專利名稱：脂質(zhì)載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于施用生物活性物質(zhì)、尤其是在體內(nèi)緩釋所述生物活性物質(zhì)的新的脂質(zhì)載體組合物。
背景技術(shù)：
對(duì)于許多藥物物質(zhì)，制備體內(nèi)的儲(chǔ)庫(kù)式制劑是個(gè)問(wèn)題，例如在神經(jīng)抑制藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗生素、抗微生物劑、抗糖尿病藥和抗震顫麻痹藥的情況下。還有許多激素和肽，例如生長(zhǎng)激素和胰島素，以及細(xì)胞抑制性藥物，它們也缺乏適宜的儲(chǔ)庫(kù)式制劑。
目前，市場(chǎng)上有數(shù)種本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員眾所周知的藥物的控制釋放、尤其是緩釋釋放體系。根據(jù)聚合物系統(tǒng)，有許多儲(chǔ)庫(kù)式體系的實(shí)例，從中活性化合物通過(guò)從非生物降解基質(zhì)中擴(kuò)散或者通過(guò)基質(zhì)的生物降解而釋放；或者在水溶性聚合物的情況下，活性化合物通過(guò)聚合物在生物流體中溶解而釋放。非生物降解的聚合物在機(jī)體中不經(jīng)歷任何明顯的變化。它們常用于植入劑中，它們通常需要通過(guò)手術(shù)除去。生物降解聚合物體系也存在著對(duì)植入部位引發(fā)刺激的潛在危險(xiǎn)；對(duì)于水溶性聚合物，在它們?cè)跈C(jī)體中溶解或降解期間也存在這樣的危險(xiǎn)。除引發(fā)刺激外，聚合物體系的普遍缺點(diǎn)還與它們的結(jié)合能力有關(guān)，在許多情況下，它們的結(jié)合能力都較低，因此受限于高效的藥物物質(zhì)。一個(gè)實(shí)際的問(wèn)題是，為結(jié)合許多不同的藥物物質(zhì)并滿足它們各自在結(jié)合水平和釋放標(biāo)準(zhǔn)上的特殊需求，需要各種類型的聚合物。
脂質(zhì)油體系，例如甘油三酯類油(即，USP XXIII所謂的不揮發(fā)油)的溶液或懸浮液也用于緩釋。所述體系的缺點(diǎn)是僅能結(jié)合有限數(shù)量的化合物，包括已用脂肪?；セ癁榍八幍乃幬铮⑶也荒苡绊戇@類化合物的釋放速率。這意味著這些體系作為非胃腸儲(chǔ)庫(kù)式體系的有限價(jià)值。其它非分散性脂質(zhì)載體，即油性載體在藥品中的應(yīng)用也非常有限。這類體系用于口服釋放是基于脂質(zhì)體系的自乳化特性以及活性化合物在胃腸道的立即釋放。
非油和油性載體的其它脂質(zhì)體系是分散體，例如脂質(zhì)乳液和脂質(zhì)體，它們?cè)陟o脈施用后僅有限地緩釋被結(jié)合的藥物物質(zhì)。也有文獻(xiàn)報(bào)道以緩釋釋放體系形式工作的肌內(nèi)或皮下注射脂質(zhì)體，但認(rèn)識(shí)到的困難是低包封率和較差的貯存穩(wěn)定性。
為避免分散體的缺點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了許多熱動(dòng)學(xué)穩(wěn)定的脂質(zhì)體系。但是，它們是基于水與兩親性脂質(zhì)的相互作用形成穩(wěn)定的液晶相。至今為止發(fā)現(xiàn)，這類體系在藥物應(yīng)用領(lǐng)域中的用途十分有限。
現(xiàn)有技術(shù)Fluidcarbon International名下的WO84/02076公開(kāi)了一種控釋組合物，該組合物由當(dāng)與水或含水體系接觸時(shí)、能形成立方體液晶相的兩親物質(zhì)，例如單酸甘油酯、蛋黃磷脂和半乳糖脂組成。
GS Development AB名下的WO95/34287公開(kāi)了基于二?；视?、磷脂和極性液體的緩釋生物活性物質(zhì)的組合物，所述二?；视?、磷脂和極性液體一起形成限定的膠束或液晶體系。
Kabi Pharmacia AB名下的WO92/05771公開(kāi)了一種脂質(zhì)顆粒形成基質(zhì)，該基質(zhì)可用作生物活性物質(zhì)的載體，當(dāng)與含水系統(tǒng)相互作用時(shí)，由所述基質(zhì)自發(fā)形成脂質(zhì)顆粒。所述基質(zhì)由至少兩種脂質(zhì)成分組成，一種是極性且兩親的成分，另一種是非極性成分。脂質(zhì)成分之一還應(yīng)形成雙層。在所有實(shí)施例中，使用磷脂酰膽堿作為極性脂質(zhì)。該體系在水中自分散，因此更快速地釋放所結(jié)合的生物活性化合物。
Liposom Company，Inc.名下的US4610868涉及脂質(zhì)基體載體，LMCs，該載體在體內(nèi)或體外緩釋生物活性劑。據(jù)描述，LMCs是直徑為約500-約100,000nm的球形結(jié)構(gòu)，它由疏水性化合物和兩性化合物組成。這些球形結(jié)構(gòu)以繁瑣的方法制得，該方法包括在有機(jī)溶劑中溶解脂質(zhì)混合物，在水相中攪拌該有機(jī)溶液并蒸發(fā)該有機(jī)溶液。
Astra AB名下的US5912271涉及一種新的局部給藥用的藥物制劑，該制劑包含一種或多種局麻劑、極性脂質(zhì)、三?；视秃腿芜x的水。極性脂質(zhì)優(yōu)選是鞘脂或半乳糖脂，例如牛乳或蛋黃鞘脂，實(shí)施例中使用了它們。
Karlshamns Lipidteknik AB名下的WO95/20945涉及一種親脂性載體制品，該制品具有連續(xù)脂質(zhì)相并且包含極性脂質(zhì)材料，該材料包含與非極性脂質(zhì)混合的至少50％雙半乳糖基-二?；视秃腿芜x的極性溶劑。
仍需要藥物載體體系，該體系不具有聚合體系或者含水脂質(zhì)體系各自的缺點(diǎn)，但它能緩釋各種具有不同化學(xué)和物理性質(zhì)的藥物物質(zhì)，同時(shí)具有足夠的藥物物質(zhì)結(jié)合力。


附圖1表示用溴百里酚藍(lán)作為指示劑，由本發(fā)明的載體體系得出的溶解曲線。
附圖2表示用藏紅0作為指示劑，由本發(fā)明的載體體系得出的溶解曲線。
發(fā)明描述現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)下述組成的脂質(zhì)載體在含水環(huán)境中具有保持其與結(jié)合化合物的粘附性結(jié)構(gòu)的能力，因此可用于控釋，例如緩釋所結(jié)合的生物活性物質(zhì)。本發(fā)明的脂質(zhì)載體的脂質(zhì)以脂質(zhì)成分為基礎(chǔ)，所述脂質(zhì)成分是人的細(xì)胞和膜的普通成分，或者是以顯著量存在于人的飲食中。這意味著所述脂質(zhì)與人的組織是生物相容的并且以與相應(yīng)的內(nèi)源性脂質(zhì)的相同的方式代謝。
