專利名稱：A82846糖肽類似物的選擇性n－酰化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性N-?；请挠绕涫茿82846A、A82846B、A82846C和PA-42867A的方法。
背景過去十年里腸球菌對(duì)萬古霉素的抗性逐年增加。已知萬古霉素是對(duì)許多革蘭氏陽性菌的最后防線，包括甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)，迫切需要新的抗生素。近年來，在研究可有效對(duì)抗這些抗藥株(包括萬古霉素抗性腸球菌(VRE))新的抗生素中，研究集中在與萬古霉素結(jié)構(gòu)類似的糖肽上。
已經(jīng)證實(shí)A82846糖肽類似物是對(duì)各種各樣的多藥抗性菌最有效糖肽中的部分糖肽。(參見例如，美國專利號(hào)5591714和5840684;及Cooper，R.D.G，N.J.Snyder，M.J.Zweifel，M.A.Staszak，S.C.Wilkie，T.I.Nicas，D.L.Mullen，T.F.Butler，M.J.Rodriguez，B.E.Huff和R.C.Thompson，“糖肽抗生素的還原性烷基化合成和抗菌活性”，J.Antibiotics，49(6)，575-581(1996))。
天然A82846類似物和萬古霉素得自相同大類的糖肽且具有非常類似的結(jié)構(gòu)。主要差異包括在A82846類似物第6個(gè)氨基酸的芐基羥基上存在4-表-vancosaminyl糖，以及與萬古霉素相反，在A82846類似物二糖的4-位氨基糖存在不同的立體化學(xué)。通常，這些變化導(dǎo)致抗菌活性增加。已經(jīng)證實(shí)A82846類似物對(duì)腸球菌比萬古霉素的活性更強(qiáng)，而對(duì)大多數(shù)葡萄球菌株具有等同活性。
由于糖肽抗生素結(jié)構(gòu)復(fù)雜以及不溶于反應(yīng)溶劑，所以糖肽抗生素的合成改進(jìn)是困難的。文獻(xiàn)公開了許多氨基酸?；瘲l件，其中許多條件已經(jīng)成功用于萬古霉素?；＠?，美國專利號(hào)4639433、4643987和4698327描述了糖肽萬古霉素的N-?；苌顰51568A、A51568B、M43A和M43D的制備。(另見Nagarajan，R.，A.A.Schabel，J.L.Occolowitz，F(xiàn).T.Counter和J.L.Ott，“N-酰基萬古霉素的合成和抗菌活性”，J.Antibiotics，41(10)，1430-1438(1988))。然而，大多數(shù)所述條件不生成A82846B的酰化產(chǎn)物。與萬古霉素不同，在A82846類似物中存在3個(gè)獨(dú)立?；课?個(gè)糖氨基(N1和N2)和N-末端N-甲基亮氨酸氮(N3)，能夠生成7種不同的產(chǎn)物，3種單取代產(chǎn)物-、3種二取代產(chǎn)物和1種三取代產(chǎn)物。
美國專利號(hào)5591714描述了A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的酰化。然而，其中描述的條件不提供如何選擇性?；疦1和N2位或N3位的指導(dǎo)原則。因此，需要選擇性?；疉82846糖肽類似物的改進(jìn)方法。
概述本發(fā)明提供通過用活化酯例如N-?；?羥基琥珀酰亞胺或N-酰基-羥基鄰苯二甲酰亞胺在二甲基亞砜(DMSO)中?；阁w糖肽來選擇性酰化A82846糖肽例如A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867A的N1或N2位的方法?；蛘?，當(dāng)用活化酯例如N-酰基-羥基琥珀酰亞胺或N-?；?羥基鄰苯二甲酰亞胺在甲醇水溶液中?；阁w糖肽時(shí)，可選擇性?；疦3位。本發(fā)明也提供由其形成的N-單?；请幕衔铩?br> 另外，本發(fā)明提供如下產(chǎn)品和方法本文介紹的N-單?；请牡乃幱媒M合物、單?；请挠糜谥委熎咸亚蚓腥镜挠猛尽熙；请挠糜谥苽渲委熎咸亚蚓腥镜乃幬锏挠猛尽⒁约霸诖嬖谒鑫⑸锏牟课惶峁┯行Я克鎏请?或者接觸所述微生物)來控制對(duì)所述單?；请目刮⑸锘钚悦舾械奈⑸锷L(zhǎng)的方法。
詳細(xì)描述定義以上使用以及在本發(fā)明整個(gè)說明書中使用的下列術(shù)語，除非另外指明，應(yīng)理解為具有下面的含義母體糖肽A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867A用以下結(jié)構(gòu)式表式，X和Y的相應(yīng)標(biāo)識(shí)列于結(jié)構(gòu)式下面的表格。 化合物XYA82846AH ClA82846BClClA82846CH HPA-42867A C1H“酸生物電子等排物”是指具有對(duì)羧基產(chǎn)生廣泛相似生物學(xué)特性的化學(xué)和物理相似性的基團(tuán)(參見Lipinski，Annual Reports inMedicinal Chemistry，“藥物設(shè)計(jì)中的生物電子等排性”21，283(1986)；Yun，Hwahak Sekye，“生物電子等排性在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用”33，576-579，(1 993)；Zhao，Huaxue，Tongbao，“藥物設(shè)計(jì)中先導(dǎo)化合物的生物電子等排置換和發(fā)展”34-38，(1995)；Graham，Theochem，“應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)的理論研究生物電子等排物中的從頭開始電子分布”343，105-109，(1995))。合適的酸生物電子等排物的實(shí)例包括-C(O)-NHOH、-C(O)-CH2OH、-C(O)-CH2SH、-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺?；被柞；?、四唑基、芳基磺?；被柞；?、N-甲氧基氨基甲?；?、雜芳基磺酰基氨基甲?；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或羥基雜芳基例如3-羥基異噁唑基和3-羥基-1-甲基吡唑基。
“酸性官能團(tuán)”是指載荷酸性氫的部分。典型酸性官能團(tuán)包括羧基(-C(O)OH)、酸生物電子等排物、咪唑基、巰基和合適的羥基例如芳族羥基，例如羥基苯基。
“酸保護(hù)基團(tuán)”是指這樣的易于除去的基團(tuán)本領(lǐng)域已知在合成過程中保護(hù)羧基的酸性氫免于不需要反應(yīng)，例如封閉或保護(hù)酸官能團(tuán)而進(jìn)行涉及所述化合物其它功能部位的反應(yīng)，并且可被選擇性除去。這樣的酸保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，如在美國專利號(hào)3840556和3719667介紹，已經(jīng)廣泛用于羧基的保護(hù)，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。關(guān)于合適的酸保護(hù)基團(tuán)，參見T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)化學(xué)保護(hù)基團(tuán)”，John Wiley和Sons，1991。酸保護(hù)基團(tuán)也包括本文定義的氫化不穩(wěn)定酸保護(hù)基團(tuán)。酸保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括酯類，例如取代和未取代的C1-C8低級(jí)烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、2，2，2-三氯乙基等)、四氫吡喃基、取代和未取代的苯基烷基(例如芐基和它們的取代衍生物，例如烷氧基芐基或硝基芐基等)、肉桂基、二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基等)、三甲基甲硅烷基、取代和未取代的酰胺和酰肼(例如N，N-二甲基胺、7-硝基吲哚、肼、N-苯基肼等的酰胺和酰肼)、酰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基等)、芳酰氧基烷基(例如苯甲酰氧基乙基等)、烷氧基羰基烷基(例如甲氧基羰基甲基、環(huán)己基氧基羰基甲基等)、烷氧基羰氧基烷基(例如叔丁氧基羰氧基甲基等)、烷氧基羰基氨基烷基(例如叔丁氧基羰基氨基甲基等)、烷基氨基羰基氨基烷基(例如甲基氨基羰基氨基甲基等)、酰氨基烷基(例如乙酰氨基甲基等)、雜環(huán)基羰氧基烷基(例如4-甲基哌嗪基羰氧基甲基等)、二烷基氨基羰基烷基(例如二甲基氨基羰基-甲基等)、(5-(低級(jí)烷基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基(例如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)等)、以及(5-苯基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基(例如(5-苯基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等)。
“酸不穩(wěn)定胺保護(hù)基團(tuán)”是指本文定義的胺保護(hù)基團(tuán)，其用酸處理易于除去，而對(duì)其它試劑相對(duì)穩(wěn)定。典型酸不穩(wěn)定胺保護(hù)基團(tuán)為BOC。
“?；笔侵窰-CO-、(脂族或環(huán)基)-CO-或(芳族或雜芳族)-CO-基團(tuán)，其中脂族、環(huán)基、芳族或雜芳族基團(tuán)見本文介紹。優(yōu)選?；图?jí)烷基；更優(yōu)選?；?-苯基苯甲酰基、4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基、4-辛氧基苯甲酰基、辛?；?-苯基辛?；５湫王；柞；?、乙?；?、丙酰基、2-甲基丙?；?、丁酰基、棕櫚?；⒈；?、丙炔?；铜h(huán)己基羰基。
“脂族”是指本文定義的烷基、鏈烯基或炔基。
