP抑制劑可以與磷脂或聚合物材料結(jié)合，這些材料可以用于包被/穩(wěn)定氣體微球，它們定位于組織損傷部位后可以由超聲成像檢測。
因此，基于MMP抑制劑的造影劑在心血管疾病如動脈粥樣硬化(特別是不穩(wěn)定動脈斑塊)和各種心肌病變?nèi)绯溲孕乃サ臋z測、分期和監(jiān)測中將極為有用。定位于心臟中MMP活性區(qū)域的本發(fā)明的化合物將允許檢測和定位與相對于正常心肌組織有所改變的MMPs水平相關(guān)的心臟病。
這些造影劑不論用于γ閃爍顯像術(shù)、正電子發(fā)射體層攝影、MRI、超聲還是X線成像增強(qiáng)，都具有隨時間檢測和監(jiān)測心血管疾病改變的用途。由于MMPs過度表達(dá)的程度與心臟或血管組織的降解相關(guān)(RohdeLE，Aikawa M，Cheng GC，等人，JACC 1999；33835-842)，可以通過在感興趣的疾病部位對這些造影劑的定位程度進(jìn)行定量，從而評估心血管疾病病變(即，斑)的嚴(yán)重性和當(dāng)前活性。而且，有了這些造影劑，可以監(jiān)測與藥物治療的確立相關(guān)的MMP活性改變，這些治療延緩了心血管系統(tǒng)中動脈粥樣硬化改變的進(jìn)展或使其逆轉(zhuǎn)，或逆轉(zhuǎn)與充血性心衰相關(guān)的心肌降解。
所以，可以理解心臟中的MMPs顯像將普遍用于檢測、定位和監(jiān)測與心臟組織中MMP含量改變相關(guān)的各種心臟病的進(jìn)展/轉(zhuǎn)歸。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供與胞外基質(zhì)降解如動脈粥樣硬化、心力衰竭和再狹窄有關(guān)的心血管病理學(xué)用造影劑，該造影劑由抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的化合物結(jié)合到可造影部分上而構(gòu)成，所述可造影部分例如是發(fā)射γ射線或正電子的放射性同位素、磁共振造影劑、X射線造影劑或超聲波造影劑。
本發(fā)明的另一個方面是用于制備可用作與胞外基質(zhì)降解如動脈粥樣硬化、心力衰竭和再狹窄有關(guān)的心血管病理學(xué)造影劑的放射性藥物的診斷試劑盒。本發(fā)明的診斷試劑盒包括一個或多個裝有消毒的、非致熱的制劑的管瓶，所述制劑包含預(yù)定量的本發(fā)明的試劑和任選的其它組分，例如一種或兩種輔助配位體、還原劑、轉(zhuǎn)移配位體、緩沖劑、冷凍干燥助劑、穩(wěn)定化助劑、加溶助劑和抑菌劑。該制劑中包含一種或多種任選的組分常常可以使實(shí)際終端用戶更容易地合成該放射性藥物、更容易制造該診斷試劑盒、提高診斷試劑盒的貯存期，或提高該放射性藥物的穩(wěn)定性和貯存期。對于包含含有一種肼或腙結(jié)合部分的試劑的診斷試劑盒來說，包含一種或兩種輔助配位體是必要的。一個或多個裝有全部或部分試劑的管瓶可獨(dú)立地呈一種滅菌溶液或一種冷凍干燥固體形式。
本發(fā)明的另一個方面包含一種在患者中與胞外基質(zhì)降解如動脈粥樣硬化、心力衰竭和再狹窄有關(guān)的心血管病理學(xué)的造影方法，包括(1)用本發(fā)明的試劑來合成一種能定位在心血管病理學(xué)位置上的本發(fā)明的診斷用放射性藥物；(2)通過注射或輸注對患者施用所述放射性藥物；(3)用平面或SPECTγ閃爍掃描術(shù)，或正電子發(fā)射X射線體層照相術(shù)對患者進(jìn)行造影。
本發(fā)明的另一個方面包含一種在患者中與胞外基質(zhì)降解如動脈粥樣硬化、心力衰竭和再狹窄有關(guān)的心血管病理學(xué)的造影方法，包括(1)通過注射或輸注對患者施用一種能定位心血管病理學(xué)位置的本發(fā)明的順磁性金屬藥物；和(2)用磁共振成像法對患者進(jìn)行造影。
本發(fā)明的另一個方面包含一種在患者中與胞外基質(zhì)降解如動脈粥樣硬化、心力衰竭和再狹窄有關(guān)的心血管病理學(xué)的造影方法，包括(1)通過注射或輸注對患者施用一種能定位在腫瘤中的本發(fā)明的X射線造影劑；和用X射線計(jì)算機(jī)體層照相術(shù)對患者進(jìn)行造影。
本發(fā)明的另一個方面包含一種在患者中與胞外基質(zhì)降解如動脈粥樣硬化、心力衰竭和再狹窄有關(guān)的心血管病理學(xué)的造影方法，包括(1)通過注射或輸注對患者施用一種能定位在腫瘤中的本發(fā)明的超聲波造影劑；和(2)用聲納照相術(shù)對患者進(jìn)行造影。
發(fā)明詳述因此本發(fā)明包括下列具體形態(tài)(1)一種診斷劑，包含一種診斷金屬和一種化合物，其中該化合物包含i)1-10個靶部分；
ii)一種螯合劑；和iii)0-1個位于靶部分和螯合劑之間的連接基團(tuán)，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；且其中該螯合劑能配合到該診斷金屬上。
(2)按照具體形態(tài)1的診斷劑，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其抑制常數(shù)Ki小于1000nM。
(3)按照具體形態(tài)1-2中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其抑制常數(shù)Ki小于100nM。
(4)按照具體形態(tài)1-3中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中包含1-5個靶部分。
(5)按照具體形態(tài)1-4中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中包含1個靶部分。
(6)按照具體形態(tài)1-5中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是一種含有選自由MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14組成的一組中的一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
(7)按照具體形態(tài)1-6中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是一種含有選自由MMP-2、MMP-9和MMP-14組成的一組中的一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
(8)按照具體形態(tài)1-7中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑或其中R獨(dú)立地是OH或-CH2SH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-20烷基；X獨(dú)立地是C＝O或SO2，但當(dāng)X是C＝O時，R3是而當(dāng)X是SO2時，R3獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-2個R6取代的芳基和被0-2個R6取代的雜環(huán)；R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Ch上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是OH或苯基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，其條件是當(dāng)R8是苯基時，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系被R6取代，且任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27、1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-20的烷基；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
(9)按照具體形態(tài)1-8中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑或其中R是OH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-6烷基；X是C＝O，
R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合列Ln上的1個鍵、鍵合到Ch上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8是OH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27、1個鍵合列連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-6烷基；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
(10)按照具體形態(tài)1-9中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是上述通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其中R是-OH；R2是C1-6烷基；X是C＝O；R3是 R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)；R5是NH(C1-6烷基)，被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代。
(11)按照具體形態(tài)1-10中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中R是-OH；R9是被1個鍵合到Ln上的鍵取代的C1烷基；R10和R11與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5個原子的飽和環(huán)系，所述環(huán)系被0-3個R27取代；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基。
(12)按照具體形態(tài)1-11中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中R是-OH；R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基取代1個鍵合到Ln上的鍵、1個鍵合到Ch上的鍵和-C(＝O)-NR29R30；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
(13)按照具體形態(tài)1-12中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該連接基團(tuán)的通式如下((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h＇)x′；式中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t＇；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R16取代的C1-C5烷基、被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的芐基和被0-3個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到螯合劑上的鍵；R16在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到螯合劑上的鍵、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R17取代的芳基、被0-1個R18取代的C1-5烷基、被0-1個R18取代的C1-5烷氧基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R17取代；R17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、被0-1個R18取代的烷基、被0-1個R18取代的芳基、含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子且被0-1個R18取代的5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-1個R18取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個R18取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R18取代的糖類，被0-1個R18取代的環(huán)糊精，被0-1個R18取代的氨基酸，被0-1個R18取代的多羧基烷基，被0-1個R18取代的多氮雜烷基，被0-1個R18取代的肽，其中該肽包含2-10個氨基酸，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸和1個鍵合到螯合劑上的鍵；R18是1個鍵合到螯合劑上的鍵；k選自0、1、和2；h選自0、1、和2；h′選自0、1、和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；和x′選自0、1、2、3、4和5。
(14)按照具體形態(tài)1-13中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、-(CH2CH2O)76-84-、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-1個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、被0-1個R16取代的C1-C5烷基、被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的芐基和被0-1個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到螯合劑上的鍵；k是0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；和t選自0、1、2、3、4和5。
(15)按照具體形態(tài)13的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(16)按照具體形態(tài)13的診斷劑，其中x是0；k是1；z是被0-3個R16取代的芳基；g′是1；W2是NH；R13a和R14a獨(dú)立地是H；h′是1；和x′是1。
(17)按照具體形態(tài)13的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；
x是1；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H或被0-3個R16取代的C1-5烷基；R16是SO3H；W2是NHC(＝O)或NH；h′是1；和x′是2。
(18)按照具體形態(tài)13的診斷劑，其中W1是C(＝O)NH；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；x是1；W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；h′是2；和x′是1。
(19)按照具體形態(tài)13的診斷劑，其中x是0；k是0；g′是3；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(20)按照具體形態(tài)13的診斷劑，其中x是0；z是被0-3個R16取代的芳基；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H；
W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和x′是1。
(21)按照具體形態(tài)13的診斷劑，其中W1是C＝O；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(22)按照具體形態(tài)1的化合物，其中不存在連接基團(tuán)。
(23)按照具體形態(tài)1-22中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該螯合劑是具有選自下列一組通式的一種金屬結(jié)合單元或其藥物上可接受的鹽和式中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)N、NR26、NR19、NR19R20、S、SH、-S(Pg)、O、OH、PR19、PR19R20、-O-P(O)(R21)-O-、P(O)R21R22，1個鍵合到靶部分的鍵和1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵；Pg是硫醇保護(hù)基；E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8獨(dú)立地是1個鍵、CH或1個隔離基團(tuán)，該隔離基團(tuán)在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-3個R23取代的C1-C16烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；R19和R20各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵、1個鍵合到靶部分的鍵、氫、被0-3個R23取代的C1-C10烷基、被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代，和1個電子，其條件是如果R19和R20中有1個是電子時，則另1個也是電子；R21和R22各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，-OH，被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-SR24、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24a、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，被0-2個R24取代的芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子；以及其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1個是鍵合到連接基團(tuán)上或靶部分上的鍵；R24、R24a和R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，H，C1-C6烷基，苯基，芐基，C1-C6烷氧基，鹵素，硝基，氰基和三氟甲基；以及R26是1個鍵合到金屬或肼保護(hù)基上的配價鍵。
(24)按照具體形態(tài)1-23中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NR19、NR19R20、S、SH、OH、1個鍵合到靶部分的鍵和1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵；E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8獨(dú)立地是1個鍵，CH，或1個隔離基團(tuán)，該隔離基團(tuán)在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的環(huán)烷基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1個是鍵合到連接基團(tuán)上或靶部分上的鍵；R19和R20各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到靶部分的鍵，1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，氫、被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的芳基，5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代，和1個電子，其條件是當(dāng)R19和R20中有1個是電子時，另1個也是電子；R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到靶部分的鍵，1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R24、R24a和R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，H和C1-C6烷基。
(25)按照具體形態(tài)1-24中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1是1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵；A2、A4和A6各是N；A3、A5、A7和A8各是OH；E1、E2和E4是C2烷基；E3、E5、E7和E8是被0-1個R23取代的C2烷基；R23是＝O。
(26)按照具體形態(tài)1-25中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A5是1個鍵合到Ln上的鍵；A1、A3、A7和A8各是OH；A2、A4和A6各是NH；E1、E3、E5、E7和E8是被0-1個R23取代的C2烷基；E2和E4是C2烷基；R23是＝O。
(27)按照具體形態(tài)1-26中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1、A2、A3和A4各是N；A5、A6和A8各是OH；A7是1個鍵合到Ln上的鍵；E1、E2、E3和E4各自獨(dú)立地是C2烷基；和E5、E6、E7和E8各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C2烷基；R23是＝O。
(28)按照具體形態(tài)1-27中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1是NR26；R26是1個鍵合到金屬或肼保護(hù)基上的配價鍵；R1是1個鍵；A2是NHR19；R19是被R23取代的雜環(huán)，該雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R23選自1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵、C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；和R24是1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵。
(29)按照具體形態(tài)1-28中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1和A5各是-S(Pg)；Pg是1個硫醇保護(hù)基；E1和E4是被0-1個R23取代的C2烷基；R23是＝O；A2和A4各是-NH；E2是CH2；E3是被0-1個R23取代的C1-3烷基；A3是1個鍵合到Ln上的鍵。
(30)按照具體形態(tài)1-29中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1是1個鍵合到Ln上的鍵；E1是被R23取代的C1烷基；
A2是NH；E2是被0-1個R23取代的C2烷基；A3是-O-P(O)(R21)-O；E3是C1烷基；A4和A5各是-O-；E4和E6各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C1-16烷基；E5是C1烷基；R21是-OH；和R23是＝O。
(31)按照具體形態(tài)1的診斷劑，其通式如下(Q)d-Ln-Ch其中，Q是通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其中R獨(dú)立地是OH或-CH2SH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-20烷基；X獨(dú)立地是C＝O或SO2，但當(dāng)X是C＝O時，R3是而當(dāng)X是SO2時，R3獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-2個R6取代的芳基和被0-2個R6取代的雜環(huán)；R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Ch上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是OH或苯基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，其條件是當(dāng)R8是苯基時，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，或者與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系被R6取代，且任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，或者與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27或1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R12獨(dú)立地是C1-20的烷基；d選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；式中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R16取代的C1-C5烷基、被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的芐基和被0-3個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到螯合劑上的鍵；R16在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到螯合劑上的鍵、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R17取代的芳基、被0-1個R18取代的C1-5烷基、被0-1個R18取代的C1-5烷氧基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R17取代；R17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、被0-1個R18取代的烷基、被0-1個R18取代的芳基、含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子且被0-1個R18取代的5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-1個R18取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個R18取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R18取代的糖類，被0-1個R18取代的環(huán)糊精，被0-1個R18取代的氨基酸，被0-1個R18取代的多羧基烷基，被0-1個R18取代的多氮雜烷基，被0-1個R18取代的肽，其中該肽包含2-10個氨基酸，3，6-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸和1個鍵合到螯合劑上的鍵；R18是1個鍵合到螯合劑上的鍵；k選自0、1、和2；h選自0、1、和2；h′選自0、1、和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；x′選自0、1、2、3、4和5；Ch是具有選自下列一組通式的一種金屬結(jié)合單元或其藥物上可接受的鹽和式中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)N、NR26、NR19、NR19R20、S、SH、-S(Pg)、O、OH、PR19、PR19R20、-O-P(O)(R21)-O-、P(O)R21R22，1個鍵合到靶部分的鍵和1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵；Pg是硫醇保護(hù)基；E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8獨(dú)立地是1個鍵、CH或1個隔離基團(tuán)，該隔離基團(tuán)在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-3個R23取代的C1-C16烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；R19和R20各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵、1個鍵合到靶部分的鍵、氫、被0-3個R23取代的C1-C10烷基、被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代，和1個電子，其條件是如果R19和R20中有1個是電子時，則另1個也是電子；R21和R22各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，-OH，被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-SR24、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24a、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，被0-2個R24取代的芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子；以及其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1個是鍵合到連接基團(tuán)上或靶部分上的鍵；R24、R24a和R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，H，C1-C6烷基，苯基，芐基，C1-C6烷氧基，鹵素，硝基，氰基和三氟甲基；以及R26是1個鍵合到金屬或肼保護(hù)基上的配價鍵。
