專利名稱：制備水溶性維生素的油性懸浮液的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及至少一種水溶性維生素的油性懸浮液，制備該懸浮液的方法以及該懸浮液作為人類食品、動物飼料、藥物和化妝品制劑的添加劑的用途。
維生素越來越多地以液體制劑的形式在牲畜食物中用作飼料添加劑。這種形式具有特別的優(yōu)勢，即，可以使劑量越來越簡單和精確。還可以在所謂的后成粒應用中，例如將飼料添加劑的液體制劑僅在飼料顆粒生產出來以后摻入其中。其結果是甚至對氧化和溫度敏感的添加劑如維生素或類胡蘿卜素在使用時也不會產生大量損失。
后成粒應用(PPA)的實例可特別在GB-A-2232573和EP-A-0556883以及它們引用的文獻中找到。
仍為關鍵的一個應用是水溶性維生素以及礦物質和油溶性維生素的液體配方的給藥。這里通過相互作用，活性成分可能發(fā)生不希望的損失。
EP-A-0772978描述了上述物質的混合物，其中維生素和礦物質分開保存，只是在給藥前才混合在一起。這種工藝的缺點在于需要提供合適的保存容器，這涉及到精確的輸給系統(tǒng)。
維生素乳液，作為液體配方的特定形式，常常具有缺點，即，它們在物理上(發(fā)生相分離)和化學上(發(fā)生不希望的水解和/或氧化還原反應，各個溶解成分化學不相容)不穩(wěn)定，另外還常?？赡苡形⑸镂廴镜奈ｋU。
特別是水溶性維生素分散于油或脂肪中的體系是已經公知的。
因此，GB-A-1358401描述了基于熔點為37-121℃的可食用硬化脂的食品增補劑的制備。這種方法將細分散的可吸收含鐵物質在攪拌下加入熔融的硬化脂中。然后將均相分散體噴霧冷卻，得到硬化脂顆粒。也可以可選地摻入微量營養(yǎng)素和維生素。此處提到的硬化脂只有在高溫下才可以以液體形式使用，這在技術上比較復雜，在使用維生素時，還常常伴隨活性成分的不必要損失的危險。
本發(fā)明的目的是提供沒有上述現有技術中存在的缺點的水溶性維生素的穩(wěn)定液體配方。
我們發(fā)現本發(fā)明目的可通過制備水溶性維生素的油性懸浮液的方法實現，該方法包括a)在油中，優(yōu)選在至少一種可食用油中研磨至少一種水溶性維生素，直到平均粒徑為0.1-100μm，或者b)不利用連續(xù)相研磨至少一種水溶性維生素，直到平均粒徑為0.1-100μm，然后將研磨后的粒子懸浮在油中，優(yōu)選懸浮在至少一種可食用油中。
水溶性維生素特別是抗壞血酸及其鹽如抗壞血酸鈉，以及維生素C衍生物如抗壞血酸-2-單磷酸鈉、抗壞血酸-2-單磷酸鈣或抗壞血酸-2-單磷酸鎂，或抗壞血酸-2-多磷酸鈣，泛酸鈣，泛醇，維生素B1(硫胺素)的鹽酸鹽、硝酸鹽或焦磷酸鹽，維生素B2(核黃素)及其磷酸鹽，維生素B6及其鹽，維生素B12，維生素H，葉酸及葉酸衍生物如四氫葉酸、5-甲基四氫葉酸、5-甲?；臍淙~酸，煙酸和煙酰胺。
此處可提及的另一種水溶性維生素是維生素K3(甲萘醌)，如甲基萘醌亞硫酸氫鈉。
上述水溶性維生素既可以以晶態(tài)形式使用，其純度大于90％，優(yōu)選大于95％，特別優(yōu)選大于98％，也可以以配制的形式例如顆粒、珠粒或噴霧干燥粉末的形式使用。優(yōu)選晶態(tài)形式的上述維生素。
適合的可食用油一般是所有來源于植物和動物的生理上可接受的油，尤其是在20℃為液態(tài)或在20℃下在懸浮液中單獨或與其它油一起形成液相的油。此處優(yōu)選向日葵油、棕櫚油、芝麻油、玉米油、棉籽油、大豆油或花生油、中等鏈長甘油三酯的酯類；另外還優(yōu)選魚油，例如鯖魚油、鯡魚油或鮭魚油。牲畜食物用特別優(yōu)選魚油、玉米油、向日葵油和花生油。食品/藥物領域有利的是中等鏈長甘油三酯的酯類。
對于本發(fā)明而言，可食用油也指維生素E、維生素E衍生物或它們的混合物。此處術語“維生素E”代表天然的或合成的α-、β-、γ-或δ-生育酚，優(yōu)選天然的或合成的α-生育酚和生育三烯酚。維生素E衍生物是例如C1-C20-鏈烷酸生育酚酯，如乙酸生育酚或棕櫚酸生育酚。
此處維生素E和/或其衍生物可單獨使用，或與其它作為分散介質的可食用油一起使用。