本發(fā)明涉及用于控釋生物活性物質(zhì)的脂質(zhì)載體組合物，該組合物包含至少一種甘油三酯油、至少一種選自磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺(monohexosylceramide)的極性脂質(zhì)和乙醇，特征在于該載體組合物具有形成可保持于含水環(huán)境中的粘附性結(jié)構(gòu)的能力。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案，極性脂質(zhì)的?；梢韵嗤虿煌?，它們優(yōu)選由具有12-28個(gè)碳原子的不飽和的或飽和的脂肪酸或者羥基脂肪酸衍生。
磷脂酰乙醇胺可得自所有的植物油卵磷脂原料，例如大豆卵磷脂、葡萄籽卵磷脂、葵花卵磷脂、玉米卵磷脂、棉籽卵磷脂，但也可來(lái)自動(dòng)物源，例如蛋黃、牛乳(或其它乳制品)和動(dòng)物器官或材料(腦、脾臟、肝臟、腎臟、紅細(xì)胞)或者本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其它任何來(lái)源，但考慮到實(shí)用原因，磷脂酰乙醇胺優(yōu)選得自大豆卵磷脂和蛋黃。磷脂酰乙醇胺(PE)的化學(xué)結(jié)構(gòu)可如下所示 其中R1和R2獨(dú)立地表示任意取代的脂肪酸殘基。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，磷脂酰乙醇胺是蛋-PE或二油基-PE。
一己糖基神經(jīng)酰胺，CMH，有時(shí)也稱為一糖基神經(jīng)酰胺(monoglycosylceramide)或腦苷脂，可以是合成的或者得自牛乳(或其它乳制品)、動(dòng)物器官或材料(腦、脾臟、肝臟、腎臟、紅細(xì)胞)和植物來(lái)源。出于實(shí)用原因，一己糖基神經(jīng)酰胺優(yōu)選得自牛乳或其它乳制品來(lái)源。對(duì)于由乳清濃縮物得到的CMH，大多數(shù)與酰胺氮原子連接的脂肪?；湹臉?gòu)成為22∶0、23∶0和24∶0。對(duì)于植物來(lái)源的CMH，大多數(shù)與酰胺氮原子連接的脂肪酰基鏈?zhǔn)?-羥基脂肪酸。一己糖基神經(jīng)酰胺，CMH，的化學(xué)結(jié)構(gòu)可如下所示 其中R1和R2獨(dú)立地表示任意取代的脂肪酸殘基。
在本發(fā)明的脂質(zhì)載體組合物中，非極性甘油三酯油或稱三?；视蛢?yōu)選是甘油三酯油，其中的?；删哂?-22個(gè)碳原子的不飽和的或飽和的脂肪酸或羥基脂肪酸衍生。甘油三酯油可選自天然植物油，它們包括，但不限于豆油、芝麻油、棕櫚油(或分餾的棕櫚油)、紅花油、月見(jiàn)草油、葵花油、葡萄籽油、亞麻籽油、玉米油、棉籽油、花生油、橄欖油、蓖麻油(或分餾的蓖麻油，如三蓖麻精(triricinedin))；或者選自半合成油，它們包括，但不限于中鏈甘油三酯油(也稱為分餾的椰子油)、乙?；瘑嗡岣视王ビ?；或者選自動(dòng)物油，包括，但不限于黃油、魚(yú)油；或者由這三組的任何油得到的任何混合物。按照常規(guī)的觀點(diǎn)，甘油三酯油優(yōu)選選自豆油、芝麻油、中鏈甘油三酯油、蓖麻油或它們的混合物。
本發(fā)明的脂質(zhì)載體體系的緩釋特性取決于脂質(zhì)組成，因此可通過(guò)選自脂質(zhì)成分的比例來(lái)控制。也可選擇所述比例以最優(yōu)結(jié)合特異性生物活性物質(zhì)，或者控制混合物的粘度。為獲得脂質(zhì)載體組合物，可選擇如下比例的脂質(zhì)成分非極性脂質(zhì)60-98％，極性脂質(zhì)0.1-40％，和乙醇0.1-30％；所述組合物適于皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射，或者用于口服或眼科、牙科或皮膚給藥。為獲得可注射制劑，甘油三酯優(yōu)選在室溫下是液體。
本發(fā)明還涉及一種脂質(zhì)載體，該載體由60-98％重量的與0.1-40％重量的至少一種極性脂質(zhì)結(jié)合的甘油三酯和0.1-30％重量的乙醇組成，所述極性脂質(zhì)選自磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺。
根據(jù)脂質(zhì)載體所期望的特殊性質(zhì)，可調(diào)整極性脂質(zhì)的含量。脂質(zhì)載體在含水環(huán)境中的特性也取決于甘油三酯的選擇、乙醇的含量和可能的添加劑的存在。在具有高含量乙醇的脂質(zhì)載體組合物中，極性脂質(zhì)的含量也必須很高，以使載體在水溶液中保持粘附性。
本發(fā)明尤其涉及一種脂質(zhì)載體，其中磷脂酰乙醇胺PE的含量占載體組合物總重量的5-40％，優(yōu)選10-25％。
根據(jù)另一優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)載體，其中一己糖基神經(jīng)酰胺CMH的含量占載體組合物總重量的0.1-25％，優(yōu)選0.3-10％。與PE相比，CMH的含量通常較低，這是因?yàn)樵谒芤褐蠧MH有較高的能力賦予脂質(zhì)載體以粘附性結(jié)構(gòu)。
一種或多種添加劑，例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、脂肪醇、甾醇、單酸甘油酯、四甘醇、碳酸異丙烯酯以及聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物，或者它們的混合物可以以至多約占載體組合物總重量的約30％的量摻入載體中。所述添加劑可改善溶解性并改變載體的物理性質(zhì)。通過(guò)改變物理性質(zhì)，例如極性和粘度，可調(diào)整載體的釋放特性。也可使用任何可摻入載體中并且不會(huì)對(duì)活性物質(zhì)或其釋放產(chǎn)生負(fù)面影響的其它的添加劑。
本發(fā)明的不同脂質(zhì)組合物的共性是，當(dāng)使其與不同的含水介質(zhì)接觸時(shí)，該載體組合物具有粘附性外觀。在許多不同的含水介質(zhì)中都觀察到了這種共性，例如在蒸餾水，0.1M HCl(pH1)，0.1M NaOH(pH13)，模擬人血液和組織液的鹽濃度和pH的緩沖液(20mM Hepes，150mM NaCl，0.01％重量/重量NaN3，pH7.4)，模擬人胃液的鹽濃度、pH和胃蛋白酶濃度的緩沖液(2.0g NaCl，3.2g胃蛋白酶，80ml1M HCl，蒸餾水加至1000ml)，和酸性鹽水(70mM NaCl，pH1.0)中。當(dāng)將本發(fā)明的載體組合物加入或者放入上述不同水相中時(shí)，它們保持其粘附性、通常是凝膠狀外觀或結(jié)構(gòu)的事實(shí)使得在許多不同應(yīng)用中，可使用該載體組合物進(jìn)行控釋。
本發(fā)明涉及所述脂質(zhì)載體用于制備體內(nèi)控釋生物活性物質(zhì)的注射用儲(chǔ)庫(kù)式制劑的用途。優(yōu)選的給藥方式是皮下、肌內(nèi)或者真皮內(nèi)注射。
