專利名稱：含有司他夫定(stavudine)的持續(xù)釋放微球的制作方法
背景技術(shù)：
司他夫定(stavudine)(3’-脫氧胸苷-2’-烯(3’-脫氧-2’，3’-二脫氫胸苷)被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的患者。這種化合物是一種核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它的制備方法已被公開在，例如1990年12月18日授權(quán)的美國專利4,978,655中。已經(jīng)知道司他夫定對(duì)治療逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的感染是有效的，例如鼠白血病病毒和人免疫缺陷病毒，即HIV；HTLVIII/LAV病毒(艾滋病病毒)。司他夫定一問世就取得了可觀的商業(yè)成功。
在治療HIV感染中，普通的治療方法是患者要服用組合藥物。因此患者通常每天要承受很大的藥物負(fù)擔(dān)，在每天的藥物負(fù)擔(dān)中減少甚至一個(gè)藥丸對(duì)這些患者群體來說可能就會(huì)受到極大歡迎。最終，降低藥物負(fù)擔(dān)可以導(dǎo)致增加患者對(duì)HIV治療方案的依存性，對(duì)于可以采用一日一劑的藥物尤其如此。日服一次藥劑是重要的，由于它可以增加患者服藥的自覺性、改善并保持藥物的血液水平、安全性和患者的方便性，因此患者愿意接受。
在γ閃爍顯像研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)司他夫定在直腸中具有好的吸收，在結(jié)腸中的吸收大約是在小腸中的二分之一。最佳的藥劑應(yīng)被設(shè)計(jì)成4小時(shí)內(nèi)釋放大約40％司他夫定，其余在后面的12-20小時(shí)內(nèi)釋放。因此100毫克司他夫定持續(xù)劑型應(yīng)被設(shè)計(jì)成與商品化40毫克的一日服兩次的瞬時(shí)釋放膠囊具有相同的生物利用度。因此如果開發(fā)出適當(dāng)?shù)某掷m(xù)釋放劑型，那么本領(lǐng)域的技術(shù)人員將很重視司他夫定可作為日服一次藥劑使用。在制備適當(dāng)?shù)乃舅蚨ǔ掷m(xù)釋放劑型時(shí)，一個(gè)難題是司他夫定對(duì)潮氣的敏感性，這會(huì)引起司他夫定水解，主要產(chǎn)生胸腺嘧啶。這種潮氣的敏感性對(duì)于商業(yè)化司他夫定非持續(xù)釋放劑型不是難題，這是由于司他夫定是填充到硬明膠膠囊中的干燥顆粒。但是傳統(tǒng)的持續(xù)釋放劑型需要不同方法的組合步驟，典型地包括涉及水介質(zhì)的顆?；襟E。因此對(duì)潮氣敏感的藥物如司他夫定，在嘗試配制它們時(shí)會(huì)存在極大的挑戰(zhàn)。根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種方法，其中使用傳統(tǒng)的技術(shù)，成功地將司他夫定復(fù)合成持續(xù)釋放的藥劑，并且沒有明顯的由于水解導(dǎo)致的藥效損失。
發(fā)明概述提供了通過傳統(tǒng)的擠出/成球技術(shù)制備的含司他夫定的穩(wěn)定微球。這種微球適合于制備能夠一次服藥即可提供24小時(shí)的司他夫定血液水平的持續(xù)釋放劑型。根據(jù)本發(fā)明，這種微球制劑的新穎性在于在干燥的混合物中包括一定量的足以穩(wěn)定司他夫定的硬脂酸鎂，使司他夫定在后面形成微球的加工期間不水解。藥劑中司他夫定的水解表現(xiàn)為藥效損失和由其形成的微球變色，即根據(jù)本發(fā)明形成的微球保持白色，而用其它類似的傳統(tǒng)方法制備的微球變成黃色到棕色。微球首先被密封包覆，然后用聚合物阻透材料的改性釋放涂層如乙基纖維素和適當(dāng)?shù)脑鏊軇┌?，這是為了提供司他夫定隨時(shí)間的釋放，以致微球?qū)⒃诖蠹s24小時(shí)內(nèi)提供司他夫定的血液水平，將適當(dāng)量的這種微球裝填入傳統(tǒng)的硬明膠膠囊中，含有對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒有活性的其它化合物的類似微球也可以裝入這種膠囊中，從而在大約24小時(shí)內(nèi)提供持續(xù)的組合治療。
