專利名稱：在多隔室容器中的醫(yī)用碳水化合物溶液和亞硫酸鹽穩(wěn)定劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及裝有消毒醫(yī)用溶液的多隔室容器，其中至少一種溶液含有碳水化合物。本發(fā)明還涉及使碳水化合物在消毒醫(yī)用溶液中穩(wěn)定。
背景技術(shù)：
醫(yī)用溶液例如腹膜滲析(PD)溶液的消毒通常通過加入能量來進(jìn)行，或者輻射形式能量或者熱能。WO-A-9705852公開一種裝有消毒腹膜滲析溶液的多隔室容器，它在高壓釜中加熱消毒。
近年來，科學(xué)家們意識(shí)到碳水化合物在PD溶液中的分解化合物的毒性。Wieslander等報(bào)導(dǎo)，與用過濾法消毒的PD溶液相比，所有主要牌號(hào)的商業(yè)PD溶液都有毒性(Wieslander等，1991，Kidney Int，4077-79)。在用細(xì)胞生長介質(zhì)稀釋以后，在經(jīng)培育的成纖維細(xì)胞上試驗(yàn)了PD溶液。此外，Wieslander等還報(bào)導(dǎo)，葡萄糖降解產(chǎn)物也影響涉及宿主防御的功能反應(yīng)(Wieslander等，1995，Peritoneal Dialysis Int，15(suppl)。
腹膜滲析(PD)患者每天使用8-20升滲析溶液，視治療情況而定。這樣就導(dǎo)致每年消耗3-7噸溶液，其中含有1.5-4％葡萄糖(50-175公斤純葡萄糖)。(Wieslander，1996，Nephrol Dial Transplant 11958-959)，如果葡萄糖受到分解，這也意味著生成不可忽略數(shù)量的分解化合物。此外，大家都知道，在滲析液注入過程中，有些患者還會(huì)感到痛苦。據(jù)推測，這種痛苦可能是葡萄糖降解的結(jié)果(Henderson等，1985 Frontiersin peritoneal dialysis，winchester編輯，紐約Field，Rich，261-264)以及這些降解產(chǎn)物傳遞基本的細(xì)胞毒性(BarileFA，1994，Introduction to in vitro cytotoxicity.FloridaCRCPress，27-35)。這就意味著它們影響基本的生命過程，包括為所有活細(xì)胞共有的結(jié)構(gòu)和功能例如膜完整性、線粒體活性，或者影響蛋白質(zhì)和DNA的合成。這些基本的細(xì)胞功能維持機(jī)體特定的細(xì)胞功能。因此，能影響基本細(xì)胞活性的葡萄糖降解產(chǎn)物也可能影響專一的細(xì)胞功能，例如由單核細(xì)胞釋放IL-1β。
已知通常用于PD溶液的葡萄糖(一種滲透劑)會(huì)降解生成羰基化合物，例如甲醛、乙醛、甲基乙二醛、3-脫氧葡糖醛酮和乙二醛。
亞硫酸鹽化合物在腸胃外給藥的急癥藥物中通常用作抗氧化劑，以阻止氧化。碳水化合物在PD溶液中分解的機(jī)理表明與氧化的關(guān)系較小，因此在本發(fā)明中亞硫酸鹽不打算在體外用作抗氧化劑。此外，在腸胃外給藥的急癥藥物中的抗微生物或抗氧化劑化合物通常以濃縮液使用，它為每毫升未稀釋的藥物注射液提供0.5-2毫克亞硫酸鹽(SmolinskeS，1992，Clinical toxicology 30597-606)。為了防止氧化，在PD溶液中不使用這樣的濃縮物，因?yàn)樗鼈儠?huì)給患者太多的亞硫酸鹽，導(dǎo)致有害的毒性作用。
發(fā)明概述在上述背景的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于上述類型消毒醫(yī)用溶液的多隔室容器，其中使碳水化合物的分解和/或分解產(chǎn)物的負(fù)作用減少。多隔室容器在一個(gè)或多個(gè)隔室中裝有至少一種亞硫酸鹽化合物，以便使碳水化合物對(duì)分解穩(wěn)定或清除在消毒和/或貯存過程中產(chǎn)生的分解產(chǎn)物。
本發(fā)明還涉及這樣一種醫(yī)用溶液，其中溶液含有至少一種碳水化合物和至少一種亞硫酸鹽化合物，以便使碳水化合物對(duì)分解穩(wěn)定或清除在醫(yī)用溶液消毒或貯存過程中產(chǎn)生的分解產(chǎn)物。
此外，本發(fā)明還涉及一種使含碳水化合物的溶液穩(wěn)定的方法，其中溶液含有至少一種亞硫酸鹽化合物，以便使碳水化合物對(duì)分解穩(wěn)定或清除在消毒和/或貯存過程中產(chǎn)生的分解產(chǎn)物。
此外，本發(fā)明還涉及含碳水化合物的溶液用于制備多隔室容器的應(yīng)用。