對(duì)于本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員而言，本發(fā)明對(duì)于非胃腸儲(chǔ)庫(kù)的應(yīng)用用途是顯而易見(jiàn)的，但其它用途也是顯而易見(jiàn)的。例如，該載體可用于口服釋放藥物物質(zhì)。因?yàn)樵谒芤褐械恼掣叫酝庥^模擬了人胃液，可方便地進(jìn)一步想到其中載體在胃環(huán)境中保護(hù)藥物物質(zhì)的應(yīng)用。本發(fā)明的脂質(zhì)載體的其它可能的應(yīng)用是用于掩蔽口服產(chǎn)品中的藥物。因此，本發(fā)明的一個(gè)特殊方面是本發(fā)明的脂質(zhì)載體用于制備體內(nèi)控釋生物活性物質(zhì)的口服制劑的用途。
對(duì)于本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員而言，可能的應(yīng)用顯然還有緩釋的眼科和牙科制劑、和其它局部制劑，如皮膚用凝膠和軟膏、以及局部施用到粘膜的制劑和其中藥物組合物中使用油的其它應(yīng)用。本發(fā)明還涉及所述脂質(zhì)載體用于制備體內(nèi)控釋生物活性物質(zhì)的眼科、牙科或皮膚制劑的用途。
儲(chǔ)庫(kù)式制劑是制藥工業(yè)普遍關(guān)注的問(wèn)題。本發(fā)明還涉及控釋生物活性物質(zhì)的藥物組合物，該組合物組成為a)脂質(zhì)載體，該載體包含至少一種與至少一種極性脂質(zhì)結(jié)合的甘油三酯油和乙醇，所述至少一種極性脂質(zhì)選自磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺，所述載體具有形成可保持于含水環(huán)境中的粘附性結(jié)構(gòu)的能力；和b)溶于或分散于所述載體中的生物活性物質(zhì)。
特別地，本發(fā)明的藥物組合物的特征在于除生物活性物質(zhì)外，脂質(zhì)載體由占載體總重量的60-98％重量的甘油三酯、0.1-40％重量的磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺中至少一種，以及0.1-30％重量的乙醇組成。
此外，本發(fā)明的藥物組合物可包含一種或多種添加劑，它們選自甘油、聚乙二醇、丙二醇、脂肪醇、甾醇、單酸甘油酯、四甘醇、碳酸異丙烯酯以及聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物，和它們的混合物。
本發(fā)明載體的應(yīng)用決不僅限于載體溶解生物活性物質(zhì)的能力。由于可獲得半固體稠度的載體，因此可將固體結(jié)晶和非晶結(jié)構(gòu)均勻地分散和懸浮于載體中并防止在貯存期間沉淀。
生物活性物質(zhì)可定義為在生物學(xué)上具有活性的物質(zhì)，它們可用于人藥或獸藥、化妝品、食品和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。
本發(fā)明尤其涉及一種藥物組合物，其中的生物活性物質(zhì)選自神經(jīng)抑制藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗生素、抗微生物劑、抗腫瘤藥和抗震顫麻痹藥、激素、礦物質(zhì)和維生素。
組合物實(shí)施例在下列實(shí)施例中，舉例說(shuō)明了在脂質(zhì)載體組合物中可使用不同的磷脂酰乙醇胺和鞘脂物質(zhì)，以及為獲得粘附性結(jié)構(gòu)，載體中必需包括乙醇。還舉例說(shuō)明了藥物組合物。
在實(shí)施例中使用下列物質(zhì)乙醇，99.5％，得自瑞典Kemetyl AB；緩沖液，pH7.4，由20mM Hepes、150mM NaCl、0.01％重量/重量NaN3組成。MCT油(中鏈甘油三酯油)，得自英國(guó)Croda Oleochemicals(用于載體組合物實(shí)施例中)。含磷脂酰乙醇胺的載體組合物實(shí)施例對(duì)于每種組合物，載體組分MCT油/PE/乙醇的相對(duì)比例RP以％重量/重量給出。在實(shí)施例中使用下列PE化合物二棕櫚酰-PE，得自意大利CHEMI S.p.A.；二硬脂酰-PE，得自意大利CHEMI S.p.A.；二油酰-PE，得自意大利CHEMI S.p.A.；蛋-PE，由蛋黃通過(guò)色譜分餾得到，純度為95％(瑞典ScotiaLipidTeknik AB)。實(shí)施例1.二棕櫚酰-PE(比較例)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.7372g MCT油與0.1990g DPPE和0.0620g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘(無(wú)需成為均勻混合物)。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，形成包含DPPE可見(jiàn)聚集體的不均勻乳狀油相。RP86.9/10.0/3.1。實(shí)施例2.二硬脂酰-PE(比較例)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.6357g MCT油與0.2944g DSPE和0.0418g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘(無(wú)需成為均勻混合物)。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，形成包含DSPE可見(jiàn)聚集體的不均勻乳狀油相。RP83.0/14.9/2.1。實(shí)施例3.二油酰-PE在密封的10ml玻璃瓶中，將1.6180g MCT油與0.1862g DOPE和0.0545g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘形成均勻的油相。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，最終形成半固體稠度的肉眼觀察均勻的混濁油相。當(dāng)加到緩沖液中時(shí)，該油相保持粘附性。RP87.1/10.0/2.9。實(shí)施例4.蛋-PE在密封的10ml玻璃瓶中，將2.5633g MCT油與0.4632g蛋-PE和0.0656g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘形成均勻的透明油相。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，最終形成半固體稠度的肉眼觀察均勻的混濁油相。當(dāng)加到緩沖液中時(shí)，該油相保持粘附性。RP82.9/15.0/2.1。實(shí)施例5.不加乙醇的蛋-PE(比較例)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.6177g MCT油與0.4620g蛋-PE混合。將該混合物在80℃攪拌5分鐘形成均勻的油相。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，形成兩相體系。一相是半固體稠度的，一相是液體油。RP85.0/15.0/0。
