專利名稱：雙環(huán)n－?；倪溥颍?－胺和咪唑－5－胺的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽、其制備方法、其用于制備藥物組合物的用途以及含有這些化合物的藥物組合物。
已知形成本發(fā)明化合物的母體的屬于非?；p環(huán)咪唑-3-胺和咪唑-5-胺類的個(gè)別化合物具有令人感興趣的藥物學(xué)特性。因此，某些咪唑并[1，2-a]吡啶被描述為降血壓活性物質(zhì)(GB-B-1135893)，驅(qū)蟲藥和抗真菌藥(J.Med.Chem.1972，15，982-985)以及用于治療炎癥的抑制分泌活性物質(zhì)(EP-A-0068378)。EP-A-0266890和J.Med.Chem.1987，30，2031-2046也描述了個(gè)別咪唑并吡啶類化合物在治療炎癥，尤其是治療胃炎方面的作用。此外，已描述的非?；溥?3-胺和咪唑-5-胺類化合物中具有代表性的個(gè)別化合物的其他藥理作用是抗菌活性(Chem.Pharm.Bull.1992，40，1170)，抗病毒活性(J.Med.Chem.1998，41，5108-5112)以及苯二氮雜受體拮抗劑作用(J.Heterocyclic Chem.1998，35，1205-1217)。
人們對非?；p環(huán)咪唑-3-胺和咪唑-5-胺類化合物產(chǎn)生更大的興趣是由于已開發(fā)出適合其合成的自動(dòng)化組合化學(xué)的多組分反應(yīng)。在常規(guī)反應(yīng)順序中分離出的中間產(chǎn)物在后續(xù)步驟中繼續(xù)反應(yīng)，而在多組分反應(yīng)中發(fā)生原料與不同中間體的平衡反應(yīng)，生成穩(wěn)定的產(chǎn)物。如果所希望的產(chǎn)物能夠在平衡狀態(tài)下占顯著的主導(dǎo)地位，或者能夠通過不可逆的反應(yīng)條件使所希望的產(chǎn)物從平衡中移走，則多組分反應(yīng)就更加有效果。此外，理想的是，在可用于組合化學(xué)的多組分反應(yīng)中應(yīng)盡可能多地使用可變的和簡單易得的原料。
因此，C.Blackburn等人在Tetrahedron Lett.1998，39，3635-3638中描述了用于平行合成雙環(huán)咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的一種三組分縮合反應(yīng)。由K.Groebke等人在Synlett 1998，661-663中公開的合成方法與此反應(yīng)類似。H.Bienayme和K.Bouzid在Angew.Chem.1998，110(16)，2349-2352中也描述了一種用于雙環(huán)咪唑-3-胺的組合合成的多組分反應(yīng)，用該反應(yīng)也可以制備個(gè)別的咪唑-5-胺。
至今已知僅Chayer等人在Tetrahedron Lett.1998，39，9685-9688中公開過N-?；p環(huán)咪唑-3-胺，該文獻(xiàn)公開了3-位未取代的N-?；溥虿1，2-a]吡啶作為中間體制備相應(yīng)的3-位C-?；幕衔?。
而且，對于個(gè)別的通過固相合成制備的雙環(huán)咪唑-3-胺類化合物只描述了在氨基氮上的N-?；?Blackburn的Tetrahedron Lett.1998，39，5469-5472)。
因而本發(fā)明的目的是首次制備在咪唑氮原子上N-?；碾p環(huán)咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽。
本發(fā)明的這一目的通過制備通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺達(dá)到 其中，R1代表叔丁基；1，1，3，3-四甲基丁基；(CH2)nCN，其中n＝4、5或6；任選取代的苯基；C4-C8環(huán)烷基；CH2CH2R(R＝4-嗎啉代)或CH2Ra，其中Ra代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基、任選取代的苯基、CO(OR’)(其中R’＝直鏈或支鏈的C1-C8烷基)、PO(OR”)2(其中R”＝直鏈或支鏈的C1-C4烷基)或Si(RXRYRZ)(其中RX、RY和RZ各自獨(dú)立代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C4-C8環(huán)烷基或苯基)，R2代表氫；CORb，其中Rb代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、直鏈或支鏈的C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、CH2CH2CO(OR’)(其中R’＝直鏈或支鏈的C1-C4烷基)，金剛烷基(Adamantyl)、任選取代的苯基、芐氧基、任選取代的1-萘基或2-萘基或各自任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或呋喃基；CH2Rc，其中Rc代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基或任選取代的苯基；CH2CH2Rd，其中Rd代表任選取代的苯基；或CONHRe，其中Re代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基或經(jīng)C1-C3亞烷基連接的芳基、雜芳基或C3-C8環(huán)烷基或特別是苯基。
R3代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基、2-萘基、喹啉基、蒽基、菲基、苯并噻吩基、苯并糠基、任選取代的吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、任選取代的糠基或任選取代的噻吩基，A為選自下式的三元環(huán)片段 或選自下式的四元環(huán)片段 其中R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立代表氫；直鏈或支鏈的C1-C8烷基；氟；氯；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基或COR(R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選取代的苯基)；SRg，其中Rg代表氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的芐基或任選取代的芴基；ORh，其中Rh代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基、COR(R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選取代的苯基)或CO(OR’)(R’＝直鏈或支鏈的C1-C8烷基)；CO(ORi)或CH2CO(OR1)，其中R1各自代表支鏈或直鏈的C1-C8烷基或任選取代的苯基；或R6和R7共同代表一環(huán)片段-CRi＝CRj-CH＝CH-，其中Ri和Rj代表氫或Ri和Rj其中之一不是氫并且表示氟、氯、溴、碘或直鏈或支鏈的C1-C8烷基，同時(shí)R4和R5各自獨(dú)立具有上述含義，R8代表支鏈或直鏈的C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基或經(jīng)C1-C3亞烷基連接的芳基、雜芳基或C3-C8環(huán)烷基，并且X代表有機(jī)或無機(jī)酸的陰離子。