發(fā)明詳述對(duì)各種傳統(tǒng)的持續(xù)釋放劑型研究表明，微球制劑明顯地最適合于司他夫定。正如前面所描述的，主要原因之一是為了獲得最大的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒效果，通常治療AIDS的藥物是以組合形式給出的。使用微球可以將兩種或多種單獨(dú)的藥物組合成微球，然后將這種微球裝入傳統(tǒng)的硬明膠膠囊中。這種分離的組合可以避免任何潛在的化合問題，而當(dāng)試圖將這些藥物組合成相同的制劑時(shí)，可能遇到這個(gè)問題。微球受到推崇的另一個(gè)原因是由于如前面所述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)司他夫定一般是通過GIT(胃腸組織)吸收的，因此，以一種理想的適用于持續(xù)釋放的形式如微球，藥物可以緩慢通過體系。另外，作為被認(rèn)可的持續(xù)或延時(shí)釋放形式，微球顯示出比大劑量劑形如片劑擁有更可重復(fù)的GI(胃腸)運(yùn)輸時(shí)間。
司他夫定延時(shí)釋放劑型的基本優(yōu)勢在于，由于服用更少的藥劑量，每日一劑可以增加患者服藥的主動(dòng)性。這對(duì)于AIDS病藥物是尤其重要的，因?yàn)橹委煹闹饕繕?biāo)就是使病毒保持在一個(gè)低的或不被檢測到的水平。藥物如司他夫定的延時(shí)釋放劑型的進(jìn)一步優(yōu)勢在于，可以降低由于單個(gè)劑量的服用太集中導(dǎo)致的血液藥物水平過高而引起的副作用，本發(fā)明中的微球相對(duì)于其它持續(xù)釋放劑型的另外一個(gè)優(yōu)勢在于發(fā)生藥劑崩釋的可能性更低，例如，藥劑崩釋可以由于不注意咀嚼藥片基質(zhì)引起。最后，由于許多AIDS病患者經(jīng)常經(jīng)歷腸胃不適或腹瀉，微球是一種優(yōu)選的劑型，由于它可以更慢地通過小腸和結(jié)腸，并因此產(chǎn)生更恒定的血液藥物水平，例如，Int.J.Pharm.Vol.140(8.30)，229-235頁(1996)報(bào)道，小藥丸與片劑相比在結(jié)腸中具有更長的存留時(shí)間。
本領(lǐng)域中一般技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到有幾種技術(shù)可用于形成含有藥物的微球，它可被包覆以產(chǎn)生延時(shí)釋放。在藥物上包覆或?qū)雍咸且潞屯ㄟ^旋轉(zhuǎn)顆?；苯又苿┦莾煞N傳統(tǒng)的技術(shù)。但是這兩種方法一般都必須和水接觸。對(duì)于與潮氣和熱接觸后水解相對(duì)快的藥物例如司他夫定，這將導(dǎo)致其降解?？梢圆捎闷渌褂梅撬軇┑姆椒?，但是這些方法的主要缺點(diǎn)是安全和環(huán)境問題。因此，擠出和成球技術(shù)明顯是可以選擇的方法，這是因?yàn)樵谙鄬?duì)較短的時(shí)間內(nèi)可以制造含有高載量藥物的微球，最重要的是對(duì)于司他夫定而言，與水接觸的時(shí)間最短。
擠出-成球是一種眾所周知的形成藥物微球的技術(shù)，這種方法基本上包括由本領(lǐng)域公認(rèn)的成球劑與其它適當(dāng)?shù)母少x形劑與藥物形成混合物，將混合物用有限量的水濕造粒以形成濕潤的粉末狀物質(zhì)，粉末狀物質(zhì)用安裝有適當(dāng)篩網(wǎng)的傳統(tǒng)擠出機(jī)擠出形成分散的擠出物，隨后將擠出物轉(zhuǎn)移到成球機(jī)中，在成球機(jī)中擠出物被切割、成型為分散的球形微球，然后干燥這種微球。成球機(jī)是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的商品化設(shè)備，得到的球狀體可以改變尺寸大小和球形程度，這取決于許多因素，如濕粉末中水的含量、成球機(jī)中盤子的構(gòu)造、成球機(jī)的速度和操作時(shí)間等等。典型地用這種方法制備的球狀物最大尺寸是0.5-1.5mm。根據(jù)它們的大小和形狀，這些球狀物理想地適用于包覆形成持續(xù)釋放劑型。由于相同的原因，它們也容易裝填入傳統(tǒng)的空明膠膠囊中。對(duì)于潮氣敏感性藥物如司他夫定，快速連續(xù)地進(jìn)行擠出和成球步驟以使與水接觸的時(shí)間最少是非常適宜的。