(32)按照具體形態(tài)3 1的診斷劑，其中h′是1；W2是NH；和x′是1。
(33)按照具體形態(tài)31-32中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中x是0；z是被0-3個R16取代的芳基；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H；W2是NHC(＝O)或-(OCH2CH2)76-84-；和x′是1。
(34)按照具體形態(tài)31-33中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中W1是C＝O；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(35)按照具體形態(tài)31-34中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該診斷劑選自下列一組
2-{[5-(3-{2-〔(6-羥基氨基甲酰基-7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-乙酰氨基}-丙基氨基甲?；?-吡啶-2-基]-亞肼基甲基}-苯磺酸；2-{[5-(4-{[(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-甲基}-芐基氨基甲?；?-吡啶-2-基]-亞肼基甲基}-苯磺酸；2-〔7-({N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}甲基)-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基〕乙酸；2-{7-[(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?甲基]-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基}乙酸；2-(7-{[N-(1-{N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}-2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙酸；2-〔7-({N-[1-(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?-2-磺基乙基]氨基甲?；鶀甲基)-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙酸；2-({2-[({N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}甲基)(羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸；2-[(2-{[(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?甲基](羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸；N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺；N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺；1-(1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；1-(1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基]甲基}羧酰胺配合物；2-[2-({5-[N-(5-(N-羥基氨基甲酰基)-(5R)-5-{3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代吡咯烷基}戊基)氨基甲酰基](2-吡啶基)}氨基)(1Z)-2-氮雜乙烯基]苯磺酸；2-(2-{[5-(N-{3-[3-(N-羥基氨基甲?；?-(4S)-4-({4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶基}羰基)哌啶基]-3-氧代丙基}氨基甲酰基)(2-吡啶基)]氨基}(1Z)-2-氮雜乙烯基)苯磺酸；和 (36)按照具體形態(tài)31-35中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該診斷金屬是選自下列一組一種順磁金屬、一種鐵磁金屬、一種發(fā)射γ射線的放射性同位素，或一種X射線吸收劑。
(37)按照具體形態(tài)31-36中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該診斷金屬選自下列一組的一種放射性同位素99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、和68Ga。
(38)按照具體形態(tài)31-37中任何一項(xiàng)的診斷劑，進(jìn)一步包含能穩(wěn)定該放射性同位素的第一輔助配位體和第二輔助配位體。
(39)按照具體形態(tài)37的診斷劑，其中該放射性同位素是99mTc。
(40)按照具體形態(tài)37的診斷劑，其中該放射性同位素是111In。
(41)按照具體形態(tài)36的診斷劑，其中該順磁金屬離子選自下列一組Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(III)。
(42)按照具體形態(tài)36的診斷劑，其中該X射線吸收劑是一種選自下列一組的金屬Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、和Ir。
(43)一種診斷組合物，包含按照具體形態(tài)1-42中任何一項(xiàng)的化合物或其藥物上可接受的鹽，和一種藥物上可接受的載體。
(44)一種診斷試劑盒，包含按照具體形態(tài)1-42中任何一項(xiàng)的化合物或其藥物上可接受的鹽，和一種藥物上可接受的載體。
(45)按照具體形態(tài)44的診斷試劑盒，其中該診斷試劑盒還包含一種或多種輔助配位體和一種還原劑。
(46)按照具體形態(tài)45的診斷試劑盒，其中該輔助配位體是兩性離子緩沖劑和TPPTS。
(47)按照具體形態(tài)45的診斷試劑盒，其中該還原劑是錫(II)。
(48)一種診斷劑，包含一種產(chǎn)生回波的氣體和一種化合物，其中該化合物包含i)1-10個靶部分；ii)一種表面活性劑(Sf)；和iii)0-1個位于靶部分和表面活性劑之間的連接基團(tuán)；其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；且其中該表面活性劑能形成一種產(chǎn)生回波的氣體，填在脂球或微泡中。
(49)按照具體形態(tài)48的診斷劑，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其抑制常數(shù)Ki小于1000nM。
(50)按照具體形態(tài)48-49中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其抑制常數(shù)Ki小于100nM。
(51)按照具體形態(tài)48的診斷劑，其中包含1-5個靶部分。
(52)按照具體形態(tài)48的診斷劑，其中包含1個靶部分。
(53)按照具體形態(tài)48-52中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是一種含有選自由MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14組成的一組中的一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
(54)按照具體形態(tài)48-53中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是一種含有選自由MMP-2、MMP-9和MMP-14組成的一組中的一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
(55)按照具體形態(tài)48的診斷劑，其中該靶部分具有通式(Ia)或(Ib) 或其中R獨(dú)立地是OH或-CH2SH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-20烷基；
X獨(dú)立地是C＝O或SO2，但當(dāng)X是C＝O時，R3是而當(dāng)X是SO2時，R3獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-2個R6取代的芳基和被0-2個R6取代的雜環(huán)；R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是OH或苯基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，其條件是當(dāng)R8是苯基時，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系被R6取代，且任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27、1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-20的烷基；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
(56)按照具體形態(tài)55的診斷劑，其中該靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑或其中R是OH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-6烷基；
X是C＝O，R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8是OH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27、1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-6烷基；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
(57)按照具體形態(tài)55-57中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該靶部分是上述通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其中R是-OH；R2是C1-6烷基；X是C＝O；R3是 R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)；R5是NH(C1-6烷基)，被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代。
(58)按照具體形態(tài)55-57中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中R是-OH；R9是被1個鍵合到Ln上的鍵取代的C1烷基；R10和R11與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5個原子的飽和環(huán)系，所述環(huán)系被0-3個R27取代；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基。
(59)按照具體形態(tài)55-58中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中R是-OH；
R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代1個鍵合到Ln上的鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
(60)按照具體形態(tài)48-59中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該連接基團(tuán)的通式如下((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；式中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)；O、S、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R16取代的C1-C5烷基、被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的芐基和被0-3個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；R16在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R17取代的芳基、被0-1個R18取代的C1-5烷基、被0-1個R18取代的C1-5烷氧基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R17取代；R17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、被0-1個R18取代的烷基、被0-1個R18取代的芳基、含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子且被0-1個R18取代的5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-1個R18取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個R18取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R18取代的糖類，被0-1個R18取代的環(huán)糊精，被0-1個R18取代的氨基酸，被0-1個R18取代的多羧基烷基，被0-1個R18取代的多氮雜烷基，被0-1個R18取代的肽，其中該肽包含2-10個氨基酸，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；R18是1個鍵合到表面活性劑上的鍵；k選自0、1、和2；h選自0、1、和2；h′選自0、1、和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；和x′選自0、1、2、3、4和5。
(61)按照具體形態(tài)48-60中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、-(CH2CH2O)76-84-、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-1個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、被0-1個R16取代的C1-C5烷基、被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的芐基和被0-1個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；k是0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；和t選自0、1、2、3、4和5。
(62)按照具體形態(tài)60的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(63)按照具體形態(tài)60的診斷劑，其中x是0；k是1；z是被0-3個R16取代的芳基；g′是1；W2是NH；R13a和R14a獨(dú)立地是H；h′是1；和x′是1。
(64)按照具體形態(tài)60的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；
x是1；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H或被0-3個R16取代的C1-5烷基；R16是SO3H；W2是NHC(＝O)或NH；h′是1；和x′是2。
(65)按照具體形態(tài)60的診斷劑，其中W1是C(＝O)NH；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；x是1；W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；h′是2；和x′是1。
(66)按照具體形態(tài)60的診斷劑，其中x是0；k是0；g′是3；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(67)按照具體形態(tài)60的診斷劑，其中x是0；z是被0-3個R16取代的芳基；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H；
W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和x′是1。
(68)按照具體形態(tài)60的診斷劑，其中W1是C＝O；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(69)按照具體形態(tài)48的診斷劑，其中存在連接基團(tuán)。
(70)按照具體形態(tài)48-69中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中Sf是一種表面活性劑，它是如下通式所示的一種脂類或一種化合物或其藥物上可接受的鹽式中A9選自下列一組OH和OR32；A10是OR32；R32是C(＝O)C1-20烷基；E9是被1-3個R33取代的C1-10亞烷基；R33在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-C(＝O)N(R34)2、-CH2OR34、-OR34、-N(R34)2、C1-C5烷基和C2-C4鏈烯基；R34在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、H、C1-C6烷基、苯基、芐基和三氟甲基；以及R35是1個鍵合到Ln上的鍵。
(71)按照具體形態(tài)48-70中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該表面活性劑是一種如下通式所示的脂或化合物式中A9是OR32；A10是OR32；R32是C(＝O)C1-15烷基；E9是被1-3個R33取代的C1-4亞烷基；R33在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-CH2OR34、-OR34、和C1-C5烷基；R34在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、H、C1-C6烷基、苯基和芐基；以及R35是1個鍵合到Ln上的鍵。
(72)按照具體形態(tài)48-71中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中該表面活性劑的通式如下式中A1是1個鍵合到Ln上的鍵；E1是被R23取代的C1烷基；A2是NH；E2是被0-1個R23取代的C2烷基；A3是-O-P(O)(R21)-O；E3是C1烷基；
A4和A5各是-O-；E4和E6各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C1-16烷基；E5是C1烷基；R21是-OH；和R23是＝O。
(73)按照具體形態(tài)48的診斷劑，其中該化合物的通式如下(Q)d-Ln-Sf其中，Q是通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其中R獨(dú)立地是OH或-CH2SH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-20烷基；X獨(dú)立地是C＝O或SO2，但當(dāng)X是C＝O時，R3是而當(dāng)X是SO2時，R3獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-2個R6取代的芳基和被0-2個R6取代的雜環(huán)；R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是OH或苯基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，其條件是當(dāng)R8是苯基時，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，或者與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系被R6取代，且任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27或1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-20的烷基；d選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；式中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、S、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R16取代的C1-C5烷基、被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的芐基和被0-3個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；R16在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到表面活性劑上的鍵、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R17取代的芳基、被0-1個R18取代的C1-5烷基、被0-1個R18取代的C1-5烷氧基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R17取代；R17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、被0-1個R18取代的烷基、被0-1個R18取代的芳基、含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子且被0-1個R18取代的5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-1個R18取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個R18取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R18取代的糖類，被0-1個R18取代的環(huán)糊精，被0-1個R18取代的氨基酸，被0-1個R18取代的多羧基烷基，被0-1個R18取代的多氮雜烷基，被0-1個R18取代的肽，其中該肽包含2-10個氨基酸，3，6-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；R18是1個鍵合到表面活性劑上的鍵；k選自0、1、和2；h選自0、1、和2；h′選自0、1、和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；x′選自0、1、2、3、4和5；Sf是一種表面活性劑，它是如下通式所示的一種脂類或一種化合物或其藥物上可接受的鹽式中A9選自下列一組OH和OR32；A10是OR32；R32是C(＝O)C1-20烷基；E9是被1-3個R33取代的C1-10亞烷基；R33在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-C(＝O)N(R34)2、-CH2OR34、-OR34、-N(R34)2、C1-C5烷基和C2-C4鏈烯基；R34在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、H、C1-C6烷基、苯基、芐基和三氟甲基；以及R35是1個鍵合到Ln上的鍵；或者
Sf具有如下通式式中A1是1個鍵合到Ln上的鍵；E1是被R23取代的C1烷基；A2是NH；E2是被0-1個R23取代的C2烷基；A3是-O-P(O)(R21)-O；E3是C1烷基；A4和A5各是-O-；E4和E6各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C1-16烷基；E5是C1烷基；R21是-OH；和R23是＝O。
(74)按照具體形態(tài)73的診斷劑，其中R是-OH；R2是C1-6烷基；X是C＝O；R3是 R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)；
R5是NH(C1-6烷基)，被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代。
(75)按照具體形態(tài)73-74中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中R是-OH；R9是被1個鍵合到Ln上的鍵取代的C1烷基；R10和R11與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5個原子的飽和環(huán)系，所述環(huán)系被0-3個R27取代；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基Sf是一種如下通式所示的脂或化合物式中A9是OR32；A10是OR32；R32是C(＝O)C1-15烷基；E9是被1-3個R33取代的C1-4亞烷基；R33在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-CH2OR34、-OR34、和C1-C5烷基；R34在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R34、H、C1-C6烷基、苯基和芐基；以及R35是1個鍵合到Ln上的鍵。
(76)按照具體形態(tài)73-75中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中R是-OH；R9是被1個鍵合到Ln上的鍵取代的C1烷基；R10和R11與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5個原子的飽和環(huán)系，所述環(huán)系被0-3個R27取代；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；
Sf是一種表面活性劑，它是如下通式所示的一種脂類或一種化合物式中A1是1個鍵合到Ln上的鍵；E1是被R23取代的C1烷基；A2是NH；E2是被0-1個R23取代的C2烷基；A3是-O-P(O)(R21)-O；E3是C1烷基；A4和A5各是-O-；E4和E6各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C1-16烷基；E5是C1烷基；R21是-OH；和R23是＝O。
(77)按照具體形態(tài)73-76中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中R是-OH；R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代1個鍵合到Ln上的鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基；d選自1、2、3、4和5；W在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-1個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、被0-1個R16取代的C1-C5烷基、被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的芐基和被0-1個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；k是0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；和t選自0、1、2、3、4和5。
(78)按照具體形態(tài)73-77中任何一項(xiàng)的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(79)按照具體形態(tài)73的診斷劑，其中x是0；k是1；z是被0-3個R16取代的芳基；g′是1；