現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肉眼即裸眼觀察，當(dāng)載體加到水溶液中時(shí)，并不是試驗(yàn)的所有磷脂酰乙醇胺(PE)都具有均勻的外觀和粘附行為。到目前為止，僅觀察到包含蛋-PE和合成二油酰-PE的混合物具有均勻的外觀和粘附行為。含鞘脂物質(zhì)的載體組合物實(shí)施例在下列實(shí)施例中，說(shuō)明當(dāng)包含在載體中時(shí)，與其它鞘脂物質(zhì)相比，一己糖基神經(jīng)酰胺CMH具有獨(dú)特的性質(zhì)。
對(duì)于每種組合物，載體組分MCT油/鞘脂/乙醇的相對(duì)比例RP以％重量/重量給出。在實(shí)施例中使用下列鞘脂化合物CMH(一己糖基神經(jīng)酰胺)，由乳清濃縮物通過(guò)色譜分餾制得，純度＞98％(Scotia LipidTeknik AB)；CDH(二己糖基神經(jīng)酰胺)，由乳清濃縮物通過(guò)色譜分餾制得，純度＞98％(Scotia LipidTeknik AB)；m-SL，包含約70％鞘磷脂、10％CMH和10％CDH的牛乳鞘脂，由乳清濃縮物通過(guò)色譜分餾制得(Scotia LipidTeknik AB)；鞘磷脂，由乳清濃縮物通過(guò)色譜分餾制得，純度＞99％(ScotiaLipidTeknik AB)。實(shí)施例6.CMH在密封的10ml玻璃瓶中，將1.8496g MCT油與0.0600g CMH和0.1045g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘形成均勻的油相。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，最終形成半固體稠度的肉眼觀察均勻的混濁油相。當(dāng)加到緩沖液中時(shí)，該油相保持粘附性。RP91.8/3.0/5.2。實(shí)施例7.不含乙醇的CMH(比較例)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.9579g MCT油與0.0604g CMH混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘形成均勻的油相。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，形成兩相體系。一相是半固體稠度的，一相是液體油。RP97.0/3.0/0。實(shí)施例8.CDH(比較例)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.8025g MCT油與0.0589g CDH和0.0985g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘形成均勻的油相。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，形成兩相體系。一相是半固體稠度的，一相是液體油。RP92.0/3.0/5.0。實(shí)施例9.m-SL(比較例)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.0280g MCT油與0.0662g乳鞘脂和0.1185g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘形成均勻透明的油相。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，形成乳鞘脂在MCT油中沉淀的不均勻油相。RP91.7/3.0/5.4。實(shí)施例10.鞘磷脂(比較例)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.0606g MCT油與0.0671g鞘磷脂和0.1098g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘形成均勻透明的油相。當(dāng)使其回至室溫時(shí)，形成鞘磷脂在MCT油中沉淀的不均勻油相。RP92.1/3.0/4.9。含一己糖基神經(jīng)酰胺和不同添加劑的載體組合物實(shí)施例在下列實(shí)施例中，說(shuō)明本發(fā)明的載體中可摻入添加劑的能力。在密封的10ml玻璃瓶中，將不同的添加劑加到不同甘油三酯油、CMH和乙醇的混合物中。CMH與實(shí)施例6中的相同。對(duì)于每種組合物，載體組分甘油三酯油/CMH/乙醇/添加劑的相對(duì)比例RP以％重量/重量給出。在下列實(shí)施例中使用下列油和添加劑蓖麻油，得自瑞典Apoteksbolaget；蓖麻油，提取的，(三蓖麻精)，RRR，由Scotia LipidTeknik AB用得自瑞典Karlshamns AB的蓖麻油制得；芝麻油，得自英國(guó)Croda Oleochemicals；甘油，99.8％，得自瑞典Apoteksbolaget；聚乙二醇400，用于合成，得自瑞典Kebo Lab AB；聚乙二醇1000，用于合成，得自瑞典Kebo Lab AB；聚乙二醇3000，用于合成，得自瑞典Kebo Lab AB；丙二醇，＞99.5％，得自瑞典Kebo Lab AB；硬脂醇，＞96％，得自瑞典Kebo Lab AB；膽固醇，得自英國(guó)Genzyme；單酸甘油酯，分餾的Akoline MCM，由Scotia LipidTeknik AB用得自瑞典Karlshamns AB的Akoline MCM制得；四甘醇，得自Sigma-Aldrich Sweden AB；碳酸異丙烯酯，99％，購(gòu)自Sigma-Aldrich Sweden AB；Lutrol F68(泊洛沙姆188)，購(gòu)自德國(guó)BASF。實(shí)施例11.甘油將1.8907g MCT油與0.0735g CMH、0.1274g乙醇和0.3931g甘油混合。RP76.1/3.0/5.1/15.8。實(shí)施例12.甘油將1.7984g三蓖麻精與0.0697g CMH、0.1254g乙醇和0.4413g甘油混合。RP73.9/2.9/5.2/18.1。實(shí)施例13.PEG 400將2.3015g三蓖麻精與0.0893g CMH、0.2979g乙醇和0.2981g聚乙二醇400混合。RP77.1/3.0/10.0/10.0。實(shí)施例14.PEG 1000將1.5480g三蓖麻精與0.0599g CMH、0.1992g乙醇和0.1975g聚乙二醇1000混合。RP77.2/3.0/9.9/9.9。實(shí)施例15.PEG 3000將1.4735g三蓖麻精與0.0534g CMH、0.0955g乙醇和0.1834g聚乙二醇3000混合。RP81.6/3.0/5.3/10.2。實(shí)施例16.丙二醇將1.5014g三蓖麻精與0.0542g CMH、0.0906g乙醇和0.1756g丙二醇混合。