專利名稱：鄰位亞磺酰氨基芳基異羥肟酸,其制備方法和作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及基質(zhì)金屬蛋白酶(例如明膠酶、基質(zhì)溶素、和膠原酶)的新的低分子量非肽抑制劑，其對治療與這些酶有關(guān)的疾病如骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織潰瘍、異常創(chuàng)傷康復(fù)、牙周疾病、骨疾病、蛋白尿癥、主動脈瘤疾病、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后的退化性軟骨損失、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、和HIV感染是有效的。
更具體而言，本發(fā)明提供作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的鄰位亞磺酰氨基芳基異羥胺酸類的制備方法和包含它們的藥物組合物。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組酶，它們與結(jié)締組織和基膜的病理破壞有關(guān)[Woessner，J.F.，F(xiàn)ASEB J.1991，5，2145；Birkedal-Hansen，H.、Moore，W.G.I.、Bodden，M.K.、Windsor，L.J.、Birkedal-Hansen，B.、DeCarlo，A.、和Engler，J.A.，Crit.Rev.OralBiol.Med.1993，4，197；Cawston，T.E.，Pharmacol.Ther.1996，70，163；Powell，W.C.、和Matrisian，L.M.，Cur.Top.Microbiol.and Immunol.1996，213，1]。這些含鋅的內(nèi)肽酶是由包括膠原酶、基質(zhì)溶素、和明膠酶在內(nèi)的幾個亞組的酶組成。在這些種類中，已經(jīng)證明明膠酶是與腫瘤的生長和擴散關(guān)系最密切的MMPs，而膠原酶則與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理有關(guān)[Howell，D.S、和Pelletier，J.-P.，關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎及其同類疾病(In Arthritis and AlliedConditions)，McCarthy，D.J.、Koopman，W.J.Eds.、Lea and Febiger費城，1993，第12版，第2卷，1723頁；Dean，D.D.，Sem.ArthritisRheum.1991，20，2；Crawford，H.C.、和Matrisian，L.M.，腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)作(Invasion Metast.)1994-95，14，234；Ray，J.M.、和Stetler-Stevenson，W.G.，藥物的實驗評價和研究(Exp.Opin.Invest.Drugs)，1996，5，323]。
已知在惡性腫瘤的情況下提高了明膠酶的表達水平，明膠酶能分解基膜，該基膜能引起腫瘤的轉(zhuǎn)移[Powell，W.C.、和Matrisian，L.M.，Cur.Top.Microbiol.and Immunol.1996，213，1；Crawford，H.C.、和Matrisian，L.M.，Invasion Metast.，1994-95，14，234；Ray，J.M.、和Stetler-Stevenson，W.G.，Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323；Himelstein，B.P.、Canete-Soler，R.、Berngard，E.J.、Dilks，D.W.、和Muschel，R.J.，Invasion Metast.，1994-95，14，246；Nuovo，G.J.、MacConnell，P.B.、Simsir，A.、Valea，F(xiàn).、和French，D.L.癌癥研究(Cancer Res.)1995，55，267-275；Walther，M.M.、Levy，A.、Hurley，K.、Venzon，D.、Linehen，W.M.、和Stetler-Stevenson，W.，泌尿科學雜志(J.Urol.)，1995，153(Suppl.4)，403A、Tokuraku，M、Sate，H.、Murakami，S.、Okada，Y.、Watanabe，Y.、和Seiki，M.，國際癌癥雜志(Int.J.Cancer)，1995，64，355；Himelstein，B.、Hua，J.、Bernhard，E.、和Muschel，R.J.，美國癌癥研究學會年會會報(Proc.Am.Assoc.Cancer Res.Ann.Meet.)，1996，37，632；Ueda，Y.、Imai，K.、Tsuchiya，H.、Fujimoto，N.、Nakanishi，I.、Katsuda，S.、Seiki，M.、和Okada，Y.，美國病理學雜志(Am.J.Pathol.)，1996，148，611；Gress，T.M.、Mueller-Pillasch，F(xiàn).、Lerch，M.M.、Friess，H.、Buechler，M.、和Aadler，G.，Int.Cancer，1995，62，407；Kawashima，A.、Nakanishi，I.、Tsuchiya，H.、Roessner，A.、Obata，K.、和Okada，Y.，Virchows Arch.，1994，424，547-552]。最近已經(jīng)證明，按照腫瘤病理學，固體腫瘤生長所需的血管生成有明膠酶成分[Crawford，H.C、和Matrisian，L.M.，Invasion Metast.，1994-95，14，234；Ray，J.M.、和Stetler-Stevenson，W.G.，Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323]。此外，有證據(jù)表明，與動脈粥樣硬化有關(guān)的斑塊破裂也涉及到明膠酶[Dollery，C.M.、McEwan，J.R.、和Henney，A.M.，循環(huán)研究(Circ.Res.)，1995，77，863；Zempo，N.、Koyama，N.、Kenagy，R.D.、Lea，H.J.、和Clowes，A.W.，動脈硬化血栓形成的血管生物學(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)，1996，16，28；Lee，R.T.、Schoen，F(xiàn).J.、Loree，H.M.、Lark，M.W.、和Libby，P.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，16，1070.]。MMP中介的其它疾病是再狹窄、MMP中介的骨質(zhì)減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、皮膚老化、腫瘤生長、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕病骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥骨關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍、異常創(chuàng)傷康復(fù)、骨疾病、蛋白尿癥、主動脈動脈瘤疾病、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后退化性軟骨損失、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、肝硬變、腎的腎小球疾病、胎膜提早破裂、內(nèi)部炎癥、牙周疾病、與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病患者視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、眼炎癥、圓錐形角膜、斯耶格倫(Sjogren)綜合癥、近視、眼腫瘤、眼血管生成/新血管化，和角膜移植排異。
長期以來，一直公認MMP是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生組織破壞的重要媒介的假說，這是因為最早承認這些酶能分解軟骨主要結(jié)構(gòu)成分膠原蛋白和蛋白多糖[Sapolsky，A.I.、Keiser，H.、Howell，D.S.、和Woessner，J.F.，Jr.，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，1976，58，1030；Pelletier，J.-P.、Martek-Pelletier，J.、Howell，D.S.、Ghandur-Mnaymneh，L.、Enis，J.E.、和Woessner，J.F.，Jr.，Arthritis Rheum.，1983，26，63.]，在發(fā)現(xiàn)新的MMP的情況下，繼續(xù)進行研究。例如，在1994年從乳腺癌細胞克隆出膠原酶-3(MMP-13)，在1995年出現(xiàn)涉及骨關(guān)節(jié)炎的第一份報告[Freiji，J.M.、Diez-Itza，I.、Balbin，M.、Sanchez，L.M.Blasco，R.、Tolivia，J.、和Lopez-Otin，C.，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)1994，269，16766；Flannery，C.R.、和Sandy，J.D.，102-17，41stAnn.Meet.Orth.Res.Soc.Orlando，F(xiàn)L.Fbruary13-16，1995.]。目前正在積累MMP-13影響骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機理的證據(jù)。關(guān)節(jié)軟骨的主要結(jié)構(gòu)成分——II型膠原蛋白是MMP-13優(yōu)選的基質(zhì)，這種酶分解II型膠原蛋白明顯比其它膠原酶更為有效[Knauper，V.、Lopez-Otin，C.、Smith，B.、Knight，G.、和Murphy，G.，J.Biol.Chem.，1966，271，1544-1550；Mitchell，P.G.、Magna，H.A.、Reeves，L.M.、Lopresti-Morrow，L.L.、Yocum，S.A.、Rosner，P.J.、Geoghegan，K.F.、和Hambor，J.E.，J.Clin.Invest.1996，97，761.]。MMP-13是由軟骨細胞產(chǎn)生的，已經(jīng)知道MMP-13在人的骨關(guān)節(jié)炎組織中增高的水平[Reboul，P.、Pelletier，J-P.、Hambor，J.、Magna，H.、Tardif，G.、Cloutier，J-M.、和Martel-Pelletier，J.，Arthritis Rheum.，1995，38(Suppl.9)，S268；Shlopov，B.V.、Mainardi，C.L.、和Hasty，K，A.，Arthritis Rheum.1995，38(Suppl.9)，S313；Reboul，P.、Pelletier，J-P.、Tardif，G.、Cloutier，J-M.、和Martel-Pelletier，J.，J.Clin.Insest.1996，97，2011]。在十年前，敘述了MMP的專利抑制劑，但這些早期肽基質(zhì)擬態(tài)MMP抑制劑的生物有效度差，不利于采用骨關(guān)節(jié)炎動物模型對它們進行評價。對于治療由MMP為媒介的疾病，可優(yōu)選采用生物有效度較好的非肽MMP抑制劑。
因此預(yù)料小分子的明膠酶抑制劑，對治療各種病癥是可能的。雖然在文獻中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和公開了各種MMP抑制劑，但這些分子中的大多數(shù)都是肽或類肽化合物，它們可能存在生物有效度和藥物動力學問題，這會限制它們的臨床效果。因此對上述疾病進行長期可能的治療，口服低分子量的、有效的、長效的，生物有效的明膠酶和膠原酶抑制劑是非常有前途的。