“脂族基團(tuán)取代基”是指本文定義的連接于脂族基團(tuán)的取代基，包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；蚱淞虼愃莆?、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆?、雜芳酰基或其硫代類似物、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵代、硝基、氰基、羧基(酸)、酸生物電子等排物、烷氧基羰基、環(huán)氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、烷基磺?；?、環(huán)基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞硫酰基、環(huán)基亞硫?；?、芳基亞硫?；?、雜芳基亞硫酰基、烷硫基、環(huán)硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、硫醇基、亞甲基(H2C＝)、氧代(O＝)、硫代(S＝)、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立為氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，或者當(dāng)取代基為Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2中的一個(gè)基團(tuán)可為本文定義的?；?、環(huán)基羰基、芳?；㈦s芳?；?、烷氧基羰基、環(huán)氧基羰基、芳氧基羰基或雜芳氧基羰基，且Y1和Y2中的另一個(gè)基團(tuán)同前定義，或者當(dāng)取代基為Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可與連接Y1和Y2的N原子一起形成4-7元的氮雜雜環(huán)基或氮雜雜環(huán)烯基。酸性/酰胺脂族基團(tuán)取代基為羧基(酸)、酸生物電子等排物和Y1Y2NCO-。非-酸性極性脂族基團(tuán)取代基為羥基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、?；蚱淞虼愃莆铩h(huán)基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳?；蚱淞虼愃莆?、烷氧基羰基、環(huán)氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷基磺?；?、環(huán)基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、環(huán)基亞硫酰基、芳基亞硫?；?、雜芳基亞硫?；⒘虼蓟?、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-。帶有脂族取代基的脂族基團(tuán)的實(shí)例包括如下甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、(甲氧基-、芐氧基-、苯氧基-或乙氧基)羰基(甲基或乙基)、芐氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基、環(huán)戊基甲氧基乙基、苯氧基丙基、苯氧基烯丙基、三氟甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、羧基(甲基或乙基)、2-苯乙基、芐氧基、1-或2-萘基-甲氧基、4-吡啶基甲氧基、芐氧基乙基、3-芐氧基烯丙基、4-吡啶基甲氧基乙基、4-吡啶基甲氧基烯丙基、芐基、2-苯乙基、萘基甲基、苯乙烯基、4-苯基-1，3-戊二烯基、苯基丙炔基、3-苯基丁-2-炔基、吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶基乙炔基、4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基、吡嗪基乙烯基、吡啶基戊烯基、吡啶基己烯基和吡啶基庚烯基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基、吡嗪基甲基、四氫吡喃基甲基和四氫吡喃基甲氧基甲基。
“鏈烯?；笔侵告溝┗?CO-基團(tuán)，其中鏈烯基見本文定義。
“鏈烯基”是指含碳-碳雙鍵且其鏈具有約2-約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基基團(tuán)。優(yōu)選鏈烯基在鏈上具有2-約12個(gè)碳原子;且更優(yōu)選鏈烯基在鏈上具有約2-約4個(gè)碳原子。支鏈脂族烴基是指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基與線性鏈烯基鏈連接?！暗图?jí)鏈烯基”是指約2-約4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。鏈烯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文定義的相同或不同“脂族基團(tuán)取代基”取代。典型鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“鏈烯氧基”是指鏈烯基-O-基團(tuán)，其中鏈烯基見本文介紹。典型鏈烯氧基包括烯丙氧基或3-丁烯氧基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基見本文介紹。典型烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-，其中烷基見本文定義。典型烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
“烷基”是指在鏈上具有約1-約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基基團(tuán)。優(yōu)選烷基在鏈上具有1-約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選本文定義的低級(jí)烷基。支鏈烷基是指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基與線性烷基鏈連接?！暗图?jí)烷基”是指鏈上含有約1-約4個(gè)碳原子的支鏈或支鏈烷基。烷基任選被一個(gè)或多個(gè)本文定義的相同或不同“脂族基團(tuán)取代基”取代。
“烷基亞硫酰基”是指烷基-SO-基團(tuán)，其中烷基見本文定義。優(yōu)選基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基的基團(tuán)。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基團(tuán)，其中烷基見本文定義。優(yōu)選基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基的基團(tuán)。
“烷基磺酰基氨基甲?；笔侵竿榛?SO2-NH-C(＝O)-基團(tuán)，其中烷基見本文介紹。優(yōu)選烷基磺?；被柞；鶠槠渲型榛鶠镃1-4烷基的基團(tuán)。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基見本文介紹。典型烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙基硫基和庚硫基。
“炔?；笔侵溉不?CO-基團(tuán)，其中炔基見本文定義。
“炔基”是指含有碳-碳叁鍵且在鏈上具有約2-約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基基團(tuán)。優(yōu)選炔基在鏈上具有2-約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選在鏈上具有約2-約4個(gè)碳原子。支鏈炔基是指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基與線性炔基鏈連接?！暗图?jí)炔基”是指在其直鏈或支鏈上含有約2-約4個(gè)碳原子。炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同本文所述的“脂族基團(tuán)取代基”取代。典型炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“炔氧基”是指炔基-O-基團(tuán)，其中炔基見本文介紹。典型炔氧基包括丙炔氧基或3-丁炔氧基。
“胺保護(hù)基團(tuán)”是指本領(lǐng)域已知合成過程中保護(hù)氨基免于不需要反應(yīng)且可選擇性除去的易于除去的基團(tuán)。胺保護(hù)基團(tuán)用于合成過程中保護(hù)基團(tuán)免于不需要反應(yīng)是眾所周知的，而且許多這樣的保護(hù)基團(tuán)是已知的，例如，T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成保護(hù)基團(tuán)，John Wiley和Sons，New York(1991)，其通過引用結(jié)合到本文中。胺保護(hù)基團(tuán)也包括“酸不穩(wěn)定胺保護(hù)基團(tuán)”和“氫化不穩(wěn)定胺保護(hù)基團(tuán)”。具體的胺保護(hù)基團(tuán)有?；柞；?、乙?；⒙却阴；?、三氯代乙?；?、鄰-硝基苯基乙?；?、鄰-硝基苯氧基乙?；?、三氟乙?；⒁阴Ｒ阴；?、4-氯代丁?；?、異丁?；?、鄰-硝基肉桂?；⑦拎ぜ柞；?、?；惲虼杷狨?、氨基己?；⒈郊柞；龋约磅Ｑ趸?，包括甲氧基-羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基-羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1，1-二甲基-丙炔氧基羰基、芐氧基羰基(CBZ)、對(duì)-硝基芐氧基羰基、2，4-二氯-芐氧基羰基等。
“芳族基團(tuán)”是指本文定義的芳基或雜芳基。典型芳族基團(tuán)包括苯基、鹵代苯基和氮雜雜芳基。
“芳?；笔侵阜蓟?CO-基團(tuán)，其中芳基見本文介紹。典型基團(tuán)包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲?；?。
“芳基”是指約6-約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。芳基包括本文定義的稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基和稠合芳基雜環(huán)基，這種情況下通過芳基部分連接。芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同本文定義的“環(huán)基取代基”取代。典型芳基包括苯基或萘基，或取代苯基或取代萘基。優(yōu)選芳基為苯基和聯(lián)苯基。
“芳基重氮基”是指芳基-重氮基-基團(tuán)，其中芳基和重氮基團(tuán)見本文定義。
“亞芳基”是指任選取代的1，2-、1，3-、1，4-二價(jià)芳基，其中芳基見本文定義。典型亞芳基包括任選取代的亞苯基、亞萘基和亞茚滿基。特別的亞芳基為任選取代的亞苯基。合適的取代基包括以上定義的一個(gè)或多個(gè)“環(huán)基取代基”。
“芳氧基”是指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基見本文定義。典型基團(tuán)包括苯氧基和2-萘氧基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基團(tuán)，其中芳基見本文定義。典型芳氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-基團(tuán)，其中芳基見本文定義。
“芳基磺酰基氨基甲?；笔侵阜蓟?SO2-NH-C(＝O)-基團(tuán)，其中芳基見本文介紹。典型芳基磺?；被柞；鶠楸交酋；被柞；?。
“芳基亞硫?；笔侵阜蓟?SO-基團(tuán)，其中芳基見本文定義。
“芳硫基”是指芳基-S-基團(tuán)，其中芳基見本文介紹。典型芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基團(tuán)。
“環(huán)烯基”是指約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非-芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烯基包括本文定義的稠合芳基環(huán)烯基和稠合雜芳基環(huán)烯基，在這種情況下通過其環(huán)烯基部分結(jié)合。環(huán)系統(tǒng)環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小包括約5-約6個(gè)環(huán)原子;這樣的優(yōu)選環(huán)大小也稱為“低級(jí)”?！碍h(huán)烯基”任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同本文定義的“環(huán)基取代基”取代。典型單環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。典型多環(huán)環(huán)烯基為降冰片烯基。
