專利名稱：谷氨酸和/或谷氨酸前體用于制備治療或預防腸壁滲透性過高或不期望的滲透性的營養(yǎng) ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備適用于與腸壁滲透性增大有關的癥狀的營養(yǎng)制劑的制備。
腸上皮細胞起選擇性屏障的作用，其允許吸收營養(yǎng)物，但限制微生物和不期望的大分子通過。認為保持此屏障的重要性在于保護宿主抵抗致病微生物從腸進入血流。假定腸滲透性增大與腸粘膜副細胞(paracellular)轉運系統(tǒng)的損傷有關，其結果是發(fā)生內毒素和(致病)細菌的轉運。作為腸粘膜損傷的結果，還可能發(fā)生大分子的吸收，然后它能夠引起過敏反應。
在與腸粘膜屏障損傷有關的臨床癥狀中已檢測到腸壁滲透性增大，這些癥狀如內毒素血癥、膿毒病、多發(fā)創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良、大外科介入、腸外營養(yǎng)和燒傷。已在新生兒中發(fā)現對大分子如蛋白質的滲透性增大，但它還發(fā)生在對食品過敏的健康人當中。
已知谷氨酰胺能夠降低由佛波醇12，13-二丁酸酯誘導的腸細胞的大分子滲透性過高(Kouznetsova等，J.Parenteral Enteral Nutrition，23(1999)136-139)。但是，谷氨酰胺的缺點是它在室溫下不穩(wěn)定，這使得它不適用于具有長保存期的(不冷藏的)食品。而且，谷氨酰胺溶解性差。
使用基于肽，主要是二肽和三肽的特定產品代替谷氨酰胺。這些肽通常由富含谷氨酰胺的植物蛋白，特別是小麥蛋白制備，在制備方法中，在酶促轉化之后，使用分餾技術得到特定的肽部分作為主要部分。它們的實例見諸JP 05236909和JP 08157385。這些肽的這種制備昂貴而復雜。而且，由小麥蛋白得到的產品對某些患者，如乳糜瀉(coeliac)患者是有問題的。
已發(fā)現可以通過給予優(yōu)選在營養(yǎng)制劑中的適量谷氨酸和/或谷氨酸前體來有效治療或預防過高的腸壁滲透性。因此本發(fā)明涉及含有谷氨酸和/或谷氨酸前體的營養(yǎng)或藥物制劑，其用途特別地如所附權利要求中更詳細地描述的。
在現有技術中，如US 5,366,723中，已知谷氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸的組合在癌癥治療中用于降低鉑化合物的毒性。所提到的活性之一是腸粘膜再生。但是，腸粘膜再生與除腸滲透性之外的現象有關，腸滲透性特別地與腸完整性或穿過腸粘膜的副細胞轉運有關。
本文的營養(yǎng)制劑理解為含有食品組分(至少一種)，如蛋白質、碳水化合物、脂肪、維生素、礦物質等等的組合物。優(yōu)選此組合物包含一種以上食品組分，優(yōu)選包含所有必需的食品組分。因此它可以是食品增補劑或完全食品或食用藥品(＂neutraceuticum＂)。
本發(fā)明的營養(yǎng)制劑可以是嬰兒配制食品或兒童食品或腸道(功能性/臨床/問題解決)食品。
還可以加入已知對腸功能(滲透性)具有有益作用的物質。具體而言，可以使用一種或多種多胺，如精胺、亞精胺或腐胺，或一種或多種多胺前體，特別是鳥氨酸和精氨酸。例如，這些多胺如在以下文獻中所述Dorhout等，Br.J.Nutrition，1997，639-654和1999年6月29日至7月2日在格拉斯哥舉行的研討會報告，公開在Proceedings of the Nutrition Society(營養(yǎng)學會學報)。，第29卷(發(fā)行1)，2000，81-86。多胺或及其前體在諸如產后腸化膿、對大分子的腸滲透性(過敏癥)、細菌轉運等方面具有有益的作用。