式 中虛線代表在一個(gè)氮原子和與R6連結(jié)的C原子之間形成雙鍵，而另一個(gè)氮原子的價(jià)健被氫原子飽和。
本發(fā)明優(yōu)選的是式I所表示的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其中R2代表氫；R1選自(CH2)6CN、環(huán)己基、CH2COOCH3、2，6-二甲基苯基、叔丁基或CH2CH2R(其中R＝4-嗎啉代)，并且R3選自4-乙酰氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)-苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基、4-甲氧基萘基、2-(1-(苯磺?；?-吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)-吡咯)、2-(1-(4-氯苯基)吡咯)、2-(5-乙酰氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)、2-[5-(1，3-dioxalanfurfuryl]、2-(5-氯噻吩基)(2-(5-Chlorthiophenyl))、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯乙基)-噻吩基]、2-[5-(甲硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)或2-(5-溴噻吩基)或者，特別是甲基、環(huán)己基、苯基、呋喃-2-基、2-吡啶基或2-噻吩基。
此外，優(yōu)選的是那些雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其中A為式 的三元環(huán)片段，或選自下式的四元的環(huán)片段， 此外，在本發(fā)明的式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽中，所述基團(tuán)R4、R5、R6和R7獨(dú)立優(yōu)選自下列基團(tuán)氫；甲基；乙基；異丙基；正丙基；正丁基；氟；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、C(O)CH3或C(O)苯基；SRg，其中Rg代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；ORh，其中Rh代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、C(O)CH3、C(O)苯基、CO(OCH3)或CO(OCH2CH3)；CO(OR1)或CH2CO(ORi)，其中Ri各自代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其中對于基團(tuán)R4、R5、R6和R7而言，氫、甲基、氯、NH2和NO2是尤其優(yōu)選的。
在本發(fā)明的式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽中，R8優(yōu)選代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、未取代的、4-位單取代的或2-和6-位雙取代的苯基、環(huán)己基或2-萘基，其中甲基、正己基、2，6-二氯苯基、4-甲氧基苯基、環(huán)己基或2-萘基是特別優(yōu)選的。
其中，有機(jī)或無機(jī)酸的陰離子X優(yōu)選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸或，尤其優(yōu)選鹽酸的陰離子。
由于式I化合物還至少具有一個(gè)堿性氮原子，可以用常規(guī)方式用酸將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧映僧a(chǎn)物，優(yōu)選生理上可接受的酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。此外，三甲基氯硅烷的水溶液也適合于制備鹽酸加成物。本發(fā)明也涉及這些加成產(chǎn)物。
本發(fā)明特別優(yōu)選選自下列的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和其與酸的加成產(chǎn)物1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙?；?5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物3-乙酰基-1-環(huán)己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-8-芐氧基-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?8-芐氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?8-芐氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-環(huán)己烷羰基-氨基)-1-環(huán)己烷羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-庚?；?氨基)-1-庚?；?2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙?；?5-環(huán)己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物1-乙?；?2-環(huán)己基-3-環(huán)己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?2-環(huán)己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?2-環(huán)己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物鹽酸鹽。
由于本發(fā)明的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽包含有旋光性的碳原子，故本發(fā)明也涉及這些化合物的對映體以及它們的混合物。
術(shù)語芳基優(yōu)選表示任選單或多取代的苯基或萘基。
術(shù)語雜芳基團(tuán)表示含有至少一個(gè)雜原子，優(yōu)選氮、氧和/或硫，特別優(yōu)選含有氮和/或氧的芳香基團(tuán)。
令人驚訝的是，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽可與μ-阿片受體結(jié)合并因此適合用作藥物活性成分。