盡管對(duì)本領(lǐng)域中一般技術(shù)人員而言，已知有許多成球劑可用于通過擠出-成球技術(shù)制造微球，但最普通的是微晶纖維素。用于擠出-成球技術(shù)的其它成球劑包括羧甲基纖維素鈉和玉米淀粉，但是用羧甲基纖維素鈉和玉米淀粉制備的微球的質(zhì)量不如用微晶纖維素制備的微球。成球劑的功能是給制劑提供可塑性以便加速球形微球的形成，也可以提供粘合性質(zhì)，這種粘合性可以賦予微球以強(qiáng)度和完整性。在成球技術(shù)中，微晶纖維素一般單獨(dú)用作賦形劑，或可以與適當(dāng)?shù)南♂寗┙M合使用，典型的稀釋劑如乳糖，更優(yōu)選的是水合乳糖NF。微晶纖維素已經(jīng)商品化，來源豐富，具有不同的級(jí)別和物理特性或規(guī)格。例如，F(xiàn)MC公司銷售不同級(jí)別和類型的微晶纖維素，商標(biāo)為Avicel。典型的，有或沒有稀釋劑如乳糖的微晶纖維素可以用來配制成球用的顆粒，而不需要任何其它傳統(tǒng)添加劑如傳統(tǒng)的成片潤滑劑、流動(dòng)劑等等。實(shí)際上，制造商關(guān)于Avicel的描述說明這種產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)就是可以在沒有傳統(tǒng)試劑的存在下使用。在擠出-成球中關(guān)于使用微晶纖維素和包含微晶纖維素和水凝膠的組合物的描述見于授予FMC公司的美國專利5,725,886。
由于司他夫定在潮氣的存在下有水解的趨勢，即使使用擠出-成球技術(shù)并最少接觸水來配制司他夫定持續(xù)釋放劑型也未被證明是理想的。但是，根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)通過在制劑中添加硬脂酸鎂成分，司他夫定能夠被組合成適合于擠出成球的顆粒而沒有任何材料降解。這個(gè)出人意料的結(jié)果被認(rèn)為有兩個(gè)原因首先，這是由于用來形成顆粒的賦形劑，尤其是微晶纖維素的性質(zhì)，以及這種技術(shù)本身的特征，本領(lǐng)域的每個(gè)普通技術(shù)人員都不會(huì)考慮在制劑中使用傳統(tǒng)的成片潤滑劑。第二，硬脂酸鎂有效地使顆粒中的司他夫定穩(wěn)定，而其它類似的傳統(tǒng)成片潤滑劑/加工助劑如滑石和無定型硅凝膠則不會(huì)產(chǎn)生這種穩(wěn)定作用。根據(jù)本發(fā)明，一般來講，硬脂酸鎂的量是司他夫定重量的大約0.5重量％-3.0重量％，優(yōu)選約1.4重量％-1.7重量％即足以提供穩(wěn)定作用。硬脂酸鎂的另一個(gè)意外優(yōu)點(diǎn)在于它可以保護(hù)微球防止其變成黃到棕色，即由含硬脂酸鎂配方制備的微球明顯比由不含硬脂酸鎂或含有其它傳統(tǒng)成片潤滑劑的配方制備的微球白。
一般來講，根據(jù)本發(fā)明，用擠出-成球法形成的微球中，司他夫定的重量是微球的大約33重量％-67重量％。這一方法的優(yōu)點(diǎn)在于它使微球含有高的載藥量，根據(jù)預(yù)先計(jì)劃的治療目標(biāo)，制備成的藥劑可以含有不同劑量的司他夫定。一般，可以將分別含有司他夫定37.5mg，50mg，75mg和100mg劑量的微球裝入一個(gè)硬明膠膠囊中。需要量的司他夫定與微晶纖維素、適當(dāng)?shù)南♂寗┤缛樘?、?yōu)選水合乳糖NF、和能起穩(wěn)定作用量的硬脂酸鎂組合，充分混合后，用最少量的水濕造粒來獲得所需顆粒。需要稀釋劑以得到合理重量的微球以便使用傳統(tǒng)的裝填設(shè)備將微球裝填入傳統(tǒng)的明膠膠囊中。藥物組合領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，在制劑中其它類似成分也可以代替優(yōu)選的乳糖。這些其它稀釋劑包括，例如磷酸二鈣、甘露醇和玉米淀粉。在傳統(tǒng)的共混機(jī)中形成顆粒，然后用Nica、Luwa或其它傳統(tǒng)的擠出設(shè)備擠出這種顆粒以形成擠出物，然后擠出物在傳統(tǒng)的成球設(shè)備(如Caleva、Nica、Luwa或其它型號(hào))中加工以將擠出物轉(zhuǎn)化成所需顆粒尺寸范圍的微球。例如，本發(fā)明中的微球直徑大約0.7-大約1毫米。