最后，本發(fā)明還涉及含碳水化合物的溶液用于制備用于治療需要它的患者的多隔室容器的應(yīng)用。
附圖簡介在以下本說明書的詳述部分中，將參考附圖中所示的例證性實(shí)施方案來詳細(xì)說明本發(fā)明，其中

圖1為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多隔室容器的前視圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明用于治療各種疾病例如尿毒癥或腎功能障礙，例如包括用腹膜滲析治療疾病。
定義術(shù)語“醫(yī)用溶液用多隔室容器”指任何一種有一個(gè)以上隔室的容器，特別是兩個(gè)或三個(gè)隔室，但不限于三個(gè)隔室。一個(gè)例子是一種用于腹膜滲析的多隔室容器，它裝有以商標(biāo)Physioneal和Gambrosoltrio銷售的醫(yī)用溶液。
術(shù)語“醫(yī)用溶液”指任何一種適用于醫(yī)用目的的溶液。其中可有碳水化合物存在以及在消毒步驟或貯存過程中碳水化合物經(jīng)受分解，得到對(duì)活細(xì)胞不利的分解產(chǎn)物。預(yù)料的分解產(chǎn)物例如為這樣一些產(chǎn)物，例如單羰基化合物和二羰基化合物、甲醛、乙醛、甲基乙二醛、3-脫氧葡糖醛酮和乙二醛等。貯存條件可為任何傳統(tǒng)的貯存條件，例如室溫兩年。醫(yī)用溶液的一個(gè)例子為用于腹膜滲析的裝在一個(gè)或一個(gè)以上隔室的溶液。
術(shù)語“最后的溶液”指通過一種或多種醫(yī)用溶液在容器中混合得到的溶液。
術(shù)語“腹膜滲析溶液”指含有電解質(zhì)、緩沖劑和滲透活性化合物的溶液，其中電解質(zhì)含有離子例如鈉、鉀、鈣和鎂離子；緩沖劑含有這樣一些組分，例如乙酸鹽、乳酸鹽和碳酸氫鹽；滲透性化合物為下面規(guī)定的碳水化合物。用作腹膜滲析溶液的醫(yī)用溶液的例子可在Wieslander等，1991，Kidney Iht 4077-79中找到。在滲析前，腹膜滲析溶液可存在于一個(gè)或多個(gè)隔室中。在多隔室的情況下，在腹膜滲析前將各溶液混合。
術(shù)語“碳水化合物”指糖類或糖酸類，例如葡萄糖、果糖、甘露糖、醛糖酸及其與糖化物的酯或者葡萄糖、果糖、甘露糖、醛糖酸的聚合物及其與糖化物的酯或者合成形式的葡萄糖、果糖、甘露糖、醛糖酸及其與糖化物的酯或衍生物及其混合物。
術(shù)語“亞硫酸鹽化合物”指這樣一種含亞硫酸鹽的化合物，它具有例如通過使溶液穩(wěn)定來減少分解產(chǎn)物含量的性質(zhì)，正如上面規(guī)定的，包括防止分解產(chǎn)物的產(chǎn)生或清除在含碳水化合物的醫(yī)用溶液消毒和/或貯存過程中已生成的分解產(chǎn)物。
此外，亞硫酸鹽化合物可用作抗氧化劑或用來消除體內(nèi)例如體液內(nèi)的有毒化合物或過敏性化合物。這樣的有毒化合物或過敏性化合物的例子為甲基乙二醛、3-脫氧葡糖醛酮和乙二醛。亞硫酸鹽化合物的效果按下文“材料和方法”中提到的“葡萄糖降解產(chǎn)物的分析”方法來測量。這樣的亞硫酸鹽化合物的例子為任何一種有相反正離子例如鈉、鉀、鈣、鎂和銨的亞硫酸鹽，例如HSO3-、S2O52-和SO32-。使用的亞硫酸鹽化合物的例子為NaHSO3、Na2S2O5和Na2SO3或任何一種其他亞硫酸鹽化合物或其天然的或合成的衍生物或其混合物。
術(shù)語“穩(wěn)定化”指防止分解產(chǎn)物的產(chǎn)生或清除在含碳水化合物的醫(yī)用溶液的消毒和/或貯存過程中產(chǎn)生的分解產(chǎn)物。
術(shù)語“碳水化合物分解產(chǎn)物”指在任何類型的消毒和/或貯存過程中在碳水化合物溶液中產(chǎn)生的產(chǎn)物，它們是由碳水化合物例如葡萄糖分解得到的產(chǎn)物，以及對(duì)真核細(xì)胞和原核細(xì)胞有毒性的產(chǎn)物。具體地說，指單羰基化合物和二羰基化合物，例如甲醛、乙醛、甲基乙二醛、3-脫氧葡糖醛酮和乙二醛等。毒性可以按下文“材料和方法”中提到的“試管內(nèi)測試毒性”方法來測量。
術(shù)語“消毒”指任何一類消毒，例如輻射、加壓、加熱，UV-射線、放射性射線、消毒過濾、微波輻射或其他消毒方法。此外，可用不同的途徑進(jìn)行消毒，例如在高溫下短時(shí)間消毒、在低pH值下消毒、除去催化物質(zhì)以后以高葡萄糖濃度消毒。