美國專利5,455,258、5,506,242、和5,552,419，以及歐洲專利申請EP606,046A1和WIPO國際出版物WO96/00214、和WO97/22587，公開了非肽基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其中化合物CGS27023A是有代表性的。MacPherson等人在醫(yī)療化學雜志(J.Med.Chem.)，(1997)，40，2525中，還詳細敘述了這種類型MMP抑制劑的發(fā)現(xiàn)。公開磺酰胺基MMP抑制劑的另一些出版物，是歐洲專利申請EP757984-Al和WIPO國際出版物WO95/35275、WO95/35276、WO95/27583、WO97/19068、和WO97/27174，這些抑制劑是下面所示氨磺?；?異羥肟酸鹽的變體，或者是類似的氨磺?；?羧酸鹽。 CGS27023A公開β-氨磺酰基-異羥肟酸鹽MMP抑制劑的出版物，包括國際出版物WO96/33172和WO97/20824，這些抑制劑與CGS27023A類似，如下面所示，其中異羥肟酸的α-碳與磺酰胺中的氮連接成一個環(huán)。 德國專利申請19,542,189-A1公開了環(huán)狀磺酰胺MMP抑制劑的另一個實例。在這種情況下，包含氨磺?；沫h(huán)結(jié)合在苯基環(huán)上，生成異喹啉。 如下面的一般結(jié)構(gòu)式所示，磺酰胺氮被碳原子取代的氨磺?；?異羥肟酸鹽MMP抑制劑的類似物是在歐洲專利780386-A1和WIPO國際出版物WO97/24117中公開的。 在美國專利5929097、WO9816514、和WO9816520中敘述了某些鄰位亞磺酰氨基芳基異羥肟酸。
對本發(fā)明的說明用通式I表示本發(fā)明抑制MMP的鄰位亞磺酰氨基芳基異羥肟酸，和其制藥學上可接受的鹽類，及其光學異構(gòu)體和非對映體 式中異羥肟酸部分和亞磺酰氨基部分，結(jié)合在基團A中鄰接的二個碳上，其中A是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基環(huán)上的雜芳基；Z是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基上的雜芳基；E和G獨立地是CH2、NR5、或O、或S、或一個鍵；Y是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、烷芳基、或雜芳基；J是芳基、雜芳基、結(jié)合到苯基上的雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、鏈烯基、或炔基；R5和R6分別是H、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、烷基、鏈烯基、或炔基；R7是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或3-6個原子的雜環(huán)烷基；或R7CH2-N-A-可以形成結(jié)合非芳香族1，2-苯并的7-10個原子的雜環(huán)環(huán)，其中任選包含選自O(shè)、S、和N的外加雜原子，其中所述的雜環(huán)環(huán)可以任選結(jié)合在另一個苯環(huán)上；L是-C(O)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-0C(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-SC(O)NR5-、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物是A是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基環(huán)上的雜芳基、該苯基環(huán)任選被一個或多個相同的或不同的R1、R2、R3、和R4取代；Z是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯上的雜芳基，任選被一個或多個相同的或不同的R10、R11、R12和R13取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、和R31獨立是-H、-COR5、-F、-Br、-Cl、-I、C(O)NR5OR6、-CN、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6NR5C(＝NR6)NR5R6、3-6個原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、聯(lián)苯基、-SO2NHCOR18、-CONHSO2R18、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、或直鏈或支鏈-C1-C6烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基、或-C3-C6環(huán)烷基，每一個任選用-COR5、-CN、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-C3-C6環(huán)烷基、3-6個原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、聯(lián)苯基、-SO2NHCOR18、-CONHSO2R18取代；-PO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-四唑-5-基、C(O)NR5OR6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN取代；或當R1和R2、或R10和R11、或R14和R15中任一對分別在A、J、和Z中鄰接的碳原子上時，則R1和R2、R10和R11、R14和R15每一對可與固定它們的碳原子一起，形成5-7個原子的飽和或不飽和雜環(huán)環(huán)、5-6個原子的雜芳基環(huán)、或5-7個原子的飽和或不飽和碳環(huán)環(huán)；x是0-2；E和G分別是CH2、NR5、或O、或S、或一個鍵；Y是-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、直鏈或支鏈-C1-C6烷基、直鏈或支鏈-C2-C6-鏈烯基、或直鏈或支鏈C2-C6-炔基、或任選用R20、R21、R22、和R23取代的雜烷基、烷芳基、雜芳基；J是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基上的雜芳基；任選用R14、R15、R16、和R17取代，或-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、直鏈或支鏈-C1-C6烷基、直鏈或支鏈-C2-C6-鏈烯基、或直鏈或支鏈-C2-C6-炔基；R5和R6獨立地是H、芳基、雜芳基、-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直鏈或支鏈-C1-C6烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每-個任選用-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-鏈烯基、-C2-C6-炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-C3-C6環(huán)烷基、3-6個原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-SO2NHCOR19、-CONHSO2R19、-四唑-5-基、NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9、或-SO2NHCN取代；R7是氫、直鏈或支鏈-C1-C6-烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用-OH、-COR5、-CN、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-C3-C6環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-芳基、雜芳基、-SO2NHCOR32、-四唑-5-基、-NR5C(NR6)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-SO2NHCONR3R6、或-SO2NHCN取代；或R7是苯基或萘基，任選被R24、R25、R26、和R27取代，或任選被R28、R29、R30、和R31取代的5-6個原子的雜芳基；或R7是C3-C6環(huán)烷基或3-6個原子的雜環(huán)烷基；或R7CH2-N-A-(其中R7結(jié)合在A上)可形成結(jié)合非芳族1，2-苯并的7-10個原子的雜環(huán)環(huán)，其中任選包含選自O(shè)、S、和N的外加雜原子，其中所述的雜環(huán)環(huán)可任選結(jié)合在另一個苯環(huán)上，例如下列的苯環(huán)等 或(結(jié)合)
R8和R9獨立地是H、芳基、或雜芳基、-C3-C7環(huán)烷基、或3-6個原子的雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、直鏈或支鏈-C1-C6-烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用羥基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、一和二-C1-C6-烷氨基、羧酸、烷氧羰基、芳氧羰基、硝基、氰基、酰胺基、單-和二-C1-C6-烷基氨基甲?；〈?；R18和R32分別是芳基、雜芳基、-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直鏈或支鏈-C1-C6烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-C3-C6環(huán)烷基、3-6個原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-SO2NHCOR19、-CONHSO2R19、-四唑-5-基、NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9、或-SO2NHCN取代；R19是芳基或雜芳基、-C3-C7-環(huán)烷基、或3-6個原子的雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、直鏈或支鏈-C1-C6-烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用羥基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、一和二-C1-C6-烷氨基、羧酸、烷氧羰基、芳氧羰基、硝基、氰基、酰胺基原、單-和二-C1-C6-烷基氨基甲?；〈?；L是-C(O)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-0C(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-SC(O)NR5-、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2。
在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選在A與亞磺酰氨基所含的碳鄰接的二個碳上，具有一個不是氫的取代基。
A的實例是任選被C1-C6直鏈或支鏈烷基取代的苯基。
Z的實例是苯基、例如其中的E是與-SO2-基對位的(para)。
按照本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案，E和G獨立地選自NH、O、和S。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案中，E是O，G是NH。
在其它優(yōu)選的實施方案中，Y是C1-C6直鏈烷基，更優(yōu)選C2-C3支鏈烷基。
在本發(fā)明的一些實施方案中，E和G獨立地選自CH2、NH、O、和S，Y是-C1-C4-全氟烷基、或直鏈或支鏈-C1-C6-烷基、-C2-C6-鏈烯基、或C2-C6-炔基。
在本發(fā)明的其它實施方案中，E和G獨立地選自CH2、NH、O、和S，Y是直鏈或支鏈-C1-C6-烷基。
當G是CH2時，在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選Y是-C2-C5-全氟烷基、或直鏈或支鏈-C1-C6-烷基。
在本發(fā)明的其它實施方案中，E和G是CH2，Y是直鏈或支鏈-C1-C6烷基，更優(yōu)選Y是直鏈或支鏈-C1-C5烷基。
J優(yōu)選是結(jié)合在苯基上的雜芳基，當J是苯并呋喃基、苯并噻吩基、和喹啉基時，是特別優(yōu)選的。J也可以是吲哚基。