因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的至少一種通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其中R1至R8以及A具有以上所述的含義，并且X代表藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸的陰離子，這些酸優(yōu)選選自氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、和/或天冬氨酸，特別是鹽酸，和/或這些化合物與生理可接受酸的加成產(chǎn)物，所述酸優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有選自下列的至少一種雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽或其酸加成產(chǎn)物作為活性成分1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙?；?5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物3-乙?；?1-環(huán)己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-8-芐氧基-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-8-芐氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-8-芐氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-環(huán)己烷羰基-氨基)-1-環(huán)己烷羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-庚?；?氨基)-1-庚?；?2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙酰基-5-環(huán)己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物1-乙酰基-2-環(huán)己基-3-環(huán)己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-2-環(huán)己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-2-環(huán)己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物鹽酸鹽。
本發(fā)明的鹽尤其具有止痛活性。因此，本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式是應(yīng)用至少一種式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其與生理上可接受的酸的加成產(chǎn)物制備治療疼痛的藥物組合物，其中R1到R8、A和X具有以上所述的意義。
這些活性成分還可特別適用于治療藥物和/或酒精濫用、腹瀉、胃炎、潰瘍、尿失禁、抑郁癥、嗜睡、過度肥胖、哮喘、青光眼、耳鳴、瘙癢和/或運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)綜合癥。它們還適用于治療/預(yù)防癲癇和精神分裂癥、和/或焦慮癥、和/或麻木。
本發(fā)明的藥物組合物特別是止痛劑的藥物組合物包含有載體、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，與至少一種如式I所述的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽或其與生理上可接受的酸的加成產(chǎn)物。輔料和用量的選擇是按本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方式并取決于該藥物是口服、靜脈注射、腹膜內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、肌肉注射、鼻內(nèi)給藥、頰內(nèi)給藥或局部用藥來確定的。例如用于皮膚、粘膜及眼部的感染。適于口服給藥的制劑是片劑、糖丸劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、藥汁及糖漿劑，適于非腸道給藥、局部給藥和吸入給藥的制劑是溶液劑、懸浮劑、可重構(gòu)的干制劑及噴霧劑。將本發(fā)明式I化合物的鹽或其與生理上可接受的酸加成產(chǎn)物溶解或制成浸膏，任選加入透皮吸收促進(jìn)劑制成適于經(jīng)皮吸收的制劑?？煽诜徒?jīng)皮應(yīng)用的制劑都可以緩釋本發(fā)明式I的鹽或其與生理上可接受的酸的加成產(chǎn)物。
對患者施用活性成分的量可根據(jù)患者的體重、給藥方法、指征及所患疾病的嚴(yán)重程度而變化。通常情況下，式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽或其與生理上可接受的酸的加成產(chǎn)物的給藥量為2-500mg/kg體重。
本發(fā)明還涉及式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和其與酸加成產(chǎn)物的制備方法。這些方法包括以下步驟a)通過脒、醛和異腈在溶劑中進(jìn)行三元反應(yīng)制備咪唑-3-胺和咪唑-5-胺，其中所述溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，反應(yīng)在酸，優(yōu)選在高氯酸存在下進(jìn)行，其中反應(yīng)物按脒、醛和異腈的順序依次加入，b)若所要制備的化合物中的R2不是氫，則將步驟a)的產(chǎn)物與化合物R2Hal(其中Hal＝溴、碘或者特別是氯)或異氰酸酯反應(yīng)，c)優(yōu)選用至少四倍摩爾數(shù)過量的酰氯R8C(O)Cl與步驟a)或b)的反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，d)反應(yīng)完成后，將過量的酰氯從反應(yīng)混合物中除去，e)按本身已知的方式，任選用其他的酸基團(tuán)替代氯化物，所述酸優(yōu)選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天冬氨酸，f)任選用優(yōu)選的生理上可接受的酸制備本發(fā)明的加成產(chǎn)物。
步驟a)優(yōu)選如此進(jìn)行將通式II的脒，特別是例如從Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI-Jp3公司商購的3-氨基吡唑-、3-氨基-1，2，4-三唑-、2-氨基-1，3，4-噻二唑-、2-氨基噻唑-、2-氨基吡啶-、2-氨基嘧啶-和2-氨基吡嗪衍生物，與各種醛III和異腈IV，在20％高氯酸溶液存在下按三組分反應(yīng)生成化合物V，其中R1和R3以及A具有以上在描述式I化合物時(shí)所述的意義。
步驟a)的反應(yīng)在溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷(DCM)中，在-20-100℃，優(yōu)選在0-40℃，更優(yōu)選在10-20℃溫度下進(jìn)行。