用于醫(yī)用溶液的多隔室容器本發(fā)明涉及用于消毒醫(yī)用溶液特別是腹膜滲析(PD)用溶液的多隔室容器，其中醫(yī)用容液存在于一個(gè)或多個(gè)隔室中。一個(gè)或多個(gè)隔室裝有碳水化合物和至少一種亞硫酸鹽化合物，以便減少在消毒和/或貯存過程中產(chǎn)生的碳水化合物分解產(chǎn)物的數(shù)量。此外，一個(gè)或多個(gè)隔室也可裝有電解質(zhì)、緩沖劑和任何一種其他醫(yī)藥上可接受的添加劑或其他組分。
此外，所述的容器有至少兩個(gè)隔室、優(yōu)選三個(gè)或三個(gè)以上隔室、最優(yōu)選三個(gè)。在至少一個(gè)隔室中，裝有碳水化合物溶液，而在至少一個(gè)隔室中，裝有亞硫酸鹽化合物，以便減少分解產(chǎn)物的生成或清除已由碳水化合物生成的分解產(chǎn)物。此外，“亞硫酸鹽化合物”可作為抗氧化劑或用于消除體內(nèi)例如體液內(nèi)的有毒化合物或過敏性化合物。在腹膜滲析用的單隔室容器或多隔室容器中的常用醫(yī)用溶液優(yōu)選含有葡萄糖，其在最后溶液中的濃度為1.5-4.0％(重量)、優(yōu)選1.5、2.5或4％(重量)(按最后溶液計(jì))。
圖1表示容器的一優(yōu)選實(shí)施方案，在這種情況下，為三隔室袋。袋1由塑料連續(xù)管制成，其兩端用封閉界面2、3密封。
正如圖1所示，每一封閉界面有幾個(gè)凸雕4和孔5、6、7。凸雕4使界面2穩(wěn)定性提高。上界面2中的孔5用于在使用過程中懸掛袋子，而下界面3中的孔6、7用于在制備操作過程中固定袋子。
下界面3還有出口管14，它將隔室9與使用者相連，例如導(dǎo)管端在腹膜滲析患者的腹腔。管14常用路厄氏接頭封端(圖1中未示出)。此外，界面3有裝填管12、有可卸帽16的藥物管15，如果需要，當(dāng)帽16取下時(shí)，管15構(gòu)成將任何類型有利試劑或藥物例如抗菌素送入到隔室9中的入口。
用焊接密封襯41、42、43將袋1分成三個(gè)隔室9、44、45。用焊接密封襯11分隔的上隔室44、45有相同的尺寸，并用兩個(gè)斜的焊接襯42、43與下隔室8分開。這樣就形成第一上隔室44和第二上隔室45，每一個(gè)通過引管46、47接通。較大的下隔室9裝有形成溶液所需的用已知的方式溶于水中的電解質(zhì)，例如NaCl、MgCl2、乳酸鹽等。
第一隔室44裝有濃度為約30％的葡萄糖溶液，而第二隔室45裝有濃度為約50％的葡萄糖溶液。
當(dāng)打碎連接管48的可碎部分時(shí)，第一隔室44中的物料就與下隔室9中的物料混合，形成含有1.5％葡萄糖的腹膜滲析溶液。如果打碎連接管49的可碎部分，那么隔室45中的物料就與隔室9中的物料混合，從而形成含有約2.5％葡萄糖的腹膜滲析溶液。如果打碎連接管48、49的可碎部分，隔室44和45中的物料就與隔室9中的物料混合，從而形成含有約4％葡萄糖的滲析溶液。通過使隔室中所含的至少一種葡萄糖混合制成上述的滲析溶液。
如果袋子用作營養(yǎng)溶液，那么較大的隔室9可只裝有NaCl或任何其他目前使用的適合組合物，但不含葡萄糖。
應(yīng)指出，葡萄糖可換成類似葡萄糖的組分作為滲透劑，例如葡萄糖聚合物。
此外，含碳水化合物的消毒醫(yī)用溶液可含有電解質(zhì)、緩沖劑例如乳酸鹽和任何其他醫(yī)藥上可接受的添加劑。
根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方案，碳水化合物單獨(dú)裝在一個(gè)或多個(gè)隔室中，其余的腹膜滲析溶液的化合物裝在一個(gè)或多個(gè)其他隔室中。亞硫酸鹽化合物可存在于一個(gè)或多個(gè)所述的隔室中或單獨(dú)存在于一個(gè)或多個(gè)隔室中?？稍谙疽郧盎蛞院髮喠蛩猁}化合物送入碳水化合物或電解質(zhì)隔室中任一個(gè)中。但是，醫(yī)用溶液的一些組分或所有組分和亞硫酸鹽化合物在腹膜滲析以前混合制得最后溶液。
如果使用單亞硫酸鹽(monosulphite)化合物例如硫酸氫鹽，優(yōu)選將這樣一數(shù)量的單亞硫酸鹽加到碳水化合物和/或電解質(zhì)隔室中，以便得到0.01-10mM、優(yōu)選0.05-1mM、最優(yōu)選0.05-0.5mM的最后溶液。如果使用二亞硫酸鹽(disulphite)，那么優(yōu)選將這樣一數(shù)量加到碳水化合物隔室中，以便得到0.005-5mM、優(yōu)選0.025-0.5mM、最優(yōu)選約0.025至0.25mM的最后溶液。
如果使用二亞硫酸鹽化合物，那么優(yōu)選加入這一數(shù)量，以便得到使用相應(yīng)單亞硫酸鹽化合物的濃度一半的最后溶液。