當R14和R15是在J中鄰接的二個原子上時，優(yōu)選R14、R15、和J一起形成一個包括雙環(huán)氧的芳基部分如苯并二噁烷基或苯并二烴氧基(benzodioxlyl)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括喹啉-2-羧酸(2-{4-[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-乙基)-酰胺苯并呋喃-2-羧酸(3-{4-[(2-羥基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-丙基)-酰胺苯并呋喃-2-羧酸(4-{4-[(2-羥基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-丁基)-酰胺1H-吲哚-2-羧酸(3-{4-[(2-羥基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-丙基)-酰胺苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-{4-[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-乙基)-酰胺N-{3-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺?；?-苯氧基]丙基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺N-{4-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丁基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺N-{3-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丙基}-1-苯并噻吩-2-酰胺苯并呋喃-2-羧酸(2-{4-[芐基(2-羥基氨基甲?；?4，6-二甲基-苯基)-氨磺?；鵠-苯氧基}-乙基)-酰胺。
本發(fā)明采用的鹵素系指氟、氯、溴、和碘。
本發(fā)明采用的烷基，系指具有1-20個碳原子的支鏈或直鏈基，任選用一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、?；?、芳?；?、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、芳基、和雜芳基的基團所取代，更優(yōu)選任選取代的1-6個碳原子的支鏈或直鏈基。典型的烷基包括但不限于任選取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、和己基以及全氟烷基。
本發(fā)明采用的鏈烯基系指具有2-20個碳原子的支鏈或直鏈基，任選用一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、酰基、芳酰基、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、芳基、和雜芳基的基團所取代，更優(yōu)選具有包含至少一個碳-碳雙鍵鏈的2-6個碳原子的支鏈或直鏈基。典型的鏈烯基包括但不限于乙烯、丙烯、和異丁烯。
本發(fā)明采用的炔基系指具有2-20個碳原子的支鏈或直鏈基，任選用一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、酰基、芳酰基、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、芳基、和雜芳基的基團所取代，更優(yōu)選具有包含至少一個碳-碳三鍵鏈的3-10個碳原子的支鏈或直鏈基。
本發(fā)明采用的烷氧基，系指烷基-O-基團，其中的烷基與前面所述的相同。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、和叔丁氧基。
本發(fā)明采用的芳基系指苯基或萘基，如上所述它們可任選用1-4個取代基(例如R1-4、R10-13和R14-17等)取代，這些取代基選自烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、?；?、芳?；ⅤＱ趸?、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、芳基、和雜芳基。
本發(fā)明采用的雜芳基系指具有1-3個雜原子的5-6個原子的雜芳香族環(huán)，其中的雜原子分別選自N、NH、O、和S。雜芳基可任選用上述的取代基(例如R1-4、R10-13和R14-17等)取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、?；⒎减；?、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、芳基、和雜芳基。雜芳基包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、異噻唑、噻唑、異噁唑、和唑。
環(huán)烷基或飽和或不飽和的碳環(huán)環(huán)系指具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中可以包括1-2個雙鍵。環(huán)烷基可以是任選取代的。
本發(fā)明采用的雜環(huán)烷基系指具有1-3個雜原子和任選具有1或2個雙鍵的，3-7個原子的飽和或不飽和雜環(huán)環(huán)，其中雜原子分別選自N、NH、O、和S。雜環(huán)烷基可以任選用1-3個基團取代。術(shù)語雜環(huán)烷基或雜環(huán)環(huán)，包括但不限于噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四亞甲基砜、二氫吡喃、四氫吡喃、呱啶、吡咯烷、二噁烷、嗎啉、氮雜、和二氮雜草。
術(shù)語“結(jié)合在苯基上的雜芳基”，包括但不限于苯并噁唑、苯并異噁唑、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并三唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、和異喹啉。取代可以發(fā)生在一個或二個環(huán)上。
本發(fā)明包括制藥學上可接受的鹽類，其中包括適宜形式的無機和有機鹽類。典型的酸鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酰鹽、和十一酸鹽。
其它酸類化合物，也可與堿金屬或堿土金屬，例如鈉、鉀、鈣、或鎂生成鹽，或與有機堿或堿性季銨生成鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物，可以以各種立體異構(gòu)體的形式如對映體或非對映體存在。本發(fā)明包括按照已知方法制備的本發(fā)明的光學純形式的化合物。
在制備本發(fā)明的化合物時，可以采用的下列化合物(1-10)是已知的，在下面列出這些文獻。 化合物1a)Meyer，Michael D、Altenbach，Robert J.、Basha，F(xiàn)atimaZ.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Elmore，Steven W.、Kerwin，Jr James F.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmund L.、Sippy，Kevin B.、Tietje，Karin R.、和Wendt，Michael D.，三環(huán)取代的六氫苯并[e]異吲哚α-1腎上腺素能拮抗劑。美國專利5597823。CANl26199575。
b)Meyer，Michael D.、Altenbach，Robert J.、Basha，F(xiàn)atimaZ.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Kerwin，James F.，Jr.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmuns L.、和Elmore，Steven W.等人，三環(huán)取代的苯并[e]異吲哚α-1腎上腺素能拮抗劑的制備。PCT國際專利申請WO9622992A1。CAN125221858。
化合物2Troll，Theodor、和Schmid，Klaus，2H-吡咯并[3，4-b]吡啶和2H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的制備和反應(yīng)。雜環(huán)化學雜志(J.Heterocycl.Chem.)，(1986)，23(6)，1641-4。
化合物3Meyer，Michael D.、Altenbach，Robert J.、Basha，F(xiàn)atima Z.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Elmore，Steven W.、Kerwin，Jr James F.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmund L.、SiPPy，Kevin B.、Tietje，Karin R.、和Wendt，Michael D.，三環(huán)取代的苯并[e]異吲哚α-1腎上腺素能拮抗劑的制備。美國專利5597823。CAN126199575。
化合物4a)Meyer，Michael.D、Altenbach，Robert J.、Basha，F(xiàn)atimaZ.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Elmore，Steven W.、Kerwin，Jr James F.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmund L.、Sippy，Kevin B.、Tietje，Karin R.、和Wendt，Michael D.，三環(huán)取代的苯并[e]異吲哚α-1腎上腺素能拮抗劑的制備。美國專利5597823。CAN126199575。
b)Meyer，Michael D、Altenbach，Robert J.、Basha，F(xiàn)atima Z.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Kerwin，Jr James F.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmund L.、和Elmore，Steven W.等人，三環(huán)取代的苯并[e]異吲哚α-1腎上腺素能拮抗劑的制備。PCT國際專利申請WO9622992A1。CAN125221858。
化合物5Geach，Neil、Hawkins，David Willoam、Pearson，ChristopherJohn、Smith，Philip Henry Gaunt、和White，Nicolas，異噁唑除草劑的制備。歐洲專利申請EP636622Al。CAN122290845。
化合物6Kotovskaya，S.K.、Mokrushina，G.A.、Suetina，T.A.、Chupakhin，O.N.、Zinchenko，E.Ya.、Lesovaya，Z.I.、Mezentsev，A.S.、Chernyshov，A.I.、和Samoilova，L.N.，青霉素和頭孢菌素的苯并咪唑基衍生物合成和抗菌活性。藥物化學雜志(Khim.-Farm.Zh.)，(1989)，23(8)，952-6。
化合物7Wagner，Klaus.，殺細菌和殺真菌的4-氯苯并噻唑。德國公開的德國專利2136924。CAN78111293。
化合物8Eggensperger，Heinz、Diehl，Karl H.、和Kloss，Wilfried，2-羥基-4-烷氧基二苯酮。德國專利1768599 711223。CAN7685557。
化合物9Lichtenthaler，F(xiàn)rieder W.、和Moser，Alfred，核苷，44。苯并分離的吡唑嘧啶[3，4-g]-和[3，4-h]-鍵合的吡唑喹唑啉酮的迅速合成。Tetrahedron Lett.(四面體通訊)，(1981)，22(44)，4397-400。
化合物10Terpstra，Jan W.、和Van Leusen，Albert M.，利用二取代噻吩環(huán)狀物合成苯并[b]噻吩和苯并[c]噻吩的新方法。有機化學雜志(J.Org.Chem.)(1986)，51(2)，230-8。
可以采用有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)，制備本發(fā)明的化合物。
因此本發(fā)明提供一種制備上述通式I化合物的方法，該方法包括下列方法之一a)使通式II的化合物或其活性衍生物，與通式III的化合物反應(yīng) 式中J、L、G、Y、E、Z、A、和R7已在上面規(guī)定；NH2OH(III)生成相應(yīng)通式I的化合物；b)使通式I化合物的光學活性異構(gòu)體混合物(例如外消旋物)溶解，分離一種基本上不包含其它對映體或非對映體的對映體或非對映體；c)采用制藥學上可接受的酸酸化通式I的堿性化合物，獲得制藥學上可接受的鹽。