研磨可以按基本上公知的方式比如用球磨機進行。取決于使用磨的類型，需要研磨直到粒子用Fraunhofer衍射法測定的平均粒徑D[4，3]為0.1-100μm，優(yōu)選0.2-50μm，特別優(yōu)選0.5-30μm，非常特別優(yōu)選0.8-20μm，尤其為1.0-10μm。術語“D[4，3]”指體均直徑(見Malvern Mastersizer S手冊，Malvern Instruments Ltd.，英國)。
關于研磨及使用的儀器的其他細節(jié)將特別在Ullmann’s Encyclopediaof Industrial Chemistry(Ullmann工業(yè)化學百科全書)，第6版，1999，Electronic Release，尺寸減少，3.6章“濕法研磨”中找到。
在本發(fā)明研磨方法中，可以將來自懸浮液中使用的水溶性維生素的所有成分作為一個完整混合物研磨。然而，也可以研磨每一個單獨成分，此時在使用的油中在高濃度下研磨。然后將各個單獨的懸浮液混合，得到最終的制劑。
可將本發(fā)明制劑在使用前用脂肪或油稀釋成使用時的特定濃度。
本發(fā)明方法的一個特定實施方案包括在沒有乳化劑的情況下進行步驟a)中的研磨和步驟b)中的研磨和/或懸浮。此時驚奇地發(fā)現甚至不加入表面活性劑也能制得水溶性維生素在油中的粒子細小的均相懸浮液，該懸浮液甚至在高濃度下也穩(wěn)定而不發(fā)生沉降。
本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案包括在沒有保護膠體存在的情況下進行步驟a)中的研磨和步驟b)中的研磨和/或懸浮。
盡管沒有上述分散和配制助劑，出乎本領域熟練人員意料的是，可以將本身親水的維生素研磨得非常細小，而沒有潤濕的問題和在上述疏水分散介質中的聚集。
除上述濕法研磨以外，本發(fā)明的油性懸浮液也可通過水溶性維生素的干法研磨，然后將研磨后的粒子懸浮在至少一種可食用油中制得。此處干法研磨指的是不利用連續(xù)相的研磨。
干法研磨的其他細節(jié)將特別在Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry，第6版，1999，Electronic Release，尺寸減少，第3.4章中找到。
已證明在干燥劑存在條件下進行該方法步驟a)中的研磨和步驟b)中的研磨和/或懸浮對本發(fā)明油性分散液的穩(wěn)定性特別有利。此處干燥劑優(yōu)選選自堿金屬和堿土金屬的硫酸鹽如硫酸鈉、硫酸鈣和硫酸鎂，堿金屬和堿土金屬的氯化物如氯化鈉、氯化鈣或氯化鎂以及硅膠。非常特別優(yōu)選的干燥劑是CaCl2。
干燥劑的用量一般基于油性懸浮液總量為0.1-20重量％，優(yōu)選0.5-15重量％，特別優(yōu)選1.0-10重量％。
使用的干燥劑在可食用油中還可以分開研磨，如在該方法的步驟a)中一樣，隨后加入研磨后的水溶性維生素的油性懸浮液中。還可以將未研磨的干燥劑與從該方法步驟a)中得到的研磨后的水溶性維生素的油性懸浮液混合。干法研磨時，也可將水溶性維生素和干燥劑分開研磨，然后加入油性懸浮液中。
由于分散的水溶性維生素是細分散的，因此本發(fā)明方法制得的油性懸浮液的特點在于懸浮液中存在的活性成分的高生物利用率。
除了本文開頭提到的水溶性維生素之外，還可在研磨前、研磨中或研磨后加入其它油溶性維生素，例如維生素K，維生素A，維生素A衍生物如維生素A乙酸酯、維生素A丙酸酯或維生素A棕櫚酸酯，維生素D2，維生素D3以及前面提到的維生素E，并溶解在油性懸浮液中。步驟a)中的研磨和步驟b)中的懸浮優(yōu)選在油溶性維生素存在下進行。
本發(fā)明還涉及至少一種水溶性維生素的油性懸浮液，該油性懸浮液可通過一種其中將至少一種水溶性維生素在至少一種可食用油中研磨，直到平均粒徑為0.1-100μm的方法得到。
本發(fā)明的油性懸浮液含有5-70重量％，優(yōu)選5-60重量％，特別優(yōu)選10-55重量％，非常特別優(yōu)選15-50重量％的至少一種開頭提到的微細研磨形式的水溶性維生素。