在碳水化合物隔室中溶液的pH值優(yōu)選2.0-7.5、更優(yōu)選2-5.5、甚至更優(yōu)選3-4、最優(yōu)選約3.2。最后溶液的pH值優(yōu)選為5.0-8.0、更優(yōu)選6.5-8.0、最優(yōu)選7.0-7.5或絕對(duì)最優(yōu)選7.4。
此外，在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，將裝有醫(yī)用溶液的多隔室容器消毒。任何傳統(tǒng)的消毒方法和設(shè)備都可使用，例如在術(shù)語“消毒”的定義中提到的那些方法和設(shè)備。優(yōu)選的是，消毒通過加熱處理進(jìn)行，最優(yōu)選在約121℃下進(jìn)行20分鐘(Ph.Eur.(current))。
溶液本發(fā)明還涉及一種含有至少一種能通過穩(wěn)定來減少由碳水化合物生成的分解產(chǎn)物濃度或清除在含碳水化合物的溶液消毒和/或貯存過程中已生成的分解產(chǎn)物的亞硫酸鹽化合物的醫(yī)用溶液，如上面規(guī)定的。此外，“亞硫酸鹽化合物”還可用作抗氧化劑或可用于清除體內(nèi)例如體液內(nèi)的有毒化合物或過敏性化合物。
本發(fā)明還涉及這樣一種裝在單一隔室容器或多隔室容器中的醫(yī)用溶液，例如用于腹膜滲析的溶液，它含有至少一種能減少暴露到消毒中的溶液中存在的碳水化合物分解的亞硫酸鹽化合物。
如果使用單亞硫酸鹽化合物例如亞硫酸氫鹽，那么優(yōu)選將這一數(shù)量加到碳水化合物和/或電解質(zhì)隔室中，以便得到濃度為0.01-10、優(yōu)選0.05-1、最優(yōu)選約0.05至0.5mM的最后溶液。如果使用二亞硫酸鹽，那么優(yōu)選將這一數(shù)量加到碳水化合物隔室中，以便得到濃度為0.005-5、優(yōu)選0.025-0.5、最優(yōu)選0.025-0.25mM的最后溶液。
如果使用二亞硫酸鹽，那么優(yōu)選加入這一數(shù)量，以便得到使用相應(yīng)單亞硫酸鹽化合物的濃度一半的最后溶液。
碳水化合物溶液的pH值并不重要，可在任何范圍內(nèi)，適合的pH值為2.0-7.5、更優(yōu)選2-5.5、甚至更優(yōu)選3-4、甚至更優(yōu)選約3.2。最后溶液的pH值優(yōu)選為5.0-8.0、更優(yōu)選6.5-8.0、最優(yōu)選7.0-7.5。
優(yōu)選的是，醫(yī)用溶液為消毒醫(yī)用溶液。
此外，可在消毒以前或以后將亞硫酸鹽化合物加到碳水化合物溶液中。
此外，用任何傳統(tǒng)的消毒方法進(jìn)行消毒，如上述術(shù)語“消毒”中規(guī)定的。優(yōu)選的是，通過在100-150℃下熱處理1-130分鐘，更優(yōu)選在121℃下熱處理20分鐘來進(jìn)行消毒(Ph.Eur.(current))。
溶液可為任何一種含有碳水化合物以及含有或不含其他組分的醫(yī)用溶液。優(yōu)選的是，溶液為這樣一種醫(yī)用溶液，例如用于腹膜滲析的溶液、優(yōu)選用于腹膜滲析的單隔室容器或多隔室容器、更優(yōu)選兩隔室容器或三隔室容器、甚至更優(yōu)選三隔室容器的醫(yī)用溶液。用于腹膜滲析的醫(yī)用溶液優(yōu)選含有這一數(shù)量的葡萄糖，以致在最后溶液中得到1.5-4％，優(yōu)選約1.5、2.5或4％(重量)的葡萄糖濃度(按整個(gè)的最后溶液計(jì))。
此外，醫(yī)用溶液為一種用于清除體內(nèi)有毒化合物或過敏性化合物的溶液，優(yōu)選一種用于清除體液內(nèi)有毒化合物或過敏性化合物的醫(yī)用溶液。
方法本發(fā)明還涉及一種在消毒和/或貯存過程中使醫(yī)用溶液中的碳水化合物對(duì)分解穩(wěn)定或清除碳水化合物產(chǎn)生的分解產(chǎn)物的方法，所述的方法包括在消毒以前或以后將亞硫酸鹽化合物加到溶液中，以便減少醫(yī)用溶液中碳水化合物的分解。
優(yōu)選的是，所述的方法用于制備腹膜滲析用的醫(yī)用溶液。
甚至更優(yōu)選的是，醫(yī)用溶液用于腹膜滲析的多隔室容器，例如三隔室容器。
優(yōu)選的是，所述的方法用于制備用于腹膜滲析的多隔室容器，其中可將亞硫酸鹽化合物加到多隔室的碳水化合物隔室中或加到電解質(zhì)隔室中。
如果使用單亞硫酸鹽化合物，那么優(yōu)選將這一數(shù)量的單亞硫酸鹽化合物加到碳水化合物隔室中，以便得到它在最后溶液中的濃度為0.01-10、優(yōu)選0.05-1、最優(yōu)選0.05-0.5mM。
如果使用二亞硫酸鹽化合物，那么優(yōu)選將這一數(shù)量加到碳水化合物溶液中，以致得到它在最后溶液中的濃度為0.005-5、優(yōu)選0.025-0.5、最優(yōu)選0.025-0.25mM。