為了制備本發(fā)明的其中R2不是氫的化合物，任選將步驟a)生成的化合物V溶解在溶劑，優(yōu)選THF或DCM中，根據(jù)所要獲得的終產(chǎn)物，與化合物R2Hal反應(yīng)，其中Hal為溴、碘或特別是氯，例如任選取代的烷基、芳基或酰氯，或者，當(dāng)R2為前述提到的CONHR8時(shí)，與異氰酸酯在有機(jī)或無機(jī)堿存在下，優(yōu)選在嗎啉樹脂(如Argonaut公司的聚苯乙烯嗎啉樹脂)存在下，在溶劑，優(yōu)選在二氯甲烷中，于-20-100℃，優(yōu)選在10-40℃溫度下反應(yīng)2-24小時(shí)，生成其中R2不是氫的式VI化合物， 然后，在步驟c)中，步驟a)的反應(yīng)產(chǎn)物V或步驟b)的反應(yīng)產(chǎn)物VI(其中R2不是氫)與過量，優(yōu)選至少四倍過量，特別是四至十倍過量的酰氯R8C(O)Cl反應(yīng)得到以下所述的本發(fā)明的式Ia的鹽，其中R8具有以上對式I化合物所給出的意義。該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在醚或鹵化烴中，特別優(yōu)選在THF或DCM中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-20-100℃，優(yōu)選0-60℃。
若步驟a)的反應(yīng)產(chǎn)物V按這種方式反應(yīng)，本發(fā)明式I的產(chǎn)物(其中R2不是氫而是酸基團(tuán)CORb，Rb等同于R8)也可以按此步驟獲得。依據(jù)反應(yīng)條件的不同，產(chǎn)物可能帶有副產(chǎn)物，也可能以一種產(chǎn)物為主或得到唯一產(chǎn)物。為得到特定的產(chǎn)品，優(yōu)選采用大量的，特別是至少十倍過量的酰氯和/或較高的反應(yīng)溫度和/或較長的反應(yīng)時(shí)間。按常規(guī)方法，如用色譜法或優(yōu)選在步驟f)中用酸將加成產(chǎn)物從溶劑或溶劑混合物中沉淀而將可能得到的混合物分離。
優(yōu)選在步驟c)中加入酰氯后2-12小時(shí)，在步驟d)中將過量的酰氯從反應(yīng)混合物中除去。這原則上可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法完成。例如，在真空條件下或使用有機(jī)或無機(jī)堿。根據(jù)本發(fā)明，該分離優(yōu)選在非均相條件下進(jìn)行，尤其是加入凈化樹脂。優(yōu)選使用三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯作為凈化樹脂。以下的反應(yīng)路線給出了特別優(yōu)選的步驟c)和步驟d)的實(shí)例 為制備其中X表示其它酸基團(tuán)而不是氯化物的本發(fā)明的式I的鹽，任選在步驟e)中按已知方法將氯化物置換為其它的有機(jī)或無機(jī)酸的基團(tuán)，所述酸優(yōu)選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天冬氨酸。對此優(yōu)選使用相應(yīng)的浸漬的堿性離子交換劑。
本發(fā)明的方法也特別適用于在自動(dòng)合成裝置中進(jìn)行。
為了由步驟a)的反應(yīng)產(chǎn)物V制備本發(fā)明式I的其中R2也代表氫的化合物，還可以采用基團(tuán)保護(hù)措施(見文獻(xiàn)P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Verlag，1994；T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，第3版，1999)。為此，優(yōu)選將R2N基團(tuán)轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯，特別優(yōu)選轉(zhuǎn)化為氨基甲酸芐基酯或叔丁基酯，或?qū)Ⅴ０被騌2基轉(zhuǎn)化為甲硅烷基，優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。這些保護(hù)基團(tuán)可以任選在與酰氯R8C(O)Cl反應(yīng)后用已知的方法除去。
步驟f)優(yōu)選是將步驟d)或e)的反應(yīng)產(chǎn)物與生理可接受酸反應(yīng)，所述生理可接受酸優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。反應(yīng)在溶劑或混合溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在乙醚、二異丙基醚、醋酸烷基酯、丙酮、和/或2-丁酮中進(jìn)行，任選在除去部分溶劑或加入另外的非極性溶劑，例如烴或脂肪醚后，沉淀出生成的加成產(chǎn)物。對此和三甲基氯硅烷水溶液反應(yīng)制備鹽酸加成產(chǎn)物是特別優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明，也優(yōu)選用步驟f)純化本發(fā)明的通式I化合物的鹽。在這種情況下，按常規(guī)方法將加成產(chǎn)物在上述的沉淀后又釋放出所述鹽。
如果步驟d)用于制備式I的鹽，并且步驟f)用于純化，那么這一純化可交替地或也可另外在步驟d)之前進(jìn)行。
附

圖1包含有封閉反應(yīng)管的封口臺(tái)(標(biāo)號1)；機(jī)械手1(標(biāo)號2)和機(jī)械手2(標(biāo)號3)，其中機(jī)械手1負(fù)責(zé)移動(dòng)反應(yīng)管和相關(guān)支架，機(jī)械手2負(fù)責(zé)吸量反應(yīng)試劑加到反應(yīng)管中；帶有溫控裝置的反應(yīng)器(標(biāo)號4)；攪拌區(qū)(標(biāo)號5)及用于過濾反應(yīng)溶液的過濾區(qū)(標(biāo)號6)。
附圖2同樣包含機(jī)械手1(標(biāo)號1)和機(jī)械手2(標(biāo)號2)，它們負(fù)責(zé)將裝有合成產(chǎn)物的玻璃管移到不同的區(qū)域。這些區(qū)域有，用于充分混合試樣和添加溶液或溶劑的渦旋器(標(biāo)號3)，用于充分混合試樣的旋轉(zhuǎn)的反應(yīng)器(標(biāo)號4)，用于探測相界面并分離相的相位探測區(qū)(標(biāo)號5)，和用于經(jīng)鹽管(Salzkartuschen)干燥所合成的產(chǎn)物的區(qū)域(部件6)。
合成是按照以下的規(guī)程進(jìn)行的人工向帶螺口的圓底玻璃管(直徑16mm，長125mm)中裝入一個(gè)攪拌子，并在封口區(qū)用帶隔片的螺帽封口。該管被機(jī)械手1移入調(diào)節(jié)溫度至15℃的反應(yīng)器區(qū)，機(jī)械手2將下列試劑依次加入
1)1ml的0.1M脒溶液+20％的HClO4的二氯甲烷溶液，2)0.5ml的0.3M醛的二氯甲烷溶液3)0.575ml的0.2M異腈的二氯甲烷溶液在攪拌區(qū)于15℃下攪拌反應(yīng)混合物660分鐘。接著，在過濾區(qū)過濾反應(yīng)液。清洗反應(yīng)管兩次，每次均用1ml二氯甲烷和200μl水洗滌。