RP82.4/3.0/5.0/9.6。實(shí)施例17.硬脂醇將1.6449g三蓖麻精與0.0593g CMH、0.1068g乙醇和0.1965g硬脂醇混合。RP81.9/3.0/5.3/9.8。實(shí)施例18.硬脂醇將1.6752g芝麻油與0.0613g CMH、0.0995g乙醇和0.2038g硬脂醇混合。RP82.1/3.0/4.9/10.0。實(shí)施例19.膽固醇將2.6898g MCT油與0.1194g CMH、0.1467g乙醇和0.0309g膽固醇混合。RP90.1/4.0/4.9/1.0。實(shí)施例20.膽固醇將2.4572g MCT油與0.2315g CMH、0.1480g乙醇和0.0587g膽固醇混合。RP84.9/8.0/5.1/2.0。實(shí)施例21.單酸甘油酯將1.7013g三蓖麻精與0.0615g CMH、0.2067g乙醇和0.1076g單酸甘油酯混合。RP81.9/3.0/10.0/5.2。實(shí)施例22.四甘醇將1.5517g三蓖麻精與0.0600g CMH、0.1948g乙醇和0.1988g四甘醇混合。RP77.4/3.0/9.7/9.9。實(shí)施例23.碳酸異丙烯酯將1.5410g三蓖麻精與0.0591g CMH、0.2003g乙醇和0.2067g碳酸異丙烯酯混合。RP76.8/2.9/10.0/10.3。實(shí)施例24.Lutrol F68將1.6665g蓖麻油與0.0552g CMH、0.0920g乙醇和0.1246gLutrol F68混合。RP86.0/2.8/4.7/6.4。
將混合物在75-85℃攪拌10分鐘，形成均勻的油相。當(dāng)使該混合物回至室溫時(shí)，在各種情況下均形成半固體稠度的肉眼觀察均勻的、混濁油相。當(dāng)加到緩沖液中時(shí)，所有的油相均保持粘附性。對(duì)于試驗(yàn)的其它鞘脂物質(zhì)，當(dāng)加到水溶液中時(shí)，沒(méi)有觀察到該載體的肉眼觀察均勻的外觀和粘附行為，所述載體包含CMH、甘油三酯油、乙醇和任選的添加劑。藥物組合物實(shí)施例在下列藥物實(shí)施例中，除前面提及的那些外，還使用下列物質(zhì)豆油，得自瑞典Karlshamns AB；MCT-油(中鏈甘油三酯油)，得自瑞典Karlshamns AB；蓖麻油，得自瑞典Karlshamns AB；二丙酸倍他米松，USP XXIII；提供商瑞典Jucker Pharma；環(huán)孢菌素A，USP XXIII；提供商瑞士Medial AG；乙酸甲羥孕酮，批號(hào)ACL 973131 PL5；Apoteket Draken，Stockholm，瑞典；菌綠素，SQN 400，批號(hào)CAR/99/00086；Scotia Pharmaceuticals，Stirling，蘇格蘭；牛胰島素，得自Sigma-Aldrich Sweden AB；維生素B12，99％，得自Sigma-Aldrich Sweden AB。實(shí)施例25.倍他米松CMH/豆油/乙醇/二丙酸倍他米松的相對(duì)比例3.0/81.7/10.1/5.2％重量/重量。
在10ml密封的玻璃瓶中，將1.7164g豆油與0.0625g CMH、0.1088g二丙酸倍他米松和0.2133g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌15分鐘形成均勻透明的油相。當(dāng)該制劑回至室溫時(shí)，二丙酸倍他米松不發(fā)生沉淀。實(shí)施例26.環(huán)孢菌素CMH/豆油/乙醇/環(huán)孢菌素相對(duì)比例3.0/81.6/10.3/5.2％重量/重量。
在10ml密封的玻璃瓶中，將1.6014g豆油與0.0582g CMH、0.1012g環(huán)孢菌素和0.2013g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌15分鐘形成均勻透明的油相。當(dāng)該制劑回至室溫時(shí)，環(huán)孢菌素不發(fā)生沉淀。實(shí)施例27.甲羥孕酮CMH/MCT油/乙醇/乙酸甲羥孕酮相對(duì)比例3.0/8 2.4/10.4/4.2％重量/重量。
在密封的10ml玻璃瓶中，將1.7644g MCT油與0.0645g CMH、0.0900g乙酸甲羥孕酮和0.2227g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌15分鐘形成均勻透明的油相。當(dāng)該制劑回至室溫時(shí)，乙酸甲羥孕酮不發(fā)生沉淀。實(shí)施例28.SON 400MCT油/SQN 400/蛋-PE/乙醇相對(duì)比例51.1/6.0/28.7/14.2％重量/重量。
將0.1058g SQN 400與0.900g MCT油在70℃攪拌15分鐘。在室溫混合0.5045g蛋-PE與0.250g乙醇。將兩種混合物在密封的10ml玻璃瓶中混合。該混合物在80℃攪拌15分鐘后，形成均勻透明的油相。當(dāng)該制劑回至室溫時(shí)，SQN 400不發(fā)生沉淀。實(shí)施例29.結(jié)晶胰島素三蓖麻精/CMH/乙醇/胰島素的相對(duì)比例82.8/3.1/9.3/4.8％重量/重量。
在密封的10ml玻璃瓶中，將0.8520g三蓖麻精與0.0318g CMH、0.0962g乙醇和0.0493g牛胰島素混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘，形成均勻油相。當(dāng)回至室溫時(shí)，形成半固體稠度的肉眼觀察均勻的渾濁油相。使用光學(xué)顯微鏡(Olympus CHS)對(duì)樣品進(jìn)行的測(cè)定揭示了結(jié)晶胰島素均勻地分布于整個(gè)載體中。
將該混合物放入室溫下的玻璃瓶中。超過(guò)17周后，觀測(cè)該混合物，仍觀察到均勻的、渾濁的、凝膠樣的油相外觀，沒(méi)有沉淀或者組分分配的跡象。使用光學(xué)顯微鏡的檢測(cè)表明與觀察前具有同樣均勻的分布。實(shí)施例30.與硬明膠膠囊的相容性在該實(shí)施例中，說(shuō)明藥物組合物與硬明膠膠囊的相容性。除前面提及的那些組分外，還使用下列物質(zhì)MCT油(中鏈甘油三酯油)，得自英國(guó)Croda Oleochemicals；硬明膠膠囊，Coni-Snap尺寸0，透明，得自比利時(shí)Capsugel；在密封的10ml玻璃瓶中，將1.8495g三蓖麻精與0.1022g CMH和含0.1％重量/重量維生素B12的0.1079g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘，形成均勻的粉色油相。當(dāng)回至室溫時(shí)，形成半固體稠度的肉眼觀察均勻的、粉色的、渾濁的油相。然后將該混合物填充到硬明膠膠囊中，將其密封并放入54％相對(duì)濕度的玻璃瓶中。在室溫放置膠囊。超過(guò)15周后，觀測(cè)膠囊，未顯示出相容性問(wèn)題。緩釋實(shí)施例第一實(shí)驗(yàn)在下列實(shí)施例中，通過(guò)分別作為指示劑的亞甲基藍(lán)和溴百里酚藍(lán)的結(jié)合和釋放，說(shuō)明本發(fā)明的脂質(zhì)體系的緩釋特性。非極性脂質(zhì)是豆油(得自瑞典Karlshamns AB)、MCT-油(中鏈甘油三酯油，得自瑞典Karlshamns AB)或者蓖麻油(得自瑞典Karlshamns AB)，極性脂質(zhì)是CMH(得自乳清濃縮物的一己糖基神經(jīng)酰胺，瑞典ScotiaLipidTeknik AB)或者PE(得自蛋黃的磷脂酰乙醇胺，瑞典ScotiaLipidTeknik AB)。