W2是NH；R13a和R14獨(dú)立地是H；h′是1；和x′是1。
(80)按照具體形態(tài)73的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H或被0-3個R16取代的C1-5烷基；R16是SO3H；W2是NHC(＝O)或NH；h′是1；和x′是2。
(81)按照具體形態(tài)73的診斷劑，其中W1是C(＝O)NH；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；x是1；W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；h′是2；和x′是1。
(82)按照具體形態(tài)73的診斷劑，其中x是0；k是0；g′是3；
h′是1；W2是NH；和x′是1。
(83)按照具體形態(tài)73的診斷劑，其中x是0；z是被0-3個R16取代的芳基；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H；W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和x′是1。
(84)按照具體形態(tài)73的診斷劑，其中W1是C＝O；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
(85)按照具體形態(tài)1的診斷劑，其中該化合物選自下列一組和 (86)按照具體形態(tài)48的診斷劑，其中所述能產(chǎn)生回波的氣體是全氟化碳?xì)怏w或六氟化硫。
(87)按照具體形態(tài)86的診斷劑，其中所述全氟化碳選自下列一組全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟環(huán)丁烷、全氟戊烷和全氟己烷。
(88)一種診斷組合物，包含按照具體形態(tài)48的化合物或其藥物上可接受的鹽，和一種藥物上可接受的載體。
(89)一種診斷組合物，包含按照具體形態(tài)48的化合物或其藥物上可接受的鹽、一種能產(chǎn)生回波的氣體和一種藥物上可接受的載體。
(90)一種診斷組合物，包含按照具體形態(tài)48的化合物，且進(jìn)一步包含1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷脂酸、1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿，和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺。
(91)一種對患者中存在的基質(zhì)金屬蛋白酶進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用具體形態(tài)1的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得患者中所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
(92)一種對患者中存在的基質(zhì)金屬蛋白酶進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用具體形態(tài)48的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得患者中所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
(93)一種對患者中與基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理學(xué)疾病進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用具體形態(tài)1的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得患者中所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
(94)一種對患者中與基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理學(xué)疾病進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用具體形態(tài)48的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得患者中所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
(95)一種對患者中動脈粥樣硬化進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用具體形態(tài)1的診斷劑；和
b)用診斷造影技術(shù)獲得體內(nèi)所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
(96)一種對患者中動脈粥樣硬化進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用具體形態(tài)48的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得體內(nèi)所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
(97)按照具體形態(tài)95的方法，其中所述動脈粥樣硬化是冠狀動脈粥樣硬化或腦血管動脈粥樣硬化。
(98)按照具體形態(tài)96的方法，其中所述動脈粥樣硬化是冠狀動脈粥樣硬化或腦血管動脈粥樣硬化。
(99)一種通過測定患者中活性動脈粥樣硬化的程度來鑒別瞬時局部缺血發(fā)作或中風(fēng)的高危病人的方法，包括進(jìn)行具體形態(tài)96的方法。
(100)一種通過測定患者中活性動脈粥樣硬化的程度來鑒別瞬時局部缺血發(fā)作或中風(fēng)的高危病人的方法，包括進(jìn)行具體形態(tài)97的方法。
(101)一種通過測定活性動脈粥樣硬化的程度來鑒別急性心臟局部缺血、心肌梗塞形成或心死亡高危病人的方法，包括采用具體形態(tài)96的方法對患者進(jìn)行造影。
(102)一種通過測定活性動脈粥樣硬化的程度來鑒別急性心臟局部缺血、心肌梗塞形成或心死亡高危病人的方法，包括采用具體形態(tài)97的方法對患者進(jìn)行造影。
(103)一種在患者中對心灌注和胞外基質(zhì)降解進(jìn)行同時造影的方法，包括下列步驟a)對患者施用一種按照具體形態(tài)1的診斷劑，其中該診斷金屬是一種能發(fā)射γ射線的放射性同位素；b)對患者施用一種心灌注化合物，其中該化合物用一種能發(fā)射γ射線的放射性同位素進(jìn)行放射性標(biāo)記，該同位素顯示出在光譜上能與在步驟(a)中配合到靶部分上的診斷金屬的γ發(fā)射能分開的γ發(fā)射能；和c)通過診斷造影技術(shù)獲得對步驟(a)和(b)中所施用的化合物的光譜上可分開的γ發(fā)射能的濃度位點(diǎn)的同時造影。
本發(fā)明可以具體化為其它特定形式而不會背離其精神和基本特征。
定義這里所述的化合物可以有不對稱中心。除非另有指明，否則所有手性、非對映和外消旋形式均應(yīng)包括在本發(fā)明中。烯烴、C＝N雙鍵和類似結(jié)構(gòu)的許多幾何異構(gòu)體也可存在于本文所述的化合物中，因此所有這種穩(wěn)定的異構(gòu)體均包含在本發(fā)明中。將會明白的是，本發(fā)明的化合物含有不對稱取代的碳原子，且可以旋光體或外消旋體形式分離。如何制備旋光體，這在本技術(shù)中是眾所周知的，例如可以通過外消旋體的拆開或通過從旋光性起始材料合成來制備。已知會產(chǎn)生肽鍵的兩種不同異構(gòu)體(順式和反式)；這兩種異構(gòu)體也可存在于這里所述的化合物中，因此所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體均應(yīng)包含在本發(fā)明中。這里用慣用的某一具體氨基酸的3個縮寫字母來表示該氨基酸的D和L-異構(gòu)體，如下面的例子所指明D-Leu，或L-Leu。
當(dāng)任一變量在任一取代基中或任一通式中出現(xiàn)不止一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義不同于其在其它各次出現(xiàn)時的定義。例如，如果某一基團(tuán)表明被0-2個R52取代，則所述基團(tuán)可任選地被至多2個R52取代，且R52在每次出現(xiàn)時都獨(dú)立地選自所規(guī)定的可能的R52的一組基團(tuán)。舉例來說，對于基團(tuán)-N(R53)2，N上的2個R53取代基中的每1個都獨(dú)立地選自所規(guī)定的可能的R52的一組基團(tuán)。取代基和/或變量的組合只在當(dāng)這種組能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時才是允許的。如果1個鍵合到某一取代基上的鍵表明與連接環(huán)中的2個原子的鍵交叉，則這樣的取代基可以鍵合到該環(huán)上的任何原子上。
術(shù)語“金屬藥物”是指含有一種金屬的藥物。該金屬在診斷應(yīng)用中是產(chǎn)生可造影信號的原因，而且在放療應(yīng)用中是細(xì)胞毒性放射源。放射性藥物金屬藥物，其中該金屬是一種放射性同位素。
所謂“試劑”是指一種能直接轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的一種金屬藥物的本發(fā)明的化合物。試劑可直接用于制備本發(fā)明的金屬藥物或可以是本發(fā)明診斷試劑盒的一種組分。
術(shù)語“抑制劑”是指一種能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶功能的本發(fā)明的化合物。
所謂“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”這里是指一種穩(wěn)定得足以經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離成有效純度以及配制成有效藥劑的化合物。
這里所使用的術(shù)語“被取代的”是指在指定的原子或基團(tuán)上的1個或多個氫被選自指明的一組中基團(tuán)所取代，其條件是不能超過指定原子或基團(tuán)的正常化合價，且這種取代可以生成一種穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是酮基(即＝O)時，該原子上的2個氫被取代。
這里所使用的術(shù)語“鍵”是指單鍵或雙鍵。
這里所使用的術(shù)語“鹽”按CRC化學(xué)與物理手冊，第65版(CRC出版公司，Boca Raton，F(xiàn)la，1984)中所定義的含義使用，是指能產(chǎn)生離子而不是產(chǎn)生氫離子或羥基離子的任何物質(zhì)。這里所使用的術(shù)語“藥物上可接受的鹽”是指通過制成酸加成鹽或鹽加成鹽而改性的所公開的化合物的衍生物。藥物上可接受的鹽的例子包括，但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽，酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽，等。
這里所使用的術(shù)語“藥物上可接受的”是指在探測藥物判斷范圍內(nèi)適用于與人體和動物體的組織接觸而沒有過量的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并具有合理的效益/風(fēng)險比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
這里所使用的術(shù)語“藥物上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制成其酸性加成鹽或堿加成鹽而得到改性。藥物上可接受的鹽的例子包括，但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)酸或有機(jī)到加成鹽，酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽，等。藥物上可接受的鹽包括例如從無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的通常的無毒鹽或季銨鹽。例如這種通常的無毒鹽包括從無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的那些鹽，以及從有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸等制備的鹽。
本發(fā)明的藥物上可接受的鹽可從含有堿性或酸性部分的母體化合物通過慣用的化學(xué)方法合成。通常，這樣的鹽可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機(jī)溶劑中，或在這兩者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)來制備；通常，象醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之類的非水介質(zhì)是優(yōu)選的。適用的鹽的清單可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，第1418頁(Mack出版公司，Easton，PA，1985)中找到，其公開內(nèi)容并入本文作為參考。
這里所使用的術(shù)語“烷基”意指包括含有規(guī)定碳原子數(shù)目的支化鏈或直鏈飽和脂族烴基。其例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基；“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”用來包括飽和以及部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的環(huán)系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；“雙環(huán)烷基”或“雙環(huán)”用來包括飽和雙環(huán)或環(huán)基團(tuán)，例如[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(萘烷)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷，等。
這里所使用的術(shù)語“鏈烯”或“鏈烯基”意指包括含有規(guī)定碳原子數(shù)的直鏈或支化構(gòu)型的、且含有1個或多個可能出現(xiàn)在沿該鏈任何穩(wěn)定位點(diǎn)上的不飽和碳-碳雙鍵的烴鏈，例如乙烯基、丙烯基等。
這里所使用的術(shù)語“鏈炔”或“鏈炔基”意指包括含有規(guī)定碳原子數(shù)的直鏈或支化構(gòu)型的、且含有1個或多個可能出現(xiàn)在沿該鏈任何穩(wěn)定位點(diǎn)上的不飽和碳-碳三鍵的烴鏈，例如炔丙基等。
這里所使用的術(shù)語“芳基”或“芳族殘基”意指苯基或萘基，當(dāng)它們有取代基時，取代基可以在任何位置。
這里所使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)式環(huán)系”意指1個穩(wěn)定的5-7元單環(huán)式或雙環(huán)式或7-10元雙環(huán)雜環(huán)式的環(huán)，這些環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，且由數(shù)個碳原子和1-4個獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成，且包括任何雙環(huán)式基團(tuán)，其中任何1個上述定義的雜環(huán)式環(huán)稠合到1個苯環(huán)上。雜原子氮和硫可任選地是被氧化的。該雜環(huán)式環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上連接到其側(cè)基上，形成1個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。這里所述的雜環(huán)式環(huán)在碳原子上或氮原子上可以有取代基，只要所形成的化合物是穩(wěn)定的。請具體注意，雜環(huán)中的氮可以任選地季銨化。優(yōu)選的是，當(dāng)雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)超過1時，這些雜原子就彼此不相鄰。優(yōu)選的是，雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。這里所使用的術(shù)語“芳族雜環(huán)系”意指1個穩(wěn)定的5-7元單環(huán)式或雙環(huán)式或7-10元雙環(huán)雜環(huán)式的芳族環(huán)，該環(huán)由數(shù)個碳原子和1-4個獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成。優(yōu)選的是在該芳族雜環(huán)中S和O的總數(shù)不超過1。
雜環(huán)的例子包括，但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、□-咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫氮茚基、異氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁英基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉、喹寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基。優(yōu)選的雜環(huán)包括，但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-引唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、或靛紅?；Ｒ舶ê欣缟鲜鲭s環(huán)的稠環(huán)和螺旋化合物。
這里所使用的術(shù)語“烷芳基”是指帶有1個含1-10個碳原子的烷基的芳基，術(shù)語“芳烷基”是指帶有1個芳基的含1-10個碳原子的烷基，術(shù)語“芳基烷芳基”是指帶有1個含1-10個碳原子并帶有1個芳基的烷基的芳基，以及術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指帶有1個雜環(huán)的含1-10個碳原子的烷基。
“聚亞烷基二醇”是指聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇，其分子量小于約5000，并以羥基或烷基醚部分封端。
“碳水化合物”是指多羥基醛、酮、醇或酸，或它們的衍生物，包括含有縮醛型聚合物鍵的它們的衍生物。
“環(huán)糊精”是一種環(huán)狀紙聚糖。環(huán)糊精的例子包括，但不限于□-環(huán)糊精、羥乙基-□-環(huán)糊精、羥丙基-□-環(huán)糊精、羧甲基-□-環(huán)糊精、二羥丙基-□-環(huán)糊精、2，6-二-O-甲基-□-環(huán)糊精和硫酸化-□-環(huán)糊精。
這里所使用的術(shù)語“多羧烷基”是指含2-約100個碳原子并有許多羧基取代基的烷基，而術(shù)語“多氮雜烷基”是指含2-約100個碳原子的直鏈或支化鏈烷基，被許多胺基團(tuán)隔開或取代。
“還原劑”是一種能與放射性核素反應(yīng)的化合物，這種化合物通常以一種相對非反應(yīng)性的高氧化態(tài)化合物形式得到，通過將電子轉(zhuǎn)移到放射性核素上來降低其氧化態(tài)，從而使其反應(yīng)性更大。在制備放射性藥物中有用的、且在診斷試劑盒中可用于制備所述放射性藥物的還原劑包括，但不限于氯化亞錫、氟化亞錫、甲脒亞磺酸、抗壞血酸、半胱氨酸膦類化合物以及亞銅鹽或亞鐵鹽。其它還原劑描述于Brodack等人的PCT申請94/22496中，該申請并入本文作為參考。
“轉(zhuǎn)移配位體”是一種能與一種金屬離子形成一種中間配合物的配位體，所述金屬離子穩(wěn)定得足以避免不希望的副反應(yīng)，但又不穩(wěn)定得足以轉(zhuǎn)化成一種金屬藥物。從動力學(xué)角度看形成中間配合物是有利的，而從熱力學(xué)角度看形成金屬藥物是有利的。在制備金屬藥物中有用的、且在診斷試劑盒中可用于制備診斷放射性藥物的還原劑包括，但不限于葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘露糖醇、萄糖二酸鹽、N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸、焦磷酸鹽和亞甲基二膦酸鹽。通常，轉(zhuǎn)移配位體由氧或氮供體原子構(gòu)成。
術(shù)語“供體原子”是指通過化學(xué)鍵直接連接到金屬上的原子。
“輔助配位體”或“共配位體”是在放射性藥物合成過程中結(jié)合到其上的配位體。它們用來完善由放射性核素與本試劑的螯合劑或放射性核素結(jié)合單元組成的配位球。對于由二元配位體系統(tǒng)構(gòu)成的放射性藥物而言，該放射性核素配位球由一種或多種試劑中的一個或多個螯合劑或結(jié)合單元和一個或多個輔助配位體或共配位體構(gòu)成，其條件是總共有2種類型的配位體、螯合劑或結(jié)合單元。例如，由一種試劑中的1個螯合劑或結(jié)合單元和2個相同的輔助配位體或共配位體構(gòu)成的放射性藥物和由一種或兩種試劑中的2個螯合劑或結(jié)合單元和1個輔助配位體或共配位體構(gòu)成的放射性藥物都被認(rèn)為是由二元配位體系統(tǒng)構(gòu)成的。對于由三元配位體系統(tǒng)構(gòu)成的放射性藥物而言，該放射性核素配位球由一種或多種試劑中的一個或多個螯合劑或結(jié)合單元和一個或多個兩種不同類型的輔助配位體或共配位體構(gòu)成，其條件是總共有3種類型的配位體、螯合劑或結(jié)合單元。例如，由一種試劑中的1個螯合劑或結(jié)合單元和2個不同的輔助配位體或共配位體構(gòu)成的放射性藥物被認(rèn)為是由三元配位體系統(tǒng)構(gòu)成的。
在制備放射性藥物中有用的、且在診斷試劑盒中可用于制備所述放射性藥物的輔助配位體或共配位體是由1個或多個氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲供體原子構(gòu)成的、配位體可以是放射性藥物合成中的一種轉(zhuǎn)移配位休，還可用作另一種放射性藥物的輔助配位體或共配位體。一種配體到底稱為轉(zhuǎn)移配體還是稱為輔助配位體或共配位體，這取決于該配體是否仍保留在放射性藥物的放射性核素配位球中，這是由試劑或多種試劑中的放射性核素和螯合劑或結(jié)合單元的配位化學(xué)決定的。
“螯合劑”或“結(jié)合單元”是試劑中通過與1個或多個供體原子形成化學(xué)鍵結(jié)合到金屬離子上的部分或基團(tuán)。
術(shù)語“結(jié)合位點(diǎn)”是指活體內(nèi)或活體外結(jié)合生理活性分子的位置。
“診斷試劑盒”或“試劑盒”包含在1個或多個管瓶中稱為制劑的各成分的集合，這些管瓶供實(shí)際最終用戶在臨床或藥房調(diào)配中用于合成診斷放射性藥物。該試劑盒提供合成和使用該診斷放射性藥物的所有需要的成分，但最終用戶通常易得的那些成分除外，如注射用水或鹽水、放射性核素溶液、在合成放射性藥物過程中加熱該試劑盒用的設(shè)備，如需要的話，對患者施用該放射性藥物所需的設(shè)備如注射器和防護(hù)物，以及造影設(shè)備。
X射線造影劑藥物、超聲波造影劑藥物和磁共振造影用金屬藥物以其典型地包含在1個管瓶中的制劑的最終形式，即以一種凍干的固體或水溶液形式提供給最終用戶。最終用戶用水或鹽水將該凍干的固體復(fù)原并取出藥劑或只從所提供的水溶液制劑取出該藥劑給病人。
“冷凍干燥助劑”是對冷凍干燥具有有利物理性能如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的一種成分，并加入到該制劑中用以改善冷凍干燥用制劑中所有成分的綜合物理性能。
“穩(wěn)定化助劑”是加入到金屬藥物中或診斷試劑盒中用以穩(wěn)定該金屬藥物或延長該試劑盒在必須使用之前的貯存期的一種成分。穩(wěn)定化助劑可以是抗氧化劑、還原劑或自由基清除劑，并可通過優(yōu)先與會使其它成分或金屬藥物降解的化學(xué)物種反應(yīng)來提供改善的穩(wěn)定性。
“增溶助劑”是用來改善制劑所需的介質(zhì)中的一種或多種其它成分的穩(wěn)定性的一種成分。
“抗菌劑”是用來抑制在診斷試劑盒用來合成放射性藥物之前或之后在制劑貯存期間細(xì)菌在該制劑中生長的抑制劑。
本文使用下列縮略語Acm 乙酰氨基甲基b-Ala，β-Ala或bAla3-氨基丙酸ATA 2-氨基噻唑-5-乙酸或2-氨基噻唑-5-乙?；鵅oc 叔丁氧羰基CBZ，Cbz或Z芐氧羰基Cit 瓜氨酸Dap 2，3-二氨基丙酸DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺DIEA二異丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶EOE 乙氧基乙基HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基秋蘭姆六氟磷酸鹽hynic boc-肼基尼古丁基或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶基]亞肼基]甲基]-苯磺酸NMeArg或MeArga-N-甲基精氨酸NMeAsp a-N-甲基天冬氨酸NMM N-甲基嗎啉OcHex O-環(huán)己基
OBzl O-芐基0Su O-琥珀酰亞胺基TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基秋蘭姆四氟硼酸鹽THF 四氫呋喃基THP 四氫吡喃基Tos 甲苯磺酰基Tr 三苯甲基本文使用下列通用的3字母氨基酸縮寫詞，而不使用通用的1字母氨基酸縮寫詞Ala＝丙氨酸Arg＝精氨酸Asn＝天冬酰胺Asp＝天冬氨酸Cys＝半胱氨酸Gln＝谷氨酰胺Glu＝谷氨酸Gly＝甘氨酸His＝組氨酸Ile＝異亮氨酸Leu＝亮氨酸Lys＝賴氨酸Met＝甲硫氨酸Nle＝正亮氨酸Om＝烏氨酸Phe＝苯丙氨酸Phg＝苯基甘氨酸Pro＝脯氨酸Sar＝肌氨酸Ser＝絲氨酸Thr＝蘇氨酸Trp＝色氨酸
Tyr＝酪氨酸Val＝纈氨酸本發(fā)明的超聲波造影劑包含多個連接到或結(jié)合到一種生物相容氣體微泡中的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制部分、一種液體載體和一種表面活性劑微球，還包含1個位于靶部分和微泡之間的任選的連接部分Ln。在這個意義上，術(shù)語液體載體是指水溶液，而術(shù)語表面活性劑是指能減小溶液界面張力的任何1種兩親物質(zhì)。適用于形成表面活性劑微球的表面活性劑的例子公開于EP 0727225A2，該文獻(xiàn)并入本文作為參考。術(shù)語表面活性劑微球包括納米球、脂質(zhì)體和泡等。生物相容氣體可以是空氣或氟碳化合物，例如C3-C5全氟烷烴，它能提供回波產(chǎn)生性差異，因而在超聲波造影中可作為造影劑。該氣體被包封在或包含在微球中，微球上連接了生物指向基，任選地通過連接基團(tuán)連接。這種連接可以是共價的、離子的、或是通過范德瓦耳斯力連接。這種造影劑的具體例子包括脂質(zhì)包封的全氟碳化合物和多種MMP抑制化合物。
本發(fā)明的X射線造影劑包含1個或多個抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的靶部分，這些靶部分連接到1個或多個原子序號20或更大的吸收X射線的原子或“重”原子上，還包含1個位于該靶部分和該吸收X射線的原子之間的任選的連接部分Ln。X射線造影劑中常用的重原子是碘。最近，公開了包含金屬螯合物的X射線造影劑(Wallace，R.，U.S.5,417,959)和包含多個金屬離子的多螯合物(Love，D.，U.S.5,679,810)。更最近，公開了作為X射線造影劑的多核簇形絡(luò)合物(U.S.5,804,161、PCT WO 91/14460和PCT WO 92/17215)。