另外，油性懸浮液還可含有0.5-60重量％，優(yōu)選5-50重量％，特別優(yōu)選10-45重量％，非常特別優(yōu)選15-40重量％的至少一種開頭提到的溶解形式的油溶性維生素。
油性制劑還可含有至少一種其它類胡蘿卜素。
類胡蘿卜素指的是例如下列化合物β-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素、蝦青素、玉米黃質、隱黃質、柑桔皮類胡蘿卜素、斑蝥黃、紅木素、β-阿樸-4-胡蘿卜素醛、β-阿樸-8-胡蘿卜素醛以及β-阿樸-8-胡蘿卜素酸酯，可單獨含有一種，也可含有它們的混合物。優(yōu)選使用的類胡蘿卜素是β-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素、蝦青素、玉米黃質、柑桔皮類胡蘿卜素以及斑蝥黃。
對于本發(fā)明而言，類胡蘿卜素可以以晶態(tài)形式使用，或以配制劑例如以EP-A-0 065 193公開的干粉形式使用。
類胡蘿卜素以晶態(tài)形式與水溶性維生素一起在油中研磨通常是有利的。在使用蝦青素和斑蝥黃的情況下，優(yōu)選含有蝦青素和斑蝥黃的干粉，例如Lucanthin粉紅和Lucantin紅(分別為含有10％的蝦青素和斑蝥黃的干粉，德國路德維希港的BASF Aktiengesellschaft提供)，與水溶性維生素一起使用。
配方中類胡蘿卜素含量一般基于配方總量為0.1-40重量％，優(yōu)選0.3-20重量％，特別優(yōu)選0.5-10重量％，非常特別優(yōu)選1-5重量％。
取決于本發(fā)明油性制劑使用的目的，它們含有至多10重量％的其它添加劑成分，例如礦物質、氨基酸、蛋白質或酶。
這些添加劑，正如上述油溶性維生素和類胡蘿卜素一樣，可在研磨前、研磨中或研磨后加入本發(fā)明懸浮液中。為了得到所有非油溶性成分的粒子盡可能最小的均相懸浮液，將上述添加劑同樣和水溶性維生素一起研磨是有利的。
可以摻入并且與懸浮液一起研磨的礦物質是例如硫酸鐵、硫酸鋅、硫酸錳、硫酸銅、硫酸鈣、硫酸鈉、氧化銅、氧化鎂、氟化鈣、氯化鉀、碘化鉀、氯化鈉、碘酸鈣、磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸鐵、碳酸鈷、硒酸鈉或二氧化硅及其鹽。例如在牲畜食物中的礦物質的用量取決于每種情況下喂養(yǎng)的牲畜的需要。
適合的氨基酸殘余物一般是所有公知的生理上可接受的α-氨基酸殘余物。優(yōu)選如下氨基酸的殘余物丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷胺酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、馬尿酸、絲氨酸和?；撬帷Ｌ貏e優(yōu)選賴氨酸、蛋氨酸和半胱氨酸。
此處適合的酶優(yōu)選磷酸酶、葡聚糖酶，合適的話還有酯酶和脂肪酶，后者呈包封形式。
懸浮液中的其它成分可以是具有維生素或輔酶特征的化合物，如膽堿鹽酸鹽、肉堿、γ-丁內銨鹽、硫辛酸、肌酸、泛醌、S-甲基蛋氨酸、S-腺苷蛋氨酸；多元不飽和脂肪酸，例如亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸；藥用飼料用的飼料抗生素以及改善消化的微生物。
在某些情況下，對于油性懸浮液有必要還含有賦形劑，例如保護膠體，抗氧劑，增稠劑，螯合劑如檸檬酸的堿金屬或堿土金屬鹽、肌醇六磷酸的堿金屬或堿土金屬鹽或磷酸的堿金屬或堿土金屬鹽，和/或含有乳化劑。
可使用的保護膠體是例如明膠、魚明膠、淀粉、糊精、植物蛋白質、果膠、阿拉伯膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽或它們的混合物。然而，也可以使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素以及藻酸鹽。更進一步的細節(jié)請參考R.A.Morton所著的Fat SolubleVitamins(脂溶性維生素)，Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition(食品與營養(yǎng)國際百科全書)，第9卷，Pergamon Press 1970，第128-131頁。