對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，將羧酸部分結(jié)合到羥基胺上的方法，是眾所周知的。
下面的流程(流程I和II)，舉例說明所采用的一般反應(yīng)工序。其中的基團A是苯基，只是為了說明的目的，使鄰氨基苯甲酸甲酯與對氟苯磺酰氯反應(yīng)，提供所需的N-芳基亞磺酰氨基-酯，然后使其烷基化，提供N，N-二取代的磺酰胺。然后可采用二條路線，將這種化合物轉(zhuǎn)化成伸長的磺酰胺。可使N，N-二取代的磺酰胺酯水解成羧酸，然后進行氟取代基的親核取代，或可采用適宜的親核體直接處理，隨后再水解成酸。然后可將該酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異羥肟酸。
流程I 流程圖II示出在芳基氟取代過程中采用的適宜親核體(當E和G分別是N、O、或S，L是-C(O)-或S(O)X時)的制備。
流程II 另外，可以采用流程III的方法，制備取代反應(yīng)中采用的其它親核體(G是C)。使適宜的酯與內(nèi)酯縮聚，提供β-酮內(nèi)酯。然后采用伴隨的脫羧作用打開這種內(nèi)酯的環(huán)，提供在取代反應(yīng)中需要使用的親核體。
流程III 另外，可以采用流程4所示的方法制備本發(fā)明的其它化合物。其中基團A以苯基的形式示出，只是為了說明的目的，使鄰氨基苯甲酸甲酯與對氟苯磺酰氯反應(yīng)，提供所需的N-芳基亞磺酰氨基-酯，然后使其烷基化，提供N，N-二取代的磺酰胺。然后可采用二種方法，將這種化合物轉(zhuǎn)化成伸長的磺酰胺。可使N，N-二取代的磺酰胺酯水解成羧酸，然后進行鈀催化，結(jié)合到適宜的烷基硼試劑上(化合物A，是通過流程5所示的方法制備的)?；蚩梢圆捎眠m宜的烷基硼試劑直接處理它，隨后水解成酸。然后可將該酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異羥肟酸。
流程4 可以采用下面的方法制備化合物A(其中L是-C(O)-)。通過酸性氯化物的生成，和隨后采用甲氧基甲基胺取代，將母體羧酸轉(zhuǎn)化成Weinreb酰胺。然后采用格氏試劑處理酰胺，其中的烯隨后采用在鈀偶合反應(yīng)中使用的9-BBN氫化。
流程5 在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物對治療類風濕病骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織潰瘍、異常創(chuàng)傷康復(fù)、牙周疾病、骨疾病、和HIV感染特別有效。
在需要時，可將本發(fā)明的化合物提供給患者。可將純的化合物或與藥物載體一起提供給患者，或以前體藥物的形式提供，由患者進行轉(zhuǎn)換。藥物載體可以是固體或液體，一般可以是任一種制藥學上可接受的載體。藥劑配方，例如已在Hoover，J.E.的Remington藥物科學(Remington’s Pharameutical Sciences)，Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1975中討論。
可以使用的固體載體可以包括一種或多種材料，它們也可以起調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、滑動劑、壓縮助劑、粘合劑或片崩解劑、或膠囊材料的作用。在粉末中，載體是細粉的固體，它與細粉的活性成分混合。在片劑中，活性成分與能以適宜比例與有必要的壓縮性能的載體混合，壓制成所需的形狀和尺寸。粉末和片劑優(yōu)選包括高達99％的活性成分。適宜的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟、和離子交換樹脂。
在制備溶液、懸浮液、乳化物、糖漿、和酏劑時，可以使用液體載體。可將本發(fā)明的活性成分溶解或懸浮在制藥學上可接受的液體載體如水、有機溶劑、二者的混合物、或制藥學上可接受的油或脂肪中。液體載體可以包含其它適宜的藥物添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、保存劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、或滲透調(diào)節(jié)劑。適合口服和非腸道給藥的液體載體的實例，包括水(特別是包含上述添加劑如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(其中包括一元醇和多元醇，例如二醇類)和它們的衍生物、和油類(例如分餾的椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體也可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在非腸道給藥無菌液的體形式組合物中，使用無菌的液體載體。
對于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、和皮下注射，例如可以使用無菌的溶液或懸浮液的藥物組合物溶液。無菌溶液也可用于靜脈給藥。口服給藥可以是液體或固體組合物的形式。
本發(fā)明的化合物實際上可以以常規(guī)栓劑的形式給藥。對于鼻腔內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，可將本發(fā)明的化合物配制成水溶液或部分水溶液，然后以氣溶膠的形式使用它們。本發(fā)明的化合物也可以采用貼在皮膚上的包含活性成分和載體的膜片透過皮膚給藥，載體對活性成分是惰性的，對皮膚是無毒的，能將全身吸收的試劑透過皮膚輸送到血流中。載體可以采取許多形式如霜、油膏、膏劑、凝膠、和吸留裝置。霜和油膏可以是粘稠的液體或半固體的乳化物，乳化物可以是水包油型的或油包水型的。由分散在石油或親水性石油中的包含活性成分的吸收性粉末組成的膏劑也是適宜的?？梢圆捎酶鞣N吸留裝置，將活性成分釋放到血流中，例如覆蓋包含有載體或無載體的活性成分的儲泡的半透膜，或覆蓋包含活性成分的基質(zhì)的半透膜，在文獻中還有一些其它形式的吸留裝置。
在治療患有涉及MMP和TACE的疾病或病癥的具體患者時，所采用的劑量必須由主治醫(yī)師主觀決定。所涉及的變量包括患者機能不良的嚴重程度、以及身材、年齡和反應(yīng)方式。治療一般從低于化合物最佳劑量的小劑量開始。然后逐漸增加劑量，直到在這種情況下達到最佳效果為止。對于口服、非腸道、鼻腔、或支氣管內(nèi)給藥的準確劑量，是由給藥醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗，以及所治療的個別患者的情況和標準的醫(yī)療原理決定的。
優(yōu)選的藥物組合物是制成單位劑量的形式，例如片劑或膠囊。以這種形式將組合物分成包含適量活性成分的單位劑量；可將組合物封裝成單位劑量的形式，例如封裝的粉末、小瓶、安瓶、預(yù)注滿的注射器、或包含液體的小袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，也可以是封裝形式的任何適宜數(shù)量的這種組合物。
為了說明的目的，本發(fā)明包括下列具體的實施例，但不得以任何方式，將其看成是對本發(fā)明公開內(nèi)容的限制。對合成有機化學領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，顯然其它的方法對制備本發(fā)明的化合物也是有效的。
實施例1甲基2-[[(4-氟代苯基)磺酰基](甲基)氨基]3-甲基苯甲酸鹽將甲基2-[[(4-氟代苯基)磺?；鵠氨基]3-甲基苯甲酸酯(3.0g，9.3mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)中，冷卻到0℃。加入碘代甲烷(0.75ml，12.0mmol)，然后加入氫化鈉(0.4g，11mmol，在礦物油中的60％分散體)，將反應(yīng)加熱到室溫。在15小時后，反應(yīng)用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將有機相合并，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，在真空中濃縮，提供2.8g(90％)N-甲基磺酰胺白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ2.0(s，CH3)、3.25(s，CH3)、3.55(s，CH3)、7.1-7.57(m，5Ar H)、7.69-7.73(m，2Ar H)、電霧化質(zhì)譜法m/z338.3(M+H)+。
實施例2甲基2-[[(4-氟代苯基)磺?；鵠(甲基)氨基]3-甲基苯甲酸將實施例1的產(chǎn)品(2.8g，8.3mmol)和0.4g氫氧化鋰(LiOH)加入65ml四氫呋喃(THF)∶甲醇(MeOH)∶水的混合物(1∶1.5∶1)中，在室溫下攪拌。在15小時后，用1N HCl中和溶液，用二氯甲烷(CH2CL2)萃取3次。將有機相合并，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，在真空中濃縮，提供2.56g(95％)白色的固體羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、7.35-7.46(m，4Ar H)、7.55-7.58(d，1Ar H)、7.69-7.74(m，2Ar H)。電霧化質(zhì)譜法m/z322.2(M-H)+。
實施例33-甲基-2-[甲基[(4-[2-[(2-喹啉基羰基)氨基]乙氧基]苯基)磺?；鵠氨基]苯甲酸將氫化鈉(0.1g，2.3mmol，在礦物油中60％的分散體)加入DMF(5ml)中，在室溫下攪拌10分鐘。加入N-(2-羥乙基)2-喹啉酰胺(0.21g，0.99mmol)的DMF溶液(1ml)，然后加入實施例2產(chǎn)品(0.3g，0.98mmol)的DMF溶液(1ml)。在3小時后，用乙酸乙酯稀釋該溶液，過濾出發(fā)粘的固體。將固體溶解在水中，用1N HCl酸化溶液。過濾所得的沉淀，獲得0.29g(49％產(chǎn)率)白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、3.17(s，CH3)、3.75(m，CH2)、4.23(m，CH2)、7.1(d，2ArH)、7.29-7.30(m，2Ar H)、7.52-7.58(m，2Ar H)、7.71-7.76(t，1Ar H)、7.86-7.91(t，1Ar H)、8.0-8.2(m，3Ar H)、8.57-8.60(d，1Ar H)、8.9(s，1Ar H)、9.1(br t，NH)、12.9(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z 520.2(M+H)+。
實施例4喹啉-2-羧酸(2-{4-[(2-羥基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基)-乙基)-酰胺將實施例3的產(chǎn)品(0.17g，0.33mmol)溶解在DMF(5ml)中。向溶液中依次加入1-羥基苯并三唑(HOBT)(0.1g，0.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(0.17g，0.92mmol)、和羥基胺鹽酸化物(0.18g，2.64mmol)、最后加入三乙基胺(0.46ml，3.3mmol)，在室溫下攪拌。在15小時后，加入乙酸乙酯，過濾所得的沉淀，用乙基醚研制，獲得0.99g(36％產(chǎn)率)異羥肟酸白色粉末。熔點114-121℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(s，CH3)、3.14(s，CH3)、3.62(m，CH2)、3.8(m，CH2)、7.1(d，2Ar H)、7.29-7.30(m，2Ar H)、7.52-7.58(d，1Ar H)、7.71-7.76(m，3Ar H)、7.86-7.91(t，1Ar H)、8.0-8.2(m，3Ar H)、8.57-8.60(d，1Ar H)、8.89(s，NH)、9.1(brt，NH)、11.0(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z535.2(M+H)+。
實施例52-[(4-{3-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-丙氧基}-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-甲基-苯甲酸采用實施例3的方法，使實施例2的產(chǎn)品(0.442g，1.37mmol)與N-(3-羥丙基)-1-苯并呋喃-2-酰胺(0.3g，1.37mmol)偶合，提供0.37g，(53％產(chǎn)率)接近白色的粉末。熔點184-186℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、2.04(t，CH2)、3.16(s，CH3)、3.46(q，CH2)、4.0(t，CH2)、7.01(d，2Ar H)、7.30-7.78(m，10Ar H)、8.56(t，NH)、12.4(br s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z523.2(M+H)+。