本發(fā)明的MRI造影劑包含1個或多個抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的靶部分，這些靶部分連接到1個或多個順磁金屬離子上，還包含1個位于該靶部分和該順磁金屬離子之間的任選的連接部分Ln。順磁金屬離子以金屬絡(luò)合物或金屬氧化物粒子的形式存在。美國專利5,412,148和5,760,191描述了用于MRI造影劑的順磁金屬離子的螯合劑的例子。美國專利5,801,228、5,567,411和5,281,704描述了用于絡(luò)合MRI造影劑中使用的不止1個順磁金屬離子的多螯合劑。美國專利5,520,904描述了包含用作MRI造影劑的順磁金屬離子的粒狀組合物。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是結(jié)構(gòu)相關(guān)的含鋅酶類家族，這類酶能介導(dǎo)胞外基質(zhì)的完整性(Whittaker，M.等人，Chem.Rev.，1999，99，2735-2776)。它們是由各種結(jié)締組織和前發(fā)炎細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的。有證據(jù)表明，在結(jié)締組織，包括蛋白多糖和膠原的失控?cái)嗔眩瑢?dǎo)致胞外基質(zhì)吸收過程中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是重要的。這是許多心血管病理學(xué)疾病如動脈粥樣硬化、心力衰竭、再狹窄和再灌注損傷的一個特點(diǎn)。通常，這些分解代謝酶嚴(yán)格地調(diào)節(jié)在其合成水平上，以及調(diào)節(jié)在其通過特定抑制劑如α-2-巨球蛋白和TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)的作用胞外活性水平上，這些抑制劑會與MMPs形成不活潑的絡(luò)合物。因此，胞外基質(zhì)降解與重建(remodeling)受到TIMPs和MMPs相關(guān)表達(dá)的調(diào)節(jié)。MMPs根據(jù)其疇結(jié)構(gòu)分類成若干族matrilysin(最小疇，MMP-7)、膠原酶(同型凝乳酶(homopexin)疇，MMP-1、MMP-8、MMP-13)、明膠酶(纖維結(jié)合素疇，MMP-2、MMP-9)、基質(zhì)溶解素(同型凝乳酶疇，MMP-3、MMP-10、MMP-11)和金屬彈性酶(MMP-12)。此外，最近還發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移膜疇族(MT-MMPs)，包括MMP-14-MMP-17。
MMP蛋白分解活性和胞外基質(zhì)降解依賴于MMPs和TIMPs之間的比較平衡。TIMPs和合成小分子或基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑對與MMP活性水平升高有關(guān)的疾病具有潛在的治療效果(Whittaker，M.等人，Chem.Rev.，1999，99，2735-2776；Babine，R.E.等人，Chem.Rev.，1997，97，1359；De，B.等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1999，878，40-60；Summers，J.B.等人，Annual Reports in Med.Chem.，1998，33，131)。
對于作為MMPs的有效抑制劑的分子來說，諸如-CONH-OH、-COOH或-SH之類的官能基團(tuán)是必要的。這種官能基團(tuán)與活性點(diǎn)鋅離子的螯合有關(guān)，因此通常稱為鋅結(jié)合基或ZBG。例如，異羥肟酸酯是鋅的一種二齒配位體。
本發(fā)明的藥物具有下列通式(Q)d-Ln-(Ch-X)、(Q)d-Ln-(Ch-X1)d′、(Q)d-Ln-(X2)d″和(Q)d-Ln-(X3)，其中Q代表能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的化合物，d是1-10，d′＝1-100，Ln代表任選的連接基團(tuán)，Ch代表金屬螯合劑或鍵合部分，X代表放射性同位素，X′代表順磁金屬離子，X2代表含有順磁金屬離子或重原子的不溶固體粒子，d″是1-100，以及X3代表產(chǎn)生回波氣體的表面活性劑微球。
一類本發(fā)明化合物包含一種或多種抑制劑Q，這些化合物是琥珀酰基異羥肟酸酯，其結(jié)構(gòu)通式如下式(1)所示 ZBG(-CONH-OH)和琥珀酰胺之間的亞乙基間隔基對潛在活性來說是必要的。P1上的取代傾向于提供對MMPIs的廣譜活性。一般而言，在該位置上的取代傾向于指向離開該酶。能形成氫鍵的部分和在相對于該異羥肟酸酯的P1位α上的親脂取代基往往能增強(qiáng)活性(2)(Johnson，W.H.等人，J.Enz.Inhid.，1987，2，1)。在該位置上引入羥基在某些情況下可以改善口服活性(3)(Beckett，P.R.，等人，Drug Discovery Today，1996，1，16)。
在該琥珀酰異羥肟酸酯的P1′位上的取代基往往能賦予對MMPIs的選擇性。S1′空穴(pocket)對MMP-2、MMP-3、MMP-8和MMP-9來說是深的(deep)，而對于MMP-1和MMP-7來說是夾雜的(短的)。例如，P1′位上的長鏈烷基取代基可賦予對MMP-2的選擇性比對MMP-1和MMP-3的選擇性高(4和5)(Miller，A.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，193)。
P2′位上的取代基也指向離開該酶。P1和P2′位置可連接起來形成1個大環(huán)(6)(Xue，C-B.等人，J.Med.Chem.，1998，41，1745；Steinman，D.H.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2087)。諸如(6)的化合物也顯示出納米摩爾活性。大環(huán)的性質(zhì)也能賦予在MMPs中的選擇性抑制。P2′和P3′兩個位置可以成環(huán)形成內(nèi)酰胺。該內(nèi)酰胺的大小決定了選擇性。
P3′位是該琥珀酰異羥肟酸酯中的1個相對敝開的區(qū)域，因此在該位上可以引入寬范圍的取代基(Sheppard，G.S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，3251)。該位置還為可造影部分X和X1，以及可造影部分X2和X3提供了連接任選連接基團(tuán)Ln，螯合劑Ch的靈活性。 P2′和P3′位改性了的其它琥珀酰異羥肟酸酯，如(8)也已顯示出對MMPs的潛在抑制作用。這些化合物及它們的合成方法進(jìn)一步描述于下列專利申請中，這些文獻(xiàn)引入本專利申請作為參考美國專利申請序列號09/165,747、08/743,439、09/134,484、09/247,675、09/335,086、09/312,066、09/311,168、60/127,594、和60/127,635。另一類本發(fā)明化合物包含一種或多種抑制劑Q，這類化合物是磺酰胺異羥肟酸酯，例如(9)和(10)。(10)中異丙基取代基的改性導(dǎo)致深空穴(deep pocket)MMP選擇性，例如MMP-2對MMP-1(Santos，O.等人.，J.Clin.Exp.Metastasis，1997，15，499；MacPherson，L.J.等人，J.Med.Chem.，1997，40，2525)。
抑制劑Q的其它例子包括衍生的“丙氨酸”異羥肟酸酯，例如化合物(11)和(12)，這些化合物顯示出對MMP-2和MMP-9的選擇性比對其它MMPs的高。這些化合物及它們的合成方法進(jìn)一步描述于下列專利申請中，這些文獻(xiàn)引入本專利申請作為參考美國專利申請序列號09/165,747、08/743,439、09/134,484、09/247,675、09/335,086、09/312,066、09/311,168、60/127,594、和60/127,635。
化合物(13)顯示出對MMP-2和MMP-9的選擇性，在該化合物中的α位含有季碳，因此該分子不含任何立體中心(Lovejoy，B.等人，Nature Struct.Biol.，1999，6，217)；化合物(14)用羧酸作為ZBG，X＝丁基與X＝H相比，顯示出對MMP-2(比對MMP-1)具有明顯的選擇性(Sahoo，S.P.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，2441)；和琥珀?；虼?，例如(15)(Levin，J.I.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1163)，其中P3′位可以用來連接可造影部分X和X1及可造影部分X2和X3的任選的連接基團(tuán)Ln和螯合劑Ch。
本發(fā)明的優(yōu)選的藥物包含抑制劑Q，這些抑制劑顯示出對MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14中的單獨(dú)1種或組合比對其它MMPs具有更高的選擇性。優(yōu)選的部分Q的例子包括化合物4、5、6、8、9、10、11、12和13。
最優(yōu)選的藥物包含這樣的抑制劑Q，它們顯示出對MMP-2、MMP-9或MMP-14中的單獨(dú)1種或組合比對其它MMPs具有更高的選擇性。最優(yōu)選的部分Q包括化合物6、8、11和12。
本發(fā)明的藥物可通過若干方法合成。一種方法涉及合成靶MMP抑制部分Q，并使1個或多個部分Q連接到1個或多個金屬螯合劑或鍵合部分Ch上，或連接到含有順磁金屬離子或重原子的固體粒子上，或連接到回波產(chǎn)生氣體的微泡上。另一種方法涉及使1個或多個部分Q連接到連接基團(tuán)Ln上，然后再使該連接基團(tuán)Ln連接到1個或多個金屬螯合劑或鍵合部分Ch上，或連接到含有順磁金屬離子或重原子的固體粒子上，或連接到回波產(chǎn)生氣體的微泡上?？捎糜诤铣善渲衐是1的藥物的另一種方法涉及通過將帶有Ln的殘基引入到MMP抑制劑Q的合成中來合成Q-Ln合在一起的部分。然后使所得到的部分Q-Ln連接到1個或多個金屬螯合劑或鍵合部分Ch上，或連接到含有順磁金屬離子或重原子的固體粒子上，或連接到回波產(chǎn)生氣體的微泡上。另一種方法涉及合成帶有連接基團(tuán)Ln中的一個片斷的抑制劑Q，然后使1個或多個這樣的部分連接到連接基上的其余片斷上，然后再連接到1個或多個金屬螯合劑或鍵合部分Ch上，或連接到含有順磁金屬離子或重原子的固體粒子上，或連接到回波產(chǎn)生氣體的微泡上。
任選地帶有1個連接基團(tuán)Ln或該連接基團(tuán)中的片斷的1個片斷的MMP抑制劑Q可用本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法來合成。優(yōu)選的方法包括，但不限于下面所述的方法。
通常，肽、多肽和肽模擬物(peptidomimetics)是通過使C-端殘基的α-胺脫保護(hù)，然后用所述方法通過肽鍵與下一個適當(dāng)保護(hù)的氨基酸偶合來延長的。重復(fù)這種脫保護(hù)與偶合程序直至得到所需系列為止。這種偶合可用氨基酸成分以分步方式、或片斷縮合(2至數(shù)個氨基酸)、或這兩種工藝的組合來完成，或者按照Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，85，2149-2154(1963)原先所述方法通過固相肽合成來完成，該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容并入本文作為參考。
肽、多肽和肽模擬物也可用自動合成裝置來合成。除了上述文獻(xiàn)以外，肽、多肽和肽模擬物的合成程序還敘述于下列文獻(xiàn)中(Stewart和Young，“固相肽合成”，2nd ed，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，“肽分析、合成、生物學(xué)”Vol.1、2、3、5和9，Academic Press，New York，(1980-1987)；Bodanszky，“肽化學(xué)實(shí)用教科書”，Springer-Verlag，New York(1988)；和Bodanszky等人，“肽合成實(shí)踐”Springer-Verlag，New York(1984))。這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容并入本文作為參考。
2個氨基酸衍生物之間、1個氨基酸與1個肽、多肽或肽模擬物之間、2個肽、多肽或肽模擬物片斷之間的偶合，或1個肽、多肽或肽模擬物的環(huán)化可用標(biāo)準(zhǔn)偶合程序如疊氮法、混合碳酸酐(氯甲酸異丁酯)法、碳化二亞胺(二環(huán)己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺或水溶性碳化二亞胺)法、活性酯(對硝基苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯)法、伍德瓦德(Woodward)試劑K法、碳基二咪唑法、磷試劑如BOP-Cl法，或氧化還原法。這些方法中的某些方法(尤其碳化二亞胺法)可通過加入1-羥基苯并三唑來強(qiáng)化。這些偶合反應(yīng)既可以在溶液(液相)中也可以在固相中進(jìn)行。
氨基酸或氨基酸類似物成分中的官能基團(tuán)在偶合反應(yīng)過程中必須保護(hù)起來以避免形成不希望的鍵。可以使用的保護(hù)基團(tuán)列于格林《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，John Wiley & Sons，紐約(1981)和《肽分析、合成及生物學(xué)》，Vol.3，Academic出版公司，紐約(1981)中，其公開內(nèi)容并入本文作為參考。
C-端殘基的α-羧基通常用能斷裂生成羧酸的酯來保護(hù)。這些保護(hù)基包括1)烷基酯，如甲基和叔丁基；2)芳基酯，如芐基和取代的芐基；或3)能通過中等強(qiáng)度的堿處理或中等還原方法斷裂的酯，例如三氯乙基和苯甲酰甲基的酯。在固相情況下，C-端氨基酸連接到一種不溶的載體(通常是聚苯乙烯)上。這些不溶載體含有會與該羧基反應(yīng)生成一個對延伸條件穩(wěn)定但隨后容易斷裂的鍵。其例子是肟樹脂(DeGrado和Kaiser(1980)，J.Org.Chem.45，1295-1300)、氯或溴甲基樹脂、羥甲基樹脂和氨甲基樹脂。這些樹脂中有許多是可從市場上購得的，帶有所需的已經(jīng)包含在其中的C-端氨基酸。
各個氨基酸的α-氨基基團(tuán)必須加以保護(hù)。可以使用本技術(shù)中已知的任何保護(hù)基。這些保護(hù)基的例子是1)?；屠缂柞；?、三氟乙?；⑧彵蕉柞；蛯妆交酋；?；2)芳族氨基甲酸酯型例如芐氧羰基(Cbz)和取代的芐氧羰基、1-(對聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯型例如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二異基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)環(huán)烷基氨基甲酸酯型例如環(huán)戊氧羰基和金剛烷基氧羰基；5)烷基型例如三苯甲基和芐基；6)三烷基硅烷，例如三甲基硅烷；和7)含硫醇型例如苯硫代羰基和二硫代琥珀?；?。優(yōu)選的α-氨基保護(hù)基是Boc或Fmoc。用于肽合成的適當(dāng)保護(hù)了的許多氨基酸或氨基酸模擬(mimetic)衍生物都有市售品。
該α-氨基保護(hù)基在下1個氨基酸偶合之前就斷裂。當(dāng)使用Boc基團(tuán)時，選擇的方法是三氟乙酸，純的或其二氯甲烷溶液，或HCl的二噁烷溶液。然后將所得到的銨鹽在偶合之前或原位用堿溶液如水性緩沖液，或叔胺的二氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中和。當(dāng)使用Fmoc基團(tuán)時，選擇的試劑是哌啶或取代的哌啶在二甲基甲酰胺中的溶液，但是可以使用任何仲胺或堿性水溶液。脫保護(hù)在0℃至室溫之間的溫度進(jìn)行。
制備多肽過程中任何帶有側(cè)鏈官能基的氨基酸或氨基酸模擬物都必須用上述基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，對這些側(cè)鏈官能基的合適的保護(hù)基的選擇和使用將取決于氨基酸或氨基酸模擬物以及肽、多肽或肽模擬物中存在的其它保護(hù)基。選擇這種保護(hù)基的重要性在于它在α-氨基基團(tuán)的脫保護(hù)和偶合過程中不會被除去。
例如，當(dāng)選擇Boc來保護(hù)α-胺時，下列保護(hù)基是可接受的對精氨酸而言，選擇對甲苯磺酰基部分和硝基；對賴氨酸而言，選擇芐氧羰基、取代的芐氧羰基、甲苯磺?；蛉阴；?；對谷氨酸和天冬氨酸而言，選擇芐基酯或烷基酯如環(huán)戊基；對絲氨酸和蘇氨酸而言，選擇芐基酯；對酪氨酸而言，選擇芐基酯、取代的芐基酯或2-溴芐氧羰基；對半胱氨酸而言，選擇對甲基芐基、對甲氧基芐基、乙酰氨基甲基、芐基或叔丁基磺?；欢彼嵘系倪胚釀t可以不加以保護(hù)或可以用甲?；Ｗo(hù)。
當(dāng)選擇Fmoc來保護(hù)α-胺時，通常基于叔丁基的保護(hù)基是可以接受的。例如可以用Boc來保護(hù)賴氨酸，用叔丁基醚保護(hù)絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸，以及用叔丁酯保護(hù)谷氨酸和天冬氨酸。
肽、多肽或肽模擬物的延伸或環(huán)狀的肽或肽模擬物的延伸或環(huán)化一旦完成，就除去所有的保護(hù)基。對液相合成而言，可按上述保護(hù)基選擇所指出的任何一種方式除去這些保護(hù)基。這些程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。
當(dāng)采用固相合成法來合成環(huán)狀的肽或肽模擬物時，肽或肽模擬物必須從該樹脂中移出，而不必同時從官能基中除去可能會干擾環(huán)化過程的保護(hù)基。因此，如果肽或肽模擬物要在溶液中環(huán)化時，必須這樣來選擇斷裂條件使得能生成1個游離α-羧酸酯和1個游離α-氨基，而又不會同時除去其它保護(hù)基?；蛘?，該肽或肽模擬物也可肼基水解從樹脂中移出，然后通過疊氮法偶合。另一種非常方便的方法涉及在肟樹脂上合成肽或肽模擬物，然后在該樹脂中進(jìn)行分子內(nèi)親核取代，從而產(chǎn)生環(huán)狀肽或肽模擬物(Osapay，Profit，和Taylor(1990)Tetrahedron Letters 43，6121-6124)。當(dāng)使用肟樹脂時，通常選擇Boc保護(hù)方案。而除去側(cè)鏈保護(hù)基的優(yōu)選方法通常涉及用含有添加劑如二甲硫醚、茴香醚、硫代茴香醚或?qū)谆椒拥臒o水HF在0℃進(jìn)行處理。肽或肽模擬物的斷裂也可用其它酸試劑如三氟甲磺酸和三氟乙酸的混合物來完成。
本發(fā)明中所使用的不常見的氨基酸可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的標(biāo)準(zhǔn)方法來合成(《肽分析、合成與生物學(xué)》，Vol.5，第342-449頁，Academic出版公司，紐約(1981))。N-烷基氨基酸可用前面所述程序制備(Cheung等人，(1977)Can.J.Chem.55，906；Freidinger等人，(1982)J.Org.Chem.48，77(1982))，這些文獻(xiàn)并入本文作為參考。
連接基團(tuán)Ln連接到MMP抑制劑Q上，螯合劑或結(jié)合單元Ch連接到抑制劑Q上，或連接到連接基團(tuán)Ln上，以及帶有連接基團(tuán)中的1個片斷的抑制劑連接到連接基團(tuán)中的其余片斷上。組合成形部分(Q)d-Ln，然后再連接到部分Ch上，所有這些連接都可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。這些技術(shù)包括，但不限于酰胺化、酯化、烷基化以及形成脲或硫脲。實(shí)施這些連接的程序可參閱Brinkley，M.，Bioconjugate Chemistry1992，3(1)，該文獻(xiàn)并入本文作為參考。
精通固體粒子表面改性的人們可用許多方法來將MMP抑制劑Q連接到含有順磁金屬離子或重原子的固體粒子X2上。通常，將靶部分Q或組合(Q)d-Ln連接到能與該固體粒子表面上的成分反應(yīng)的偶合基團(tuán)上。偶合基因可以是許多硅烷中的任何1種，這些硅烷能與該固體粒子表面上的表面羥基反應(yīng)，如共同未決的美國專利申請序列號09/356,178中所述。偶合基團(tuán)可以包括膦酸酯、多羧酸酯、多磷酸酯或其混合物，它們能與該固體粒子的表面偶合，如美國專利5,520,904中所述。
許多反應(yīng)方案可用來將MMP抑制劑Q連接到表面活性劑微球X3上。這些方法用下面的反應(yīng)方案說明，其中Sf代表形成該表面活性劑微球的1個表面活性劑部分。
酯化反應(yīng)
Y是離去基團(tuán)或活性酯二硫化物偶合
磺酰胺偶合
還原酰胺化
在這些反應(yīng)方案中，取代基Sf和Q也可以反接。
連接基團(tuán)Ln有若干種作用。首先，它能提供金屬螯合劑或結(jié)合部分Ch，含有順磁金屬離子或重原子的固體粒子X2、和表面活性劑微球X3，以及1個或多個MMP抑制劑Q之間的隔離基團(tuán)，以盡量減少部分Ch-X、Ch-X1、X2和X3干擾Q的識別序列和與心血管病理學(xué)有關(guān)的MMPs相互作用的可能性。將連接基團(tuán)結(jié)合到試劑中的必要性取決于Q、Ch-X、Ch-X1、X2和X3的本性。如果不顯著降低Q抑制MMPs的能力就不能將Ch-X、Ch-X1、X2和X3連接到Q上的話，就得使用連接基團(tuán)。連接基團(tuán)還提供一種獨(dú)立地將多個抑制劑Q連接到已經(jīng)連接在Ch-X、Ch-X1、X2和X3上的基團(tuán)的手段。
連接基團(tuán)還提供一種將一種藥代動力學(xué)改性劑結(jié)合到本發(fā)明藥物中的手段、藥代動力學(xué)改性劑的作用是用來引導(dǎo)注射藥物的生物分布，而不是依靠靶部分Q與心血管病理學(xué)中表達(dá)的MMPs的相互作用。多種官能基團(tuán)可用作藥代動力學(xué)改性劑，包括，但不限于糖類、聚亞烷基二醇、肽或其它聚氨基酸，以及環(huán)糊精類。這些改性劑可用來增強(qiáng)或降低親水性和提高或降低血清除速率。這些改性劑還可用來引導(dǎo)藥物消除的途徑。優(yōu)選的藥代動力學(xué)改性劑是能導(dǎo)致適當(dāng)加快血清除率并提高腎排泄的那些改性劑。
對金屬螯合劑或結(jié)合部分Ch要加以選擇，以便能與為特定用途選定的金屬離子形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。對診斷放射性藥物用螯合劑或結(jié)合部分要進(jìn)行選擇，以便能與具有可造影的γ射線或正電子放射的放射性同位素，如99mTc、95Tc、111In、62Cu、60Cu、64Cu、67Ga、68Ga、86Y形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。
锝、銅和鎵這些同位素的螯合劑可從下列化合物中選擇二胺二硫醇、單胺-單酰胺二硫醇、三胺-硫醇、單胺-二酰胺-硫醇、二胺二肟和肼類化合物。螯合劑通常是含有選自氮、氧和硫的供體原子的四齒化合物。優(yōu)選的試劑包含含有胺氮和硫醇硫供體原子和肼結(jié)合單元的螯合劑。硫醇中的硫原子和肼可以帶有保護(hù)基，該保護(hù)基可以在使用該試劑來合成放射性藥物之前被置換，或優(yōu)選地在合成該放射性藥物過程中原位被置換。
硫醇保護(hù)基的例子包括Greene和Wuts《有機(jī)合成中的保護(hù)基》John Wiley & Sons，紐約(1991)一書中所列的那些，其公開內(nèi)容并入本文作為參考。本技術(shù)中已知的任何硫醇保護(hù)基均可使用硫醇保護(hù)基的例子包括，但不限于下列基團(tuán)乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲?；腿郊谆?。
肼結(jié)合單元的保護(hù)基的例子是腙類化合物，它可以是含有選自氫、烷基、芳基和雜環(huán)的取代基的醛型或酮型的腙。特別優(yōu)選的腙可參見共同未決美國專利申請序列號08/476,296，其公開內(nèi)容全部并入本文作為參考。
肼結(jié)合單元當(dāng)鍵合到金屬放射性核素上時就被稱為酰肼基(hydrazido)，或二氮烯?；?diazenido)，并作用該放射性核素連接到該放射性藥物其余上的連接點(diǎn)。1個二氮烯酰基即可以是端基(該基團(tuán)只有1個原子鍵合到該放射性核素上)，或者也可以是螯合基。為了具有螯合二氮烯?；?，該基團(tuán)中必須有至少1個其它原子也鍵合到該放射性核素上。鍵合到該金屬上的原子被稱為供體原子。
111In和86Y的螯合劑選自環(huán)狀和非環(huán)狀多氨基羧酸，例如DTPA、DOTA、DO3A、2-芐基-DOTA、α-(2-苯基乙基)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸、2-芐基-環(huán)己基二亞乙基三胺五乙酸、2-芐基-6-甲基-DTPA和6，6″-二〔N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三聯(lián)吡啶。合成這些不能從市場上得到的螯合劑的程序可參閱Brechbiel，M.和Gansow，O.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1992，1，1175；Brechbiel，M.和Gansow，O.，Bioconjugate Chem.1991，2，187；Deshpande，S.，等人，J.Nucl.Med.1990，31，473；Kruper，J.，U.S.專利5,064,956，和Toner，J.，U.S.專利4,859,777，這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容全部并入本文作為參考。
金屬離子配位球包括鍵合到該金屬上的所有配位體或基團(tuán)。對于要被穩(wěn)定的過渡金屬放射性核素而言，它典型地具有包含大于或等于4且小于或等于8的整數(shù)的配位數(shù)(供體原子數(shù)目)；即有4-8個原子鍵合到該金屬上，且認(rèn)為它具有1個完整的配位球。1個穩(wěn)定的放射性核素絡(luò)合物所需的配位數(shù)由該放射性核素的本性、其氧化態(tài)和供體原子的類型決定。如果螯合劑或結(jié)合單元不能提供通過完善其配位球來使金屬放射性核素穩(wěn)定所需的全部原子，則該配位球可通過其它配位體中的供體原子來完善。這種其它配位體就稱為輔助配位體或共配位體，這種配位體也可以是端基或是螯合基。
大量的配位體可用作輔助配位體或共配位體，其選擇取決于多種考慮，例如該放射性藥物合成的容易性、該輔助配位體的化學(xué)和物理性質(zhì)、所得到的放射性藥物的異構(gòu)體的形成速率、收率和數(shù)目、在對患者不產(chǎn)生負(fù)面影響的情況下對患者施用所述輔助配位體或共配位體的能力，以及該配位體在凍干的試劑盒制劑中的相容性。該輔助配位體的電荷和親油性會影響該放射性藥物的電荷和親油性。例如，使用4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸會導(dǎo)致帶有額外2個陰離子基團(tuán)的放射性藥物，因?yàn)榛撬峄鶊F(tuán)在生理學(xué)條件下是陰離子。使用N-烷基取代的3，4-羥基吡啶酮則會導(dǎo)致具有不同程度親油性的放射性藥物，這種親油性取決于烷基取代基的大小。
本發(fā)明的優(yōu)選的锝放射性藥物包含1個酰肼基或二氮烯酰基結(jié)合單元和1個輔助配位體AL1，或1個結(jié)合單元和2種類型的輔助AL1和AL2，或1個包含2個氮原子和2個硫原子的四齒螯合劑。輔助配位體包含2個或多個硬供體原子，如氧和胺氮(SP3雜化的)。該供體原子在該放射性核素金屬的配位球中占有至少2個位點(diǎn)；該輔助配位體AL1在該三元配位體系統(tǒng)中起著3個配位體之一的作用。輔助配位體AL1包括，但不限于二氧配位體和官能化的氨基羧酸。大量這種配位體可從商業(yè)來源得到。
輔助二氧配位體包括通過至少2個氧供體原子配位到金屬離子上的配位體。其例子包括，但不限于葡庚酸、葡糖酸、2-羥基異丁酸、乳酸、酒石酸、甘露糖醇、葡糖二酸、麥芽酚、曲酸、2，2-二(羥甲基)丙酸、4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸，或取代的或無取代1，2-或3，4-羥基吡咯酮。(在這些例子中配位體的名稱是指這些配位體的質(zhì)子化或非質(zhì)子化形式。)官能化氨基羧酸包括具有胺氮和氧供體原子組合的配體。其例子包括，但不限于亞氨基二乙酸、2，3-二氨基丙酸、次氮基三乙酸、N，N′-乙二胺二乙酸、N，N，N′-乙二胺三乙酸、羥乙基乙二胺三乙酸和N，N′-乙二胺二羥苯基甘氨酸。(在這些例子中配位體的名稱是指這些配位體的質(zhì)子化或非質(zhì)子化形式。)Bridger等人在美國專利5,350,837中公開了一系列官能化氨基羧酸，其內(nèi)容并入本文作為參考。這些官能化氨基羧酸能提高锝標(biāo)記的肼基改性蛋白質(zhì)的形成速率。我們已經(jīng)測出某些這樣的氨基羧酸導(dǎo)致本發(fā)明放射性藥物收率的提高。優(yōu)選的輔助配位體AL1官能化氨基羧酸是甘氨酸的衍生物；最優(yōu)選的是兩性離子緩沖劑(三(羥甲基)甲基甘氨酸)。
本發(fā)明最優(yōu)選的锝放射性藥物包含1個酰肼基或二氮烯?；Y(jié)合單元和2種類型的標(biāo)為AL1和AL2的輔助配位體，或一種二胺二硫醇螯合劑。第二種類型的輔助配位體AL2包含1個或多個選自下列一組的軟供體原子膦中的磷、胂中的砷、亞胺氮(SP2雜化)、硫(SP2雜化)和碳(SP雜化)；具有P-酸特性的原子。配位體AL2可以是一齒的、二齒的或三齒的，齒度由配位體中供體原子的數(shù)目決定。二齒配位體中的2個供體原子之一和三齒配位體中的3個供體原子之一必須是軟供體原子。我們在共同未決的美國申請08/415,908和美國申請60/013360和08/646,886(其公開內(nèi)容全文并入本文作為參考)中已經(jīng)公開，與包含1個或多個輔助配位體AL2的放射性藥物相比，包含1個或多個輔助配位體或共配位體AL2的放射性藥物更穩(wěn)定；也就是說，它們具有最小數(shù)目的異構(gòu)體形式，其相對比例不會隨時間而發(fā)生顯著變化，而且稀釋時基本上保持不變。
包含膦或胂供體原子的配位體AL2是三取代的膦、三取代的胂、四取代的二膦和四取代的二腫。包含亞胺氮的配位體AL2是不飽和的或芳族含氮的5或6元雜環(huán)。包含硫(SP2雜化)供體原子的配位體是硫代羰基，由部分C＝S構(gòu)成。包含碳(SP雜化)供體原子的配位體是異腈，由部分CNR構(gòu)成，其中R是有機(jī)基團(tuán)。這樣的配位體大多數(shù)可從商業(yè)來源得到。異腈可按歐洲專利0107734和美國專利4,988,827所述方法合成，這兩篇專利文獻(xiàn)并入本文作為參考。