“環(huán)烷基”是指約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非-芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。環(huán)系統(tǒng)環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小包括約5-約6個(gè)環(huán)原子；并且這樣的優(yōu)選環(huán)大小也稱作“低級(jí)”。環(huán)烷基包括本文定義的稠合芳基環(huán)烷基和稠合雜芳基環(huán)烷基，在這種情況下通過其環(huán)烷基部分結(jié)合?！碍h(huán)烷基”任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同本文定義的“環(huán)基取代基”取代。典型單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。典型多環(huán)環(huán)烷基包括1-萘烷、降冰片基、金剛烷-(1-或2-)基等。
“亞環(huán)烷基”是指具有約4-約8個(gè)碳原子的二價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)。典型亞環(huán)烷基包括1，2-、1，3-或1，4-順式或反式亞環(huán)己基。
“環(huán)”是指本文定義的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。如在與術(shù)語環(huán)的聯(lián)合所用的術(shù)語“低級(jí)”如在此關(guān)于環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基指明的相同。
“環(huán)氧基”是指環(huán)基-O-基團(tuán)，其中環(huán)基見本文介紹。典型環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、奎寧環(huán)氧基、五亞甲基硫氧基、四氫吡喃氧基、四氫硫代氧基、吡咯烷氧基、四氫呋喃氧基或7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷氧基、羥基四氫吡喃氧基和羥基-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷氧基。
“環(huán)基亞硫?；笔侵腑h(huán)基-S(O)-基團(tuán)，其中環(huán)基見本文介紹。
“環(huán)基磺?；笔侵腑h(huán)基-S(O)2-基團(tuán)，其中環(huán)基見本文介紹。
“環(huán)硫基”是指環(huán)基-S-基團(tuán)，其中環(huán)基見本文介紹。
“重氮基”是指二價(jià)-N＝N-基團(tuán)。
“有效量”是指本發(fā)明的化合物/組合物產(chǎn)生需要治療作用的有效量。
“稠合芳基環(huán)烯基”是指稠合的本文定義的芳基和環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烯基為其中芳基為苯基和環(huán)烷基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成的基團(tuán)。稠合芳基環(huán)烯基變體可通過能夠鍵合的任何環(huán)系原子結(jié)合。稠合芳基環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。典型稠合芳基環(huán)烯基包括1，2-二氫亞萘基、茚基等。
“稠合芳基環(huán)烷基”是指稠合的本文定義的芳基和環(huán)烷基。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烷基為其中芳基為苯基和環(huán)烷基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成的基團(tuán)。稠合芳基環(huán)烷基變體可通過能夠鍵合的任何環(huán)系原子結(jié)合。稠合芳基環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。典型稠合芳基環(huán)烷基包括1，2，3，4-四氫-亞萘基等。
“稠合芳基雜環(huán)烯基”是指稠合的本文定義的芳基和雜環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)烯基為其中芳基為苯基和雜環(huán)烯基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成的基團(tuán)。稠合芳基雜環(huán)烯基變體可通過能夠鍵合的任何環(huán)系原子結(jié)合。氮雜、氧雜或硫雜作為稠合芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分之前的前綴的定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。稠合芳基雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。稠合芳基雜環(huán)烯基的氮原子可為堿性氮原子。稠合芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分的氮或硫原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型稠合芳基雜環(huán)烯基包括3H-二氫吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代異喹啉基、1，2-二-氫喹啉基、3，4-二氫喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、3，4-二氫異喹啉基等。
“稠合芳基雜環(huán)基”是指稠合的本文定義的芳基和雜環(huán)基。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)基為其中芳基為苯基和雜環(huán)基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成的基團(tuán)。稠合芳基雜環(huán)基變體可通過能夠鍵合的任何環(huán)系原子結(jié)合。氮雜、氧雜或硫雜作為稠合芳基雜環(huán)基的雜環(huán)基部分之前的前綴定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。稠合芳基雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。稠合芳基雜環(huán)基的氮原子可為堿性氮原子。稠合芳基雜環(huán)基的雜環(huán)基部分的氮或硫原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型優(yōu)選稠合芳基雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)包括二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1H-2，3-二氫異吲哚-2-基、2，3-二氫苯并[f]異吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[g]異喹啉-2-基等。
“稠合雜芳基環(huán)烯基”是指稠合的本文定義的雜芳基和環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烯基為其中雜芳基為苯基和環(huán)烯基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成的基團(tuán)。稠合雜芳基環(huán)烯基變體可通過能夠鍵合的任何環(huán)系原子結(jié)合。氮雜、氧雜或硫雜作為稠合雜芳基環(huán)烯基的環(huán)烯基部分之前的前綴定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。稠合雜芳基環(huán)烯基的氮原子可為堿性氮原子。稠合雜芳基環(huán)烯基的雜芳基部分的氮原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。典型稠合雜芳基環(huán)烯基包括5，6-二氫喹啉基、5，6-二氫異喹啉基、5，6-二氫喹喔啉基、5，6-二氫喹唑啉基、4，5-二氫-1H-苯并咪唑基、4，5-二氫苯并噁唑基等。
“稠合雜芳基環(huán)烷基”是指稠合的本文定義的雜芳基和環(huán)烷基。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烷基為其中雜芳基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成和環(huán)烷基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成的基團(tuán)。稠合雜芳基環(huán)烷基變體可通過能夠鍵合的任何環(huán)系原子結(jié)合。氮雜、氧雜或硫雜作為稠合雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分之前的前綴定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。稠合雜芳基環(huán)烷基的氮原子可為堿性氮原子。稠合雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。典型稠合雜芳基環(huán)烷基包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并噁唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基、1，3-二氫咪唑-4，5-吡啶-2-酮基等。
“稠合雜芳基雜環(huán)烯基”是指稠合的本文定義的雜芳基和雜環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)烯基為其中雜芳基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成和雜環(huán)烯基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成的基團(tuán)。稠合雜芳基雜環(huán)烯基變體可通過能夠鍵合的任何環(huán)系原子結(jié)合。氮雜、氧雜或硫雜作為稠合雜芳基雜環(huán)烯基的雜芳基或雜環(huán)烯基部分之前的前綴定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。稠合雜芳基雜環(huán)烯基的氮原子可為堿性氮原子。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基部分的氮或硫原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基部分的氮或硫原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型稠合雜芳基雜環(huán)烯基包括7，8-二氫[1，7]萘啶基、1，2-二氫[2，7]-萘啶基、6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氫-1，5-萘啶基、1，2-二氫-1，6-萘啶基、1，2-二氫-1，7-萘啶基、1，2-二氫-1，8-萘啶基、1，2-二氫-2，6-萘啶基等。