當(dāng)使用二亞硫酸鹽時(shí)，還優(yōu)選加入這一數(shù)量的二亞硫酸鹽，以便使它在最后溶液中的濃度為使用相應(yīng)單亞硫酸鹽化合物的濃度的一半。
碳水化合物隔室的pH值優(yōu)選為2.0-7.5、更優(yōu)選2-5.5、甚至更優(yōu)選3-4，最優(yōu)選約3.2。
更優(yōu)選的是，所述的方法用于制備消毒多隔室容器。
此外，在消毒以前或以后將亞硫酸鹽化合物加到碳水化合物溶液中。
此外，用任何傳統(tǒng)消毒方法進(jìn)行消毒，如上述術(shù)語“消毒”中規(guī)定的。優(yōu)選的是，用在100-150℃加熱處理1-130分鐘、優(yōu)選在121℃下加熱處理20分鐘的方法進(jìn)行消毒(Ph.Eur.(current))。
本發(fā)明的方法用于醫(yī)用溶液，其中醫(yī)用溶液需要用術(shù)語“消毒”中規(guī)定的方法消毒，所述的方法優(yōu)選用于制備用于腹膜滲析等的醫(yī)用溶液。通過在消毒以前或以后將少量的亞硫酸鹽化合物加到溶液中，使碳水化合物在溶液中分解成有毒的化合物被阻止或者有毒的化合物被清除。優(yōu)選的是，用于腹膜滲析的醫(yī)用溶液優(yōu)選含有這一數(shù)量的葡萄糖，以便使最后溶液中葡萄糖的濃度為1.5-4％，優(yōu)選約1.5、2.5或4％(重量)。
此外，亞硫酸鹽化合物可作為抗氧化劑或用于清除體內(nèi)例如體液內(nèi)的有毒化合物或過敏性化合物。
此外，本發(fā)明提供了含碳水化合物的溶液用于制備適用于腹膜滲析的多隔室容器的應(yīng)用，優(yōu)選三隔室容器。
具體地說，本發(fā)明提供了含碳水化合物的溶液用于制備用于治療需要的動(dòng)物的多隔室容器的應(yīng)用。
材料和方法葡萄糖降解產(chǎn)物的測定化學(xué)品乙腈(Lab Scan，Ireland)和甲醇(Lab Scan，Ireland)為HPLC級(jí)。2，3-二氨基萘由ICN，USA提供。56％(重量/重量)3-脫氧葡糖醛酮由T.Henle Technische Univeritt Dresden合成。磷酸鈉p.a.和30％(重量/體積)乙二醛由Merck(德國)提供。40％(重量/體積)甲基乙二醛、2，4-二硝基苯基肼(2，4-DNpH)和1，2-亞苯基二胺由Sigma Chemical(USA)提供。乙醛p.a.由Fluka(德國)提供。
設(shè)備兩個(gè)HPLC體系用于測定葡萄糖的降解產(chǎn)物(GDP)。一個(gè)HPLC由裝有UV-鑒定器和自動(dòng)取樣器的Hewlett Packard液體色譜系列1050組成。第二個(gè)HPLC體系由裝有自動(dòng)取樣器和水折射指數(shù)鑒定器型410的Hewlett Packard液體色譜系列1100組成。Hewlett Packard ChemStation software rev.A.06.03，NT4.0用于數(shù)據(jù)處理。
3-脫氧葡糖醛酮(3-DG)的測定用2，3-二氨基萘作為衍生劑來測定3-脫氧葡糖醛酮。在分析以前，將樣品稀釋50倍，使總體積為1毫升。制備的標(biāo)準(zhǔn)為1-6μM。通過將100微升0.1％2，3-二氨基萘加到1毫升樣品中然后在黑暗中在室溫下培育16小時(shí)來制備標(biāo)準(zhǔn)和樣品。分析柱為Water Symmetry C18柱(5微米，25厘米×4.6毫米)。物質(zhì)的洗脫在1.0毫升/分不變的流速下使用遞減的乙腈/水來進(jìn)行。乙腈/水(體積/體積)的比最初為25/75，而12分鐘后為25/75，15分鐘時(shí)為60/40，而在遞減停止30分鐘時(shí)為60/40。將波長設(shè)定在268納米，而注入體積為20微升。定量的極限為1μM。
乙醛和甲醛的測定在分析以前將測定乙醛的樣品稀釋20倍，使總體積為4毫升。乙醛作為腙的衍生物來制備，使用2，4-DNpH作為衍生劑。標(biāo)準(zhǔn)被制備為1.1-1 1.4μM乙醛和1.7-16.7μM甲醛。通過將2毫升0.08％(重量/體積)2，4-DNpH加到4毫升每一樣品中來制備標(biāo)準(zhǔn)和樣品。樣品在固相萃取C18柱(Bond Elut LRC200毫克/3毫升)上濃縮，用水清洗以后再用1.6毫升乙腈洗脫。分析柱為Supelco C18柱(5微米，15厘米×4.6毫米)。物質(zhì)的洗脫在1.7毫升/分不變的流速下用線性遞減乙腈/水進(jìn)行。乙腈/水比(體積/體積)最初為35/65，在遞減停止12分鐘后為80/20。將波長設(shè)定在240納米，注入體積為20微升。定量的極限為1.1μM乙醛和1.7μM甲醛。