實施例6苯并呋喃-2-羧酸(3-{4-[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-
苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺采用實施例4的方法，將實施例5的產(chǎn)品(0.172g，0.33mmol)轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，提供0.037g(41％c產(chǎn)率)白色固體。熔點148-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(s，CH3)、2.04(t，CH2)、3.06(s，CH3)、3.39(q，CH2)、4.0(t，CH2)、7.01(d，2Ar H)、7.30-7.78(m，10Ar H)、8.85(t，NH)、8.89(s，NH)、11.0(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法538.1m/z(M+H)+。
實施例72-[(4-{4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-丁氧基}-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-甲基-苯甲酸采用實施例3的方法，使實施例2的產(chǎn)品(0.40g，1.24mmol)與根據(jù)實施例17制備的N-(4-羥丁基)-1-苯并呋喃-2-酰胺(0.29g，1.24mmol)偶合，提供0.34g(51％產(chǎn)率)接近白色的粉末。熔點＞200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.62(m，CH2，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.32-3.41(m，CH2，CH2)、7.0-7.1(m，4Ar H)、7.35(t，1Ar H)、7.45(t，1AR H)、7.54(s，1Ar H)、7.65(d，1Ar H)、7.77(d，1Ar H)、7.92(m，3Ar H)、8.8(t，NH)。電霧化質(zhì)譜法m/z 537.2(M+H)+。
實施例8苯并呋喃-2-羧酸(4-{4-[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-丁基)-酰胺采用實施例4的方法，將實施例7的產(chǎn)品(0.2g，0.37mmol)轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，提供0.063g(31％產(chǎn)率)白色固體。熔點131-134℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.7-1.8(m，CH2，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.34-3.41(m，CH2，CH2)、7.0-7.1(d，1Ar H)、7.19(d，1ArH)、7.30-7.78(m，9Ar H)、7.9(d，1Ar H)、8.79(t，NH)、8.88(brs，NH)、10.99(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法552.2m/z(M+H)+。
實施例92-[(4-{3-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙氧基}-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯甲酸采用實施例3的方法，使實施例2的產(chǎn)品(0.27g，0.83mmol)與根據(jù)實施例18制備的N-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-酰胺(0.20g，0.91mmol)偶合，提供0.4g(91％產(chǎn)率)黃色固體粉末。熔點199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、2.0-2.1(m，CH2)、3.20(s，CH3)、3.32-3.51(m，CH2，CH2)、6.8-7.2(m，8Ar H)、7.36(d，1Ar H)、7.58(d，1Ar H)、7.78(d，1Ar H)、7.93(s，1 NH)、8.52(s，NH)、12.0(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z522.2(M+H)+。
實施例101H-吲哚-2-羧酸(3-{4[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-丙基)-酰胺采用實施例4的方法，將實施例9的產(chǎn)品(0.2g，0.38mmol)轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，提供0.112g(55％產(chǎn)率)白色固體。熔點144-146℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、1.35-1.62(m，CH2)、3.20(s，CH3)、3.46-3.51(m，CH2，CH2)、7.0-7.19(m，5Ar H)、7.28-7.40(m，3ArH)、7.43-7.55(m，2Ar H)、7.7(d，2Ar H)、8.58(t，NH)、8.9(brs，NH)、10.9(s，NH)、11.7(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z537.1(M+H)+。
實施例112-[(4-{3-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯磺?；鵠-苯磺?；?-甲基-氨基]-3-甲基-苯甲酸采用實施例3的方法，使實施例2的產(chǎn)品(0.15g，0.846mmol)與根據(jù)實施例19制備的N-(2-羥乙基)-1-苯并噻吩-2-酰胺(0.11g，0.51mmol)偶合，提供0.26g(80％產(chǎn)率)黃色固體。熔點250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.6(m，CH2)、4.1(m，CH2)、7.0-7.17(m，4Ar H)、7.34-7.37(m，2Ar H)、7.81-7.95(m，6Ar H)、8.52(s，NH)。電霧化質(zhì)譜法m/z 525.0(M+H)+。
實施例12苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-{4-[(2-羥基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-乙基)-酰胺采用實施例4的方法，將實施例11的產(chǎn)品(0.2g，0.38mmol)轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，提供0.048g(25％產(chǎn)率)白色固體。熔點169-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.62(m，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.46-3.51(m，CH2，CH2)、7.0-7.95(m，11Ar H)、8.0(s，1ArH)、8.58(t，NH)、9.0(br s，NH)、10.9(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z540.2(M+H)+。
實施例132-[[(4-{3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)氨基]丙氧基}苯基)磺?；鵠(甲基)氨基]-3-甲基苯甲酸采用實施例3的方法，使實施例2的產(chǎn)品(0.30g，0.92mmol)與根據(jù)實施例20制備的N-(3-羥丙基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺(0.205g，0.92mmol)偶合，提供0.23g(49％產(chǎn)率)黃色固體。熔點120℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.6(m，CH2)、4.1(m，CH2)、6.07(s，CH2)、6.9-7.1(m，5Ar H)、7.3-7.5(m，3Ar H)、7.8 8-7.94(m，2Ar H)、8.52(br s，NH)。電霧化質(zhì)譜法m/z527.2(M+H)+。
實施例14N-{3-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺?；?苯氧基]丙基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺采用實施例4的方法，將實施例13的產(chǎn)品(0.2g，0.38mmol)轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，提供0.102g(50％產(chǎn)率)白色固體。熔點102-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.6(m，CH2)、4.1(m，CH2)、6.08(s，CH2)、6.96-6.99(m，Ar H)、7.02-7.09(m，3Ar H)、7.30-7.45(m，3Ar H)、7.52-7.58(m，2Ar H)、7.69-7.72(d，d，1ArH)、7.82-7.85(d，1Ar H)，8.25(m，NH)、8.40(brs，NH)、10.9(br s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z542.1(M+H)+。
實施例152-{[(4-{4-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)氨基]丁氧基}苯基)磺酰基](甲基)氨基}-3-甲基苯甲酸采用實施例3的方法，使實施例2的產(chǎn)品(0.30g，0.92mmol)與根據(jù)實施例21制備的N-(4-羥丁基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺(0.23g，0.96mmol)偶合，提供0.30g(60％產(chǎn)率)黃色固體。熔點110℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.80(m，CH2，CH2)、1.89(s.CH3)、3.1(s，CH3)、3.39-3.45(m，CH2)、4.08(t，CH2)、6.08(s，CH2)、6.9(d，1Ar H)、7.04-7.08(m，2Ar H)、7.33-7.45(m，5Ar H)、7.53-7.58(m，2Ar H)、8.39(t，NH)、12.8(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z541.2(M+H)+。
實施例16
N-{4-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)苯氧基]丁基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺采用實施例4的方法，將實施例15的產(chǎn)品(0.15g，0.28mmol)轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，提供0.092g(40％產(chǎn)率)白色固體。熔點117-121℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.80(m，CH2，CH2)、1.89(s，CH3)、3.1(s，CH3)、3.39-3.45(m，CH2)、4.08(t，CH2)、6.08(s，CH2)、6.96(d，1Ar H)、7.04-7.08(d，d2Ar H)、7.17-7.19(d，d1 Ar H)、7.28-7.38(m，3Ar H)、7.45(d，d1Ar H)、7.68-7.80(m，2 Ar H)、7.95(s，1 Ar H)、8.32(t，NH)、8.88(br s，NH)、11.0(s，OH)。電霧化質(zhì)譜法m/z540.2(M+H)+。