使用下列指示劑物質(zhì)亞甲基藍(lán)，“顯微鏡染色”級(jí)，得自瑞典KEBO Lab AB。溴百里酚藍(lán)，“指示劑”級(jí)，得自瑞典KEBO Lab AB。實(shí)施例1(A)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.9708g豆油與0.0644g CMH和含0.1％重量/體積亞甲基藍(lán)的0.1029g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘，形成均勻的藍(lán)色油相。實(shí)施例2(B)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.5441g豆油與0.4118g PE和含0.1％重量/體積亞甲基藍(lán)的0.1004g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌5分鐘，形成均勻的藍(lán)色油相。實(shí)施例3(C)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.1246g豆油與含0.1％重量/體積亞甲基藍(lán)的0.1124g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌5分鐘，形成均勻的藍(lán)色油相。實(shí)施例4(D)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.1846g MCT油與含0.1％重量/體積亞甲基藍(lán)的0.1138g乙醇混合。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，形成均勻的藍(lán)色油相。實(shí)施例5(E)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.8601g分餾的蓖麻油與0.0600gCMH和含0.1％重量/體積亞甲基藍(lán)的0.0966乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌20分鐘，形成均勻的灰色油相。實(shí)施例6(F)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.8668g MCT油與0.0607g CMH和含0.1％重量/體積亞甲基藍(lán)的0.1075乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘后，形成均勻的藍(lán)色油相。實(shí)施例7(G)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.8418g豆油與0.0090g CMH和含0.1％重量/體積亞甲基藍(lán)的0.1445乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘，形成均勻的藍(lán)色油相。實(shí)施例8(H；參照溶液)將含0.1％重量/體積亞甲基藍(lán)的0.024g乙醇溶于15ml緩沖液中并用作參照溶液，與此相對(duì)照比較由混合物A-G釋放的亞甲基藍(lán)。實(shí)施例9(I)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.0302g豆油與0.0661g CMH和含0.1％重量/體積溴百里酚藍(lán)的0.1214g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘，形成均勻的黃色油相。實(shí)施例10(J)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.4468g豆油與0.3835g PE和含0.1％重量/體積溴百里酚藍(lán)的0.0944g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌5分鐘，形成均勻的黃色油相。實(shí)施例11(K)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.1227g豆油與含0.1％重量/體積溴百里酚藍(lán)的0.1115g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌5分鐘，形成均勻的黃色油相。實(shí)施例12(L)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.1242g MCT油與含0.1％重量/體積溴百里酚藍(lán)的0.1107g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌5分鐘，形成均勻的黃色油相。實(shí)施例13(M)在密封的10ml玻璃瓶中，將1.7859g分餾的蓖麻油與0.0583gCMH和含0.1％重量/體積溴百里酚藍(lán)的0.0990g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌20分鐘，形成均勻的黃色油相。實(shí)施例14(N)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.0176g MCT油與0.0611g CMH和含0.1％重量/體積溴百里酚藍(lán)的0.1014g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘，形成均勻的黃色油相。實(shí)施例15(O)在密封的10ml玻璃瓶中，將2.7904g豆油與0.0088g CMH和含0.1％重量/體積溴百里酚藍(lán)的0.1544g乙醇混合。將該混合物在80℃攪拌10分鐘，形成均勻的黃色油相。實(shí)施例16(P；參照溶液)將含0.1％重量/體積溴百里酚藍(lán)的0.028g乙醇溶于15ml緩沖液中并用作參照溶液，與此相對(duì)照比較由混合物I-O釋放的溴百里酚藍(lán)。釋放研究在37℃的溫度下，分別將1ml混合物A-H，以及分別將混合物I-O加到盛有15ml緩沖液的25ml玻璃燒杯中。在整個(gè)釋放期間，用磁力攪拌內(nèi)容物并分別在0.5、1、2、3、4和20小時(shí)后取1ml樣品測(cè)定其在664nm(A-H)和617nm(I-P)的吸光度。每份樣品體積立即用同樣體積的緩沖液代替。