乙二醛和甲基乙二醛的測量使用1，2-亞苯基二胺以喹喔啉測定乙二醛和甲基乙二醛。制作3.5-51.7μM甲基乙二醇作標(biāo)準(zhǔn)。通過將0.6毫升0.4％(體積/體積)1，2-亞苯基二胺加到1毫升每種樣品中來制備標(biāo)準(zhǔn)和樣品。分析柱為Supelco C18柱(5微米，25厘米×4.6毫米)。物質(zhì)的洗脫在1.0毫升/分不變的流速下用最初25％(體積/體積)乙腈和75％(重量/體積)0.05M磷酸鈉的移動(dòng)相進(jìn)行。在遞減6分鐘時(shí)，移動(dòng)相為30％乙腈和70％微孔水，而在遞減停止9分鐘時(shí)，比例為25/75。將波長設(shè)定在312納米，注入體積為20微升。乙二醛的定量極限為3.5μM，而甲基乙二醛的定量極限為2.8μM。
在試管內(nèi)檢測細(xì)胞毒性將用于腹膜滲析的醫(yī)用溶液與一份細(xì)胞生長介質(zhì)混合并加入10％(體積/體積)胎兒腓腸血清(Wieslandr等，1991，Kidney Int 4077-79)。在小鼠成纖維細(xì)胞L-929(CCL-1；ATTC，Rockville，MD，USA)上測定用于腹膜滲析的醫(yī)用溶液的基本細(xì)胞毒性，如較早描述的(Wieslander等，1993，Advances in Peritoneal Dialys 931-35)，并表示為細(xì)胞生長抑制率(ICG)。
實(shí)施例1 在葡萄糖隔室中有亞硫酸鹽的三隔室容器如圖1所示的多隔室容器在三隔室44、45和9中裝有以下醫(yī)用溶液。
隔室44裝有100毫升以下組合物葡萄糖 30％鈣 20mM鎂 5mM鈉 132mM亞硫酸氫鹽 1mMpH值 3.2隔室45裝有100毫升以下組合物葡萄糖 50％鈣 33mM鎂 8mM鈉 132mM亞硫酸氫鹽 1mMpH值 3.2隔室9裝有1900毫升以下組合物碳酸氫鹽 40mM鈉 132mMpH值 6.7通過隔室44和9的物料混合，制得有以下濃度的適用于腹膜滲析的最后溶液
葡萄糖 1.5％鈣 1.0mM碳酸氫鹽 38mM鈉 132mM鎂 0.25mM亞硫酸氫鹽 0.05mM通過隔室45和9的物料混合，制得以下濃度的適用于腹膜滲析的最后溶液葡萄糖 2.5％鈣 1.65mM碳酸氫鹽 38mM鈉 132mM鎂 0.4mM亞硫酸氫鹽 0.05mM通過隔室44和45的物料與隔室9的物料混合，制得以下濃度的適合于腹膜滲析的最后溶液葡萄糖 4.0％鈣 2.5mM碳酸氫鹽 36mM鈉 132mM鎂 0.6mM亞硫酸氫鹽 0.1mM實(shí)施例2 在電解質(zhì)隔室中裝有亞硫酸鹽的三隔室容器如圖1所示的多隔室容器，在三個(gè)隔室44、45和9中裝有以下醫(yī)用溶液。
隔室44裝有100毫升以下組合物葡萄糖 30％鈣 20mM鎂 5mM
鈉 132mMpH值 3.2隔室45裝有100毫升以下組合物葡萄糖 50％鈣 33mM鎂 8mM鈉 132mMpH值 3.2隔室9裝有1900毫升以下組合物碳酸氫鹽 40mM鈉 132mM亞硫酸氫鹽 0.1mMpH值 6.7通過隔室44和9的物料混合，制得有以下濃度的適用于腹膜滲析的最后溶液葡萄糖 1.5％鈣 1.0mM碳酸氫鹽 38mM鈉 132mM鎂 0.25mM亞硫酸氫鹽 0.095mM通過隔室45和9的物料混合，制得有以下濃度的適用于腹膜滲析的最后溶液葡萄糖 2.5％鈣 1.65mM碳酸氫鹽 38mM鈉 132mM鎂 0.4mM亞硫酸氫鹽 0.095mM
通過隔室44和45的物料與隔室9的物料混合，制得有以下濃度的適用于腹膜滲析的最后溶液葡萄糖 4.0％鈣 2.5mM碳酸氫鹽36mM鈉 132mM鎂 0.6mM亞硫酸氫鹽 0.090mM實(shí)施例3 在葡萄糖隔室中有亞硫酸鹽的兩隔室容器或有兩個(gè)混合的葡萄糖隔室的三隔室容器。
用于實(shí)施例3和4的溶液為實(shí)施例1和2中描述的溶液，不同的是，在隔室體積稍有不同的所有葡萄糖隔室中使用50％葡萄糖。
制備了兩個(gè)不同組的溶液，一個(gè)有體積1.875升的電解質(zhì)隔室，一個(gè)為加有不同數(shù)量亞硫酸氫鹽的裝有葡萄糖的隔室，這一體積為125毫升。將溶液在121℃下消毒1小時(shí)，消毒后再混合?；旌虾箅娊赓|(zhì)的濃度為132mM Na+、1.35mM Ca2+、0.25mM Mg2+、95.2mM Cl-和40mM乳酸鹽。