實施例17N-(4-羥丁基)-1-苯并呋喃-2-酰胺將2-苯并呋喃羧酸(5.0g，30.8mmol)和4-氨基-1-丁醇(3.4ml，37mmol)溶解在DMF(45ml)中。向溶液中依次加入1-羥基苯并三唑(5.0g，37mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(7.7g，40mmol)、和二異丙基乙胺(10.7ml.61.7mmol)，在室溫下攪拌過夜。在真空中除去過量的溶劑以后，將殘余物溶解在水中，把產(chǎn)品萃取到二氯甲烷中。將有機相合并，用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，在真空中除去溶劑，獲得固體，用色譜柱(100％乙酸乙酯)純化，獲得3.5g(50％產(chǎn)率)白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.62(m，CH2，CH2)、3.29(q，CH2)、3.41(q，CH2)、4.3(t，NH)、7.78(d，1Ar H)、7.63(d，1Ar H)、7.51(s，1Ar H)、7.46(t，1Ar H)、7.35(t，1Ar H)、8.71(t，NH)。電霧化質(zhì)譜法m/z234.2(M+H)+。
實施例18N-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-酰胺根據(jù)實施例17的方法，使1H吲哚-2-羧酸(5.0g，31mmol)和3-氨基-1-丙醇(2.2ml，40.3mmol)偶合，生成5.46g(80％產(chǎn)率)接近白色的固體。熔點152-156℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.6-1.7(m，CH2)、3.31-3.37(q，CH2)、3.41-3.51(q，CH2)、4.52(t，NH)，7.0-7.19(m，3Ar H)，7.40(d，1Ar H)、7.58(d，1Ar H)、8.46(t，NH)、11.9(s，NH)。電霧化質(zhì)譜法m/z217.2(M+H)+。
實施例19
N-(2-羥乙基)-1-苯并噻吩-2-酰胺根據(jù)實施例17的方法，使2-苯并噻吩羧酸(3.0g，16.8mmol)和乙醇胺(1.21ml，20mmol)偶合，生成2.7g(73％產(chǎn)率)接近白色的固體。1H NMR(DMSO-d6)δ3.3(m，CH2)、3.5(q，CH2)、4.79(t，NH)、7.1-7.4(m，2Ar H)、7.90(m，1Ar H)、7.95(m，1Ar H)、8.09(s，1Ar H)，8.89(t，NH)。電霧化質(zhì)譜法m/z222.2(M+H)+。
實施例20N-(3-羥丙基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺根據(jù)實施例17的方法，使1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸(2.0g，12.0mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.8ml，15.6mmol)偶合，生成1.74g(65％產(chǎn)率)白色固體。熔點112-113℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(m，CH2，)、3.27(m，CH2)、3.42(m，CH2)、4.45(t，NH)、6.0(s，CH2)、6.98(d，1Ar H)、7.37(d，1Ar H)、7.4(d-d，1Ar H)、8.28(t，NH)。電霧化質(zhì)譜法m/z224.2(M+H)+。
實施例21N-(4-羥丁基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺根據(jù)實施例17的方法，使1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸(2.0g，12.0mmol)和4-氨基-1-丁醇(1.4ml，15.6mmol)偶合，生成2.1g(75％產(chǎn)率)淡黃色固體。熔點95-98℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.65(m，CH2，CH2)、3.31(q，CH2)、3.39(q，CH2)、4.39(t，NH)、6.08(s，CH2)、6.98(d，1Ar H)、7.37(d，1Ar H)、7.4(d-d，1Ar H)、8.27(t，NH)。電霧化質(zhì)譜法m/z238.2(M+H)+。
實施例22N-(2-羥乙基)2-喹啉酰胺在0℃向喹哪啶酸(5.0g，28.87mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(5.5g，28.87mmol)、和1-羥基苯并三唑(5.1g，37.49mmol)的DMF(60ml)溶液中，加入乙醇胺(1.74ml，28.87mmol)和4-甲基嗎啉(4.76ml，43.31mmol)。反應(yīng)在0℃再攪拌10分鐘，然后加熱到室溫，攪拌2小時。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用H2O洗滌3次，用NaHCO3(飽和的)洗滌1次，用鹽水洗滌1次，在MgSO4上干燥，在真空中濃縮，提供1.5g(24％產(chǎn)率)淡黃色固體。電霧化質(zhì)譜法m/z216.8(M+H)+。
實施例23N-(3-羥丙基)-1-苯并呋喃-2-酰胺根據(jù)實施例22的方法，使2-苯并呋喃羧酸(5.0g，30.8mmol)和3-氨基-1-丙醇(2.83ml，37mmol)偶合，提供1.39g(17.2％產(chǎn)率)所需的黃色固體產(chǎn)品。電霧化質(zhì)譜法m/z 219.8(M+H)+。
實施例24N-(3-羥丙基)-1-苯并噻吩-2-酰胺根據(jù)實施例22的方法，使2-苯并噻吩羧酸(5.0g，28.05mmol)和3-氨基-1-丙醇(2.57ml，33.66mmol)偶合，提供3.45g(52.3％產(chǎn)率)所需的橙色固體產(chǎn)品。電霧化質(zhì)譜法m/z235.9(M+H)+。
實施例25N-(2-羥丙基)-1-苯并呋喃-2-酰胺根據(jù)實施例22的方法，使2-苯并呋喃羧酸(1.0g，6.16mmol)和乙醇胺(0.37ml，6.16mmol)偶合，提供0.55g(43％產(chǎn)率)所需的黃色固體產(chǎn)品。熔點90-91℃。電霧化質(zhì)譜法m/z205.8(M+H)+。
實施例262-[[(4-{3-[(1-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]丙氧基}苯基)磺?；鵠(甲基)氨基]-3-甲基苯甲酸采用實施例3的方法，使實施例2的產(chǎn)品(0.5g，1.58mmol)與N-(3-羥丙基)-1-苯并噻吩-2-酰胺(1.26g，5.37mmol)偶合，提供0.16g(19％產(chǎn)率)接近白色的固體。電霧化質(zhì)譜法m/z539.3(M+H)+。
實施例27N-{3-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}-磺?；?苯氧基]丙基}-1-苯并噻吩-2-酰胺采用實施例4的方法，將實施例26的產(chǎn)品(0.16g，0.30mmol)轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，提供0.1g(60％產(chǎn)率)粉紅色的泡末材料。熔點100-105℃。電霧化質(zhì)譜法m/z554.0(M+H)+。
實施例282-(4-氟-苯磺?；被?-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯向2.00g(0.011mmol)甲基3，5-二甲基鄰氨基苯甲酸在10.0ml吡啶的溶液中，加入2.17(0.011mmol)4-氟苯磺酰氯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，然后用氯仿稀釋，用15％HCl溶液和水洗滌。然后有機相在MgSO4上干燥，過濾，和在真空中濃縮。殘余物用醚-己烷研制，過濾獲得的固體，干燥，提供3.09g(82％)所需的白色固體產(chǎn)品。電霧化質(zhì)譜法m/z338.3(M+H)+。
實施例292-[芐基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯向1.00g(2.86mmol)實施例28的產(chǎn)品在10ml DMF的溶液中，加入0.14g(3.57mmol)60％的氫化鈉。所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入0.42ml(3.57mmol)芐基溴。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水中，然后用醚萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，在真空中濃縮，提供從乙酸乙酯(EtOAc)/己烷中重結(jié)晶的白色固體，提供1.084g(85％)所需的白色固體產(chǎn)品。電霧化質(zhì)譜法m/z428.3(M+H)+。
實施例302-[[(4-{2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]乙氧基}苯磺?；鵠芐基氨基]-3，5-二甲基-苯甲酸將氫化鈉(0.240g，5.99mmol，在礦物油中60％的分散體)加入DMF(8ml)中，冷卻到0℃。加入N-(2-羥丙基)-1-苯并呋喃-2-酰胺(0.6g，2.92mmol)的DMF(1.5ml)溶液，在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌15分鐘。隨后一批加入實施例29的產(chǎn)品(0.383g，0.87mmol)，反應(yīng)在攪拌下過夜。然后反應(yīng)用水驟冷，用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，在真空中濃縮，提供采用己烷至2/1己烷/EtOAc作為洗提劑，利用色譜法分離的油，提供酯混合物形式的產(chǎn)品，這種產(chǎn)品可直接在下一個反應(yīng)中使用。將酯混合物(233mg)溶解在THF∶MeOH∶H2O(1.2ml∶0.7ml∶1.2ml)中，加入LiOH(13.7mg，0.32mmol)。反應(yīng)在回流下加熱并過夜。將反應(yīng)冷卻到室溫，用6M HCl驟冷，用CH2Cl2萃取。有機相用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，在真空中濃縮，提供采用己烷至9/1CH2Cl2/MeOH中作為洗提劑，利用色譜法分離的油，提供80mg(44％產(chǎn)率)產(chǎn)品酸。電霧化質(zhì)譜法m/z597.2(M-H)-。
實施例31
苯并呋喃-2-羧酸(2-{4-[芐基-(2-羥基氨基甲?；?4，6-二甲基苯基)-氨磺?；鵠-苯氧基}-乙基)-酰胺在0℃下將DMF(0.0021ml，0.26mmol)加入草酰氯(0.13ml，0.267mmol，在CH2Cl2中的2M溶液)中。將混合物加熱到室溫，攪拌45分鐘。向該懸浮液中加入實施例30產(chǎn)品(80mg，0.13mmol)的DMF(1ml)溶液。然后將酸性氯化物溶液攪拌4小時。
在一個單獨的燒瓶中，將0.27ml(1.95mmo)三乙胺，加到0℃的0.09g(1.3mmol)羥基胺鹽酸化物在1.49ml THF中的溶液和0.43ml水的混合物中?；旌衔镌?℃攪拌15分鐘以后，以一批方式將酸性氯化物溶液加入其中，在攪拌下將所得的溶液加熱到室溫并過夜，然后用10％ HCl將反應(yīng)混合物酸化到pH3，用EtOAc萃取。合并的有機相在Na2SO4上干燥，過濾，在真空中濃縮。采用95/5CH2Cl2/MeOH作為洗提劑，利用色譜法分離粗制的殘余物，提供0.020g(25％)所需的異羥肟酸白色固體。電霧化質(zhì)譜法m/z 612.2(M-H)-。