優(yōu)選的輔助配位體AL2是三取代的膦和不飽和的或芳族5或6元雜環(huán)。最優(yōu)選的輔助配位體AL2是三取代的膦和不飽和5元雜環(huán)。
輔助配位體AL2可以被烷基、芳基、烷氧基、雜環(huán)、芳烷基、烷芳基和芳基烷芳基基團(tuán)取代，且可以帶有或不帶包含雜原子如氧、氮、磷或硫的官能基團(tuán)。這樣的官能基團(tuán)的例子包括，但不限于羥基、羧基、羧酰胺、硝基、醚、酮、氨基、銨、磺酸、氨磺酰、磷酸和磷酰胺?？梢酝ㄟ^選擇官能基團(tuán)來改變配位體的親油性和水溶性，這可以影響放射性藥物的生理學(xué)性質(zhì)，例如改變進(jìn)入到非靶組織、細(xì)胞或體液中的分布和從體內(nèi)消除的機(jī)理和速率。
磁共振造影劑用的螯合劑要選擇得能與順磁金屬離子如Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。這類螯合劑選自環(huán)狀和非環(huán)狀多氨基羧酸，例如DTPA、DOTA、DO3A、2-芐基-DOTA、α-(2-苯基乙基)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸、2-芐基-環(huán)己基二亞乙基三胺五乙酸、2-芐基-6-甲基-DTPA和6，6″-二〔N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三聯(lián)吡啶。
本發(fā)明的藥物有3個決定其功效的主要特點(diǎn)MMP選擇性、抑制能力(-般表示為Ki值)和從血液中的清除速率。本發(fā)明的優(yōu)選藥物包含抑制劑Q，這些抑制劑顯示出對MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14中的單獨(dú)1種或組合比對其它MMPs具有更高的選擇性。最優(yōu)選的藥物包含這樣的抑制劑Q，它們顯示出對MMP-2、MMP-9或MMP-14中的單獨(dú)1種或組合比對其它MMPs具有更高的選擇性。對1種或多種MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9或MMP-14而言，本發(fā)明的優(yōu)選藥物的Ki值＜100nM。對1種或多種MMP-2、MMP-9或MMP-14而言，本發(fā)明最優(yōu)選的藥物的Ki值＜10nM。
從血液中的清除速率對心造影程序具有特別的重要性，因?yàn)榕c想要造影的癥灶相比心血池是大的。對于一種有效心造影劑而言，靶與背景的比例(病灶與血和病灶與肌肉)需要大于或等于1.5，優(yōu)選大于或等于2.0，更優(yōu)選甚至更大。本發(fā)明的優(yōu)選藥物的血清除率在小鼠模型中測定時在注射2小時后為＜10％i.d./g，或在狗模型中測定時，注射2小時后為＜0.5％1.d./g。本發(fā)明的最優(yōu)選的藥物的血清除率在小鼠模型中測定時，注射2小時后為＜3％i.d./g，或在狗模型中測定時，注射2小時后為＜0.05％i.d./g。
包含酰肼基或二氮烯?；Y(jié)合單元的本發(fā)明的锝放射性藥物很容易按下述方法制備將一種放射性核素的鹽、本發(fā)明的一種試劑、一種輔助配位體AL1、一種輔助配位體AL2和一種還原劑在水溶液中在0-100℃的溫度進(jìn)行混合。包含具有2個氮原子和2個硫原子的四齒螯合劑的本發(fā)明的锝放射性藥物很容易按如下方法制備將一種放射性核素的鹽、本發(fā)明的一種試劑和一種還原劑在水溶液中在0-100℃的溫度進(jìn)行混合。
當(dāng)本發(fā)明試劑中的結(jié)合單元以一種腙基團(tuán)存在時，它必須首先轉(zhuǎn)化成一種肼，這種肼在與金屬放射性核素絡(luò)合之前可以是或不是質(zhì)子化的。腙基可以在與放射性核素反應(yīng)之前轉(zhuǎn)化成肼，在這種情況下，放射性核素和輔助配位體或共配位體或配位體不是與該試劑結(jié)合，而是與帶有該螯合劑或結(jié)合單元的該試劑的水解形式結(jié)合，或者腙基也可以在該放射性核素存在下轉(zhuǎn)化成肼，在這種情況下，試劑本身與該放射性核素和輔助配位體或共配位體或配位體結(jié)合。在后一種情況下反應(yīng)混合物的pH必須是中性或酸性的。
替代地，包含酰肼基或二氮烯酰基結(jié)合單元的本發(fā)明的放射性藥物可按下述方法制備首先將一種放射性核素的鹽、一種輔助配位體AL1和一種還原劑在水溶液中在0-100℃的溫度進(jìn)行混合，形成一種含有輔助配位體AL1的中間放射性核素絡(luò)合物，然后加入本發(fā)明的一種試劑和一種輔助配位體AL2，并在0-100℃的溫度進(jìn)一步反應(yīng)。
替代地，包含酰肼基或二氮烯?；Y(jié)合單元的本發(fā)明的放射性藥物可按下述方法制備首先將一種放射性核素的鹽、一種輔助配位體AL1、本發(fā)明的一種試劑和一種還原劑在水溶液中在0-100℃的溫度進(jìn)行混合，形成一種中間放射性核素絡(luò)合物，然后加入一種輔助配位體AL2，并在0-100℃的溫度進(jìn)一步反應(yīng)。
锝放射性核素優(yōu)選地呈過锝酸鹽或過錸酸鹽和藥物上可接受的陽離子的化學(xué)形式。過锝酸鹽形式優(yōu)選是例如從市售品Tc-99m產(chǎn)生劑得到的過锝酸鈉。用來制備本發(fā)明放射性藥物的過锝酸鹽的用量范圍可為0.1mCi-1Ci，或更優(yōu)選為1-200mCi。
用來制備本發(fā)明的锝放射性藥物的本發(fā)明試劑的用量范圍可為0.01μg-10mg，或更優(yōu)選為0.5μg-200μg。該用量取決于其它反應(yīng)物的用量和要制備的本發(fā)明的放射性藥物的本性。
輔助配位體AL1的用量范圍可為0.1mg-1g，或更優(yōu)選為1mg-100mg。對具體放射性藥物而言，其準(zhǔn)確用量是要制備的本發(fā)明放射性藥物的本性、所用的制備程序和其它反應(yīng)物的用量與性質(zhì)的函數(shù)。AL1的用量太大時會導(dǎo)致形成包含锝標(biāo)記的AL1而不包含生理活性分子的副產(chǎn)物或包含有輔助配位體AL1但沒有輔助配位體AL2的锝標(biāo)記生理活性分子的副產(chǎn)物。AL1的用量大小時會導(dǎo)致其它副產(chǎn)物，如有輔助配位體AL2但沒有輔助配位體AL1的锝標(biāo)記的生理活性分子，或還原水解的锝，或锝膠體。
輔助配位體AL2的用量范圍可為0.001mg-1g，或更優(yōu)選為0.01mg-10mg。對具體放射性藥物而言，其準(zhǔn)確用量是要制備的本發(fā)明放射性藥物的本性、所用的制備程序和其它反應(yīng)物的用量與性質(zhì)的函數(shù)。AL2的用量太大時會導(dǎo)致形成包含锝標(biāo)記的AL2而不包含生理活性分子的副產(chǎn)物或包含的輔助配位體AL2但沒有輔助配位體AL1的锝標(biāo)記生理活性分子的副產(chǎn)物。如果該試劑帶有1個或多個包含上述定義的軟供體原子的取代基，則為了防止該取代基干擾輔助配位體AL2配位到該金屬放射性核素上，輔助配位體AL2與式2試劑的摩爾比要求至少超過10。
在本發(fā)明的另一個具體實(shí)施方案中，放射性標(biāo)記MMPI化合物的閃爍掃描造影與放射性標(biāo)記心灌注造影劑的閃爍掃描造影同時獲得。這種同時雙重同位素造影可通過利用具有光譜上可分開的γ發(fā)射能的MMPI的灌注造影劑的放射性同位素來完成。例如，用標(biāo)準(zhǔn)γ照相機(jī)可以使Tc99m心灌注造影劑(如Tc99m-Sestamibi)或Tl201(氯化亞鉈形式)和In111-標(biāo)記的MMPI化合物同時成象(即造影)。這是可能的，因?yàn)椤?40keV的Tc99mγ能或～80keV的Tl201γ能很容易與～160keV和250keV的In111γ能分開。心灌注和胞外基質(zhì)降解(如通過MMPI化合物定位所證實(shí)的)的同時造影對于改善基于與從Tc99m-Sestamibi或Tl201影象上看到的灌注分布的比較的心臟中MMPI化合物分布的定位的解剖學(xué)評估是極為有用的。此外，灌注和胞外基質(zhì)降解的同時造影允許通過對患者的一次造影來更全面地評估就血流改變和生物化學(xué)變化而言的潛在性心臟病。
心灌注和胞外基質(zhì)降解的同時雙重同位素造影允許在一次造影過程中對要被看見的易損斑塊和心灌注的位點(diǎn)進(jìn)行定位。此外，與無血性心力衰竭(CHF)有關(guān)的組織變化(從MMPI造影劑觀察到)和冠狀動脈疾病(從灌注造影劑觀察到)的同時造影在表征CHF的潛在原因方面是極為有用的。
患者中不同放射性同位素標(biāo)記的放射性藥物的同時造影已有報(bào)導(dǎo)。例如，Antunes等人在Am.J.Cardiol.1992，70426-431中已經(jīng)說明與用Tl201進(jìn)行心灌注造影的同時用In111-抗肌漿球蛋白抗體對心肌梗塞形成進(jìn)行造影是可能的。然而，本發(fā)明的雙重同位素造影是新的，因?yàn)樗鞘状螆?bào)導(dǎo)的達(dá)到對一種放射性標(biāo)記的MMPI化合物和一種心灌注造影化合物進(jìn)行同時的雙重同位素造影的方法。MMPI閃爍掃描造影與灌注造影的結(jié)合可以在一次造影中為造影醫(yī)生提供關(guān)于缺血性冠狀動脈疾病或充血性心力衰竭的超常量的臨床信息。
適用于合成本發(fā)明放射性藥物的還原劑包括亞錫鹽、連二亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽、氫硼化物鹽和甲脒亞磺酸，其中該鹽可以是任何一種藥物上可接受的形式。優(yōu)選的還原劑是亞錫鹽。還原劑的用量范圍可為0.001mg-10mg，或更優(yōu)選為0.005mg-1mg。
含有酰肼基或二氮烯?；Y(jié)合單元的本發(fā)明的放射性藥物的具體結(jié)構(gòu)將取決于本發(fā)明試劑的本性、任何輔助配位體AL1的本性、任何輔助配位體AL2的本性和該放射性核素的本性。用濃度＜100μg/ml的試劑合成的包含酰肼基或二氮烯?；Y(jié)合單元的放射性藥物將包含1個酰肼基或二氮烯?；Ｓ茫?mg/ml濃度合成的那些放射性藥物將包含來自2個試劑分子中的2個酰肼基或二氮烯?；?。對大多數(shù)應(yīng)用而言，只有有限數(shù)量的生物活性分子才能被注射，且不會產(chǎn)生不希望的副作用，例如化學(xué)毒性、干擾生理過程或改變該放射性藥物的生物分布。因此，要求較高濃度、部分包含生物活性分子的試劑在合成后必須稀釋或精制以避免這種副作用。
輔助配位體AL1和AL2的本性和用量將決定變量y和z的值。y和z的值可獨(dú)立地是1-2的整數(shù)。y和z值的組合將能導(dǎo)致由至少5個，但不超過7個供體原子構(gòu)成的锝配位球。對于一齒輔助配位體AL2而言，z可以是1個1-2的整數(shù)；對于二齒或三齒輔助配位體AL2而言，z是1。一齒配位體的優(yōu)選組合是y等于1或2，而z等于1。二齒或三齒配位體的優(yōu)選組合是y等于1，而z也等于1。
本發(fā)明的銦、銅、鎵和釔放射性藥物可容易地通過將一種放射性核素的鹽和本發(fā)明的一種試劑在水溶液中在0-100℃的溫度進(jìn)行混合來制備。這些放射性核素典型地以在無機(jī)酸如鹽酸、硝酸或硫酸中的稀水溶液形式得到。該放射性核素與1-約1000當(dāng)量溶解在水溶液中的本發(fā)明的試劑合并。典型地用一種緩沖劑來使該反應(yīng)混合物的pH保持在3-10之間。
本發(fā)明的釓、鏑、鐵和錳金屬藥物可容易地通過將這些順磁金屬離子的一種鹽和本發(fā)明的一種試劑在水溶液中在0-100℃的溫度進(jìn)行混合來制備。這些順磁金屬離子典型地以在無機(jī)酸如鹽酸、硝酸或硫酸中的稀水溶液形式得到。該順磁金屬離子與1-約1000當(dāng)量溶解在水溶液中的本發(fā)明的試劑合并。典型地用一種緩沖劑來使該反應(yīng)混合物的pH保持在3-10之間。
制備過程的總時間將隨這些金屬離子的本性、各反應(yīng)物的本性和用量以及所采用的制備程序而不同。制備過程可以在1分鐘內(nèi)完成，達(dá)到該放射性藥物的收率＞80％，也可能需要更長的時間。如果需要或希望較高純度的金屬藥物，則可用本領(lǐng)域中技術(shù)人員熟知的眾多技術(shù)中的任何一種技術(shù)，例如液相色譜、固相萃取、溶劑萃取、滲析或超濾將產(chǎn)物精制。
可用于制備金屬藥物且在診斷試劑盒中可用于制備所述放射性藥物的緩沖劑包括，但不限于磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽和乙酸鹽。更完整的清單可參閱美國藥典。
可用于制備金屬藥物且在診斷試劑盒中可用于制備所述放射性藥物的冷凍干燥助劑包括，但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、環(huán)糊精、Ficoll和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
可用于制備金屬藥物且在診斷試劑盒中可用于制備所述放射性藥物的穩(wěn)定化助劑包括，但不限于抗壞血酸、半胱氨酸、一硫代甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、2，5-二羥基苯甲酸和肌醇。
可用于制備金屬藥物且在診斷試劑盒中可用于制備所述放射性藥物的增溶助劑包括，但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、多乙氧基醚、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。優(yōu)選的增溶助劑是聚乙二醇和Pluronics。
可用于制備金屬藥物且在診斷試劑盒中可用于制備所述放射性藥物的抗菌劑包括，但不限于苯甲醇、氯化芐烷銨、氯丁醇和對羥基苯甲酸的甲酯、丙酯或丁酯。
診斷試劑盒中的一種組分也可以起著不止一種作用。還原劑也可以用作穩(wěn)定化助劑，緩沖劑也可以用作轉(zhuǎn)移配位體，冷凍干燥助劑也可以用作轉(zhuǎn)移配位體、輔助配位體或共配位體等。
本發(fā)明的診斷放射性藥物通過靜脈注射，通常以鹽水溶液給藥，其劑量為1-100mCi/70kg體重，或優(yōu)選為5-50mCi。用公知方法進(jìn)行造影。
本發(fā)明的磁共振造影劑可按類似于其它MRI造影劑的使用方式使用，如下列文獻(xiàn)所述U.S.專利5,155,215；U.S.專利5,087,440；Margerstadt等人，Magn.Reson.Med.，1986，3，808；Runge等人，Radiology，1988，166，835；和Bousquet等人，Radiology，1988，166，693。通常，將造影劑的滅菌水溶以0.01-1.0mmole/kg體重范圍的劑量通過靜脈注射對患者給藥。
對于用作X-射線造影劑而言，本發(fā)明的組合物通常必須含有1mM-5M，優(yōu)選0.1M-2M的重原子濃度。通過靜脈注射給藥的劑量范圍典型地為0.5mmol/kg-1.5mmol/kg，優(yōu)選為0.8mmol/kg-1.2mmol/kg。用已知技術(shù)，優(yōu)選用X-射線計(jì)算機(jī)聯(lián)用體層攝影法進(jìn)行造影。
本發(fā)明的超聲波造影劑以10-30μl回波產(chǎn)生氣體/kg體重的量通過靜脈注射給藥，或以約3μl/kg/min的速率通過輸注給藥。用已知的聲譜法(Sonography)進(jìn)行造影。
在下面例示性具體實(shí)例的描述過程中本發(fā)明的其它特點(diǎn)將變得明顯，這些實(shí)例用于說明本發(fā)明，但無意限制本發(fā)明。
實(shí)施例12-{[5-(3-{2-〔(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-乙酰氨基}-丙基氨基甲?；?-吡啶-2-基]-亞肼基甲基}-苯磺酸的合成 A.〔3-(2-芐氧羰基氨基-乙酰氨基)-丙基〕-氨基甲酸叔丁酯的制備往3g(3-氨基丙基)-氨基甲酸叔丁酯在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入3g N-芐氧羰基甘氨酸、4.7ml N-甲基嗎啉和5.06gTBTU。將反應(yīng)冷卻至0℃保持30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。在減壓下脫除揮發(fā)物，所得物料溶解于乙酸乙酯中，然后用10％檸檬酸洗滌。水相用乙酸乙酯再萃取2次，合并后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。在減壓下脫除揮發(fā)物，所得物料從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到4.55g褐色固體所需產(chǎn)物。
測得的LRMS 388.3＝(M+Na)+。
B.〔3-(2-氨基-乙酰氨基)-丙基〕-氨基甲酸叔丁酯的制備往4.16g得自實(shí)施例1A的化合物在25ml甲醇中的溶液中加入0.5g10％Pd-C(鈀炭)。在攪拌下在H2(氣球)下反應(yīng)2小時。反應(yīng)物通過一個0.45μm的PTFE過濾器過濾，在減壓下脫除揮發(fā)物，得到所需產(chǎn)物2.5g。
測得的LRMS 232.3(M+H)+1。
C.3-{2-[(6-芐氧基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的制備往0.25g 6-芐氧基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羧酸在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.17ml N-甲基嗎啉和0.217gTBTU。10分鐘后加入0.359g得自實(shí)施例1B的化合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后加熱至70℃，保持30分鐘。在減壓下脫除揮發(fā)物，所得物料溶于乙酸乙酯中，用10％檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。所得物料用硅膠色譜精制，用2％MeOH/CHCl3洗脫，得到所需產(chǎn)物0.274g。
D.3-{2-[(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的制備往0.035g得自實(shí)施例1C的化合物在5ml甲醇中的溶液中加入0.050g 5％Pd/BaSO4。在攪拌下在氫氣(氣球)下反應(yīng)2小時，然后通過0.45μm的PTFE過濾器過濾，再在減壓下脫除揮發(fā)物，得到所需產(chǎn)物0.031g。
測得的LRMS 604.4(M-H)-1。
E.7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-6，10-二羧酸10-{[(3-氨基丙基氨基甲?；?-甲基]-酰胺}6-羥基酰胺三氟乙酸鹽往0.025g得自實(shí)施例1D的化合物中加入1ml三氟乙酸。在攪拌下反應(yīng)1小時，然后在減壓下脫除揮發(fā)物，得到所需化合物0.017g。
測得的LRMS 506.4(M+H)+1。
F.2-{[5-(3-{2-〔(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-乙酰氨基}-丙基氨基甲?；?-吡啶-2-基]-亞肼基甲基}-苯磺酸的制備在攪拌下往0.050g得自實(shí)施例1E的化合物的溶液中加入0.031mlN-甲基嗎啉和0.035g 6-〔N″-(2-鈉代-磺基-亞芐基)-肼基〕-煙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。在減壓下脫除揮發(fā)物，所得物料用逆相HPLC精制，得到所需化合物0.08g。
測得的LRMS 807(M-H)-1。
實(shí)施例22-{[5-(4-{[(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-甲基}-芐基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-亞肼基甲基}-苯磺酸的合成 A.(4-氨基甲基-芐基)氨基甲酸叔丁酯的制備在攪拌下用1小時通過注射泵往5.3g對二甲苯二胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.12g二碳酸二叔丁酯在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。再攪拌10分鐘后在減壓下脫除揮發(fā)物，所得物料用硅膠色譜精制，用5％MeOH/CHCl3洗脫，得到所需化合物2g。
測得的LRMS 237.2(M+H)+1。
B.(4-{[(6-芐氧基氨基甲酰基-7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基]甲基}-芐基)-氨基甲酸叔丁酯的制備往0.20g 6-芐氧基氨基甲酰基-7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羧酸在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.18ml N-甲基嗎啉和0.173gTBTU。攪拌20分鐘后加入0.293g得自實(shí)施例2A的化合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后加熱至80℃，保持30分鐘。在減壓下脫除揮發(fā)物，所得物料溶于乙酸乙酯中，用10％檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。在減壓下脫除揮發(fā)物，得到所需化合物0.296g。
測得的LRMS 699.4(M-H)-1。
C.(4-{[(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基]甲基}-芐基)-氨基甲酸叔丁酯的制備往0.275g得自實(shí)施例2B的化合物在20ml甲醇中的溶液中加入0.50g預(yù)氫化5％Pd-BaSO4。在攪拌下在H2(氣球)下反應(yīng)3小時，此時再加入0.25g 5％Pd-BaSO4，再繼續(xù)攪拌1小時。混合物通過0.45μm PTFE過濾器過濾，然后在減壓下脫除揮發(fā)物，得到所需化合物0.24g。
測得的LRMS 609.4(M-H)-1。
D.7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-6，10-二羧酸10-(4-氨基乙基-芐基酰胺)6-羥基酰胺三氟乙酸鹽往0.225g得自實(shí)施例2C的化合物在5ml CH2Cl2中的溶液中加入2ml三氟乙酸。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下脫除揮發(fā)物，得到所需化合物。
測得的LRMS 509.4(M-H)-1。
E.2-{[5-(4-{[(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-甲基}-芐基氨基甲?；?-吡啶-2-基]-亞肼基甲基}-苯磺酸的制備往0.050g得自實(shí)施例2D的化合物在1ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.031ml N-甲基嗎啉和0.035g 6-〔N″-(2-鈉代-磺基-亞芐基)-肼基〕-煙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。在減壓下脫除揮發(fā)物，所得物料用逆相HPLC精制，得到所需化合物0.06g。
測得的LRMS 814(M+H)+1。
實(shí)施例32-〔7-({N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}甲基)-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基〕乙酸的合成在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將市售(Macrocyclics)DOTA三叔丁酯(1.5mmol)和Hunig′s堿(6mmol)在無水DMF中的溶液用HBTU(1.25mmol)進(jìn)行處理，令其反應(yīng)15分鐘。往該溶液中加入2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA鹽(1mmol)。在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)攪拌18小時。在真空下脫除DMF，所得殘留物在乙酸乙酯或乙醚中進(jìn)行研制，然后過濾。必要時，粗產(chǎn)物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到DOTA配合物。在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將該DOTA配合物在脫氣TFA中攪拌2小時。將該溶液濃縮，所得殘留物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例42-{7-[(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?甲基]-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基}乙酸的合成
在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將市售(Macrocyclics)DOTA三叔丁酯(1.5mmol)和Hunig′s堿(6mmol)在無水DMF中的溶液用HBTU(1.25mmol)進(jìn)行處理，令其反應(yīng)15分鐘。往該溶液中加入2-{[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}羧酰胺TFA鹽(1mmol)。在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)攪拌18小時。在真空下脫除DMF，所得殘留物在乙酸乙酯或乙醚中進(jìn)行研制，然后過濾。必要時，粗產(chǎn)物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到DOTA配合物。在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將該DOTA配合物在脫氣TFA中攪拌2小時。將該溶液濃縮，所得殘留物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例52-(7-{[N-(1-{N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}-2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙酸的合成 A.N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-2-氨基丙磺酸的制備將2-{[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA鹽(1mmol)溶解在無水DMF中。在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用Boc-磺基丙氨酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.5mmol)(如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述)和Hunig′s堿進(jìn)行處理。該溶液在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌18小時，然后在真空下脫除DMF。所得殘留物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到-種固體物，將該固體溶解在脫氣TFA中，在室溫下攪拌30分鐘。該溶液在真空下濃縮，所得殘留物溶解在50％ACN中，凍干后得到boc脫保護(hù)產(chǎn)物N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-2-氨基丙磺酸。
B.2-(7-{[N-(1-{N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲?；鶀-2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙酸的制備在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將市售(Macrocyclics)DOTA三叔丁酯(1.5mmol)和Hunig′s堿(6mmol)在無水DMF中的溶液用HBTU(1.25mmol)進(jìn)行處理，令其反應(yīng)15分鐘。往該溶液中加入N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-2-氨基丙磺酸，在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)攪拌18小時。在真空下脫除DMF，所得殘留物在乙酸乙酯或乙醚中進(jìn)行研制，然后過濾。必要時，粗產(chǎn)物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到DOTA配合物。在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將該DOTA配合物在脫氣TFA中攪拌2小時。將該溶液濃縮，所得殘留物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例62-〔7-({N-[1-(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?-2-磺基乙基]氨基甲?；鶀甲基)-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙酸的合成 A.N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-2-氨基丙磺酸的制備將〔7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基〕甲基}羧酰胺TFA鹽(1mmol)溶解在無水DMF中在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用Boc-磺基丙氨酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.5mmol)(如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述)和Hunig′s堿進(jìn)行處理。該溶液在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌18小時，然后在真空下脫除DMF。所得殘留物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到一種固體物，將該固體溶解在脫氣TFA中，在室溫下攪拌30分鐘。該溶液在真空下濃縮，所得殘留物溶解在50％ACN中，凍干后得到boc脫保護(hù)產(chǎn)物N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-2-氨基丙磺酸。