在最后溶液中，葡萄糖的濃度為4％(重量/體積)，亞硫酸鹽的濃度為0、0.01、0.05、0.1、0.2和0.5mM。
經(jīng)消毒的溶液按“材料和方法”中提到的在試管中檢測細(xì)胞毒性進(jìn)行分析。檢測的結(jié)果表明，酸式硫酸鈉的增加使ICG值下降，這就意味著在加入酸式亞硫酸鈉以后有毒的分解產(chǎn)物的含量減少。
實(shí)施例4 在電解質(zhì)隔室中有亞硫酸鹽的兩隔室容器或有兩個(gè)混合的葡萄糖隔室的三隔室容器如實(shí)施例3中所述，不同的是將亞硫酸鹽加到電解質(zhì)隔室中。在最后溶液中的電解質(zhì)，葡萄糖和亞硫酸鹽的濃度與實(shí)施例3相同。經(jīng)消毒的溶液按實(shí)施例3分析。檢測結(jié)果表明，亞硫酸鈉的增加使ICG值下降，這就意味著有毒的分解產(chǎn)物的含量減少。
實(shí)施例5 分析含有或不含亞硫酸鹽的溶液是否存在甲醛、乙醛和ICG
將含有132mM Na+、1.35mM Ca2+、0.25mM Mg2+、95.2mM Cl-、40mM乳酸鹽和1.5％葡萄糖的三種溶液在121℃下消毒1小時(shí)。經(jīng)消毒的溶液與亞硫酸鈉混合，得到3個(gè)不同的亞硫酸鈉濃度(0、0.5、1mM)。
含有132mM Na+、1.35mM Ca2+、0.25mM Mg2+、95.2mM Cl-、40mM乳酸鹽和1.5％葡萄糖的3種溶液與酸式亞硫酸鈉混合，得到不同的酸式亞硫酸鈉濃度(0、0.5、1mM)，然后在121℃下消毒1小時(shí)。
經(jīng)消毒的溶液按“材料和方法”中提到的在試管中檢測細(xì)胞毒性和測定乙醛和甲醛進(jìn)行分析。由試管中細(xì)胞毒性的檢測得到的結(jié)果表明，酸式亞硫酸鈉的增加導(dǎo)致ICG值下降，這就意味著有毒的分解產(chǎn)物的含量減少。由測定乙醛和甲醛得到的結(jié)果表明，在含有酸式亞硫酸鈉的溶液中乙醛和甲醛含量下降，甚至下降到檢測極限以下。
權(quán)利要求
1.用于消毒醫(yī)用溶液的多隔室容器，其中所述的溶液存在于兩個(gè)或兩個(gè)以上隔室中，所述溶液中至少一種為碳水化合物，其特征在于，至少一種亞硫酸鹽存在于一個(gè)或多個(gè)所述的隔室中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的多隔室容器，其中所述的亞硫酸鹽選自HSO3-、S2O52-或SO32-或其混合物，含有相反的正離子，優(yōu)選NaHSO3、Na2S2O5或Na25O3或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的多隔室容器，其中所述的亞硫酸鹽化合物為單亞硫酸鹽化合物，在所述的容器中單亞硫酸鹽化合物的總量等于0.01-10毫摩爾/升、優(yōu)選0.05-1毫摩爾/升、最優(yōu)選0.05-0.5毫摩爾/升。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的多隔室容器，其中所述的亞硫酸鹽化合物為二亞硫酸鹽化合物，在所述的容器中二亞硫酸鹽化合物的總量等于0.005-5毫摩爾/升、優(yōu)選0.025-0.5毫摩爾/升、最優(yōu)選0.025-0.25mmol/l。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的多隔室容器，其中在所述的容器中混合溶液的pH值為5.0-8.0、更優(yōu)選6.0-8.0，最優(yōu)選7.0-7.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的多隔室容器，其中所述的碳水化合物為葡萄糖，在所述的容器中葡萄糖的總量為所述容器中溶液總量的約4％(重量)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的多隔室容器，其中所述的碳水化合物不存在于所有隔室中，優(yōu)選僅存在于兩隔室袋的兩個(gè)隔室中的一個(gè)中，或僅存在于三隔室袋的三個(gè)隔室中的兩個(gè)中。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的多隔室容器，其中含有所述碳水化合物的所述隔室的pH值為2.0-7.5、優(yōu)選2.0-5.5，更優(yōu)選3-4、最優(yōu)選約3.2。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的多隔室容器，其中所述的亞硫酸鹽為單亞硫酸鹽化合物，而其中所述的不同溶液混合后所述的濃單亞硫酸鹽得到最后溶液，其單亞硫酸鹽化合物的濃度為0.01-10mM、優(yōu)選0.05-1mM，最優(yōu)選0.025-0.25mM。