為了提高活性成分對氧化斷裂的穩(wěn)定性，加入穩(wěn)定劑如α-生育酚、叔丁基羥基甲苯、叔丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸或乙氧基喹是有利的。
可以使用的乳化劑和加溶劑是例如棕櫚酸抗壞血酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或卵磷脂。
本發(fā)明的油性懸浮液還特別具有優(yōu)勢，即，用油將維生素與氧和濕氣隔開從而使其得到保護。水溶性維生素和礦物質基本上不溶于油，因此它們不可能相互反應(相容性)。另外在油性無水體系中不會產生微生物問題。
懸浮液尤其適合用作人類食品和動物飼料制劑以及復合飼料的添加劑，用作生產藥物和化妝品制劑以及生產人類和動物食品的補強產品的組合物。
懸浮液可以并優(yōu)選用作牲畜食物中的飼料添加劑，特別是用于或噴霧于飼料顆粒上。
作為飼料添加劑的用途尤其通過直接將本發(fā)明的懸浮液，合適的話用油稀釋后，以所謂的后成粒應用噴霧于動物飼料顆粒上來進行。
噴霧方法的優(yōu)選實施方案包括將油性懸浮液在減壓下施于飼料顆粒上。
其實例將特別在GB-A-2232573和EP-A-0556883中找到。
在人類食品方面的典型應用領域是例如飲料的維生素化，乳制品如酸乳酪、牛奶飲品或牛奶冰塊以及牛奶凍，蛋制品，烤制混合物和糖果。
在化妝品方面，油性懸浮液可用于例如含維生素的護膚組合物，例如霜劑、洗液形式的組合物，如唇膏或化妝品。
用于化妝品目的的本發(fā)明懸浮液的油相有利的是選自鏈長為3-30個碳原子的飽和和/或不飽和、支化和/或未支化鏈烷羧酸的酯，芳族羧酸與鏈長為3-30個碳原子的飽和和/或不飽和、支化和/或未支化醇的酯。此類酯油又可有利地選自肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二烷基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢兒菜基酯、芥酸瓢兒菜基酯以及這類酯的合成、半合成和天然混合物，如霍霍巴油。
此外，油相可以有利地選自支化和未支化烴和烴蠟、硅油、二烷基醚、飽和或不飽和、支化或未支化醇以及脂肪酸甘油三酯，即鏈長為8-24，尤其是12-18個碳原子的飽和和/或不飽和、支化或/或未支化鏈烷羧酸的甘油三酯。脂肪酸甘油三酯可以例如有利地選自合成、半合成和天然油，例如橄欖油、向日葵油、大豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚仁油等。
此類油和蠟組分的任何混合物也可以有利地用于本發(fā)明。在某些情況下也有利的是使用蠟，例如棕櫚酸十六烷基酯，作為油相的唯一脂組分。
油相有利的是選自異硬脂酸2-乙基己酯、辛基十二烷醇、異壬酸異十三烷基酯、異二十烷、椰油酸(cocoate)2-乙基己基酯、苯甲酸C12-C15-烷基酯、辛酸/癸酸甘油三酯、二辛基醚。
特別有利的混合物包含苯甲酸C12-C15-烷基酯、異硬脂酸2-乙基己酯和異壬酸異十三烷基酯。
在烴之中，石蠟油、角鯊烷和角鯊烯對本發(fā)明是有利的。
油相也可有利地含有環(huán)狀或線性硅油或整體由此類油組成，但優(yōu)選使用額外含量的硅油以外的其他油相組分。
將環(huán)二甲基聚硅氧烷(八甲基環(huán)四硅氧烷)有利地用作本發(fā)明待用的硅油。然而，其他硅油也可有利地用于本發(fā)明，例如六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)。
其他特別有利的混合物包含環(huán)二甲基聚硅氧烷和異壬酸異十三烷基酯或環(huán)二甲基聚硅氧烷和異硬脂酸2-乙基己酯。
本發(fā)明還涉及含有開頭描述的水溶性維生素的油性懸浮液的食品增補劑、動物飼料、人類食品、藥物和化妝品制劑。