藥物學測定MMP-1、MMP-9、和MMP-13抑制率的方法這些測定是基于以基體金屬蛋白酶MMP-1、MMP-13(膠原酶)、或MMP-9(明膠酶)裂解硫代肽基質(zhì)如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巰基-4甲基-戊?；?-Leu-Gly-OEt，這導(dǎo)致釋放-種基質(zhì)產(chǎn)物，該產(chǎn)物能與DTNB(5，5′-二硫代雙(2-硝基-苯甲酸))發(fā)生用可比色法檢測的反應(yīng)。根據(jù)顏色增加的速率測定酶的活性。用100％的DMSO將硫代肽基質(zhì)配制成20mM的新鮮原料液備用，將DTNB溶解在100％的DMSO中，配制成100mM的原料液備用，在室溫下儲存在暗處。在使用之前，采用基質(zhì)緩沖劑(50mM HEPES，pH7.5，5mM CaCl2)將基質(zhì)和TDNB一起稀釋到1mM。采用分析緩沖劑(50mM HEPES，pH7.5，5mM CaCl2，0.02％ Brij)將酶的原料液稀釋到所需要的最終濃度。將分析緩沖劑、酶、載色劑或抑制劑、和DTNB/基質(zhì)，按所述的順序加到有96個凹槽的板上(總反應(yīng)體積為200μl)，在板的讀數(shù)器上在405nm處，采用比色計對顏色的增加監(jiān)測5分鐘。將顏色隨時間的增加標繪成一條直線。
另外，使用有熒光性的肽基質(zhì)。在這一測定中，肽基質(zhì)包含有熒光性的基團和猝滅基團，在基質(zhì)被MMP裂解時，可在熒光板讀數(shù)器上測定產(chǎn)生的熒光。對人重組體的MMP-1、MMP-9、或MMP-13，在HCBC分析緩沖劑(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca+，0.02％ Brij，0.5％半胱氨酸)中進行測定。將基質(zhì)溶解在甲醇中，以1mM等分冰凍儲存。為了測定，用HCBC緩沖劑將基質(zhì)和酶稀釋到所需的濃度。將這些化合物加到包含酶的，具有96個凹槽的板上，加入基質(zhì)使反應(yīng)開始。反應(yīng)讀數(shù)(激發(fā)340nm，發(fā)射444nm)10分鐘。將熒光隨時間增加標繪成一條直線。
對硫代肽或熒光肽進行測定，計算直線的斜率，斜率代表反應(yīng)的速率。已經(jīng)證實反應(yīng)速率是線性的(r2＞0.85)。計算平均控制速率(x±sem(標準平均誤差))，采用Dunnett多個對比實驗與藥物治療速率比較得統(tǒng)計的顯著性(p＜0.05)。可以采用藥物的多種劑量，建立劑量響應(yīng)關(guān)系，采用線性回歸估計95％CI的IC50值。
測定TACE抑制作用的方法采用具有96個凹槽的黑色微量滴定板，每個槽都加入由10μl腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶(TACE；Immunex，最終濃度1μg/ml)、70μl包含10％甘油pH7.4的Tris緩沖劑(最終濃度10mM)、和10μl實驗化合物的DMSO溶液(最終濃度1μM，DMSO濃度＜1％)組成的溶液，在室溫下培育10分鐘。再往每個槽中加入有熒光性的肽基質(zhì)(最終濃度100μM)開始反應(yīng)，然后在震蕩器上振蕩5秒。
反應(yīng)讀取(激發(fā)340nm，發(fā)射420nm)10分鐘，將熒光隨時間的增加標繪成一條直線。計算直線的斜率，該斜率代表反應(yīng)的速率。
已經(jīng)證實反應(yīng)速率是線性的(r2＞0.85)。計算控制速率的平均值(x±sem)，采用Dunnett多個對比實驗與藥物治療速率比較得統(tǒng)計的顯著性(p＜0.05)?？梢圆捎盟幬锏亩喾N劑量，建立劑量響應(yīng)關(guān)系，采用線性回歸估計95％ CI的IC50值。
在下面的表I中，示出上面在玻璃儀器中金屬蛋白酶抑制作用和TACE抑制作用的藥物學測定結(jié)果。生物學數(shù)據(jù)實施例 MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEb4 4244 337 73 19.96 5450 510 4.9 21.38 5122 84 467 43.610 5642 305 178 35.712 ＞10μM 914 595 15.214 1481 63.6110 42.116 999 55.783.5 27.427 30μM 139043 22.031 10μM 945 17.1 18.9a)IC50(nM)b)抑制率％，在1μM已經(jīng)證實本發(fā)明的化合物能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TACE，因此這些化合物對治療MMPs和TACE過度表達或過度活化引起的疾病是有效的。這些疾病是例如動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化斑塊的生成、減輕動脈粥樣硬化斑塊破裂引起的冠狀血栓形成、再狹窄、MMP為媒介的骨質(zhì)減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、皮膚老化、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕病骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥骨關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍、異常創(chuàng)傷康復(fù)、骨疾病、蛋白尿癥、主動脈動脈瘤疾病、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后退化性軟骨損失、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、肝硬化、腎的腎小球疾病、胎膜提早破裂、內(nèi)部炎癥、和牙周疾病。還相信，本發(fā)明的化合物對治療與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病患者視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、眼發(fā)炎、圓錐形角膜、斯耶格倫綜合癥、近視、眼腫瘤、眼血管生成/血管化、或角膜移植排異也是有效的。此外還相信，本發(fā)明的化合物對治療移植排異、惡病質(zhì)、食欲缺乏、發(fā)炎、發(fā)熱、耐胰島素、敗血癥休克、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、或HIV感染也是有效的。
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物和其制藥學上可接受的鹽類，及其光學異構(gòu)體和非對映體 式中異羥肟酸部分和亞磺酰氨基部分，結(jié)合在基團A中鄰接的二個碳上，其中A是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基環(huán)上的雜芳基；Z是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基上的雜芳基；E和G獨立是CH2、NR5、或O、或S、或一個鍵Y是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、烷芳基、或雜芳基；J是芳基、雜芳基、結(jié)合在苯基上的雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、鏈烯基、或炔基；R5和R6分別是H、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、烷基、鏈烯基、或炔基；R7是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或3-6個原子的雜環(huán)烷基；或R7CH2-N-A-可以形成一個結(jié)合非芳香族1，2-苯并的7-10個原子的雜環(huán)環(huán)，其中任選包含一個選自O(shè)、S、和N的外加雜原子，其中所述的雜環(huán)環(huán)可以任選結(jié)合在另一個苯環(huán)上；L是-C(O)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-0C(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-SC(O)NR5-、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其制藥學上可接受的鹽類，及其光學異構(gòu)體和非對映體，其中A是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基環(huán)上的雜芳基、該苯基環(huán)任選被R1、R2、R3、和R4取代；Z是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基上的雜芳基、該苯基任選被R10、R11、R12、和R13所取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、和R31獨立是-H、-COR5、-F、-Br、-Cl、-I、-C(O)NR5OR6、-CN、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6NR5C(＝NR6)NR5R6、3-6個原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、聯(lián)苯基、-SO2NHCOR18、-CONHSO2R18、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、或直鏈或支鏈-C1-C6烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基、或-C3-C6-環(huán)烷基，每一個任選用-COR5、-CN、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-C3-C6環(huán)烷基、3-6個原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、聯(lián)苯基、-SO2NHCOR18、-CONHSO2R18、-PO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-四唑-5-基、C(O)NR5OR6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN取代；或當R1和R2、或R10和R11、或R14和R15中任一對分別在A、J、和Z中二個鄰接的碳上時，則R1和R2、R10和R11、R14和R15每一對可與固定它們的碳一起，形成5-7個原子的飽和或不飽和雜環(huán)環(huán)、5-6個原子的雜芳基環(huán)、或5-7個原子的飽和或不飽和碳環(huán)環(huán)；x是0-2；E和G分別是CH2、NR5、或O、或S、或一個鍵；Y是-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、直鏈或支鏈-C1-C6烷基、直鏈或支鏈-C2-C6-鏈烯基、或直鏈或支鏈-C2-C6-炔基、或任選用R20、R21、R22、和R23取代的雜烷基、烷芳基、和雜芳基；J是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基上的雜芳基；任選用R14、R15、R16、和R17取代，或-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、直鏈或支鏈-C1-C6烷基、直鏈或支鏈-C2-C6-鏈烯基、或直鏈或支鏈-C2-C6-炔基；R5和R6分別是H、芳基、雜芳基、-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直鏈或支鏈-C1-C6烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-鏈烯基、-C2-C6-炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-C3-C6環(huán)烷基、3-6個原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-SO2NHCOR19、-CONHSO2R19、-四唑-5-基、NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9、或-SO2NHCN取代；R7是氫、直鏈或支鏈-C1-C6烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用-OH、-COR5、-CN、-C2-C6-鏈烯基、-C2-C6-炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-芳基、雜芳基、-SO2NHCOR32、-CONHSO2R32、-四唑-5-基、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-SO2NHCONR5R6、或-SO2NHCN取代；或R7是苯基或萘基，任選被R24、R25、R26、和R27所取代，或任選被R28、R29、R30、和R31取代的5-6原子的雜芳基；或R7是C3-C6雜環(huán)烷基、或3-6個原子的雜環(huán)烷基；或R7CH2-N-A-可形成一個結(jié)合非芳香族1，2-苯并的7-10個原子的雜環(huán)環(huán)，其中任選包含一個選自O(shè)、S、和N的外加雜原子，其中所述的雜環(huán)環(huán)可任選結(jié)合在另一個苯環(huán)上R8和R9獨立是H、芳基或雜芳基、-C3-C7-環(huán)烷基或3-6個原子的雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、直鏈或支鏈-C1-C6-烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用羥基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、一和二-C1-C6-烷氨基、羧酸、烷氧羰基、芳氧羰基、硝基、氰基、酰胺基原、一和二-C1-C6-烷基氨基甲?