B.2-〔7-({N-[1-(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?-2-磺基乙基]氨基甲?；鶀甲基)-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙酸的制備在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將市售(Macrocyclics)DOTA三叔丁酯(1.5mmol)和Hunig′s堿(6mmol)在無水DMF中的溶液用HBTU(1.25mmol)進(jìn)行處理，令其反應(yīng)15分鐘。往該溶液中加入N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-2-氨基丙磺酸，在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)攪拌18小時。在真空下脫除DMF，所得殘留物在乙酸乙酯或乙醚中進(jìn)行研制，然后過濾。必要時，粗產(chǎn)物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到DOTA配合物。在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將該DOTA配合物在脫氣TFA中攪拌2小時。將該溶液濃縮，所得殘留物用C18柱制備HPLC精制，用水ACN0.1％TFA進(jìn)行梯度洗脫，產(chǎn)物級分凍干后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例72-({2-[({N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲?；鶀甲基)(羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸的合成往2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA鹽(1mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入三乙胺(3mmol)。用4小時將該溶液滴加到二亞乙基三胺五乙酸二酐(3mmol)在DMF(20ml)和二甲亞砜(20ml)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物攪拌16小時，在高真空下濃縮成一種油，然后用制備HPLC精制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例82-[(2-{[(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?甲基](羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸的合成
往〔7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基〕甲基}羧酰胺TFA鹽(1mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入三乙胺(3mmol)。用4小時將該溶液滴加到二亞乙基三胺五乙酸二酐(3mmol)在DMF(20ml)和二甲亞砜(20ml)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物攪拌16小時，在高真空下濃縮成一種油，然后用制備HPLC精制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺的合成往2-{[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA鹽(1mmol)和三乙胺(3mmol)在DMF中的溶液中加入4，5-二(S-1-乙氧基乙基-巰基-乙酰氨基)戊酸2，3，5，6-四氟苯酯(1.1mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌18小時。在真空下脫除DMF，粗殘留物用乙酸乙酯研制。將產(chǎn)物過濾、干燥，必要時，用制備HPLC進(jìn)一步精制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺的合成往〔7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基〕甲基}羧酰胺TFA鹽(1mmol)和三乙胺(3mmol)在DMF中的溶液中加入4，5-二(S-1-乙氧基乙基-巰基-乙酰氨基)戊酸2，3，5，6-四氟苯酯(1.1mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌18小時。在真空下脫除DMF，粗殘留物用乙酸乙酯研制。將產(chǎn)物過濾、干燥，必要時，用制備HPLC進(jìn)一步精制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例111-(1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺配合物的合成往市售(Shearwater Polymers)琥珀酰亞胺基酯DSPE-PEG-NHS(1mmol)在25ml氯仿中的溶液中加入2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA鹽(1mmol)。加入碳酸鈉(1mmol)和硫酸鈉(1mmol)，該溶液在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌18小時。在真空下脫除溶劑，粗產(chǎn)物用制備HPLC精制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例121-(1，2-二棕櫚酰基-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基]甲基}羧酰胺配合物的合成往市售(Shearwater Polymers)琥珀酰亞胺基酯DSPE-PEG-NHS(1mmol)在25ml氯仿中的溶液中加入〔7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基〕甲基}羧酰胺TFA鹽(1mmol)。加入碳酸鈉(1mmol)和硫酸鈉(1mmol)，該溶液在室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌18小時。在真空下脫除溶劑，粗產(chǎn)物用制備HPLC精制，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13和1499mTc配合物往含有4.84mg TPPTS、6.3mg兩性離子緩沖劑、40mg甘露糖醇、琥珀酸緩沖液(pH4.8)和0.1％Pluronic F-64表面活性劑和凍干管形瓶中加入0.75-1.1ml注射用消毒水、0.2-0.45ml(20-40μg)實(shí)施例1和2(分別)的化合物在去離子水或50％含水乙醇中的溶液，以及0.2-0.4ml99mTcO4-(50-120mCi)的鹽水溶液。該復(fù)原后的箱在100℃水浴中加熱10-15分鐘，然后令其在室溫下冷卻10分鐘。然后取樣進(jìn)行HPLC分析。
實(shí)施例13的HPLC方法柱 Zorbax C18，25cm×4.6mm流量 1.0ml/分鐘溶劑A10mM磷酸鈉緩沖液，pH6.0溶劑B100％CH3CNt(分鐘)02021303140％溶劑B02575750 0實(shí)施例14的HPLC方法柱 Zorbax C18，25cm×4.6mm流量 1.0ml/分鐘溶劑A10mM磷酸鈉緩沖液，pH6.0溶劑B100％CH3CNt(分鐘)020212627 40％溶劑B025757500
實(shí)施例152-[2-({5-[N-(5-(N-羥基氨基甲?；?-(5R)-5-{3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代吡咯烷基}戊基)氨基甲酰基](2-吡啶基)}氨基)(1Z)-2-氮雜乙烯基]苯磺酸的合成該標(biāo)題化合物可按方案I所示方法從下列專利申請中所述的起始原料合成，這些申請并入本申請作為參考美國專利申請序列號09/165,747、08/743,439、09/134,484、09/247,675、09/335,086、09/312,066、09/311,168、60/127,594、和60/127,635。
方案I 實(shí)施例162-(2-{[5-(N-{3-[3-(N-羥基氨基甲?；?-(4S)-4-({4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶基}羰基)哌啶基]-3-氧代丙基}氨基甲酰基)(2-吡啶基)]氨基}(1Z)-2-氮雜乙烯基)苯磺酸的合成該標(biāo)題化合物可按方案II所示方法從下列專利申請中所述的起始原料合成，這些申請并入本申請作為參考美國專利申請序列號09/165,747、08/743,439、09/134,484、09/247,675、09/335,086、09/312,066、09/311,168、60/127,594、和60/127,635。
方案II
實(shí)施例17N-BOC-甘氨酸-(3-芐氧羰基酰氨基)丙酰胺的合成將二異丙基乙基胺(7.0ml，40mmol)加入到N-叔丁氧羰基甘氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.56g，20mmol)和N-芐氧羰基-1，3-二氨基丙烷鹽酸鹽(5.0g，20mmol)在二氯甲烷(50ml)中的懸浮液中。幾分鐘后溶液變清。30分鐘后加入額外的N-叔丁氧羰基甘氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(0.275g，1mmol)。該溶液依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和0.5N HCl洗滌。該二氯甲烷溶液通過Na2SO4短柱過濾，經(jīng)真空蒸發(fā)后得到4.1g(56％)N-BOC-甘氨酸-(3-芐氧羰基酰氨基)丙酰胺。
MSm/e＝366(M+H+)，310(M-C4H9+H+)，266(M-BOC+H+)。
甘氨酸-(3-芐氧羰基酰氨基)丙酰胺的合成將N-BOC-甘氨酸-(3-芐氧羰基酰氨基)丙酰胺(260mg，0.71mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)。20分鐘后，將該溶液進(jìn)行真空蒸發(fā)，殘留物溶解在二氯甲烷(2ml)中，再經(jīng)真空蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，將其直接用于下一步反應(yīng)中。
MSm/e＝266(M+H+)。
17a的合成將二異丙基乙基胺(0.25ml，1.4mmol)加入到1(300mg，0.69mmol)和HBTU(270mg，0.71mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中。加入二甲基甲酰胺(1ml)得到一種透明溶液。30分鐘后，加入甘氨酸-(3-芐氧羰基酰氨基)丙酰胺(～0.71mmol)和二異丙基乙基胺(0.25ml，1.4mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。反應(yīng)混合物用0.5NHCl萃取2次，用飽和NaCl水溶液、1.0N NaOH、飽和NaCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液各萃取1次。該二氯甲烷溶液通過Na2SO4短柱過濾，經(jīng)真空蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物17a(599mg，127％)。
MSm/e＝681(M+H+)。
1 17b的合成
將三氟乙酸(1ml)加入到17a(599mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，令其在室溫下靜置過夜。將該溶液進(jìn)行真空蒸發(fā)，殘留物溶解在二氯甲烷(2ml)中，再經(jīng)真空蒸發(fā)后得到3(714mg)。
MSm/e＝625(M+H+)。
17c的合成 3(～0.3g，～0.5mmol)和10％Pd/C(25mg)在乙醇(5ml)中的混合物在氫氣氛圍(1大氣壓)下攪拌2.5小時。17b的消失伴隨著HPLC-MS色譜中2個峰的出現(xiàn)，這2個峰顯示在m/e＝491amu的堿(base)峰，與從17b中失去芐氧羰基基團(tuán)的(M+H+)相一致。反應(yīng)混合物通過Celite(硅藻土)過濾，經(jīng)真空蒸發(fā)后得到17c。
17d的合成在室溫下將N，N-〔2-二(1，1′-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基〕-氨基〕乙基〕甘氨酸(487mg，0.788mmol)、HBTU(288mg，0.760mmol)和二異丙基乙基胺(0.4ml，2.3mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物進(jìn)行攪拌。一次性4(～0.5mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。2小時后，取出約2/3的溶液，令其在二氯甲烷和0.5N HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)相依次用0.5N HCl和飽和NaCl水溶液各萃取1次，通過Na2SO4柱過濾，經(jīng)真空蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物17d。
MSm/e＝1090(M+H+)，546(M+2H)+2。
17e的合成其余1/3反應(yīng)混合物17d用HBTU(75mg，0.20mmol)進(jìn)行處理，將其攪拌20分鐘。一次性加入從羥基胺鹽酸鹽(50mg，0.70mmol)和二異丙基乙基胺(0.15ml，0.86mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中制備的溶液。讓反應(yīng)混合物在二氯甲烷和0.5N HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)相依次用飽和NaCl水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。NaHCO3相用二氯甲烷反萃，合并的有機(jī)相通過Na2SO4柱過濾，然后真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用逆相HPLC精制，得到14mg 17e。
MSm/e＝1105(M+H+)，553(M+2H)+2。
17f的合成讓17e在三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液在室溫下靜置過夜。將該溶液進(jìn)行真空蒸發(fā)，殘留物溶解在乙腈-水中，用逆相HPLC精制后得到3.4mg 17f。
MSm/e＝881(M+H+)，441(M+2H)+2。
實(shí)用性本發(fā)明的藥物可用于有關(guān)胞外基質(zhì)降解的心血管疾病過程的造影。包含一種發(fā)射γ射線的同位素的本發(fā)明的放射性藥物可用于包括動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭和血管形成術(shù)后的血管再狹窄等有關(guān)胞外基質(zhì)降解的心血管病理學(xué)過程的造影。
包含一種或多種選自釓、鏑、鐵和錳的順磁金屬的本發(fā)明的化合物可用作有關(guān)胞外基質(zhì)降解的心血管病理學(xué)過程的磁共振造影柱(MRI)的造影劑。
包含一種或多種原子序號20或更大的重原子的本發(fā)明的化合物可用作X射線造影劑，用于有關(guān)胞外基質(zhì)降解的心血管病理學(xué)過程的X射線造影。
包含一種含有表面活性劑微球的回波產(chǎn)生氣體的本發(fā)明的化合物可用作超聲波造影劑，用于有關(guān)胞外基質(zhì)降解的心血管病理學(xué)過程的超聲波造影(sonography)。
有代表性的本發(fā)明化合物在下列1個或幾個活體外試驗(yàn)中進(jìn)行了測試，被發(fā)現(xiàn)是有效的。
MMP-1(膠原酶-1)、MMP-2(明膠酶A)、MMP-3(基質(zhì)溶解素-1)、MMP-8(膠原酶-2)、MMP-9(明膠酶B)、MMP-13(膠原酶-3)、MMP-14(膜型1MMP)、MMP-15(膜型2MMP)和MMP-16(膜型3MMP)的基質(zhì)金屬蛋白酶測定。
A.試劑1.MCA多肽底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-NH2。多肽原料以20mM DMSO溶液貯存在-70℃。使用當(dāng)天將多肽在1x反應(yīng)緩沖劑稀釋至14uM的工作濃度。
2.酶緩沖劑50mM Tricine，0.05％Brij-35，400mM NaCl，10mM CaCl2，0.02％ NaN3，pH7.5。
3.反應(yīng)緩沖劑50mM Tricine，10mM CaCl2，0.02％NaN3，pH7.5。
4.化合物原料化合物是10mM DMSO溶液。在緩沖劑中進(jìn)行稀釋。
5.試驗(yàn)板Microfluor W平底試驗(yàn)板(Dynex Inc.Cat.#7905)。
B.測定1.往96孔螢光試驗(yàn)板的孔中加入2uL DMSO對照樣或化合物稀釋樣。
2.往每個冷卻孔中加入20uL EDTA(0.5M)。
3.加入50uL適當(dāng)濃度的酶。
4.加入150uL最終濃度為10uM的MCA多肽。
5.在室溫下將各試驗(yàn)板在軌道振蕩器上孵育1小時。
6.往每個試驗(yàn)孔中加入20uL EDTA(0.5M)使反應(yīng)停止。
7.讀取各板在330nm激發(fā)、440nm發(fā)射處(Dynx試驗(yàn)板讀數(shù)器)的數(shù)據(jù)。
8.從各試驗(yàn)值中減去相應(yīng)的quench值。
9.％抑制＝100-(樣品螢光/對照螢光)×100。
TACE測定A.試劑1.MCA多肽底物Mca-PLAQAV(Dpa)RSSSR-NH2。多肽原料以20mM DMSO溶液貯存在-70℃。使用當(dāng)天將多肽在反應(yīng)緩沖劑稀釋至14uM的工作濃度。
2.反應(yīng)緩沖劑50mM Tricine，100mM NaCl，10mM CaCl2，1mM ZnCl2，pH7.5。
3.化合物原料化合物是10mM DMSO溶液。
4.試驗(yàn)板黑Packard Optiplate(Cat.#HTRF-96)。
5.Cytofluor多孔板讀數(shù)器(系列4000)。
B.測定1.在濃度不斷增加的化合物的存在下往含有10□M MCA多肽底物的緩沖后的溶液中加入2nM TACE以開始測定。
2.往每個冷卻孔中加入20uL EDTA(0.5M)。
3.每個孔中的總體積為300uL。
4.將反應(yīng)混合物在軌道振蕩器上在28℃孵育1小時。
5.往每個試驗(yàn)孔中加入20uL EDTA(0.5M)使反應(yīng)停止。
6.讀取各板在330nm激發(fā)、395nm發(fā)射處的數(shù)據(jù)。
7.從各試驗(yàn)值中減去相應(yīng)的quench值。
8.％抑制＝100-(樣品螢光/對照螢光)×100。
體內(nèi)模型可以用于評估本發(fā)明的診斷性放射藥物、核磁共振、X線和超聲造影劑的心血管病模型綜述于J.Nucl.Cardiol.，1998，5，167-83。已經(jīng)有一些確立的動脈粥樣硬化兔模型；一種模型通過膈下腹主動脈的球囊去內(nèi)皮化使平滑肌細(xì)胞增生占支配地位，從而模擬再狹窄病變；另一種模型通過球囊去內(nèi)皮化，然后給予高膽固醇飲食，從而產(chǎn)生模擬的晚期人動脈粥樣硬化斑。
一種充血性心衰的模型描述于Am.J.Physiol.，1998，274，H1516-23。概言之，隨機(jī)分配約克夏豬以240跳/分的頻率進(jìn)行3周快速心房起搏，或作為假對照組。長期給這些豬安裝儀器，測量清醒狀態(tài)下的左心室功能。將豬麻醉。將有防護(hù)的刺激電極縫到左心房上，與一種改良的可程控的起搏器相連，并埋于皮下袋中。松弛地關(guān)上心包，關(guān)上胸壁，排出胸膜腔中的空氣。在7-10天的恢復(fù)期后，在所選擇的進(jìn)行長期快速起搏的動物中激活起搏器。給予動物鎮(zhèn)靜劑，滅活起搏器(僅僅是起搏組)。在30分鐘的穩(wěn)定期后，通過注射放射性標(biāo)記的化合物測量LV功能和幾何形狀的指數(shù)。為測定生物分布，將動物麻醉，摘除心臟，評價左室尖和心室中部區(qū)域。
一種可逆冠狀動脈堵塞和再灌注的大鼠模型描述于McNulty等人，Am.Physiol.，1996，H2283-9。
很明顯，根據(jù)上述教義可以對本發(fā)明進(jìn)行許多修改和變化。因此應(yīng)該理解，本發(fā)明可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)實(shí)施，而不需要限制于這里的具體描述。
權(quán)利要求
1.一種診斷劑，包含一種診斷金屬和一種化合物，其中該化合物包含iv)1-10個靶部分；v)一種螯合劑；和vi)0-1個位于靶部分和螯合劑之間的連接基團(tuán)，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；且其中該螯合劑能配合到該診斷金屬上。
2.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其抑制常數(shù)Ki小于1000nM。
3.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其抑制常數(shù)Ki小于100nM。
4.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中包含1-5個靶部分。
5.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中包含1個靶部分。
6.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該靶部分是一種含有選自由MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14組成的一組中的一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
7.按照權(quán)利要求6的診斷劑，其中該靶部分是一種含有選自由MMP-2、MMP-9和MMP-14組成的一組中的一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
8.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑或其中R獨(dú)立地是OH或-CH2SH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-20烷基；X獨(dú)立地是C＝O或SO2，但當(dāng)X是C＝O時，R3是而當(dāng)X是SO2時，R3獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-2個R6取代的芳基和被0-2個R6取代的雜環(huán)；R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Ch上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是OH或苯基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，其條件是當(dāng)R8是苯基時，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系被R6取代，且任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27、1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-20的烷基；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
9.按照權(quán)利要求8的診斷劑，其中該靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑或其中R是OH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-6烷基；X是C＝O，R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Ch上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8是OH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27、1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-6烷基；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
10.按照權(quán)利要求8的診斷劑，其中該靶部分是上述通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其中R是-OH；R2是C1-6烷基；X是C＝O；R3是 R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)；R5是NH(C1-6烷基)，被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代。
11.按照權(quán)利要求8的診斷劑，其中R是-OH；R9是被1個鍵合到Ln上的鍵取代的C1烷基；R10和R11與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5個原子的飽和環(huán)系，所述環(huán)系被0-3個R27取代；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基。
12.按照權(quán)利要求8的診斷劑，其中R是-OH；R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基取代1個鍵合到Ln上的鍵、1個鍵合到Ch上的鍵和-C(＝O)-NR29R30；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
13.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該連接基團(tuán)的通式如下((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；式中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R16取代的C1-C5烷基、被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的芐基和被0-3個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到螯合劑上的鍵；R16在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到螯合劑上的鍵、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R17取代的芳基、被0-1個R18取代的C1-5烷基、被0-1個R18取代的C1-5烷氧基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R17取代；R17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、被0-1個R18取代的烷基、被0-1個R18取代的芳基、含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子且被0-1個R18取代的5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-1個R18取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個R18取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R18取代的糖類，被0-1個R18取代的環(huán)糊精，被0-1個R18取代的氨基酸，被0-1個R18取代的多羧基烷基，被0-1個R18取代的多氮雜烷基，被0-1個R18取代的肽，其中該肽包含2-10個氨基酸，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸和1個鍵合到螯合劑上的鍵；R18是1個鍵合到螯合劑上的鍵；k選自0、1、和2；h選自0、1、和2；h′選自0、1、和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；和x′選自0、1、2、3、4和5。