然后人工將帶反應(yīng)管的支架放在后處理設(shè)備(附圖2)中。在這里，將3ml 10％的NaCl溶液和1.5ml二氯甲烷加入在渦旋器上的反應(yīng)混合物中。在旋轉(zhuǎn)反應(yīng)器中充分混合10分鐘，通過慢慢降低旋轉(zhuǎn)可看到形成清晰的相分層界面。該界面可以觀察到并用移液管移出有機(jī)相。在下一步中再向反應(yīng)混合物中加入1.5ml二氯甲烷。振搖該溶液、離心，然后吸出有機(jī)相。合并有機(jī)相，并用2.4g的MgSO4(顆粒)干燥。在真空離心機(jī)中除去溶劑。步驟c)和步驟d)的一般規(guī)程由式V的咪唑(步驟c)和步驟d))得到的本發(fā)明式I的鹽的下列實(shí)施例是在MultiSyntech公司的合成器上合成的。該合成器包括具有40個(gè)攪拌位置的加熱和冷卻反應(yīng)區(qū)、具有32個(gè)位置的試劑支架，7個(gè)較大的試劑容器和2個(gè)添加溶劑和試劑的移液機(jī)械臂。本發(fā)明式I的鹽的是按以下的一般規(guī)程制備的向事先手工放置在反應(yīng)器區(qū)的玻璃管中移入0.1mmol的咪唑。加入2ml THF并攪拌約10分鐘后加入0.4mmol的酰氯。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物6小時(shí)。然后手工加入0.5mmol凈化樹脂(三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯2.43mmol/g)，攪拌2小時(shí)，通過過濾將反應(yīng)溶液與樹脂分離，每次用1.5ml二氯甲烷洗滌，共三次，在真空離心機(jī)中濃縮。
如果合成在本文中未描述，則所使用的化學(xué)制劑和溶劑均可以通過商業(yè)渠道從傳統(tǒng)供應(yīng)商那里得到(Acros，Avocado，Aldrich，F(xiàn)luka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI-Jp，Novabiochem)。所有產(chǎn)品均用NMR或ESI-MS進(jìn)行分析。實(shí)施例1 1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物實(shí)施例1的化合物是按照一般合成規(guī)程，在步驟a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基異腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)為原料并在步驟c)和步驟d)中通過所得反應(yīng)產(chǎn)物與0.4mmol乙酰氯反應(yīng)制備的。
ESI-MS分析計(jì)算值M＝308.41，測定值M+＝308.1
ESI-MS分析計(jì)算值M＝309.35，測定值M+＝309.2
ESI-MS分析計(jì)算值M＝309.35，測定值M+＝309.2
ESI-MS分析計(jì)算值M＝314.39，測定值M+＝314.1
ESI-MS分析計(jì)算值M＝419.96，測定值M-H＝418.5
實(shí)施例6的化合物是按照一般合成規(guī)程，在步驟a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)環(huán)己基異腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)為原料并在步驟c)和步驟d)中通過所得反應(yīng)產(chǎn)物與0.4mmol乙酰氯反應(yīng)制備的。
ESI-MS分析計(jì)算值M＝335.39，測定值M+＝335.3
ESI-MS分析計(jì)算值M＝378.5，測定值M+-乙?；?36.4
ESI-MS分析計(jì)算值M＝352.46，測定值M+-乙?；?10.3
ESI-MS分析計(jì)算值M＝408.57，測定值M+-乙?；?66.0
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝486.68，測定值M+＝486.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝490.72，測定值M+＝490.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝324.41，測定值M+＝324.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝325.39，測定值M+＝325.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝374.85，測定值M+＝374.5
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝335.42，測定值M+＝335.4
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝380.43，測定值M+＝380.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝349.46，測定值M+＝349.4
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝336.42，測定值M+＝336.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝336.42，測定值M+＝336.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝336.42，測定值M+＝336.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝364.47，測定值M+＝364.4
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝341.46，測定值M+＝341.2
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝340.49，測定值M+＝340.5
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝273.63，測定值M+＝272.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝322.82，測定值M+＝322.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝322.82，測定值M+＝322.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝364.77，測定值M+＝364.5
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝330.41，測定值M+＝330.4
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝331.40，測定值M+＝331.3
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝339.38，測定值M+＝339.0