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的多隔室容器，其中所述的亞硫酸鹽為二亞硫酸鹽，而其中所述的不同溶液混合后所述的濃二亞硫酸鹽得到最后溶液，其二亞硫酸鹽化合物的濃度為0.005-5mM、優(yōu)選0.025-0.5mM、最優(yōu)選0.025-0.25mM。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的多隔室容器，其中所述的碳水化合物為葡萄糖，而所述的容器為三隔室袋，其中按葡萄糖的重量計(jì)，所述的不同溶液混合以后葡萄糖在最后溶液中的濃度為1.5-4％、優(yōu)選約1.5、2.5或4％(重量)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的多隔室容器，其中所述的容器用加熱處理消毒。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的多隔室容器，其中所述的多隔室容器裝有用于通過兩種或兩種以上所述的醫(yī)用溶液混合來制備用于腹膜滲析的最后溶液的醫(yī)用溶液。
14.一種消毒醫(yī)用溶液，所述的醫(yī)用溶液含有碳水化合物、至少一種選自有相反正離子的HSO3-、S2O52-或SO32-的亞硫酸鹽化合物或其混合物，優(yōu)選NaHSO3、Na2S2O5或Na2SO3或其混合物，其中所述的亞硫酸鹽化合物為濃度0.01-10mM的單亞硫酸鹽化合物或濃度為0.005-5mM的二亞硫酸鹽化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的消毒醫(yī)用溶液，其中所述的亞硫酸鹽化合物為單亞硫酸鹽化合物，其濃度優(yōu)選為0.05-1mM，最優(yōu)選0.05-0.5mM。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的消毒醫(yī)用溶液，其中所述的溶液被加熱消毒。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的消毒醫(yī)用溶液，其中所述的溶液為用于腹膜滲析的溶液。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的消毒醫(yī)用溶液，其中所述的溶液用于三隔室容器。
19.一種使含碳水化合物的消毒醫(yī)用溶液穩(wěn)定的方法，其中將至少一種亞硫酸鹽化合物加到所述的溶液中，如果所述的亞硫酸鹽化合物為單亞硫酸鹽化合物，那么其濃度優(yōu)選為0.05-1、最優(yōu)選0.05-0.5mM，如果所述的亞硫酸鹽化合物為二亞硫酸鹽化合物，那么其濃度為0.005-5、優(yōu)選0.025-0.5、最優(yōu)選0.025-0.25mM。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的亞硫酸鹽化合物選自有相反正離子的HSO3-、S2O52-或SO32-或其混合物，優(yōu)選NaHSO3、Na2S2O5或Na2SO3或其混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的方法，其中所述的溶液被加熱消毒。
22.權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)的含碳水化合物的消毒醫(yī)用溶液用于制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的多隔室容器的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于消毒醫(yī)用溶液特別是用于腹膜滲析的含碳水化合物穩(wěn)定化合物的溶液、一種含所述碳水化合物的碳水化合物醫(yī)用溶液以及一種制備它們的方法。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1427716SQ0180881
公開日2003年7月2日 申請日期2001年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月25日
發(fā)明者T·林登, A·威斯蘭德, L－F·奧爾森 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司