；〈籖18和R32獨立是芳基、雜芳基、-C3-C6-環(huán)烷基、-C3-C6-雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直鏈或支鏈-C1-C6烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-鏈烯基、-C2-C6-炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-C3-C6環(huán)烷基、3-6個原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-SO2NHCOR19、-CONHSO2R19、-四唑-5-基、NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9、或-SO2NHCN取代；R19是芳基或雜芳基、-C3-C7環(huán)烷基或3-6個原子的雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、直鏈或支鏈-C1-C6-烷基、-C2-C6-鏈烯基、或-C2-C6-炔基，每一個任選用羥基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、一和二-C1-C6-烷氨基、羧酸、烷氧羰基和芳氧羰基、硝基、氰基、酰胺基原、一、和二-C1-C6-烷基氨基甲?；〈籐是-CO)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-OC(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-SC(O)NR5、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中E和G分別選自NH、O、和S。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中J是芳基或結(jié)合在苯基上的雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中J是任選被一個或多個R14、R15、R16和R17取代的喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、或吲哚基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中J選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、或吲哚基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中J選自喹啉-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、吲哚-2-基、或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的化合物，其中A是任選被H、或直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中Z是苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的化合物，其中R7是H、直鏈或支鏈-C1-C6-烷基、或鏈烯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的化合物，其中L是-CO-。
12.一種通式(I)的化合物，該化合物選自下列化合物喹啉-2-羧酸(2-{4-[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-乙基)酰胺；苯并呋喃-2-羧酸(3-{4-[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；苯并呋喃-2-羧酸(4-{4-[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丁基)-酰胺；1H-吲哚-2-羧酸(3-{4-[(2-羥基氨基甲?；?6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-{4-[(2-羥基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺?；鵠-苯氧基}-乙基)-酰胺；N-{3-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丙基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺；N-{4-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺?；?-苯氧基]丁基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺；N-{3-[4-({2-[(羥氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺?；?-苯氧基]丙基}-1-苯并噻吩-2-酰胺；和苯并呋喃-2-羧酸(2-{4-[芐基-(2-羥基氨基甲?；?4，6-二甲基-苯基)-氨磺?；鵠-苯氧基}-乙基)-酰胺。
13.一種治療哺乳動物中以基質(zhì)金屬蛋白酶為媒介的病理學疾病或障礙的方法，該方法包括向需要的哺乳動物提供根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的治療有效量的抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的化合物。
14.一種治療患者疾病的方法，其中包括提供權(quán)利要求1-12任一項界定的治療有效量的化合物，所治療的疾病選自動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化斑塊的生成、減輕動脈粥樣硬化斑塊破裂引起的冠狀血栓形成、再狹窄、MMP為媒介的骨質(zhì)減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、皮膚老化、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕病骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥骨關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍、異常創(chuàng)傷康復(fù)、骨疾病、蛋白尿癥、主動脈動脈瘤疾病、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后退化性軟骨損失、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、肝硬化、腎的腎小球疾病、胎膜提早破裂、內(nèi)部炎癥、和牙周疾病。
15.一種治療患者疾病的方法，其中包括提供權(quán)利要求1-12任一項界定的治療有效量的化合物，所治療的疾病選自與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病患者視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、眼發(fā)炎、圓錐形角膜、斯耶格倫綜合癥、近視、眼腫瘤、眼血管生成/血管化、或角膜移植排異。
16.一種治療患者疾病的方法，其中包括提供權(quán)利要求1-12任一項界定的治療有效量的化合物，所治療的疾病選自類風濕病骨關(guān)節(jié)炎、移植排異、惡病質(zhì)、食欲缺乏、發(fā)炎、發(fā)熱、耐胰島素、敗血癥休克、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、或HIV感染。
17.一種藥物組合物，其中包括藥物載體和權(quán)利要求1-12任一項界定的治療有效量的抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的化合物。
18.一種制備在權(quán)利要求1中要求專利保護的通式(I)的化合物的方法，其中包括下列方法之一a)使通式II的化合物或其活性衍生物與通式III的化合物反應(yīng) 式中J、L、G、Y、E、Z、A、和R7已在權(quán)利要求1中規(guī)定；NH2OH(III)生成相應(yīng)通式I的化合物。b)將通式I化合物的光學活性異構(gòu)體混合物(例如外消旋物)溶解，分離一種基本上不包含其它對映體或非對映體的對映體或非對映體；c)采用制藥學上可接受的酸，將通式I的堿性化合物酸化，獲得制藥學上可接受的鹽。
19.一種制備通式I的化合物和其制藥學上可接受的鹽類，及其光學異構(gòu)體和非對映體的方法， 式中異羥肟酸部分和亞磺酰氨基部分結(jié)合在基團A中鄰接的二個碳上，其中A是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基環(huán)上的雜芳基；Z是芳基、雜芳基、或結(jié)合在苯基上的雜芳基；E和G分別是CH2、NR5、或O、或S、或一個鍵Y是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、烷芳基、或雜芳基；J是芳基、雜芳基、結(jié)合在苯基上的雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、鏈烯基、或炔基；R5和R6分別是H、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C1-C4-全氟烷基、烷基、鏈烯基、或炔基；R7是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或3-6個原子的雜環(huán)烷基；或R7CH2-N-A-可以形成一個結(jié)合非芳香族1，2-苯并的7-10個原子的雜環(huán)環(huán)，其中任選包含一個選自O(shè)、S、和N的外加雜原子，其中所述的雜環(huán)環(huán)可以任選結(jié)合在另一個苯環(huán)上；L是-C(O)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-OC(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-SC(O)NR5、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2；該方法包括使下列二種化合物發(fā)生反應(yīng)NH2-A-CO2CH3式中A與前面界定的相同；F-Z-SO2Cl式中Z與前面界定的相同；以生成第一種中間體 使所述的第一種中間體烷基化，生成第二種中間體 式中R7與前面界定的相同；所述的第二種中間體徑a)水解，生成羧酸，然后進行親核取代，或b)用適宜的親核體直接處理，然后水解，生成羧酸，成為第三種中間體 式中J、L、G、Y、和E，與前面規(guī)定的相同；和將所述的第三種中間體，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異羥肟酸，生成通式I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供鄰位亞磺酰氨基芳基異羥肟酸，這種化合物對抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和治療與MMPs過表達有關(guān)的疾病是特別有效的。
文檔編號A61P31/04GK1411446SQ01805552
公開日2003年4月16日 申請日期2001年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月25日
發(fā)明者F·C·內(nèi)爾森, A·扎斯克, J·M·陳, D·莫比利奧, R·尼拉坎坦 申請人:惠氏公司