ESI-MS分析計(jì)算值M-Cl-＝412.92，測定值M+＝412.2
通過用300MHz的1H-NMR譜進(jìn)行分析(無可檢測到的雜質(zhì))。藥理學(xué)研究μ-鴉片受體結(jié)合研究本發(fā)明式I化合物與μ-鴉片受體的親合力的測定研究是用腦膜勻漿(取自雄性Wistar大鼠的不含小腦、腦橋、延髓脊髓部分的大腦的勻漿)進(jìn)行的。
為此，將準(zhǔn)備的新鮮大鼠大腦在50mmol/l的Tris-HCl(pH7.4)中勻化，這一過程用冰冷卻，并在4℃、5000g條件下離心10分鐘。傾去上清液，再使勻漿沉淀物在50mmol/l的Tris-HCl(pH7.4)中勻化，在4℃、20000g條件下離心20分鐘。這一清洗步驟要重復(fù)數(shù)次。然后傾去上清液，將腦膜勻漿沉淀在冷的50mmol/l的Tris-NCl、20％丙三醇(w/v)、0.01％Bactitracin(w/v)(pH7.4)中勻化，冷凍成若干等分備用。在測試受體結(jié)合力時(shí)，將這些冷凍的等分試樣融化并在結(jié)合測試緩沖液中以1∶10稀釋。
在受體結(jié)合試驗(yàn)中，將50mmol/l的Tris-HCl，5mmol/l MgCl(pH7.4)用作緩沖液，1nmol/l氚代的納洛酮作為放射性配體。
權(quán)利要求
1.通式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽 其中R1代表叔丁基；1，1，3，3-四甲基丁基；(CH2)nCN，其中n＝4、5或6；任選取代的苯基；C4-C8環(huán)烷基；CH2CH2R(R＝4-嗎啉代)或CH2Ra，其中Ra代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基、任選取代的苯基、CO(OR’)(其中R’＝直鏈或支鏈的C1-C8烷基)、PO(OR”)2(其中R”＝直鏈或支鏈的C1-C4烷基)或Si(RXRYRZ)(其中RX、RY和RZ各自獨(dú)立代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C4-C8環(huán)烷基或苯基)，R2代表氫；CORb，其中Rb代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、直鏈或支鏈的C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、CH2CH2CO(OR’)(其中R’＝直鏈或支鏈的C1-C4烷基)，金剛烷基、任選取代的苯基、芐氧基、任選取代的1-萘基或2-萘基或各自任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或呋喃基；CH2Rc，其中Rc代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基或任選取代的苯基；CH2CH2Rd，其中Rd代表任選取代的苯基；或CONHRe，其中Re代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基或經(jīng)C1-C3亞烷基連接的芳基、雜芳基或C3-C8環(huán)烷基。R3代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基、2-萘基、喹啉基、蒽基、菲基、苯并噻吩基、苯并糠基、任選取代的吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、任選取代的糠基或任選取代的噻吩基，A為選自下式的三元環(huán)片段 或選自下式的四元環(huán)片段 其中R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立代表氫；直鏈或支鏈的C1-C8烷基；氟；氯；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基或COR(R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選取代的苯基)；SRg，其中Rg代表氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的芐基或任選取代的芴基；ORh，其中Rh代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基、COR(R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選取代的苯基)或CO(OR’) (R’＝直鏈或支鏈的C1-C8烷基)；CO(OR1)或CH2CO(OR1)，其中Ri各自代表支鏈或直鏈的C1-C8烷基或任選取代的苯基；或R6和R7共同代表一環(huán)片段-CRi＝CRj-CH＝CH-，其中Ri和Rj代表氫或Ri和Rj其中之一不是氫并且表示氟、氯、溴、碘或直鏈或支鏈的C1-C8烷基，同時(shí)R4和R5各自獨(dú)立具有上述含義，R8代表支鏈或直鏈的C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基或經(jīng)C1-C3亞烷基連接的芳基、雜芳基或C3-C8環(huán)烷基，并且X代表有機(jī)或無機(jī)酸的陰離子。
2.按照權(quán)利要求1的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特征在于R2代表氫；R1選自(CH2)6CN、環(huán)己基、CH2COOCH3、2，6-二甲基苯基、叔丁基或CH2CH2R(其中R＝4-嗎啉代)，并且R3選自4-乙酰氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)-苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基、4-甲氧基萘基、2-(1-(苯磺酰基)-吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)-吡咯)、2-(1-(4-氯苯基)吡咯)、2-(5-乙酰氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)、2-[5-(1，3-dioxalanfurfuryl]、2-(5-氯噻吩基)、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯乙基)-噻吩基]、2-[5-(甲硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)或2-(5-溴噻吩基)或者，特別是甲基、環(huán)己基、苯基、呋喃-2-基、2-吡啶基或2-噻吩基。
3.按照權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特征在于A代表下式的三元環(huán)片段， 或選自下式的四元環(huán)片段，