如此制備的微球可以用適當(dāng)烘箱中的托盤干燥或用流動(dòng)床干燥，干燥好的微球用傳統(tǒng)的成膜劑如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)等包覆形成密封涂層，與抗粘劑組合使用以阻止微球在包覆操作期間的聚集。盡管優(yōu)選滑石粉，但微晶纖維素和硬脂酸鎂也可以用作抗粘劑。涂層組合物中成膜劑與抗粘劑的重量比通常是大約4∶1～2∶1，這種密封涂層有助于包住微球并將微球中的司他夫定與改性釋放涂層隔開。然后，再用阻透劑或改性釋放涂層包覆這種微球，以實(shí)現(xiàn)在一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)溶解和吸收，以便在24小時(shí)內(nèi)提供司他夫定的血液水平。典型的改性釋放涂層占制備好的微球的約4重量％～約6重量％。這種改性釋放涂層含有聚合物阻透材料和適當(dāng)?shù)脑鏊軇?。聚合物阻透材料可以是適當(dāng)?shù)木奂谆┧狨ィ珒?yōu)選商品化的乙基纖維素水性膠乳分散體。合適的商品化乙基纖維素制劑包括，例如來自Colorcon公司的Surelease，它和一種增塑劑組合，以及來自FMC公司的Aquacoat，它一般與一種適當(dāng)?shù)脑鏊軇┗旌?。?yōu)選的增塑劑包括乙?；瘑胃视王?、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯的混合物等。然后將適量的改性釋放涂層包覆的微球裝填入適當(dāng)大小的硬明膠膠囊中。包覆微球中司他夫定的重量通常占約50重量％～67重量％，優(yōu)選約55重量％。
本發(fā)明微球的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于它們能夠在硬明膠膠囊中與用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的其它藥物組合，以致用單一劑量即可以在24小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)組合的血液藥物水平。這種組合藥物治療被認(rèn)為是AIDS病治療的選擇之一。這些治療劑包括，例如，二脫氧肌苷(2’，3’-雙脫氧肌苷)和[3S-(3R*，8R*，9R*，12R*)]-3，12-雙(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧-9-(苯基甲基)-6{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}}-2，3，6，10，13-五氮雜雙十四烷二酸二甲酯、indinavir、lodenosine和其它已經(jīng)或?qū)⒁糜谥委熌孓D(zhuǎn)錄病毒感染的藥物。這些藥劑可以兩種或三種組合起來用于合適的治療，并且可以在適當(dāng)尺寸的硬明膠膠囊中組合。如本發(fā)明前面所描述，將這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥劑方式組合在一起，以便一天服用一次雙膠囊藥劑，即可獲得有效的組合藥物劑量。根據(jù)本發(fā)明，配制穩(wěn)定的司他夫定微球使這種組合療法成為可能，通過一次服藥即可在24小時(shí)內(nèi)獲得有效的組合藥物血液水平。
需要理解的是對(duì)于本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的實(shí)施中，很明顯并且可以很容易地作出不同的其它實(shí)施方案和修改，而不背離上述本發(fā)明的范圍和宗旨。因此，不應(yīng)理解為后面所附權(quán)利要求的范圍被限制在上述確切說明，而是權(quán)利要求被理解為涵蓋了本發(fā)明的全部專利新穎性特征，包括相關(guān)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員認(rèn)為是其等同物的全部特征和實(shí)施方案。參考下列實(shí)驗(yàn)工作進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例1持續(xù)釋放微球由下列制劑制備成分 Mg\膠囊球核司他夫定 37.5水合乳糖，NF 8.8微晶纖維素，NF5.6硬脂酸鎂 0.6密封涂層羥丙基甲基纖維素，USP 1.9滑石粉，USP 0.9改性釋放涂層乙基纖維素水性分散體，NF(干重)2.2蒸餾的乙酰化單甘油酯 0.9膠囊硬明膠膠囊—填充重量 68.4商品名為Aquacoat ECD的乙基纖維素水性分散體NF，來自于FMC公司，它含有乙基纖維素，十六醇，十二烷基硫酸鈉和水。蒸餾的乙?；瘑胃视王ビ蒃astman化學(xué)公司生產(chǎn)，它含有蒸餾的乙?；瘑胃视王?，丙二醇，沒食子酸丙酯和檸檬酸。