這些釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果分別示于表1(亞甲基藍(lán)作為指示劑物質(zhì))和表2(溴百里酚藍(lán)作為指示劑物質(zhì))。
表1.使用亞甲基藍(lán)的釋放研究

ACMH/豆油/含0.1％亞甲基藍(lán)的乙醇3.0/92.2/4.8％重量/重量BPE/豆油/含0.1％亞甲基藍(lán)的乙醇20.0/75.1/4.9％重量/重量C豆油/含0.1％亞甲基藍(lán)的乙醇95.0/5.0％重量/重量DMCT油/含0.1％亞甲基藍(lán)的乙醇95.0/5.0％重量/重量ECMH/蓖麻油/含0.1％亞甲基藍(lán)的乙醇3.0/92.2/4.8％重量/重量FCMH/MCT油/含0.1％亞甲基藍(lán)的乙醇3.0/91.7/5.3％重量/重量GCMH/豆油/含0.1％亞甲基藍(lán)的乙醇0.30/94.88/4.82％重量/重量表2.使用溴百里酚藍(lán)的釋放研究

ICMH/豆油/含0.1％溴百里酚藍(lán)的乙醇3.0/91.5/5.5％重量/重量JPE/豆油/含0.1％溴百里酚藍(lán)的乙醇19.9/75.1/4.9％重量/重量K豆油/含0.1％溴百里酚藍(lán)的乙醇95.0/5.0％重量/重量LMCT油/含0.1％溴百里酚藍(lán)的乙醇95.0/5.0％重量/重量MCMH/蓖麻油/含0.1％溴百里酚藍(lán)的乙醇3.0/91.9/5.1％重量/重量NCMH/MCT油/含0.1％溴百里酚藍(lán)的乙醇2.8/92.5/4.7％重量/重量OCMH/豆油/含0.1％溴百里酚藍(lán)的乙醇0.30/94.47/5.23％重量/重量由上面的試驗(yàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將甘油三酯油與極性脂質(zhì)混合可大大改良指示劑物質(zhì)的緩釋。20小時(shí)后，比較由不包含極性脂質(zhì)的表1中的C和表2中的K與由包含極性脂質(zhì)的載體的指示劑物質(zhì)的釋放。下表3通過(guò)計(jì)算由C和K分別釋放的百分?jǐn)?shù)概括結(jié)果。
表3. 20小時(shí)后C和K的釋放百分?jǐn)?shù)

附加實(shí)驗(yàn)對(duì)CMH-體系進(jìn)行附加實(shí)驗(yàn)，以突出該體系的潛在價(jià)值。為顯示通過(guò)改變甘油三酯油、極性脂質(zhì)的量如何控制該體系的行為以及結(jié)合的指示劑物質(zhì)對(duì)該體系的影響，設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)方案和影響因素方案。甘油三酯油是芝麻籽油、MCT油(中鏈甘油三酯油)和提取的蓖麻油，極性脂質(zhì)是0.5、1.6和5.0％重量/重量三種不同水平的CMH(一己糖基神經(jīng)酰胺)。每種樣品中乙醇的量為10％重量/重量并且余量是油。指示劑物質(zhì)是溴百里酚藍(lán)，該指示劑微溶于水；和藏紅O，該指示劑溶于水。實(shí)驗(yàn)的次數(shù)是18。
使用下列物質(zhì)芝麻籽油，得自英國(guó)Croda Oleochemicals；MCT油(中鏈甘油三酯油)得自英國(guó)Croda Oleochemicals；蓖麻油，提取的，(三蓖麻精)，RRR，由Scotia LipidTeknik AB用得自瑞典Karlshamns AB的蓖麻油制得；CMH(一己糖基神經(jīng)酰胺)，由瑞典Scotia LipidTeknik AB用乳清濃縮物通過(guò)色譜分餾制得，純度＞98％；溴百里酚藍(lán)，BTB，“指示劑”級(jí)，購(gòu)自瑞典KEBO Lab AB；藏紅O，SafO，Basic Red 2，[477-73-6]，購(gòu)自瑞典Labora Chemicals；Spectra/Por；Membrane MWCO 6000-8000(加重封閉的)，瑞典KEBOLab AB。溶出裝置修改常規(guī)的USP溶出浴PTWS，以使其可用于較小的體積。修改原始容器的蓋，以使50ml的園底燒瓶可放入該容器中。將原始的槳改制得更小，以使其適合這些新容器，使該容器懸垂在充滿水的原始容器內(nèi)。水浴溫度設(shè)定為38.5℃，其相當(dāng)于50ml容器內(nèi)的溫度為37.2-37.3℃。制劑的制備對(duì)于每種制劑，在密封的10ml玻璃瓶中混合油與CMH和含0.3％重量/重量溴百里酚藍(lán)(BTB)的或者含0.1％藏紅0(SafO)的乙醇。將該混合物在80℃攪拌10分鐘，形成均勻的黃色(BTB)或深紅色(SafO)油相。將油相轉(zhuǎn)移到2ml注射器中后，使其回至室溫。釋放研究結(jié)果下討論的制劑組合物示于表4。
表4.制劑組分

釋放研究在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，將25ml溶出介質(zhì)加到50ml的內(nèi)部容器中并使其達(dá)到正好的溫度，大約37.3℃。攪拌速率為80轉(zhuǎn)/分。使用前，應(yīng)將Spectra/PorMembrane在蒸餾水中浸泡至少30分鐘。在一片Spectra/PorMembrane中稱重大約0.4g脂質(zhì)混合物。膜的兩端用加重封閉鎖定。將膜中的制劑放入介質(zhì)中。一定時(shí)間后，取樣。在UV-光譜光度計(jì)上用溶出介質(zhì)作為空白對(duì)照。使用蠕動(dòng)泵采樣，該蠕動(dòng)泵附著于UV-光譜光度計(jì)的流動(dòng)比色杯系統(tǒng)。在521nm(SafO)和617nm(BTB)測(cè)定吸光度。使樣液充滿流動(dòng)比色杯并測(cè)定吸光度，之后使泵反向工作，使樣品返回到內(nèi)部容器中。然后用溶出介質(zhì)，即緩沖液徹底清洗比色杯系統(tǒng)。釋放研究的結(jié)果由表4所述實(shí)驗(yàn)得到的溶出曲線示于附圖1和附圖2。
所選擇的實(shí)例表明溶出曲線如何隨著油、CMH的量以及指示劑物質(zhì)的改變而變化。用MLR(多重線性回歸)對(duì)所有實(shí)驗(yàn)得到的溶出曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯示出油的選擇、CMH的量和指示劑物質(zhì)均對(duì)將要得到的溶出曲線產(chǎn)生明顯影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)論-實(shí)驗(yàn)25-30清楚地證明了脂質(zhì)載體結(jié)合藥物物質(zhì)的能力，其中成功地結(jié)合了約4-6％重量的六種結(jié)構(gòu)十分不同的藥物物質(zhì)。在所有的情況下，得到的組合物均可注射。
-實(shí)驗(yàn)清楚地證實(shí)了意想不到的觀測(cè)結(jié)果，即當(dāng)將非極性脂質(zhì)與極性脂質(zhì)結(jié)合時(shí)，觀察到脂質(zhì)載體中指示劑物質(zhì)的緩釋作用大大改善了。