4.按照權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)所述的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特征在于所述基團(tuán)R4、R5、R6和R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫；甲基；乙基；異丙基；正丙基；正丁基；氟；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、C(O)CH3或C(O)苯基；SRg，其中Rg代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；ORh，其中Rh代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、C(O)CH3、C(O)苯基CO(OCH3)或CO(OCH2CH3)；CO(ORi)或CH2CO(ORi)，其中Ri各自代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其中氫、甲基、氯、NH2和NO2是尤其優(yōu)選的。
5.按照權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特征在于所述R8代表甲基；乙基；正丙基；正丁基；正戊基；正己基；未取代的、4-位單取代的或2-和6-位雙取代的苯基；環(huán)己基；2-萘基，其中甲基；正己基；2，6-二氯苯基；4-甲氧基苯基；環(huán)己基或2-萘基是特別優(yōu)選的。
6.按照權(quán)利要求1、2、3、4或5任一項(xiàng)所述的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特征在于所述X代表下列酸的陰離子氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸或尤其優(yōu)選鹽酸。
7.以與酸，優(yōu)選與生理上可接受的酸的加成產(chǎn)物形式存在的按照權(quán)利要求1、2、3、4、5或6任一項(xiàng)所述的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽。
8.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5或6任一項(xiàng)所述的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽，或其按照權(quán)利要求7與酸的加成產(chǎn)物，其特征在于他們選自1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙?；?5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物3-乙?；?1-環(huán)己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?8-芐氧基-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?8-芐氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?8-芐氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-環(huán)己烷羰基-氨基)-1-環(huán)己烷羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-庚酰基-氨基)-1-庚?；?2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙酰基-5-環(huán)己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物1-乙酰基-2-環(huán)己基-3-環(huán)己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?2-環(huán)己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?2-環(huán)己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和它們與酸加成產(chǎn)物的制備方法，包括以下步驟a)通過脒、醛和異腈在溶劑中進(jìn)行三元反應(yīng)制備咪唑-3-胺和咪唑-5-胺，其中所述溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，反應(yīng)在酸，優(yōu)選在高氯酸存在下進(jìn)行，其中反應(yīng)物按脒、醛和異腈的順序依次加入，b)若所要制備的化合物中的R2不是氫，則將步驟a)的產(chǎn)物與化合物R2Hal(其中Hal＝溴、碘或者特別是氯)或異氰酸酯反應(yīng)，c)優(yōu)選用至少四倍摩爾數(shù)過量的酰氯R8C(O)Cl與步驟a)或b)的反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，d)反應(yīng)完成后，將過量的酰氯從反應(yīng)混合物中除去，e)按本身已知的方式，任選用其他的酸基團(tuán)替代氯化物，所述酸優(yōu)選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天冬氨酸，f)任選用酸，優(yōu)選用生理上可接受的酸制備加成產(chǎn)物。
10.按照權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于步驟c)的反應(yīng)在醚或鹵代烴，優(yōu)選在THF或DCM溶劑中，在0-60℃下進(jìn)行。
11.按照權(quán)利要求9或10所述的方法，其特征在于步驟d)在步驟c)中加入酰氯后2-12小時(shí)進(jìn)行。
12.按照權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟d)中用凈化樹脂，特別是三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯除去過量的酰氯。
13.藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或至少一種按照權(quán)利要求7的與生理可接受酸的加成產(chǎn)物，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