“稠合雜芳基雜環(huán)基”是指稠合的本文定義的雜芳基和雜環(huán)基。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)基為其中雜芳基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成和雜環(huán)基由約5-約6個(gè)環(huán)原子組成的基團(tuán)。稠合雜芳基雜環(huán)基變體可通過能夠鍵合的任何環(huán)系原子結(jié)合。氮雜、氧雜或硫雜作為稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基部分之前的前綴定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子分別存在。稠合雜芳基雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。稠合雜芳基雜環(huán)基的氮原子可為堿性氮原子。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基部分的氮或硫原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基部分的氮或硫原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型稠合雜芳基雜環(huán)基包括2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，7]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，6]萘啶-2-基、1，2，3，4-四-氫-9H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫氮雜并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四-氫氮雜并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氫氮雜并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氫[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氫[2，7]萘啶基、2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氫-2H-1-氧雜[4，6]二氮雜萘基、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氫[5，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，5]萘啶基、1，2，3，4-四氫[1，6]萘啶基、1，2，3，4-四氫[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氫[1，8]萘啶基、1，2，3，4-四氫[2，6]萘啶基等。
“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯或溴，且更優(yōu)選為氟或氯。
“雜芳?；笔侵鸽s芳基-CO-基團(tuán)，其中雜芳基見本文介紹。典型基團(tuán)包括噻吩甲?；燉；?、吡咯-2-基羰基以及1-和2-萘甲?；瓦拎ぜ柞；?。
“雜芳基”是指約5-約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫。環(huán)系統(tǒng)環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小包括約5-約6個(gè)環(huán)原子。當(dāng)通過其雜芳基部分結(jié)合時(shí)，雜芳基包括本文定義的稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基和稠合雜芳基雜環(huán)基。“雜芳基”也可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同本文定義的“環(huán)基取代基”取代。氮雜、氧雜或硫雜作為雜芳基之前的前綴定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子分別存在。雜芳基的氮原子可為堿性氮原子且也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。典型雜芳基和取代的雜芳基包括吡嗪基、噻吩基、異噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。優(yōu)選雜芳基為吡嗪基。
“雜芳基重氮基”是指雜芳基-偶氮-基團(tuán)，其中雜芳基和偶氮基團(tuán)見本文定義。
“亞雜芳基”是指衍生自雜芳基的二價(jià)基團(tuán)，其中雜芳基見本文介紹。具體的亞雜芳基為任選取代的亞吡啶基。
“雜芳基磺?；被柞；笔侵鸽s芳基-SO2-NH-C(＝O)-基團(tuán)，其中雜芳基見本文介紹。
“雜環(huán)烯基”是指約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非-芳族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，并且其包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系統(tǒng)環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小包括約5-約6個(gè)環(huán)原子;這樣的優(yōu)選環(huán)大小也稱作“低級(jí)”。當(dāng)通過它們的雜環(huán)烯基部分結(jié)合時(shí)，雜環(huán)烯基包括本文定義的稠合芳基雜環(huán)烯基和稠合雜芳基雜環(huán)烯基。氮雜、氧雜或硫雜作為雜環(huán)烯基之前的前綴定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基取代基取代，其中“環(huán)基取代基”見本文定義。雜環(huán)烯基的氮原子可為堿性氮原子。雜環(huán)烯基的氮或硫原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四-氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。典型氧雜雜環(huán)烯基包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基和氟代二氫呋喃基。典型多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基包括7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。典型單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)包括二氫噻吩基和二氫硫代吡喃基。
“雜環(huán)基”是指約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非-芳族飽和單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫。環(huán)系統(tǒng)環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小包括約5-約6個(gè)環(huán)原子；這樣的優(yōu)選的環(huán)大小也稱作“低級(jí)”。當(dāng)通過它們的雜環(huán)基部分結(jié)合時(shí)，雜環(huán)基包括本文定義的稠合芳基雜環(huán)基和稠合雜芳基雜環(huán)基。氮雜、氧雜或硫雜作為雜環(huán)基之前的前綴定義為至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同本文定義的“環(huán)基取代基”取代。雜環(huán)基的氮原子可為堿性氮原子。雜環(huán)基的氮或硫原子也可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型單環(huán)雜環(huán)基環(huán)包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基等。
“水合物”是指其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
“N-氧基琥珀酰亞胺”是指以下結(jié)構(gòu)部分 “N-氧化物”是指以下結(jié)構(gòu)部分 “患者”包括人和其它哺乳動(dòng)物。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的相對(duì)于無毒性無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽和堿加成鹽。化合物的最后分離和純化期間可就地制備這些鹽。尤其是分別通過使游離堿形式的純化化合物與合適的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)，然后分離因此形成的鹽，從而可制備酸加成鹽。典型酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙磺酸鹽、二-對(duì)甲苯甲?；剖猁}、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽月桂基磺酸鹽等。參見例如S.M.Berge等，“藥用鹽”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)，其通過引用結(jié)合到本文中。通過使其酸形式的純化化合物與合適的有機(jī)堿或無機(jī)堿分別反應(yīng)并分離因此形成的鹽，也可制備堿加成鹽。堿加成鹽包括藥學(xué)上可接受的金屬鹽和胺鹽。合適的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂和鋁鹽。優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽。由以下金屬堿可制備合適的無機(jī)堿加成鹽，包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅。由具有形成穩(wěn)定鹽的足夠堿性的胺且優(yōu)選包括因?yàn)槎拘缘秃涂舍t(yī)學(xué)應(yīng)用而在藥物化學(xué)中經(jīng)常使用的胺，可制備合適的胺堿加成鹽。包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基甲基)-氨基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二芐基胺、ephenarmine、去氫樅胺、N-乙基哌啶、芐基胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、堿性氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸，以及二環(huán)己基胺等。