核組成成分被充分混合后，與足夠的水一起在行星式混合器中捏合形成濕物料。濕物料經(jīng)過Nica E140擠出機(jī)形成直徑大約0.8mm的擠出物。擠出物隨后經(jīng)過Caleva成球機(jī)形成微球，微球在流動(dòng)床干燥機(jī)中65℃下干燥2小時(shí)。然后將滑石粉加入羥丙基甲基纖維素水溶液中形成一種懸浮液，通過噴涂這種懸浮液來處理干燥的微球以形成密封涂層。必須同時(shí)攪拌這種懸浮液以防滑石粉沉降。隨后微球用含有乙基纖維素水性分散體和前述蒸餾的乙?；瘑胃视王ピ鏊軇┑淖柰竿繉影玻缓笤诤嫦渲泄袒瘍尚r(shí)。將固化的微球填入明膠膠囊中。微球的分析顯示，沒有由于制備技術(shù)中的水解而使司他夫定藥效明顯損失。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1的方法制備持續(xù)釋放微球，配方如下成分 Mg\膠囊球核司他夫定 100.0水合乳糖，NF 23.3微晶纖維素，NF41.7硬脂酸鎂 1.7密封涂層羥丙基甲基纖維素，USP 5.0滑石粉，USP 2.5改性釋放涂層乙基纖維素水性分散體，NF(干重)5.8蒸餾的乙?；瘑胃视王? 2.3膠囊硬明膠膠囊-填充重量 182.3微球的分析顯示，這種制備方法，司他夫定的藥效沒有明顯的損失。
實(shí)施例3將如實(shí)施例1和實(shí)施例2所述步驟制備的司他夫定微球與類似的含有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物二脫氧肌苷(2’，3’-二脫氧肌苷)和[3S-(3R*，8R*，9R*，12R*)]-3，12-雙(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧-9-(苯基甲基)-6{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}}-2，3，6，10，13-五氮雜雙十四烷二酸二甲酯的微球混合裝填入硬明膠膠囊中。后一種微球的配方和制備方法通常如實(shí)施例1和實(shí)施例2所述。微球和它們的含量見表1。每欄中的數(shù)值表示相應(yīng)微球的填充重量，藥量在括號(hào)中給出。因此，對(duì)于司他夫定微球給出的第一個(gè)值表示填充重量是61mg，其中33mg是司他夫定，其余是賦形劑。右面一欄表示藥物和賦形劑的總填充重量。
表1
實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1和實(shí)施例2的步驟制備微球，每個(gè)例子中都含有67重量％的司他夫定和10重量％的微晶纖維素，使用黃度(ASTM D1925)和白度(Berger 59)識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)含有下列賦形劑的藥劑。表2給出檢驗(yàn)結(jié)果。
表2
表2中的數(shù)據(jù)清楚地表明用本發(fā)明配方制備的微球具有優(yōu)異的顏色，這種顏色是由白度和黃度的缺乏來測量的。
實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1和實(shí)施例2的步驟制備微球，配方中含有60重量％的司他夫定、25重量％的微晶纖維素和15重量％的乳糖。根據(jù)本發(fā)明制備了類似的微球，其中1重量％的乳糖由硬脂酸鎂代替。密封涂層是Opadry(Colorcon)，它由羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇組成，改性釋放涂層如實(shí)施例1和實(shí)施例2所述。在40℃和75％相對(duì)濕度的對(duì)比條件下儲(chǔ)存微球。以固定的時(shí)間間隔分析這種微球樣品中胸腺嘧啶的存在，認(rèn)為司他夫定的降解機(jī)理是N-1嘧啶堿基的氮和不飽和戊糖部分的碳之間β-糖苷鍵的水解形成胸腺嘧啶和不飽和糖。因?yàn)楸粰z測的胸腺嘧啶量與司他夫定降解的量成正比關(guān)系，因此胸腺嘧啶的HPLC檢測是一種可靠的跟蹤司他夫定隨時(shí)間降解的方法。結(jié)果在表3中表示。
表3
表3中的數(shù)據(jù)清楚地表明本發(fā)明配方中的硬脂酸鎂對(duì)防止司他夫定降解具有非常有效的穩(wěn)定作用。
權(quán)利要求