14.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，其特征為所包含的作為活性成分的至少一種雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽或其酸加成產(chǎn)物選自1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙?；?3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙?；?5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物3-乙酰基-1-環(huán)己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?8-芐氧基-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?8-芐氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?8-芐氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-環(huán)己烷羰基-氨基)-1-環(huán)己烷羰基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-庚?；?氨基)-1-庚?；?2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙?；?5-環(huán)己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物1-乙?；?2-環(huán)己基-3-環(huán)己基氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-3-環(huán)己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?2-環(huán)己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-2-環(huán)己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙酰基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙?；?3-環(huán)己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物鹽酸鹽。
15.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療疼痛的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
16.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療藥物或酒精濫用的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
17.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療腹瀉的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
18.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療胃炎的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
19.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療潰瘍的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
20.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療尿失禁的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
21.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療抑郁癥的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
22.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療嗜睡的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
23.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療過度肥胖的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
24.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療哮喘的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
25.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療青光眼的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
26.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療耳鳴的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
27.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療瘙癢的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
28.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)綜合癥的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
29.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療或預(yù)防癲癇的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
30.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-?；倪溥?3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療或預(yù)防精神分裂癥的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
31.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備治療焦慮的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
32.按照權(quán)利要求1的通式I的雙環(huán)N-酰化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權(quán)利要求7與生理可接受酸的加成產(chǎn)物用于制備具有麻醉作用的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權(quán)利要求1中給出的含義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的雙環(huán)N－酰化的咪唑－3－胺和咪唑－5－胺的鹽、其與酸的加成產(chǎn)物、其制備方法和包含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/425GK1422270SQ01807942
公開日2003年6月4日 申請日期2001年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月20日
發(fā)明者M·格爾拉赫, C·毛爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司