該制劑優(yōu)選含0.05-10g，更優(yōu)選0.2-4g游離谷氨酸每100g營養(yǎng)制劑(干重)。優(yōu)選多胺的存在量為1-10mg每100g營養(yǎng)制劑(干重)。
優(yōu)選在營養(yǎng)制劑中一起加入谷氨酸和蛋白或肽，如乳蛋白(lacticprotein)或植物蛋白。該營養(yǎng)制劑特別地含有乳蛋白或由其得到的水解產物。乳蛋白包括酪蛋白、乳清蛋白和乳鐵結合蛋白(lactoferrin)。
碳水化合物理解為可消化的碳水化合物，如葡萄糖、乳糖、麥芽糖和蔗糖，和可消化的寡糖和多糖，如麥芽糖糊精、支鏈淀粉和淀粉，以及不可消化的碳水化合物(食物纖維)如半乳糖寡糖或果糖寡糖(菊粉)、植物和動物和微生物膠，如長豆角粉和阿拉伯樹膠。脂肪包括植物和動物脂肪、具有中等長度(C8-C12)鏈的脂肪(MCT)、具有不飽和長鏈的脂肪(如γ-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)。
本發(fā)明的營養(yǎng)制劑還包含谷氨酰胺或其等價物。谷氨酰胺等價物對本領域技術人員來說是已知的。它們的實例是上述二肽和三肽。如果營養(yǎng)制劑是嬰兒或幼童的食品，則游離氨基酸中的谷氨酸∶谷氨酰胺的重量比大于1∶1，特別是大于5∶1，最特別是大于25∶1。
本文的谷氨酸前體意指包括谷氨酸或α-酮戊二酸，一種生物化學前體。谷氨酸可以是生理學可接受的谷氨酸鹽的形式(如鈉、鉀、鈣或鎂鹽)。作為谷氨酸源，可以使用蛋白水解產物或含有谷氨酸作為保護劑的(乳酸)細菌(益生菌)的培養(yǎng)物。這種乳酸培養(yǎng)物的實例是乳酸桿菌(Lactobacillus Reuteri)，從Biogaia得到，來源于人乳。
游離谷氨酸理解為谷氨酸或其鹽，它們不結合在蛋白質或肽上，它們被加入或存在于蛋白或水解蛋白(水解蛋白一般含10-20％游離氨基酸)的游離氨基酸部分，或者作為保護劑存在于益生菌乳酸培養(yǎng)物中。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選與適宜的益生元和益生菌組合，它們具有對腸菌落的有益效果。所述益生元包括短或長鏈寡糖，特別是半乳糖寡糖和果糖寡糖、支鏈寡糖、唾液酸寡糖、核苷酸、蛋白水解產物、富含唾液酸的乳產品或其衍生物等等。
根據本發(fā)明制備的營養(yǎng)制劑可以用于治療所有涉及腸壁滲透性過高的癥狀。這些癥狀的實例為食物過敏、內服藥過敏(internal drugallergy)、膿毒病和類似的臨床癥狀、致病細菌穿過腸壁的轉運、內毒素血癥、病毒性腹瀉、低腸血流、IC患者、外科介入后或嚴重燒傷患者、腸外營養(yǎng)和營養(yǎng)不良。它還可以用于新生兒腸化膿、減少兒童異常哭叫，或治療多動癥(注意缺陷多動癥，ADHD)。
對于本實施例，在滲透性纖維上培養(yǎng)HT-29CL.19A細胞的鋪滿的單層。14-17天后，使細胞在沒有谷氨酰胺的情況下在培養(yǎng)基中再生長兩天。在酶測定的幫助下測定辣根過氧化酶(HRP)的從頂端至基底外側的跨上皮滲透性。使用佛波醇12，13-二丁酸酯(PDB，1mmol/l)增加滲透性。研究谷氨酰胺、谷氨酸和g-谷氨酰轉移酶抑制劑阿西維辛的效果。將所有的試劑加到頂部隔室。
發(fā)現在150-279分鐘刺激后，與對照相比，PDB使HRP流增加3倍(p＜0.001)。谷氨酰胺可觀地降低這種滲透性過高。谷氨酸(0.6mmol/l)具有相同的效果(p＜0.001)。阿西維辛阻止谷氨酰胺介導的PDB誘導的滲透性過高的降低。在谷氨酸存在下沒有存在這種效果。