14.按照權(quán)利要求13的診斷劑，其中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、-(CH2CH2O)76-84-、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-1個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、被0-1個R16取代的C1-C5烷基、被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的芐基和被0-1個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到螯合劑上的鍵；k是0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；和t選自0、1、2、3、4和5。
15.按照權(quán)利要求13的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
16.按照權(quán)利要求13的診斷劑，其中x是0；k是1；z是被0-3個R16取代的芳基；g′是1；W2是NH；R13a和R14a獨(dú)立地是H；h′是1；和x′是1。
17.按照權(quán)利要求13的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H或被0-3個R16取代的C1-5烷基；R16是SO3H；W2是NHC(＝O)或NH；h′是1；和x′是2。
18.按照權(quán)利要求13的診斷劑，其中W1是C(＝O)NH；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；x是1；W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；h′是2；和x′是1。
19.按照權(quán)利要求13的診斷劑，其中x是0；k是0；g′是3；h′是1；W2是NH；和x′是1。
20.按照權(quán)利要求13的診斷劑，其中x是0；z是被0-3個R16取代的芳基；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H；W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和x′是1。
21.按照權(quán)利要求13的診斷劑，其中W1是C＝O；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
22.按照權(quán)利要求1的化合物，其中不存在連接基團(tuán)。
23.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該螯合劑是具有選自下列一組通式的一種金屬結(jié)合單元或其藥物上可接受的鹽和式中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)N、NR26、NR19、NR19R20、S、SH、-S(Pg)、O、OH、PR19、PR19R20、-O-P(O)(R21)-O-、P(O)R21R22，1個鍵合到靶部分的鍵和1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵；Pg是硫醇保護(hù)基；E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8獨(dú)立地是1個鍵、CH或1個隔離基團(tuán)，該隔離基團(tuán)在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-3個R23取代的C1-C16烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3′個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；R19和R20各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵、1個鍵合到靶部分的鍵、氫、被0-3個R23取代的C1-C10烷基、被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代，和1個電子，其條件是如果R19和R20中有1個是電子時，則另1個也是電子；R21和R22各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，-OH，被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-SR24、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24a、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，被0-2個R24取代的芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子；以及其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1個是鍵合到連接基團(tuán)上或靶部分上的鍵；R24、R24a和R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，H，C1-C6烷基，苯基，芐基，C1-C6烷氧基，鹵素，硝基，氰基和三氟甲基；以及R26是1個鍵合到金屬或肼保護(hù)基上的配價鍵。
24.按照權(quán)利要求23的診斷劑，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NR19、NR19R20、S、SH、OH、1個鍵合到靶部分的鍵和1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵；E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8獨(dú)立地是1個鍵，CH，或1個隔離基團(tuán)，該隔離基團(tuán)在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的環(huán)烷基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1個是鍵合到連接基團(tuán)上或靶部分上的鍵；R19和R20各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到靶部分的鍵，1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，氫、被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的芳基，5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代，和1個電子，其條件是當(dāng)R19和R20中有1個是電子時，另1個也是電子；R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到靶部分的鍵，1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R24、R24a和R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合列連接基團(tuán)上的鍵，H和C1-C6烷基。
25.按照權(quán)利要求23的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1是1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵；A2、A4和A6各是N；A3、A5、A7和A8各是OH；E1、E2和E4是C2烷基；E3、E5、E7和E8是被0-1個R23取代的C2烷基；R23是＝O。
26.按照權(quán)利要求23的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A5是1個鍵合到Ln上的鍵；A1、A3、A7和A8各是OH；A2、A4和A6各是NH；E1、E3、E5、E7和E8是被0-1個R23取代的C2烷基；E2和E4是C2烷基；R23是＝O。
27.按照權(quán)利要求23的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1、A2、A3和A4各是N；A5、A6和A8各是OH；A7是1個鍵合到Ln上的鍵；E1、E2、E3和E4各自獨(dú)立地是C2烷基；和E5、E6、E7和E8各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C2烷基；R23是＝O。
28.按照權(quán)利要求23的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1是NR26；R26是1個鍵合到金屬或肼保護(hù)基上的配價鍵；R1是1個鍵；A2是NHR19；R19是被R23取代的雜環(huán)，該雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R23選自1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵、C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；和R24是1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵。
29.按照權(quán)利要求23的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1和A5各是-S(Pg)；Pg是1個硫醇保護(hù)基；E1和E4是被0-1個R23取代的C2烷基；R23是＝O；A2和A4各是-NH；E2是CH2；E3是被0-1個R23取代的C1-3烷基；A3是1個鍵合到Ln上的鍵。
30.按照權(quán)利要求23的診斷劑，其中該螯合劑的通式如下式中A1是1個鍵合到Ln上的鍵；E1是被R23取代的C1烷基；A2是NH；E2是被0-1個R23取代的C2烷基；A3是-O-P(O)(R21)-O；E3是C1烷基；A4和A5各是-O-；E4和E6各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C1-16烷基；E5是C1烷基；R21是-OH；和R23是＝O。
31.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其通式如下(Q)d-Ln-Ch其中，Q是通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其中R獨(dú)立地是OH或-CH2SH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-20烷基；X獨(dú)立地是C＝O或SO2，但當(dāng)X是C＝O時，R3是而當(dāng)X是SO2時，R3獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-2個R6取代的芳基和被0-2個R6取代的雜環(huán)；R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Ch上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是OH或苯基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，其條件是當(dāng)R8是苯基時，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，或者與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系被R6取代，且任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合列連接基團(tuán)上的鍵取代，或者與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27或1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R12獨(dú)立地是C1-20的烷基；d選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；式中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R16取代的C1-C5烷基、被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的芐基和被0-3個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到螯合劑上的鍵；R16在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到螯合劑上的鍵、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R17取代的芳基、被0-1個R18取代的C1-5烷基、被0-1個R18取代的C1-5烷氧基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R17取代；R17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、被0-1個R18取代的烷基、被0-1個R18取代的芳基、含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子且被0-1個R18取代的5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-1個R18取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個R18取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R18取代的糖類，被0-1個R18取代的環(huán)糊精，被0-1個R18取代的氨基酸，被0-1個R18取代的多羧基烷基，被0-1個R18取代的多氮雜烷基，被0-1個R18取代的肽，其中該肽包含2-10個氨基酸，3，6-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸和1個鍵合到螯合劑上的鍵；R18是1個鍵合到螯合劑上的鍵；k選自0、1、和2；h選自0、1、和2；h′選自0、1、和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；x′選自0、1、2、3、4和5；Ch是具有選自下列一組通式的一種金屬結(jié)合單元或其藥物上可接受的鹽和式中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)N、NR26、NR19、NR19R20、S、SH、-S(Pg)、O、OH、PR19、PR19R20、-O-P(O)(R21)-O-、P(O)R21R22，1個鍵合到靶部分的鍵和1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵；Pg是硫醇保護(hù)基；E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8獨(dú)立地是1個鍵、CH或1個隔離基團(tuán)，該隔離基團(tuán)在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-3個R23取代的C1-C16烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；R19和R20各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵、1個鍵合到靶部分的鍵、氫、被0-3個R23取代的C1-C10烷基、被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代，和1個電子，其條件是如果R19和R20中有1個是電子時，則另1個也是電子；R21和R22各自獨(dú)立地選自下列一組基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，-OH，被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的C1-C10烷基，被0-3個R23取代的芳基，被0-3個R23取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個R23取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中該雜環(huán)基是含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的1個5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-3個R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R23取代；R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-SR24、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24a、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，被0-2個R24取代的芳基，和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子；以及其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1個是鍵合到連接基團(tuán)上或靶部分上的鍵；R24、R24a和R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵，1個鍵合到靶部分的鍵，H，C1-C6烷基，苯基，芐基，C1-C6烷氧基，鹵素，硝基，氰基和三氟甲基；以及R26是1個鍵合到金屬或肼保護(hù)基上的配價鍵。
32.按照權(quán)利要求31的診斷劑，其中h′是1；W2是NH；和x′是1。
33.按照權(quán)利要求31的診斷劑，其中x是0；z是被0-3個R16取代的芳基；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H；W2是NHC(＝O)或-(OCH2CH2)76-84-；和x′是1。
34.按照權(quán)利要求31的診斷劑，其中W1是C＝O；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
35.按照權(quán)利要求31的診斷劑，其中該診斷劑選自下列一組2-{[5-(3-{2-〔(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-乙酰氨基}-丙基氨基甲?；?-吡啶-2-基]-亞肼基甲基}-苯磺酸；2-{[5-(4-{[(6-羥基氨基甲?；?7-異丁基-8-氧代-2-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-甲基}-芐基氨基甲?；?-吡啶-2-基]-亞肼基甲基}-苯磺酸；2-〔7-({N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲?；鶀甲基)-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基〕乙酸；2-{7-[(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?甲基]-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基}乙酸；2-(7-{[N-(1-{N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲?；鶀-2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙酸；2-〔7-({N-[1-(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?-2-磺基乙基]氨基甲?；鶀甲基)-1，4，7，10-四氮雜-4，10-二(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙酸；2-({2-[({N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲?；鶀甲基)(羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸；2-[(2-{[(N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲?；?甲基](羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸；N-[3-(2-{[7-(N-羥基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺；N-{[4-({[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺；1-(1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；1-(1，2-二棕櫚酰基-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羥基氨基甲?；?-(3S，6R，7S)-4-氮雜-6-(2-甲基丙基)-11-氧雜-5-氧代雙環(huán)[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基]甲基}羧酰胺配合物；2-[2-({5-[N-(5-(N-羥基氨基甲?；?-(5R)-5-{3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代吡咯烷基}戊基)氨基甲酰基](2-吡啶基)}氨基)(1Z)-2-氮雜乙烯基]苯磺酸；2-(2-{[5-(N-{3-[3-(N-羥基氨基甲酰基)-(4S)-4-({4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶基}羰基)哌啶基]-3-氧代丙基}氨基甲?；?(2-吡啶基)]氨基}(1Z)-2-氮雜乙烯基)苯磺酸；和
36.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該診斷金屬是選自下列一組一種順磁金屬、一種鐵磁金屬、一種發(fā)射γ射線的放射性同位素，或一種X射線吸收劑。
37.按照權(quán)利要求36的診斷劑，其中該診斷金屬選自下列一組的一種放射性同位素99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、和68Ga。
38.按照權(quán)利要求37的診斷劑，進(jìn)一步包含能穩(wěn)定該放射性同位素的第一輔助配位體和第二輔助配位體。
39.按照權(quán)利要求37的診斷劑，其中該放射性同位素是99mTc。
40.按照權(quán)利要求37的診斷劑，其中該放射性同位素是111In。
41.按照權(quán)利要求36的診斷劑，其中該順磁金屬離子選自下列一組Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(III)。
42.按照權(quán)利要求36的診斷劑，其中該X射線吸收劑是一種選自下列一組的金屬Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、和Ir。
43.一種診斷組合物，包含按照權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，和一種藥物上可接受的載體。
44.一種診斷試劑盒，包含按照權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，和一種藥物上可接受的載體。
45.按照權(quán)利要求44的診斷試劑盒，其中該診斷試劑盒還包含一種或多種輔助配位體和一種還原劑。
46.按照權(quán)利要求45的診斷試劑盒，其中該輔助配位體是兩性離子緩沖劑和TPPTS。
47.按照權(quán)利要求45的診斷試劑盒，其中該還原劑是錫(II)。
48.一種診斷劑，包含一種產(chǎn)生回波的氣體和一種化合物，其中該化合物包含iv)1-10個靶部分；v)一種表面活性劑(Sf)；和vi)0-1個位于靶部分和表面活性劑之間的連接基團(tuán)；其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；且其中該表面活性劑能形成一種產(chǎn)生回波的氣體，填在脂球或微泡中。
49.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其抑制常數(shù)Ki小于1000nM。
50.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其抑制常數(shù)Ki小于100nM。
51.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中包含1-5個靶部分。
52.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中包含1個靶部分。
53.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該靶部分是一種含有選自由MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14組成的一組中的一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
54.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該靶部分是一種含有選自由MMP-2、MMP-9和MMP-14組成的一組中的一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
55.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該靶部分具有通式(Ia)或(Ib) 或其中R獨(dú)立地是OH或-CH2SH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-20烷基；X獨(dú)立地是C＝O或SO2，但當(dāng)X是C＝O時，R3是而當(dāng)X是SO2時，R3獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-2個R6取代的芳基和被0-2個R6取代的雜環(huán)；R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是OH或苯基，任選地被1個鍵合列連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，其條件是當(dāng)R8是苯基時，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系被R6取代，且任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27、1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-20的烷基；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
56.按照權(quán)利要求55的診斷劑，其中該靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑或其中R是OH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-6烷基；X是C＝O，R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8是OH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27、1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到螯合劑上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，含0-1個選自O(shè)和N的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-6烷基；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