“環(huán)基基團(tuán)取代基”是指與芳族或非-芳族環(huán)系統(tǒng)連接的取代基，包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類似物、環(huán)基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳?；蚱淞虼愃莆?、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵代、硝基、氰基、羧基(酸)、酸生物電子等排物、烷氧基羰基、環(huán)氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、烷基磺?；?、環(huán)基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞硫?；?、環(huán)基亞硫?；?、芳基亞硫酰基、雜芳基亞硫?；⑼榱蚧?、環(huán)硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、硫醇基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY2-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立為氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，或者當(dāng)取代基為Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2中的一個(gè)基團(tuán)可為本文定義的酰基、環(huán)基羰基、芳?；㈦s芳?；⑼檠趸驶?、環(huán)氧基羰基、芳氧基羰基或雜芳氧基羰基，且Y1和Y2中的另一個(gè)基團(tuán)同前定義，或者當(dāng)取代基為Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可與其連接的N原子一起形成4-7元的氮雜雜環(huán)基或氮雜雜環(huán)烯基。當(dāng)環(huán)系統(tǒng)是飽和或部分飽和環(huán)系統(tǒng)時(shí)，“環(huán)基取代基”還包括亞甲基(H2C＝)、氧代(O＝)和硫代(S＝)。酸性/酰胺環(huán)基取代基為羧基(酸)、酸生物電子等排物和Y1Y2NCO-。非酸性極性環(huán)基取代基為羥基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、?；蚱淞虼愃莆铩h(huán)基羰基或其硫代類似物、芳?；蚱淞虼愃莆铩㈦s芳?；蚱淞虼愃莆?、烷氧基羰基、環(huán)氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷基磺酰基、環(huán)基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、環(huán)基亞硫?；⒎蓟鶃喠蝓；㈦s芳基亞硫?；?、硫醇基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-。
“溶劑合物”是指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括氫鍵合。在某些情況下，溶劑合物應(yīng)能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子摻入到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！叭軇┖衔铩卑芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。典型溶劑合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。
術(shù)語“甲醇水溶液”是指甲醇和水的混合物，優(yōu)選甲醇含約40％-約60％水的甲醇；更優(yōu)選約1∶1甲醇和水。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，活化酯為式Ia的N-?；?羥基琥珀酰亞胺 其中
R0為C2-C13烷?；?，或式Ia’基團(tuán) m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；和Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單酰化糖肽為下式I 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；
R1為C2-C13烷?；?，或式Ia’基團(tuán) R2為H；m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；和Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單?；请臑橄率絀I 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；R1為H；
R2為C2-C13烷?；?，或式Ia’基團(tuán) m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；和Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在本發(fā)明第二個(gè)實(shí)施方案中，提供用于制備在其N3位?；膯熙；请牡姆椒?。該方法包括在甲醇水溶液中用選自N-?；?羥基琥珀酰亞胺和N-酰基-羥基鄰苯二甲酰亞胺的活化酯?；x自A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的母體糖肽，得到單酰化的糖肽。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，甲醇水溶液包含約40％-約60％水。
在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，甲醇水溶液包括甲醇和水的約1∶1混合物。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，活化酯為下式Ia的N-?；?羥基琥珀酰亞胺 其中
R0為C2-C13烷酰基，或下式Ia’基團(tuán) m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；和Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單?；请臑橄率絀II 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；
R3為C2-C13烷?；?，或下式Ia’基團(tuán) m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；并且Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在本發(fā)明第三個(gè)實(shí)施方案中，提供下式IV的N-單?；请暮退鼈兊乃帉W(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；
R1、R2和R3獨(dú)立為H、C2-C13烷?；蛳率絀a’基團(tuán) 并且R1、R2和R3中的兩個(gè)基團(tuán)為氫；m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；和Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單酰化糖肽為下式I和它們的藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；
R1為C2-C13烷酰基，或下式Ia’基團(tuán) R2為H；m為0-15的整數(shù);
n為0、1或2，條件是m+n不等于0；和Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單?；请臑橄率絀I和它們的藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；
R1為氫；R2為C2-C13烷酰基，或下式Ia’基團(tuán) m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；和Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單?；请臑橄率絀II和它們的藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；
R3為C2-C13烷?；蛳率絀a’基團(tuán) m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；并且Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，R0、R1、R2或R3中的任一個(gè)選自4-苯基苯甲酰基、4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基、4-辛氧基苯甲?；⑿刘；?-苯基辛酰基。
在本發(fā)明第四個(gè)實(shí)施方案中，提供藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受量的式I-IV中任一種N-單?；请暮退帉W(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明第五個(gè)實(shí)施方案提供式I-IV中的任一種N-單?；请幕蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽用于治療葡萄球菌引起的感染的用途。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述葡萄球菌為凝固酶陰性菌株。
本發(fā)明第六個(gè)實(shí)施方案提供式I-IV中的任一種N-單?；请幕蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽用于制備治療葡萄球菌引起的感染的藥物的用途。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述葡萄球菌為凝固酶陰性菌株。
第七個(gè)實(shí)施方案提供控制對(duì)式I-IV中的任一種N-單?；请目股乜刮⑸锘钚悦舾械奈⑸锏纳L(zhǎng)的方法，包括向微生物存在的部位提供控制生長(zhǎng)有效量的所述糖肽抗生素。
第八個(gè)實(shí)施方案提供控制對(duì)式I-IV中的任一種N-單?；请目股氐目刮⑸锘钚悦舾械奈⑸锏纳L(zhǎng)的方法，包括使所述微生物與控制生長(zhǎng)有效量的所述糖肽抗生素接觸。
本發(fā)明也包括本文介紹的具體優(yōu)選的實(shí)施方案的所有組合。本發(fā)明化合物的制備在對(duì)多種氨基酸?；瘲l件進(jìn)行無數(shù)嘗試后，本申請(qǐng)者令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過在DMSO中用活化酯例如N-酰基-羥基琥珀酰亞胺或N-?；?羥基鄰苯二甲酰亞胺酰化母體糖肽，人們可選擇性地?；疉82846糖肽例如A82846A、A82846B、A82846C或PA-42867-A的N1或N2位?；蛘撸?dāng)在甲醇水溶液中用活化酯例如N-?；?羥基琥珀酰亞胺或N-?；?羥基鄰苯二甲酰亞胺酰化母體糖肽時(shí)，N3位被選擇性?；?。