從這個實驗中可以看出，谷氨酸降低HT-29CL.19A細胞的大分子滲透性過高。實施例2制備用于早熟兒童的完全、粉末狀、含谷氨酸的嬰兒食品，所述嬰兒食品每100g干粉物質組成如下脫鹽小麥，固體 39.2g植物脂肪26.4g乳糖17.9g脫脂乳，固體13.4g葡萄糖漿0.90g大豆卵磷脂 0.16g谷氨酸 0.5gL-精氨酸0.05g牛磺酸 0.04gL-色氨酸0.02g核苷酸 0.03g微量礦物質和維生素 1.4g酪蛋白/小麥蛋白比率 40/60％粗蛋白10.8％游離谷氨酸0.5可以由這種粉末制備含大約15％固體的液體組合物。此液體組合物的給藥量大約為175ml每kg體重量每天。
所述產品每100g含乳酸桿菌 1×108％游離谷氨酸等價物 0.4權利要求
1.谷氨酸和/或谷氨酸前體用于制備治療或預防腸壁滲透性過高或不期望的滲透性的營養(yǎng)或藥物制劑的用途。
2.根據權利要求1的用途，其中所述營養(yǎng)制劑為嬰兒配制食品或兒童食品。
3.根據權利要求1或2的用途，其中所述營養(yǎng)制劑為腸道食品或食品增補劑。
4.根據權利要求1-3之任一項的用途，其中所述營養(yǎng)制劑還包含乳蛋白或水解乳蛋白。
5.根據權利要求1-4之任一項的用途，其中所述營養(yǎng)制劑還包含植物蛋白或其水解產物。
6.根據權利要求1-5之任一項的用途，其中水解蛋白用作谷氨酸源。
7.根據權利要求1-6之任一項的用途，其中谷氨酸前體是谷氨酸或α-酮戊二酸。
8.根據前述任一權利要求的用途，其中所述營養(yǎng)制劑還包含谷氨酰胺或其等價物。
9.根據權利要求8的用途，其中游離氨基酸部分中的谷氨酸谷氨酰胺重量比大于1∶1，特別是大于5∶1，優(yōu)選大于25∶1。
10.根據前述任一權利要求的用途，其中所述制劑還包含一種或多種多胺，特別是精胺、亞精胺或腐胺和/或一種或多種多胺前體，特別是鳥氨酸和精氨酸。
11.根據前述任一權利要求的用途，其中所述營養(yǎng)制劑含0.05-10g，優(yōu)選0.2-4g游離谷氨酸每100g營養(yǎng)制劑(干重)。
12.根據前述任一權利要求的用途，其中所述營養(yǎng)制劑還包含一種或多種益生元，其優(yōu)選地選自蛋白水解產物、核苷酸、半乳糖寡糖、果糖寡糖、支鏈寡糖和唾液酸寡糖或其等價物。
13.根據前述任一權利要求的用途，其中所述營養(yǎng)制劑含有凍干益生菌，特別是凍干乳酸桿菌(Lactobacillus Reuterti)作為谷氨酸源。
14.根據前述任一權利要求的用途，用于粘膜屏障退化、腸功能紊亂或損傷、新生兒亞適腸壁化膿、營養(yǎng)不足、亞適腸血流、過敏癥、膿毒病、致病細菌穿過腸壁的轉運、內毒素血癥、病毒性腹瀉、經常哭叫的兒童、多動兒、IC患者、手術或嚴重燒傷后的患者。
15.含有游離谷氨酸和/或谷氨酸前體和多胺，特別是精胺、亞精胺或腐胺和/或一種或多種多胺前體，特別是鳥氨酸和精氨酸的制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及谷氨酸用于制備營養(yǎng)制劑的用途，所述營養(yǎng)制劑欲用于治療或預防過度或不期望的腸壁滲透性。具體而言，根據本發(fā)明，谷氨酸用于諸如嬰兒食品或腸道食品(enteral food)的營養(yǎng)制劑。使用谷氨酸的癥狀的實例為食物過敏、內服藥過敏(internal drugallergy)、膿毒病、低腸血流、ICU患者、外科介入、營養(yǎng)不良或新生兒腸化膿。
文檔編號A61P17/02GK1400871SQ01805016
公開日2003年3月5日 申請日期2001年2月8日 優(yōu)先權日2000年2月14日
發(fā)明者保盧斯·阿盧伊西爾斯·馬里·萬萊文, 亞歷山大·彼得魯斯·若阿內斯·烏迪亞克, 科內利斯·格拉斯 申請人:菲仕蘭品牌公司