-第一實(shí)驗(yàn)還清楚地證明了脂質(zhì)載體中極性脂質(zhì)與非極性脂質(zhì)的組成是具體結(jié)合的物質(zhì)的釋放率的決定性因素。由表3可清楚地知道，釋放率隨著脂質(zhì)載體的組成的改變而改變。作為極性脂質(zhì)的PE導(dǎo)致與CMH不同的釋放率。不同濃度的CMH也產(chǎn)生不同的釋放率，這意味著釋放率可由組成來(lái)預(yù)測(cè)。附加實(shí)驗(yàn)表明脂質(zhì)載體的組成是具體結(jié)合物質(zhì)的釋放曲線的決定性因素。
-從實(shí)驗(yàn)可清楚地知道，兩種指示劑物質(zhì)從相同的脂質(zhì)載體中以不同的速率釋放，以及這兩種指示劑物質(zhì)可分別被兩種不同的脂質(zhì)載體最有效地保留。在附加實(shí)驗(yàn)中，由兩種研究體系，BTB和SafO，得到的結(jié)果表明，可調(diào)整體系的組成，以適合所結(jié)合的物質(zhì)和體系所需的行為。
由上面概括的實(shí)驗(yàn)、觀測(cè)和結(jié)論，可清楚地知道，本發(fā)明的特征使其特別適于作為緩釋所結(jié)合的生物活性化合物的藥物載體?？烧{(diào)整載體中脂質(zhì)的組成和比例，以便于結(jié)合不同的生物活性化合物并控制它們由載體的釋放率。
權(quán)利要求
1.一種控釋生物活性物質(zhì)的脂質(zhì)載體組合物，該組合物包含至少一種甘油三酯油，和至少一種選自磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺的極性脂質(zhì)，以及乙醇；其特征在于所述載體組合物具有形成粘附性結(jié)構(gòu)的能力，該結(jié)構(gòu)可保持于含水環(huán)境中。
2.權(quán)利要求1的脂質(zhì)載體，特征在于極性脂質(zhì)的?；梢韵嗤虿煌?，它們由具有12-28個(gè)碳原子的不飽和或飽和的脂肪酸或羥基脂肪酸衍生。
3.權(quán)利要求1或2的脂質(zhì)載體，特征在于磷脂酰乙醇胺是蛋-PE或二油酰-PE。
4.權(quán)利要求1或2的脂質(zhì)載體，特征在于一己糖基神經(jīng)酰胺得自牛乳。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的脂質(zhì)載體，特征在于甘油三酯油選自豆油、芝麻油、中鏈甘油三酯油、蓖麻油或其混合物。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的脂質(zhì)載體，特征在于其由60-98％重量的甘油三酯、0.1-40％重量的至少一種選自磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺的極性脂質(zhì)、以及0.1-30％重量的乙醇組成。
7.權(quán)利要求6的脂質(zhì)載體，特征在于磷脂酰乙醇胺的含量占載體組合物總重量的5-40％，優(yōu)選10-25％。
8.權(quán)利要求6的脂質(zhì)載體，特征在于一己糖基神經(jīng)酰胺的含量占載體組合物總重量的0.1-25％，優(yōu)選0.3-10％。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的脂質(zhì)載體，它還包含至多占載體組合物總重量的30％量的一種或多種選自下列的添加劑甘油、聚乙二醇、丙二醇、脂肪醇、甾醇、單酸甘油酯、四甘醇、碳酸異丙烯酯以及聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物，或者它們的混合物。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的脂質(zhì)載體用于制備體內(nèi)控釋生物活性物質(zhì)的注射用儲(chǔ)庫(kù)式制劑的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的脂質(zhì)載體用于制備體內(nèi)控釋生物活性物質(zhì)的口服制劑的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的脂質(zhì)載體用于制備體內(nèi)控釋生物活性物質(zhì)的眼科、牙科或皮膚制劑的應(yīng)用。
13.一種控釋生物活性物質(zhì)的藥物組合物，該組合物由a)脂質(zhì)載體，該載體包含至少一種與極性脂質(zhì)結(jié)合的甘油三酯油和乙醇，所述至少一種極性脂質(zhì)選自磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺，該載體具有形成可保持于含水環(huán)境中的粘附性結(jié)構(gòu)的能力；以及b)溶于或分散于所述載體中的生物活性物質(zhì)組成。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，特征在于除所述生物活性物質(zhì)外，脂質(zhì)載體由以載體總重量計(jì)的60-98％重量的甘油三酯、0.1-40％重量的磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺中至少一種、以及0.1-30％重量的乙醇組成。
15.權(quán)利要求13或14的藥物組合物，它還包含一種或多種選自下列的添加劑甘油、聚乙二醇、丙二醇、脂肪醇、甾醇、單酸甘油酯、四甘醇、碳酸異丙烯酯以及聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物，和它們的混合物。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的藥物組合物，特征在于生物活性物質(zhì)選自神經(jīng)抑制藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗生素、抗微生物劑、抗腫瘤藥、和抗震顫麻痹藥、激素、礦物質(zhì)和維生素。
全文摘要
本發(fā)明涉及控釋生物活性物質(zhì)的脂質(zhì)載體組合物，該組合物包含至少一種甘油三酯油，和至少一種選自磷脂酰乙醇胺和一己糖基神經(jīng)酰胺的極性脂質(zhì)，以及乙醇；其特征在于所述載體組合物具有形成粘附性結(jié)構(gòu)的能力，該結(jié)構(gòu)可保持于含水環(huán)境中。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物由所述脂質(zhì)載體和溶解或分散于該載體中的生物活性物質(zhì)組成，優(yōu)選注射組合物。
文檔編號(hào)A61K47/10GK1416334SQ0180618
公開(kāi)日2003年5月7日 申請(qǐng)日期2001年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月6日
發(fā)明者A·費(fèi)希爾, C·阿德, B·赫斯勒夫 申請(qǐng)人:利珀克爾集團(tuán)公司