關(guān)于活化酯的一般性討論，參見M.Bodanszky，“Principles ofPeptide Synthesis，”第32-35頁，Springer-Verlag，1984。本申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)N-?；?羥基琥珀酰亞胺或N-酰基-羥基鄰苯二甲酰亞胺在指定溶劑如DMSO或甲醇水溶液混合物中選擇性?；?。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)酸/醇縮合化學(xué)，制備N-?；?羥基琥珀酰亞胺和N-酰基-羥基鄰苯二甲酰亞胺活化酯。(參見例如，M.Bodanszky和A.Bodanszky，“肽合成實(shí)踐”Springer-Verlag，第124-125頁，1984)。
使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可制備A82846糖肽類似物(A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A)(參見例如，U.S.專利4,946,941；EP 265,071和EP 231,111)。
N-?；?羥基琥珀酰亞胺或N-?；?羥基鄰苯二甲酰亞胺與糖肽的反應(yīng)通常在合適的指定的溶劑中于大約50℃-大約110℃(優(yōu)選大約60℃-80℃)的溫度下進(jìn)行大約15-24小時(shí)(優(yōu)選為16-20小時(shí))。溫度和反應(yīng)時(shí)間可依起始原料的溶解度而變化。當(dāng)使用DMSO作為溶劑時(shí)，二甲基甲酰胺(DMF)作為助溶劑也可以以高達(dá)約40％的量存在。然而，僅DMF不能得到顯著量的需要酰化產(chǎn)物。活化酯與糖肽的比率通常為約2∶1-約3∶1。
使用本領(lǐng)域已知的方法學(xué)，例如使用反相HPLC條件(用pH3硫酸鹽緩沖液和乙腈)，可分離?；a(chǎn)物。分離的產(chǎn)物本身可使用或以其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的形式使用。以下實(shí)施例闡明用于選擇性?；疉82846A、A82846B、A82846C或PA-42967-A糖肽的N1或N2位或N3位的一般反應(yīng)條件。
當(dāng)對(duì)每個(gè)區(qū)域異構(gòu)的?；苌镉^察到其其碎片時(shí)，表示對(duì)每一個(gè)觀察到獨(dú)特的碎片。 S1、S2和S3代表以上結(jié)構(gòu)中的箭頭表示的糖部分。N1、N2和N3標(biāo)記為?；恢?。HPLC方法分析使用Waters μBondapak C18柱(3.9×300mm)且在280nm下的UV檢測(cè)，通過分析型HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。于30分鐘內(nèi)，用5％CH3CN∶95％緩沖液-80％CH3CN∶20％緩沖液的線形梯度完成洗脫。緩沖液為0.5％三乙胺水溶液，用H3PO4調(diào)節(jié)至pH3。
制備型(條件A)使用Waters Nova-Pak柱(40×300mm)且在280nm下的UV檢測(cè)，通過制備型HPLC純化粗品反應(yīng)混合物。于30分鐘內(nèi)，用5％CH3CN∶95％緩沖液-80％CH3CN∶20％緩沖液的線形梯度完成洗脫。緩沖液為在水中的0.5％三乙胺，用H3PO4調(diào)節(jié)至pH3。隨后將需要餾分用Waters C18Sep-Pak(10cc)脫鹽，隨后冷凍干燥。
半制備型(條件B)使用Zorbax C18柱(21.2mm×25cm)和在280nm下的UV檢測(cè)，通過半制備型HPLC純化不純的產(chǎn)物。于30分鐘內(nèi)，用5％CH3CN∶95％緩沖液-80％CH3CN∶20％緩沖液的線形梯度完成洗脫。緩沖液為在水中的0.5％三乙胺，用H3PO4調(diào)節(jié)至pH3。隨后將所要求的餾分用Waters C18Sep-Pak(10cc)脫鹽，隨后冷凍干燥。
得到不純固體的6’-N-辛?；?A82846B并經(jīng)半制備型HPLC(條件B)再次純化。把所要求的餾分(分析型HPLC測(cè)定)真空濃縮至3ml，脫鹽。冷凍干燥后，得到為白色粉末的6’-N-辛?；?A82846B(3mg，0.0017mmol，0.7％)。FAB-MS1718.5。
使用與實(shí)施例1-3中描述的相同的通用方法，也可制備相應(yīng)的N1、N2和N3取代的4-苯基苯甲酰基、4-(4’-氯代苯基)-苯甲酰基、4-正辛酰氧基-苯甲?；?-苯基-正辛酰基衍生物。(參見下表2)表II
藥理學(xué)本發(fā)明化合物具有體外抗革蘭氏陽性病原菌的活性。本發(fā)明化合物的抗菌活性在表III和IV中闡述。使用標(biāo)準(zhǔn)液體培養(yǎng)基微量稀釋試驗(yàn)，可測(cè)定最小抑制濃度(MICs)。表IV比較了所述說明性化合物對(duì)代表性萬古霉素抗性和萬古霉素敏感性腸球菌(屎腸球菌和糞腸球菌)的活性，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)液體培養(yǎng)基微量稀釋試驗(yàn)測(cè)定平均幾何MIC(mcg/mL)。
使用NCCLS(國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)。1990，批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)M7-A2。Methods for dilution antimicrobial susceptibility testing for bacteriathat grow aerobically，笫2版，Villanova PA)描述的微量液體培養(yǎng)基敏感性試驗(yàn)方法，可進(jìn)行抗微生物活性試驗(yàn)。腦-心灌注培養(yǎng)基(BHI)用于試驗(yàn)?zāi)c球菌，并且NCCLS推薦的培養(yǎng)基用于以下其其細(xì)菌。
如上所述，本發(fā)明化合物具有抗葡萄球菌(包括甲氧西林-抗性和萬古霉素-中等敏感型金黃色葡萄球菌菌株)和腸球菌(包括萬古霉素-抗性腸球菌和萬古霉素-敏感型分離株)的活性。對(duì)于萬古霉素-中等敏感型金黃色葡萄球菌(VISA)菌株的討論參見例如F.C.Tenover，M.V.Lancaster，N.C.Hill，C.D.Steward，S.A.Stocker，G.A.Hancock，C.M.O’hara，N.C.Clark和K.Hiramatsu“對(duì)萬古霉素和其其糖肽敏感性下降的葡萄球菌的特性表征”，J.Clinical Microbiol.36(4)，1020-1027(1998)。所述化合物特別對(duì)葡萄球菌、尤其是凝固酶陰性葡萄球菌(即非金黃色葡萄球菌菌株)有效。因此，本發(fā)明化合物特別是對(duì)于那些對(duì)已知療法產(chǎn)生抗性的感染提供有用的替代療法。
表III體外抗菌活性MIC(μg/ml)/化合物
表IV抗腸球菌體外活性平均幾何MIC(μg/ml)
結(jié)果，本文介紹方法制備的?；请幕衔锟捎糜谥委熂籽跷髁挚剐云咸亚蚓约叭f古霉素抗性腸球菌和萬古霉素敏感腸球菌引起的感染。所述化合物特別可用于治療由葡萄球菌、更特別是由葡萄球菌凝固酶陰性菌菌株引起的感染。因此，酰化糖肽化合物(包括制劑)用于制備本文介紹的治療用途的藥物。
本文公開的組合物也可用來控制對(duì)本文討論的N-單?；请目股氐目刮⑸锘钚悦舾械奈⑸锏纳L(zhǎng)?！翱刂粕L(zhǎng)”是指阻滯或抑制微生物的生長(zhǎng)、阻止微生物的生長(zhǎng)或殺死微生物。從而使在任何具體部位或環(huán)境存在的微生物所引起的副作用減少。通過常規(guī)方法能夠配制這些組合物，并且這些組合物可包含制劑輔助劑，例如載體、稀釋劑、惰性材料、表面活性劑、溶劑和本領(lǐng)域熟知的其它添加劑。例如在美國藥典和國家處方集中公開的藥學(xué)上可接受的載體。利用這些制劑，也可制備單獨(dú)的本發(fā)明N-單?；请目股鼗蚺c其其抗微生物物質(zhì)例如抗生素、抗真菌藥等組合的藥物?？膳c本發(fā)明肽和金屬離子使用的眾多常規(guī)抗生素和抗真菌藥是本領(lǐng)域已知的。
本發(fā)明控制微生物生長(zhǎng)的方法能夠以多種方式進(jìn)行。本文論述的N-單?；请目股睾徒M合物能夠直接應(yīng)用于不需要微生物存在的部位，所述藥物可單獨(dú)應(yīng)用或以與其它活性成分、載體、稀釋劑或其它添加劑的混合物使用，包括本領(lǐng)域已知的其它抗微生物藥物。所述用藥部位可以是惰性表面、哺乳動(dòng)物表面或植物表面。惰性表面包括例如醫(yī)療和手術(shù)器械表面、實(shí)驗(yàn)室臺(tái)面、醫(yī)院病房和醫(yī)院手術(shù)室器械表面、墻壁、地板和洗滌槽表面。
另外，本發(fā)明還涉及治療患有或經(jīng)受葡萄球菌感染的患者的方法，包括給予患者藥學(xué)有效量的式I-IV中的任一種化合物。本文涉及治療葡萄球菌感染應(yīng)理解為包括預(yù)防或抑制感染的預(yù)防治療以及對(duì)確認(rèn)的急性或慢性葡萄球菌感染或與葡萄球菌感染有關(guān)的生理癥狀的治療，以基本治愈所述患者的感染、抑制感染的程度(量)或改善與它們有關(guān)的生理情況?！坝行Я俊笔侵副景l(fā)明化合物在合理生物判斷的范圍內(nèi)的有效量，它適用于與人體和其它哺乳動(dòng)物細(xì)胞接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、變?yīng)性反應(yīng)等，并且與治療葡萄球菌感染并因此產(chǎn)生需要治療作用的合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比相適配。
本文論述的生理情況包括某些但不是全部的可能臨床狀況，其中適合抗葡萄球菌治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知需要兩者中的任何一種抗葡萄球菌治療的情況。
盡管所述化合物可單獨(dú)給藥，但是本發(fā)明一個(gè)具體方面提供用于以藥用組合物的形式給予的本發(fā)明化合物。依據(jù)給藥方式和劑型的性質(zhì)，“藥用組合物”是指包含式I-IV中任一種化合物和至少一種選自以下成分的組合物藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、包衣劑、輔劑、賦形劑或媒介物，例如防腐劑、填充劑、崩解劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、乳化穩(wěn)定劑、懸浮劑、等滲劑、甜味劑、矯味劑、香味劑、著色劑、抗菌劑、抗真菌劑、其它的治療藥物、潤(rùn)滑劑、吸收延遲或促進(jìn)劑、以及分散劑。所述組合物可以為片劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、水溶液劑或混懸劑、注射溶液劑、酏劑或糖漿劑。懸浮劑的實(shí)例包括乙氧基化異硬脂醇、多氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠、或這些物質(zhì)的混合物。用于防止微生物作用的抗菌劑和抗真菌的實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。等滲劑的實(shí)例包括糖類、氯化鈉等。延長(zhǎng)吸收的吸收延遲劑的實(shí)例包括單硬脂酸鋁和明膠。增強(qiáng)吸收的吸收促進(jìn)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。合適的載體、稀釋劑、溶劑、媒介物、助溶劑、乳化劑和乳化穩(wěn)定劑的實(shí)例包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氫呋喃甲醇、苯甲酸芐酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、吐溫60、Span80、十六醇十八醇混合物、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉、脂肪酸脫水山梨醇酯、植物油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、和注射有機(jī)酯例如油酸乙酯等、或者所述物質(zhì)的合適混合物。賦形劑的實(shí)例包括乳糖、奶糖、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣。崩解劑的實(shí)例包括淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、以及高分子量聚乙二醇。