在藥物制劑方面，油性懸浮液可含有下列活性化合物作為添加成分，它們單獨加入或以混合物形式加入止痛劑如阿司匹林、異丁苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、撲熱息痛、異丙安替比林；擬交感神經藥如假麻黃堿、麻黃素、苯基丙醇胺、苯基厄福倫；抗組胺藥如馬來酸氯苯那敏；止咳藥如二氫可待因、愈甘醚；植物提取物如山楂提取物、熊果葉提取物、杜松子提取物、人參提取物和咖啡因。
本發(fā)明優(yōu)選涉及摻有懸浮液的動物飼料，特別是飼料顆粒。
含有本發(fā)明懸浮液的食品增補產品和藥物制劑特別指的是包衣和未包衣的片劑，優(yōu)選硬和軟明膠膠囊。
含有本發(fā)明懸浮液的化妝品制劑是例如可局部施用的制劑，特別是修飾性護膚組合物如唇膏、霜劑或洗液形式的面部化妝品。
在下面的實施例中將更詳細地闡述本發(fā)明水溶性維生素的油性懸浮液的制備。
從研磨玻璃珠中分離出來以后，用10倍所用油將部分分散液稀釋，靜置12小時。在此過程中未稀釋或稀釋后的分散液均無沉降的跡象。
從研磨玻璃珠中分離出來以后，用10倍向日葵油將部分分散液稀釋，靜置12小時。在此過程中未稀釋或稀釋后的分散液均無沉降的跡象。
權利要求
1.一種制備水溶性維生素的油性懸浮液的方法，包括a)在油中研磨至少一種水溶性維生素，直到平均粒徑為0.1-100μm，或者b)不利用連續(xù)相研磨至少一種水溶性維生素，直到平均粒徑為0.1-100μm，然后將研磨后的粒子懸浮在油中。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述油是至少一種可食用油。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述油是在20℃為液態(tài)的油。
4.如權利要求2或3所述的方法，其中維生素E、維生素E衍生物或它們的混合物用作可食用油。
5.如權利要求1-4任一項所述的方法，其中步驟a)中的研磨和步驟b)中的研磨和/或懸浮在沒有乳化劑的情況下進行。
6.如權利要求1-5任一項所述的方法，其中步驟a)中的研磨和步驟b)中的研磨和/或懸浮在沒有保護膠體的情況下進行。
7.如權利要求1-6任一項所述的方法，其中至少一種水溶性維生素以晶態(tài)方式使用。
8.如權利要求1-7任一項所述的方法，其中步驟a)中的研磨和步驟b)中的懸浮在油溶性維生素存在下進行。
9.如權利要求1-8任一項所述的方法，其中步驟a)中的研磨和步驟b)中的研磨和/或懸浮在干燥劑存在下進行。
10.如權利要求9所述的方法，其中選自堿金屬和堿土金屬的硫酸鹽、堿金屬和堿土金屬的氯化物和硅膠的物質用作干燥劑。
11.一種可由如權利要求1-10任一項所述方法制得的至少一種水溶性維生素的油性懸浮液。
12.如權利要求11所述的油性懸浮液，其含有5-70重量％的至少一種水溶性維生素。
13.如權利要求11或12所述的油性懸浮液，其還含有0.5-60重量％的至少一種油溶性維生素。
14.如權利要求11-13任一項所述的油性懸浮液作為人類食品、動物飼料、藥物和化妝品制劑的添加劑的用途。
15.如權利要求14所述的用途，其用作牲畜食物的飼料添加劑。
16.如權利要求15所述的用途，其用于飼料顆粒。
17.如權利要求16所述的用途，其中在減壓下將油性懸浮液施于飼料顆粒上。
18.飼料顆粒，其含有如權利要求11-13任一項所述的油性懸浮液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備水溶性維生素的油性懸浮液的方法。本發(fā)明的特征在于a)在油中研磨至少一種水溶性維生素，直到平均粒徑為0.1－100μm，或者b)不利用連續(xù)相研磨至少一種水溶性維生素，直到平均粒徑為0.1－100μm，然后將研磨后的粒子懸浮在油中。
文檔編號A61K8/92GK1419418SQ01806695
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月15日 優(yōu)先權日2000年3月17日
發(fā)明者R·貝茨, W·貝韋特, A·恩斯特, B·卡斯勒, A-M·皮菲爾, F·魯奇, J·U·施奈德, M·施湯 申請人:巴斯福股份公司