1.擠出-成球的微球，它包含司他夫定(stavudine)、成球劑、和一定量的足以穩(wěn)定司他夫定使之在擠出-成球過程中不降解的硬脂酸鎂。
2.權(quán)利要求1的微球，含有約0.5重量％～約3.0重量％硬脂酸鎂，基于其中存在的司他夫定的重量。
3.權(quán)利要求1的微球，含有約1.4重量％～約1.7重量％硬脂酸鎂，基于其中存在的司他夫定的重量。
4.權(quán)利要求1的微球，其中成球劑選自微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和玉米淀粉。
5.權(quán)利要求4的微球，其中成球劑是微晶纖維素。
6.權(quán)利要求1的微球，進(jìn)一步含有一種稀釋劑。
7.權(quán)利要求6的微球，其中所述稀釋劑選自乳糖、磷酸二鈣、甘露醇和玉米淀粉。
8.權(quán)利要求1的微球，進(jìn)一步含有一種密封涂層和一種改性釋放涂層。
9.權(quán)利要求8的微球，其中所述密封涂層含有成膜劑和抗粘劑，所述改性釋放涂層含有聚合物阻透材料和增塑劑。
10.權(quán)利要求9的微球，其中成膜劑選自羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。
11.權(quán)利要求9的微球，其中抗粘劑選自滑石粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。
12.權(quán)利要求9的微球，其中聚合物阻透材料含有聚甲基丙烯酸酯。
13.權(quán)利要求9的微球，其中聚合物阻透材料含有乙基纖維素。
14.權(quán)利要求9的微球，其中增塑劑含有酰化單甘油酯。
15.擠出-成球的微球，包含a)司他夫定；b)一種成球劑；c)一種稀釋劑；d)硬脂酸鎂，其用量足以使司他夫定在擠出-成球過程中穩(wěn)定不降解；e)一種密封涂層；和f)一種改性釋放涂層。16.權(quán)利要求15的微球，含有約33重量％～約67重量％司他夫定。
17.權(quán)利要求15的微球，其中成球劑選自微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和玉米淀粉。
18.權(quán)利要求15的微球，其中稀釋劑選自乳糖、磷酸二鈣、甘露醇和玉米淀粉。
19.權(quán)利要求15的微球，其中a)成球劑是微晶纖維素；b)稀釋劑是乳糖；c)密封涂層含有成膜劑和抗粘劑；和d)改性釋放涂層含有聚合物阻透材料和增塑劑。
20.權(quán)利要求19的微球，其中所述成膜劑是羥丙基甲基纖維素，所述抗粘劑是滑石粉，所述聚合物阻透材料是乙基纖維素，所述增塑劑含有蒸餾的乙?；瘑胃视王?。
21.包含硬明膠膠囊的藥物劑型，含有足夠量的權(quán)利要求1、15或19所述的微球，以在大約24小時(shí)內(nèi)提供有效劑量的司他夫定。
22.權(quán)利要求21的藥物劑型，其中所述膠囊還含有另外的微球，這種微球含有至少一種用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的其它藥物，以在大約24小時(shí)內(nèi)，提供所述至少一種其它藥物的血液水平。
23.權(quán)利要求22的藥物劑型，其中所述其它藥物選自二脫氧肌苷、[3S-(3R*，8R*，9R*，12R*)]-3，12-雙(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧-9-(苯基甲基)-6{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}}-2，3，6，10，13-五氮雜雙十四烷二酸二甲酯、indinavir和lodenosine。
24.權(quán)利要求23的藥物劑型，其中所述至少一種其它藥物是二脫氧肌苷。
25.權(quán)利要求24的藥物劑型，其中所述其它藥物包含(a)[3S-(3R*，8R*，9R*，12R*)]-3，12-雙(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧-9-(苯基甲基)-6{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}}-2，3，6，10，13-五氮雜雙十四烷二酸二甲酯；和(b)選自二脫氧肌苷和[3S-(3R*，8R*，9R*，12R*)]-3，12-雙(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧-9-(苯基甲基)-6{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}}-2，3，6，10，13-五氮雜雙十四烷二酸二甲酯的一種任選藥物。