其它治療藥物可與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用，包括任何其它抗生素。
通常根據(jù)活性化合物的化學(xué)性質(zhì)例如溶解度、具體給藥方式和在藥用實(shí)踐中觀察到的條件，確定藥用組合物中式I-IV中的任一種化合物以外的物質(zhì)的選擇。例如，賦形劑如乳糖、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和崩解劑如淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽與潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉可組合用于制備片劑。
藥用組合物可以為各種各樣的形式例如片劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、水溶液劑或混懸劑、注射溶液劑、酏劑或糖漿劑。
“液體劑型”是指給予患者的活性化合物劑量是液體形式，例如藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除所述活性化合物以外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如溶劑、助溶劑和乳化劑。
所述賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，也可用作固體組合物軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。
當(dāng)使用水混懸劑時(shí)，它們可包含乳化劑或有利于懸浮的物質(zhì)。
應(yīng)用已知方法可由已知的成分制備乳劑藥用組合物的油相。當(dāng)油相僅包含乳化劑(其它情況下稱作利泄劑)時(shí)，它最好包括至少一種乳化劑與脂肪或油或者脂肪與油兩者的混合物。優(yōu)選同時(shí)包含親水性乳化劑和用作穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。也優(yōu)選同時(shí)包括油和脂肪?？傊?，乳化劑與穩(wěn)定劑一起或沒有穩(wěn)定劑組成乳化蠟，乳化蠟與油和脂肪一起組成乳化膏基質(zhì)，其形成霜?jiǎng)┑挠头稚⑾唷?br> 如果需要，霜?jiǎng)┗|(zhì)的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及它們的混合物。局部制劑可能需要包括增強(qiáng)所述活性成分通過皮膚或其它涉及區(qū)域吸收或滲透的化合物。
選擇制劑的合適油或脂肪的依據(jù)是達(dá)到需要的美容特性。因此，霜?jiǎng)?yīng)優(yōu)選為非-油膩、非-著色和可洗滌、具有避免從管或其它容器泄露的合適稠度的產(chǎn)品?？梢允褂弥辨溁蛑ф?、單-或二-堿式烷基酯例如肉豆蔻酸二異丙基酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或稱作Crodamol CAP的支鏈酯混合物。根據(jù)需要特性，可以單獨(dú)使用或組合使用所述物質(zhì)?；蛘撸墒褂酶呷埸c(diǎn)類脂例如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其它的礦物油。
實(shí)踐中，本發(fā)明的化合物/藥用組合物可以合適制劑經(jīng)局部或全身給藥給予人和動(dòng)物，包括口服、吸入、直腸、鼻、頰、舌下、陰道、結(jié)腸、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)、腦池內(nèi)和腹膜內(nèi)。應(yīng)該知道優(yōu)選途徑可隨著例如接受者的情況而變化。
“藥學(xué)上可接受的劑型”是指本發(fā)明化合物的劑型，包括例如片劑、糖錠劑、粉劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑，包括混懸劑、噴霧劑、吸入片劑、錠劑、乳劑、溶液劑、顆粒劑、膠囊劑和栓劑、以及注射用液體制劑，包括脂質(zhì)體制劑。技術(shù)和配制一般可見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing，Easton，PA，最新版。
“適用于口服給藥的制劑”可以為獨(dú)立的單位，例如每粒含預(yù)定量活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑；粉劑或顆粒劑;水性液體或非水性液體的溶液劑或混懸劑；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述活性成分也可為大丸劑、干藥糖劑或糊劑。
片劑可通過壓制或模壓制得，任選含有一種或多種輔助成分。壓制片劑可通過在合適的機(jī)器中壓制自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒的活性成分來制備，所述活性成分任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模制片可通過合適的機(jī)器模壓用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物的混合物而制得。片劑可任選包衣或刻痕，并且可配制以緩慢釋放或控制釋放活性成分。
用于直腸給藥的固體組合物包括按照已知方法配制的栓劑并且含有至少一種本發(fā)明化合物。
如果需要，并且為了更有效分布，所述化合物可微囊化或者結(jié)合在緩釋或靶向傳遞系統(tǒng)中，例如生物相容性生物可降解聚合物基質(zhì)(例如，聚(d，l-丙交酯共聚乙交酯))、脂質(zhì)體和微球，并且通過所謂的皮下或肌內(nèi)貯庫技術(shù)皮下或肌內(nèi)注射，持續(xù)2周或更長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)緩釋所述化合物。所述化合物可通過例如細(xì)菌滯留濾膜過濾，或者摻入滅菌固體組合物的形式的滅菌劑(臨用前可將其溶于滅菌水或者一些其它無菌注射介質(zhì)中)。
“適用于鼻或吸入給藥的制劑”是指以適于鼻給藥的形式或者通過吸入給予患者的制劑。該制劑可包含粉末狀形式的載體，粉末顆粒例如1-500微米(包括20-500微米的范圍內(nèi)粒子大小，增幅為5微米，例如30微米、35微米等)的范圍內(nèi)粒子體積。其中載體為液體以用作例如鼻噴霧或鼻滴劑給藥的合適制劑，它包括所述活性成分的水溶液或油溶液。適用于氣溶膠給藥的制劑可按照常規(guī)方法制備并且可與其它的治療藥物一起傳遞。通過計(jì)算劑量的吸入器易于給予吸入療法。
“適用于口服給藥的制劑”是指適于口服給予患者形式的制劑。制劑可為獨(dú)立單位，例如每粒含預(yù)定量活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑；粉劑或顆粒劑；例如在水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述活性成分也可為大丸劑、干藥糖劑或糊劑。
“適用于非腸道給藥的制劑”是指可以適于非腸道給予患者形式的制劑。制劑是滅菌的且包括乳劑、混懸劑、水性和非水性注射溶液劑，它們可包含懸浮劑和增稠劑以及抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定接受者血液等滲且具有適當(dāng)調(diào)節(jié)pH的溶質(zhì)，。
“適用于直腸或陰道給藥的制劑”是指適于直腸或陰道給予患者形式的制劑。該制劑優(yōu)選栓劑形式，其通過使本發(fā)明化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合制備，它在常溫下為固體但在體溫下為液體，因此，在直腸或陰道腔熔融并釋放出所述活性成分。
“適用于全身給藥的制劑”是指適于全身給藥給患者的制劑。該制劑優(yōu)選注射給藥，包括經(jīng)肌肉、靜脈、腹膜和皮下。注射給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可優(yōu)選用生理學(xué)匹配的緩沖液例如Hank溶液或Ringer溶液配制成液體溶液。另外，所述化合物可配制成固體形式，臨用前再溶解或懸浮。也包括凍干形式。通過經(jīng)粘膜或經(jīng)皮方法，也可全身給藥，或者所述化合物可口服給藥。經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥時(shí)，適宜于透過屏障的滲透劑可用于所述制劑。這樣的滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的，包括例如用于經(jīng)粘膜給藥的膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。另外，可使用洗滌劑以便利于滲透。例如，經(jīng)粘膜給藥可通過例如鼻噴霧或栓劑應(yīng)用。對(duì)于口服給藥，所述化合物配制成常規(guī)口服給藥形式，例如膠囊劑、片劑和補(bǔ)劑。
“適用于局部給藥的制劑”是指適合局部給予患者的形式的制劑。該制劑可為本領(lǐng)域普遍已知的局部膏劑、油膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑、凝膠劑(水或醇基質(zhì))、霜?jiǎng)?，或者摻入到貼劑用的混合基質(zhì)中，后者可控釋所述化合物透過皮屏障。當(dāng)配制成膏劑時(shí)，所述活性成分可與石蠟或水混溶性膏劑基質(zhì)一起使用?；蛘?，所述活性成分可以用水包油霜?jiǎng)┗|(zhì)配制成霜?jiǎng)?。適用于眼局部給藥的制劑包括眼滴劑，其中所述活性成分可溶于或懸浮于合適的載體中，特別是用于所述活性成分的水性溶劑。適于口腔局部給藥的制劑包括在矯味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含所述活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中包含所述活性成分的軟錠劑、在合適的液體載體中包含所述活性成分的漱口劑。