57.按照權(quán)利要求55的診斷劑，其中該靶部分是上述通式(Ia)或(Ib)所示的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其中R是-OH；R2是C1-6烷基；X是C＝O；R3是 R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)；R5是NH(C1-6烷基)，被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代。
58.按照權(quán)利要求55的診斷劑，其中R是-OH；R9是被1個鍵合到Ln上的鍵取代的C1烷基；R10和R11與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5個原子的飽和環(huán)系，所述環(huán)系被0-3個R27取代；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基。
59.按照權(quán)利要求55的診斷劑，其中R是-OH；R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代1個鍵合到Ln上的鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基。
60.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該連接基團(tuán)的通式如下((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；式中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、S、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R16取代；R13、R13、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R16取代的C1-C5烷基、被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的芐基和被0-3個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；R16在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R17取代的芳基、被0-1個R18取代的C1-5烷基、被0-1個R18取代的C1-5烷氧基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R17取代；R17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、被0-1個R18取代的烷基、被0-1個R18取代的芳基、含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子且被0-1個R18取代的5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-1個R18取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個R18取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R18取代的糖類，被0-1個R18取代的環(huán)糊精，被0-1個R18取代的氨基酸，被0-1個R18取代的多羧基烷基，被0-1個R18取代的多氮雜烷基，被0-1個R18取代的肽，其中該肽包含2-10個氨基酸，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；R18是1個鍵合到表面活性劑上的鍵；k選自0、1、和2；h選自0、1、和2；h′選自0、1、和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；和x′選自0、1、2、3、4和5。
61.按照權(quán)利要求60的診斷劑，其中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、-(CH2CH2O)76-84-、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-1個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、被0-1個R16取代的C1-C5烷基、被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的芐基和被0-1個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；k是0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；和t選自0、1、2、3、4和5。
62.按照權(quán)利要求60的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
63.按照權(quán)利要求60的診斷劑，其中x是0；k是1；z是被0-3個R16取代的芳基；g′是1；W2是NH；R13a和R14a獨(dú)立地是H；h′是1；和x′是1。
64.按照權(quán)利要求60的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H或被0-3個R16取代的C1-5烷基；R16是SO3H；W2是NHC(＝O)或NH；h′是1；和x′是2。
65.按照權(quán)利要求60的診斷劑，其中W1是C(＝O)NH；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；x是1；W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；h′是2；和x′是1。
66.按照權(quán)利要求60的診斷劑，其中x是0；k是0；g′是3；h′是1；W2是NH；和x′是1。
67.按照權(quán)利要求60的診斷劑，其中x是0；z是被0-3個R16取代的芳基；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H；W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和x′是1。
68.按照權(quán)利要求60的診斷劑，其中W1是C＝O；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
69.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中存在連接基團(tuán)。
70.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中Sf是一種表面活性劑，它是如下通式所示的一種脂類或一種化合物或其藥物上可接受的鹽式中A9選自下列一組OH和OR32；A10是OR32；R32是C(＝O)C1-20烷基；E9是被1-3個R33取代的C1-10亞烷基；R33在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R33、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-C(＝O)N(R34)2、-CH2OR34、-OR34、-N(R34)2、C1-C5烷基和C2-C4鏈烯基；R34在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、H、C1-C6烷基、苯基、芐基和三氟甲基；以及R35是1個鍵合到Ln上的鍵。
71.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該表面活性劑是一種如下通式所示的脂或化合物式中A9是OR32；A10是OR32；R32是C(＝O)C1-15烷基；E9是被1-3個R33取代的C1-4亞烷基；R33在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-CH2OR34、-OR34、和C1-C5烷基；R34在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、H、C1-C6烷基、苯基和芐基；以及R35是1個鍵合到Ln上的鍵。
72.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該表面活性劑的通式如下式中A1是1個鍵合到Ln上的鍵；E1是被R23取代的C1烷基；A2是NH；E2是被0-1個R23取代的C2烷基；A3是-O-P(O)(R21)-O；E3是C1烷基；A4和A5各是-O-；E4和E6各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C1-16烷基；E5是C1烷基；R21是-OH；和R23是＝O。
73.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中該化合物的通式如下(Q)d-Ln-Sf其中，Q是通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其中R獨(dú)立地是OH或-CH2SH；R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、OH、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基和雜環(huán)-S-CH2-；R2獨(dú)立地是C1-20烷基；X獨(dú)立地是C＝O或SO2，但當(dāng)X是C＝O時，R3是而當(dāng)X是SO2時，R3獨(dú)立地選自下列基團(tuán)被0-2個R6取代的芳基和被0-2個R6取代的雜環(huán)；R4在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1-6烷基、苯基和芐基；R5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-雜環(huán)；其中所述烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R6獨(dú)立地是被0-3個R7取代的芳氧基；R7獨(dú)立地是鹵素或甲氧基；或者替代地，R1和R4可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或者替代地，R1和R2可以合在一起形成1個通式-(CH2)3-NH-所示的橋接基團(tuán)，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代鍵合到Ln上的1個鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是OH或苯基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，其條件是當(dāng)R8是苯基時，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；R9和R9′獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，或者與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系被R6取代，且任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；R10和R11獨(dú)立地是H、C1-6烷基，任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代，或者與R9和R9′所連接的氮原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被0-3個R27或1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；或者替代地，R9和R10與它們所連接的碳原子合在一起形成1個5-7個原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系，該環(huán)系含0-3個選自O(shè)、N、SO2和S的雜原子，所述環(huán)系任選地被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵取代；和R12獨(dú)立地是C1-20的烷基；d選自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；式中W1和W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、S、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R16取代的C1-C5烷基、被0-3個R16取代的芳基、被0-3個R16取代的芐基和被0-3個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；R16在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1個鍵合到表面活性劑上的鍵、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R17取代的芳基、被0-1個R18取代的C1-5烷基、被0-1個R18取代的C1-5烷氧基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-3個R17取代；R17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、被0-1個R18取代的烷基、被0-1個R18取代的芳基、含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子且被0-1個R18取代的5-10元雜環(huán)式環(huán)系，被0-1個R18取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個R18取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R18取代的糖類，被0-1個R18取代的環(huán)糊精，被0-1個R18取代的氨基酸，被0-1個R18取代的多羧基烷基，被0-1個R18取代的多氮雜烷基，被0-1個R18取代的肽，其中該肽包含2-10個氨基酸，3，6-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；R18是1個鍵合到表面活性劑上的鍵；k選自0、1、和2；h選自0、1、和2；h′選自0、1、和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；x′選自0、1、2、3、4和5；Sf是一種表面活性劑，它是如下通式所示的一種脂類或一種化合物或其藥物上可接受的鹽式中A9選自下列一組OH和OR32；A10是OR32；R32是C(＝O)C1-20烷基；E9是被1-3個R33取代的C1-10亞烷基；R33在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-C(＝O)N(R34)2、-CH2OR34、-OR34、-N(R34)2、C1-C5烷基和C2-C4鏈烯基；R34在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、H、C1-C6烷基、苯基、芐基和三氟甲基；以及R35是1個鍵合到Ln上的鍵；或者Sf具有如下通式式中A1是1個鍵合到Ln上的鍵；E1是被R23取代的C1烷基；A2是NH；E2是被0-1個R23取代的C2烷基；A3是-O-P(O)(R21)-O；E3是C1烷基；A4和A5各是-O-；E4和E6各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C1-16烷基；E5是C1烷基；R21是-OH；和R23是＝O。
74.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中R是-OH；R2是C1-6烷基；X是C＝O；R3是 R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的橋接基團(tuán)；R5是NH(C1-6烷基)，被1個鍵合到連接基團(tuán)上的鍵或1個鍵合到表面活性劑上的鍵取代。
75.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中R是-OH；R9是被1個鍵合到Ln上的鍵取代的C1烷基；R10和R11與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5個原子的飽和環(huán)系，所述環(huán)系被0-3個R27取代；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基Sf是一種如下通式所示的脂或化合物式中A9是OR32；A10是OR32；R32是C(＝O)C1-15烷基；E9是被1-3個R33取代的C1-4亞烷基；R33在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-CH2OR34、-OR34、和C1-C5烷基；R34在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R35、H、C1-C6烷基、苯基和芐基；以及R35是1個鍵合到Ln上的鍵。
76.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中R是-OH；R9是被1個鍵合到Ln上的鍵取代的C1烷基；R10和R11與它們所連接的氮原子合在一起形成1個5個原子的飽和環(huán)系，所述環(huán)系被0-3個R27取代；R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和R28是被0-2個OCH3基團(tuán)取代的苯氧基；Sf是一種表面活性劑，它是如下通式所示的一種脂類或一種化合物式中A1是1個鍵合到Ln上的鍵；E1是被R23取代的C1烷基；A2是NH；E2是被0-1個R23取代的C2烷基；A3是-O-P(O)(R21)-O；E3是C1烷基；A4和A5各是-O-；E4和E6各自獨(dú)立地是被0-1個R23取代的C1-16烷基；E5是C1烷基；R21是-OH；和R23是＝O。
77.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中R是-OH；R1和R2與它們所連接的氮原子和碳原子合在一起形成1個C5-7原子的飽和環(huán)系，該環(huán)系被1個或多個選自下列的取代基所取代1個鍵合到Ln上的鍵、鍵合到Sf上的1個鍵和-C(＝O)-NR29R30；R29和R30與它們所連接的氮原子合在一起形成1個被R31取代的C5-7原子的飽和環(huán)系；和R31是被C1-4烷基取代的芐氧基；d選自1、2、3、4和5；W在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)O、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1個氨基酸；Z選自下列一組基團(tuán)被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的C3-10環(huán)烷基和5-10元雜環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系含有1-4個獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，且被0-1個R16取代；R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H、＝O、COOH、SO3H、被0-1個R16取代的C1-C5烷基、被0-1個R16取代的芳基、被0-1個R16取代的芐基和被0-1個R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1個鍵合到表面活性劑上的鍵；k是0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；和t選自0、1、2、3、4和5。
78.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
79.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中x是0；k是1；z是被0-3個R16取代的芳基；g′是1；W2是NH；R13a和R14a獨(dú)立地是H；h′是1；和x′是1。
80.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中W1是C(＝O)NR15；h是1；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；x是1；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H或被0-3個R16取代的C1-5烷基；R16是SO3H；W2是NHC(＝O)或NH；h′是1；和x′是2。
81.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中W1是C(＝O)NH；h是1；g是3；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；x是1；W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；h′是2；和x′是1。
82.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中x是0；k是0；g′是3；h′是1；W2是NH；和x′是1。
83.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中x是0；z是被0-3個R16取代的芳基；k是1；g′是1；R13a和R14a獨(dú)立地是H；W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和x′是1。
84.按照權(quán)利要求73的診斷劑，其中W1是C＝O；g是2；R13和R14獨(dú)立地是H；k是0；g′是0；h′是1；W2是NH；和x′是1。
85.按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該化合物選自下列一組和
86.按照權(quán)利要求48的診斷劑，其中所述能產(chǎn)生回波的氣體是全氟化碳?xì)怏w或六氟化硫。
87.按照權(quán)利要求86的診斷劑，其中所述全氟化碳選自下列一組全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟環(huán)丁烷、全氟戊烷和全氟己烷。
88.一種診斷組合物，包含按照權(quán)利要求48的化合物或其藥物上可接受的鹽，和一種藥物上可接受的載體。
89.一種診斷組合物，包含按照權(quán)利要求48的化合物或其藥物上可接受的鹽、一種能產(chǎn)生回波的氣體和一種藥物上可接受的載體。
90.一種診斷組合物，包含按照權(quán)利要求48的化合物，且進(jìn)一步包含1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷脂酸、1，2-二棕櫚?；?Sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿，和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲?；?-1，2-二棕櫚酰基-Sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺。
91.一種對患者中存在的基質(zhì)金屬蛋白酶進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用權(quán)利要求1的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得患者中所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
92.一種對患者中存在的基質(zhì)金屬蛋白酶進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用權(quán)利要求48的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得患者中所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
93.一種對患者中與基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理學(xué)疾病進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用權(quán)利要求1的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得患者中所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
94.一種對患者中與基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理學(xué)疾病進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用權(quán)利要求48的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得患者中所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
95.一種對患者中動脈粥樣硬化進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用權(quán)利要求1的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得體內(nèi)所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
96.一種對患者中動脈粥樣硬化進(jìn)行檢測、造影或監(jiān)控的方法，包含下列步驟a)對所述患者施用權(quán)利要求48的診斷劑；和b)用診斷造影技術(shù)獲得體內(nèi)所述診斷劑濃度位點(diǎn)的造影。
97.按照權(quán)利要求95的方法，其中所述動脈粥樣硬化是冠狀動脈粥樣硬化或腦血管動脈粥樣硬化。
98.按照權(quán)利要求96的方法，其中所述動脈粥樣硬化是冠狀動脈粥樣硬化或腦血管動脈粥樣硬化。
99.一種通過測定患者中活性動脈粥樣硬化的程度來鑒別瞬時局部缺血發(fā)作或中風(fēng)的高危病人的方法，包括進(jìn)行權(quán)利要求96的方法。
100.一種通過測定患者中活性動脈粥樣硬化的程度來鑒別瞬時局部缺血發(fā)作或中風(fēng)的高危病人的方法，包括進(jìn)行權(quán)利要求97的方法。
101.一種通過測定活性動脈粥樣硬化的程度來鑒別急性心臟局部缺血、心肌梗塞形成或心死亡高危病人的方法，包括采用權(quán)利要求96的方法對患者進(jìn)行造影。
102.一種通過測定活性動脈粥樣硬化的程度來鑒別急性心臟局部缺血、心肌梗塞形成或心死亡高危病人的方法，包括采用權(quán)利要求97的方法對患者進(jìn)行造影。
103.一種在患者中對心灌注和胞外基質(zhì)降解進(jìn)行同時造影的方法，包括下列步驟a)對患者施用一種按照權(quán)利要求1的診斷劑，其中該診斷金屬是一種能發(fā)射γ射線的放射性同位素；b)對患者施用一種心灌注化合物，其中該化合物用一種能發(fā)射γ射線的放射性同位素進(jìn)行放射性標(biāo)記，該同位素顯示出在光譜上能與在步驟(a)中配合到靶部分上的診斷金屬的γ發(fā)射能分開的γ發(fā)射能；和c)通過診斷造影技術(shù)獲得對步驟(a)和(b)中所施用的化合物的光譜上可分開的γ發(fā)射能的濃度位點(diǎn)的同時造影。
全文摘要
本發(fā)明描述一種診斷劑，包含一種診斷金屬和一種化合物，其中該化合物包含1－10個靶部分；一種螯合劑；和0－1個位于靶部分和螯合劑之間的連接基團(tuán)，其中該靶部分是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；且其中該螯合劑能配合到該診斷金屬上。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物的新型組合物、試劑盒及其在診斷與MMPs有關(guān)的疾病方面的用途。
文檔編號A61K49/00GK1450915SQ01805012
公開日2003年10月22日申請日期2001年2月15日優(yōu)先權(quán)日2000年2月15日
發(fā)明者小A·P·卡彭特, M·拉喬帕德耶申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司

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技術(shù)研發(fā)人員：小A.P.卡彭特;M.拉喬帕德耶
技術(shù)所有人：布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司
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