26.一種治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的患者的方法，包括給所述患者服用包含硬明膠膠囊的藥物劑型，膠囊中含有足夠量的權(quán)利要求1、15或19所述的微球以提供有效劑量的司他夫定，從而提供大約24小時(shí)的所述治療作用。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述膠囊含有額外的微球，這種微球含有至少一種用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的其它藥物，以提供在大約24小時(shí)內(nèi)，用所述至少一種其它藥物的治療。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述至少一種其它藥物選自二脫氧肌苷和[3S-(3R*，8R*，9R*，12R*)]-3，12-雙(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧-9-(苯基甲基)-6{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}}-2，3，6，10，13-五氮雜雙十四烷二酸二甲酯、indinavir和lodenosine。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述其它藥物至少是二脫氧肌苷和[3S-(3R*，8R*，9R*，12R*)]-3，12-雙(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧-9-(苯基甲基)-6{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}}-2，3，6，10，13-五氮雜雙十四烷二酸二甲酯之一。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述其它藥物是二脫氧肌苷。
31.一種制備含司他夫定的微球的方法，包括(a)由司他夫定、成球劑、任選的稀釋劑、一定量的足以穩(wěn)定司他夫定使其在所述方法中不降解的硬脂酸鎂、和水制備濕物料，其中水的用量足以形成適合擠出的濕物料；(b)將所述物料擠出以形成擠出物，將所述擠出物成球；(c)形成微球并干燥所述微球。
32.權(quán)利要求31的方法，進(jìn)一步包括在所述微球上形成密封涂層和在所述密封涂層上形成改性釋放涂層的步驟。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述成球劑是微晶纖維素，所述稀釋劑是乳糖，所述密封涂層含有成膜劑和抗粘劑，所述改性釋放涂層含有聚合物阻透材料和增塑劑。
34.權(quán)利要求31的方法，進(jìn)一步包括在制備濕物料之前將司他夫定、成球劑、任選的稀釋劑和硬脂酸鎂混合的步驟。
全文摘要
提供了司他夫定(stavudine)的持續(xù)釋放劑型，包含通過擠出－成球而制成的并且包覆有密封涂層的微球，這種微球還包覆有改性釋放涂層。含有這種微球的硬明膠膠囊可以在大約24小時(shí)內(nèi)提供司他夫定的血液水平。微球由司他夫定、成球劑、適當(dāng)?shù)南♂寗┖头€(wěn)定化用量的硬脂酸鎂通過干混制備。與其它類似藥物添加劑相比，發(fā)現(xiàn)硬脂酸鎂可以使司他夫定穩(wěn)定，防止司他夫定在擠出－成球過程中必需的有限量水的存在下水解而導(dǎo)致降解。本發(fā)明也包括硬明膠膠囊，此膠囊中除了司他夫定的微球外，還含有用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的其它治療劑的微球。
文檔編號(hào)A61K31/4402GK1420774SQ01807440
公開日2003年5月28日 申請(qǐng)日期2001年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月30日
發(fā)明者R·阿布拉默維茨, D·M·奧當(dāng)諾胡伊, N·B·賈恩 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司