“固體劑型”是指本發(fā)明化合物劑型為固體形式，例如膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、糖錠劑或顆粒劑。在這樣的固體劑型中，本發(fā)明化合物與之混合的組分有至少一種惰性常規(guī)賦形劑(或載體)例如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣，或者(a)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)濕潤(rùn)劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液阻聚劑，例如石蠟，(f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，(i)潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，(j)遮光劑，(k)緩沖劑，和以延遲方式在消化道特定部位釋放本發(fā)明化合物的物質(zhì)。
本發(fā)明組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平可以改變，以達(dá)到就具體組合物和給藥方法在患者有效獲得需要治療反應(yīng)的活性成分量。因此，所選擇的劑量水平取決于需要的治療作用、給藥途徑、需要的療程、疾病的病因?qū)W和嚴(yán)重程度、患者的情況和年齡、每種成分的效價(jià)和其它因素。
所述治療方法包括給予所述動(dòng)物一定量的有效達(dá)到所述目的的式I-IV中的任一種化合物。通常，式I-IV中的任一種化合物的有效量為介于約0.5-約100mg/kg范圍內(nèi)的劑量。優(yōu)選劑量為約1-約60mg/kg的活性化合物。典型成人日劑量約50mg-約5g。
組合物中活性成分的百分比可以改變，但是它所占的百分比應(yīng)可達(dá)到合適劑量。劑量單位組合物可包含所述劑量的可用以達(dá)到所述日劑量的所述多個(gè)組分。顯然，若干單位劑型可以大約相同的時(shí)間給藥?？梢员匾l率給予一定劑量，以獲得需要的治療作用。某些患者可能迅速對(duì)較高或較低劑量產(chǎn)生反應(yīng)，并且可能小得多的維持劑量就可能了。其它患者可能必需按照每個(gè)具體患者的生理需要，以每天1-4個(gè)劑量頻率進(jìn)行長(zhǎng)期治療。勿庸置疑，其它患者可能必需每天處方不多于一劑或兩劑。然而，應(yīng)該知道的是，任何具體患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括所述患者的病情、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和途徑、吸收和排泄的速率、與其它藥物的組合用藥以及待治療具體疾病的嚴(yán)重程度。
通過藥學(xué)領(lǐng)域中任一種熟知方法可制備單位劑型的所述制劑。所述方法包括使所述活性成分與由一種或多種輔助成分組成的載體混合在一起的步驟。一般通過使所述活性成分與液體載體或細(xì)粒固體載體或者兩種載體均勻緊密地混合在一起，然后，如果必要，使產(chǎn)品成形，可制得所述制劑。
所述制劑可以裝在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿和帶有橡膠塞的小瓶，可在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，只需在臨用前加入滅菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)調(diào)配的注射溶液和混懸液可用前述類型的滅菌粉末、顆粒和片劑制備。
按照認(rèn)為試驗(yàn)結(jié)果與人體和其它動(dòng)物體內(nèi)藥理活性相關(guān)的文獻(xiàn)和以上描述的試驗(yàn)，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物具有顯著藥理活性。
權(quán)利要求
1.一種制備在其N1或N2位酰化的單?；请牡姆椒ǎ摲椒òㄔ诙谆鶃嗧恐杏眠x自N-?；?羥基琥珀酰亞胺和N-酰基-羥基鄰苯二甲酰亞胺的活化酯?；x自A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的母體糖肽，從而得到所述單?；请?。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述單?；请臑橄率絀化合物 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；R1為C2-C13烷酰基或下式Ia’基團(tuán)； R2為H；m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述單酰化糖肽為下式II化合物 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；R1為H；R2為C2-C13烷酰基或下式Ia，基團(tuán)； m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
4.一種制備在其N3位酰化的單?；请牡姆椒?，該方法包括在甲醇水溶液中使選自A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的母體糖肽與選自N-酰基-羥基琥珀酰亞胺和N-?；?羥基鄰苯二甲酰亞胺的活化酯反應(yīng)，從而得到所述單?；请摹?br> 5.權(quán)利要求4的方法，其中所述單?；请臑橄率絀II化合物 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；R3為C2-C13烷?；蛳率絀a’基團(tuán)； m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述甲醇水溶液包含約40％-約60％水。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述甲醇水溶液為1∶1的甲醇和水混合物。
8.權(quán)利要求1或4的方法，其中活化酯為下式Ia的N-?；?羥基琥珀酰亞胺 其中R0為C2-C13烷?；蛳率絀a’基團(tuán)； m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
9.一種下式IV的N-單?；请募捌渌帉W(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；R1、R2或R3獨(dú)立為H、C2-C13烷?；蛳率絀a’基團(tuán)； 且R1、R2和R3中的兩個(gè)基團(tuán)為氫；m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
10.權(quán)利要求9的單?；请模鼮橄率絀化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；R1為C2-C13烷酰基或下式Ia，基團(tuán)； R2為H；m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
11.權(quán)利要求10的單?；请?，其中X和Y為氯，且R1為4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基。
12.權(quán)利要求9的單酰化糖肽，它為下式II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；R1為氫；R2為C2-C13烷?；蛳率絀a，基團(tuán)； m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
13.權(quán)利要求9的單?；请?，它為下式III化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和Y獨(dú)立為氫或氯；R3為C2-C13烷酰基或下式Ia，基團(tuán)； m為0-15的整數(shù)；n為0、1或2，條件是m+n不等于0；Ra為H、鹵代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
14.權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的單酰化糖肽，其中R1、R2或R3為4-苯基苯甲?；?、4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基、4-辛氧基苯甲酰基、辛酰基或8-苯基辛?；?br> 15.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受量的權(quán)利要求9-14任一項(xiàng)要求保護(hù)的N-單?；请暮退帉W(xué)上可接受的載體。
16.式I-IV任一種N-單酰化糖肽或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療葡萄球菌引起的感染的用途。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述葡萄球菌為凝固酶陰性菌株。
18.式I-IV中任一種N-單酰化糖肽或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療葡萄球菌引起的感染的藥物的用途。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述葡萄球菌為凝固酶陰性菌株。
20.一種基本上如本文所述的式I-IV任一種N-單酰化糖肽。
21.權(quán)利要求20的N-單?；请模鼮閷?shí)例1-13任一實(shí)例所述的化合物。
22.一種控制對(duì)式I-IV任一種N-單酰化糖肽抗生素的抗微生物活性敏感的微生物生長(zhǎng)的方法，該方法包括對(duì)存在所述微生物的部位提供控制生長(zhǎng)有效量的所述糖肽抗生素。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述部位為體內(nèi)或體外部位。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述部位為惰性表面、哺乳動(dòng)物表面或植物表面。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述提供方法包括所述微生物與所述部位接觸之前、接觸同時(shí)或接觸之后將所述糖肽抗生素施用或給予到所述部位。
26.一種控制對(duì)式I-IV任一種N-單?；请目股氐目刮⑸锘钚悦舾械奈⑸锷L(zhǎng)的方法，該方法包括使所述微生物與控制生長(zhǎng)有效量的所述糖肽抗生素接觸。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述接觸在體內(nèi)或體外進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供在N1、N2或N3位上選擇性?；疉82846A、A82846B、A82846C或PA－42867A糖肽的方法和用其制備的單?；衔?。
文檔編號(hào)A61K38/00GK1422279SQ01807738
公開日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2001年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月11日
發(fā)明者R·C·湯普森, S·C·維爾基, M·J·茲韋費(fèi)爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司